5-FLUOROURACIL SANDOZ 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

5-Fluorouracil Sandoz 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Hatóanyag: 50 mg fluorouracil milliliterenként.

250 mg (5 ml-es), 500 mg (10 ml-es), 1000 mg (20 ml-es), illetve 5000 mg (100 ml-es) fluorouracil injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen vagy csaknem színtelen, steril, részecskéktől mentes, vizes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Áttéteket adó colorectalis daganat kezelésére; vastagbélrák adjuváns kezelésére; végbélrák adjuváns kezelésére; előrehaladott vagy áttéteket adó emlőrák kezelésére; előrehaladott gyomorrák kezelésére; előrehaladott hasnyálmirigyrák kezelésére; előrehaladott és áttétes squamosus sejtes fej-nyak carcinoma kezelésére.

Az 5-fluorouracil-kezelés nem pótolja a sebészeti vagy onkológiai kezelés egyéb beavatkozásait.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A fluorouracilt monoterápiaként vagy más citosztatikumokkal kombinálva kell alkalmazni.

Adagolása a választott kemoterápiás protokoll természetétől, az egyidejűleg adott többi citosztatikum jellemzőitől, a sugárkezelés egyidejű alkalmazásától, a gyógyszerbeviteli módtól, valamint a beteg általános állapotától és megelőző kezelésétől is függ.

A kumulatív napi adag általában nem haladja meg az 1 grammot.

A kezelés tartamát kemoterápiában jártas orvos határozza meg a betegség és a kezelés folyamatától függően. Az alkalmazott ciklusok száma a kezelés sikerességének és a tolerálhatóságnak a függvénye.

A kezelés alatt a betegeket gondosan monitorozni kell. A kezelés kockázatát és hasznát minden egyes beteg esetében minden kezelés előtt gondosan mérlegelni kell.

Vastagbél- és végbélkarcinóma:

Az adagolás az alkalmazott terápiás protokolltól függően általában napi 400-1000 mg/m² fluorouracil, különböző adagolási sémák szerint. Anális- és végbélrák esetén a fluorouracil sugárkezeléssel kombinálható.

Emlőrák:

Emlőrák kezelésekor a fluorouracilt más citosztatikumokkal kombinálva alkalmazzák, pl. ciklofoszfamiddal és metotrexáttal, vagy az utóbbi helyett doxorubicinnel vagy epirubicinnel. Az adagolás az alkalmazott terápiás protokolltól függően általában napi 500-600 mg/m² fluorouracil, különböző adagolási sémák szerint.

Gyomorrák:

Gyomorrák kezelésekor a fluorouracilt más citosztatikumokkal (pl. epirubicin, ciszplatin) vagy sugárkezeléssel kombinálva alkalmazzák. Az adagolás az alkalmazott terápiás protokolltól függően általában napi 200-1000 mg/m² fluorouracil, különböző adagolási sémák szerint.

Hasnyálmirigytumorok:

A hasnyálmirigyrák kezelésekor a fluorouracilt más citosztatikumokkal (pl. Ca-folinát, gemcitabin, mitomycin, epirubicin) vagy sugárkezeléssel kombinálva alkalmazzák. Az adagolás az alkalmazott terápiás protokolltól függően általában napi 400-600 mg/m² fluorouracil, különböző adagolási sémák szerint.

Fej-és nyaktumorok:

Fej-nyaktumorok esetén leggyakrabban cisplatinnal vagy carboplatinnal kombinált kezelést alkalmaznak, de sugárkezeléssel is kombinálható. Az adagolás az alkalmazott terápiás protokolltól függően általában napi 500-1000 mg/m² fluorouracil, különböző adagolási sémák szerint.

Az adagolásra és az alkalmazásra vonatkozóan figyelembe kell venni a hazai és a nemzetközi ajánlásokban szereplő információkat is.

Speciális adagolási javaslatok:

Állapot: Dóziscsökkentés:

Alultápláltság Nagyobb sebészeti beavatkozás Myelosuppressio (leukocytaszám < 4000/mikroliter, thrombocytaszám < 100000/mikroliter)	30-50% dóziscsökkentés
Gastrointestinalis mellékhatások (stomatitis mucositis, súlyos hasmenés, súlyos hányás, fekély, vérzés) Fehérvérsejtszám < 3000/mikroliter, thrombocytaszám < 80000/ mikroliter Centrális mellékhatások (ataxiát és tremort beleértve) Kardiális mellékhatások	az 5-fluorouracil-kezelés azonnali megszűntetése
Csak a mellékhatások megszűnése után: fehérvérsejtszám legalább 3000-5000/mikroliter és thrombocytaszám legalább 80000-100000/ mikroliter	a terápia újrakezdése 30-50%-kal csökkentett adaggal
Súlyos gastrointestinalis Súlyos kardiális vagy Súlyos neurológiai mellékhatások	a kezelés újrakezdése általában nem ajánlott
Csökkent májfunkció; Biotranszformáció csökkenhet Csökkent vesefunkció (elimináció csökkenhet, idősekben a vesefunkció kortól függő lehet)	a szerv funkciójától függően individuális dóziscsökkentés lehet szükséges
5-fluorouracil kombinálása más hasonló mellékhatású citosztatikumokkal, sugárterápiával	Individuális dóziscsökkentés

Gyermekek és serdülők

Az 5-fluorouracil alkalmazása gyermekeknél nem javasolt, mivel a gyógyszer biztonságos és hatásos alkalmazására ebben a korcsoportban nem áll rendelkezésre elegendő adat.

Idősek

Az adagok módosítása nem szükséges.

Az alkalmazás módja

Az 5-fluorouracil, 0,9%-os NaCl oldattal vagy 5%-os glükózoldattal történő hígítás után, bólusként adott intravénás injekcióban, infúzióban vagy folyamatos, akár több napig tartó infúzióban adható.

Az infúzió beadásának időtartama 4-24 óra (monoterápia, illetve kombinált terápia).

Csak tiszta, részecskéktől mentes, színtelen vagy enyhén sárga oldat használható. A sötétsárga szín a szer nagyobb mértékű lebomlására utal.

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt

A gyógyszer potenciálisan mutagén és karcinogén hatása miatt a kezelésben részt vevő ápolókra és orvosokra fokozott biztonsági szabályok érvényesek. A fluorouracil alkalmazása közben el kell kerülni, hogy a gyógyszer érintkezésbe kerüljön a bőrrel és a nyálkahártyákkal.

Terhes ápolószemélyzet nem dolgozhat fluorouracillal (lásd 6.6 pont).

A gyógyszer alkalmazásával és kezelésével kapcsolatos egyéb információkat lásd még a 6.2, 6.3 és 6.6 pontokban.

Ha véletlenül extravasalis térbe kerül, speciális beavatkozásra nincs szükség.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos vérsejtszámváltozás.

• A csontvelő csökkent működése.

• Súlyosan csökkent máj- és vesefunkció.

• Súlyos, akut fertőzések (pl. herpes zooster, varicella).

• Stomatitis, fekélyek a szájban és a gastrointestinalis traktusban, pseudomembranosus enteritis, vérzések, malabszorpció.

• A beteg általánosan leromlott állapota.

• Nem malignus betegség kezelése.

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

• Olyan betegek esetében, akik 4 héten belül kaptak vagy jelenleg kapnak, vagy fognak kapni brivudin-kezelést. A brivudin és a fluoropirimidinek (pl. kapecitabin, 5-FU stb.) interakciója halálos kimenetelű lehet (lásd 4.4 és 4.5 gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei és 4.8 pont).

• A dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) aktivitás teljes hiánya (lásd 4.4. pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

5-fluorouracil-kezelést csak (antineoplasztikus) kemoterápiában speciálisan képzett és gyakorlott orvos végezhet, kizárólag kórházban; a terápia beállítását kórházban kell végezni.

5-fluorouracil-kezelés megkezdése előtt a shock-kezeléshez szükséges szereket készenlétbe kell helyezni az anaphylaxiás reakció fellépésének lehetősége miatt.

A vizeletben megjelenő bilirubin és 5-hidroxi-indolecetsav meghatározására szolgáló vizsgálati módszerek magasabb vagy tévesen pozitív értékeket mutathatnak a fluorouracil-kezelés alatt.

A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) enzim fontos szerepet játszik a fluorouracil (5-FU) lebontásában. A DPD aktivitását befolyásoló nukleozidanalógok, mint a brivudin, az 5‑FU és más fluoropirimidinek plazmakoncentrációjának drasztikus növekedését és ezzel együtt fokozott toxicitást idézhetnek elő. A brivudin az 5-FU metabolizmusát végző enzim, a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) erős gátlói (lásd 4.4 és 4.5 pont). Szükség esetén javasolt a DPD enzimaktivitás meghatározása az 5-fluoropirimidinekkel történő kezelés megkezdése előtt.

A brivudin nem adható olyan betegek esetében, akik nemrég kaptak vagy jelenleg kapnak vagy (a következő 4 hétben) fognak kapni daganatos betegség esetén alkalmazott kemoterápiás kezelést, amely 5-fluorouracilt (5-FU) tartalmaz, beleértve annak topikális készítményeit vagy, prodrugjait (pl. kapecitabin, tegafur) és ezen hatóanyagokat vagy egyéb fluoropirimidint tartalmazó kombinált készítményeit (lásd a 4.3, 4.5 és 4.8 pontokat is).

A brivudin és a fluoropirimidinek (pl. kapecitabin, 5-FU, tegafur, flucitozin stb.) interakciója halálos kimenetelű lehet. Ezután az interakció után fatális kimenetelű eseteket jelentettek. Legalább 4 hetet kell várni a brivudin-kezelés vége és a fluoropirimidin- (pl. kapecitabin, 5-FU, tegafur, flucitozin stb.) kezelés megkezdése között (lásd 4.3, 4.5 és 4.8 pontok). A brivudin-terápiát meg lehet kezdeni 24 órával az utolsó 5-FU adag beadását követően (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Abban az esetben, ha véletlenül brivudint alkalmaznak olyan betegnél, aki nemrég kapott vagy jelenleg kap fluoropirimidineket, e gyógyszerek mindegyikének alkalmazását fel kell függeszteni, és hatékony intézkedéseket kell tenni a fluoropirimidin-toxicitás csökkentése érdekében: Azonnali kórházi ellátás szükséges, és minden intézkedést meg kell tenni a szisztémás infekció és a dehidratáció megelőzése érdekében. Amint lehet, forduljon speciális toxikológiai központhoz (ha rendelkezésre áll) a fluoropirimidin-toxicitás elleni megfelelő terápia biztosítása érdekében (lásd 4.3, 4.5 és 4.8 pontokat).

Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) hiány

A DPD aktivitása határozza meg az 5 fluorouracil lebontásának sebességét. (lásd 5.2 pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezáltal fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatának, amely például stomatitis, hasmenés, nyálkahártya-gyulladás, neutropenia és neurotoxicitás jelentkezésével jár.

A DPD-hiányhoz köthető toxicitás általában az első kezelési ciklus alatt vagy dózisemelést követően jelentkezik.

Teljes DPD-hiány

A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (0,01 0,5% a kaukázusi rassz körében). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegek esetében az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás magas kockázata áll fenn, így az 5-fluorouracil ilyen betegeknél nem alkalmazható. (lásd 4.3 pont).

Részleges DPD-hiány

Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3 9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek esetén fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. E toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását. A DPD-hiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet más rutin eljárásokkal együtt figyelembe kell venni a dóziscsökkentés szempontjából. A kezdeti dóziscsökkentés hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem lép fel a következő dózisok gondos megfigyelés mellett megemelhetők.

A DPD-hiány szűrése

A kezelést megelőző optimális szűrési módszerek körüli bizonytalanságok ellenére az 5-fluorouracillal történő kezelés megkezdése előtt ajánlott a fenotípusos és/vagy genotípusos szűrés. Ennek során az alkalmazandó klinikai irányelveket figyelembe kell venni.

A vesekárosodás a vér emelkedett uracilszintjéhez vezethet, ami miatt nagyobb kockázattal diagnosztizálnak tévesen DPD-hiányt a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A DPD-hiány genotípusos jellemzése

A DPYD gén ritka mutációinak vizsgálatával a kezelést megelőzően azonosíthatók a DPD-hiányban szenvedő betegek.

A négy fő variáns – a c.1905+1G>A (DPYD*2A-ként is ismert), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 – a DPD enzimatikus aktivitásának teljes hiányát vagy csökkenését okozhatja. Egyéb ritka variánsok szintén összefüggésben állhatnak a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával.

Ismert, hogy a DPYD gén lókuszán lévő egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G alléllel) a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy majdnem teljes hiányát okozzák.

Az egyes heterozigóta DPYD variánsokkal (többek között c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsok) rendelkező betegek esetén a fluoropirimidinekkel történő kezelés során fennáll a súlyos toxicitás fokozott kockázata.

A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus gyakorisága a DPYD génben kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6 6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07 0,1%.

A kaukázusi rasszon kívül más populációra vonatkozóan csak limitált adatok állnak rendelkezésre a négy DPYD variáns gyakoriságáról. Jelenleg úgy gondolják, a négy DPYD variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (afroamerikai) és ázsiai populációkban.

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése céljából javasolt az endogén DPD-szubsztrát, az uracil (U), kezelés előtti vérplazmaszintjének mérése.

A kezelést megelőzően mért magas uracilkoncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. Az uracilszint teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó küszöbértékeivel kapcsolatos bizonytalanságok ellenére a ≥ 16 ng/ml és < 150 ng/ml értékű uracilszintet a részleges DPD-hiányra utaló jelnek kell tekinteni, ami összefüggésben áll a fluoropirimidinek okozta toxicitás fokozott kockázatával. A vér ≥ 150 ng/ml-nél magasabb uracilszintje a teljes DPD-hiányra utaló jelként kezelendő, ami összefüggésben áll az életveszélyes vagy halálos kimenetelű, fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatával.

A vér uracilszintjét vesekárosodásban szenvedő betegek esetén kellő óvatossággal kell értékelni (lásd fent „A DPD-hiány szűrése” című részt).

5 fluorouracil terápiás gyógyszer monitorozása (TDM)

Az 5-fluorouracil TDM vizsgálata a toxicitás csökkentése és a hatékonyság növelése által javíthatja a klinikai eredményeket azon betegek esetében, akik folyamatos 5-fluorouracil-infúzióban részesülnek. Az AUC feltételezhetően 20 és 30 mg x h/l között van.

Kardiotoxicitás

A fluoropirimidin-kezelés kapcsán kardiotoxicitásról számoltak be, beleértve a myocardialis infarctust, anginát, arrhythmiákat, myocarditist, cardiogen shockot, hirtelen halált, stressz okozta cardiomyopathiát (takotsubo-szindróma) és EKG-eltéréseket (beleértve a QT-megnyúlás nagyon ritka eseteit). Ezek a mellékhatások gyakrabban fordulnak elő azoknál a betegeknél, akik folyamatos 5-fluorouracil-infúziót kapnak a bólus injekció helyett. A kórelőzményben szereplő koszorúér-betegség kockázati tényező lehet egyes szívvel kapcsolatos nemkívánatos hatások tekintetében. Ezért azoknál a betegeknél, akik mellkasi fájdalmat tapasztalnak a kezelések alatt, vagy kórelőzményükben szívbetegség szerepel, fokozott figyelemmel kell eljárni a kezelés során. Ha az 5-fluorouracil-terápiát a kardiális mellékhatások jelentkezése ellenére is folytatni kell, vazodilatátorok adása ajánlott a koszorúerek spazmusának megelőzésére. A fluorouracil-kezelés alatt a szívfunkciót monitorozni kell. Súlyos kardiotoxicitás esetén a kezelést le kell állítani

Encephalopathia

Encephalopathia (beleértve a hyperammonaemiás encephalopathiát, a leukoencephalopathiát, a posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát [PRES] és Wernicke-encephalopathiát) eseteiről számoltak be az 5-fluorouracil-kezeléssel összefüggésben, a forgalomba hozatalt követően. Az encephalopathia jelei vagy tünetei a megváltozott mentális állapot, a confusio, a dezorientáció, a coma vagy az ataxia. Ha egy betegnél bármelyik tünet jelentkezik, a kezelést fel kell függeszteni és azonnal ellenőrizni kell a szérum ammónia- és B1-vitamin-szintjét. Magas ammóniaszint vagy B1-vitamin-hiány esetén megfelelő kezelést kell kezdeni. A hyperammonaemiás encephalopathia gyakran tejsavas acidózissal együtt fordul elő.

Vese-és májkárosodásban szenvedő betegek fluorouracil-kezelése esetén fokozott figyelemmel kell eljárni. Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek esetén megnőhet a hypearmmonaemia és a hyperammonaemiás encephalopathia kialakulásának kockázata.

Tumorlízis-szindróma

Forgalomba hozatal utáni adatok a fluorouracil-kezeléssel összefüggő tumorlízis-szindróma eseteiről számoltak be. A tumorlízis-szindróma fokozott kockázatának kitett betegeket (pl. vesekárosodás, hyperurikaemia, nagy tumorterhelés, gyors progresszió) szorosan monitorozni kell. Meg kell fontolni a megelőző intézkedések (pl. hidrálás, magas húgysavszint korrekciója) alkalmazását.

Hasmenés

A bélfal károsodása esetén a károsodás súlyosságának függvényében tüneti kezelés szükséges, pl. folyadékpótlás. A kismértékű hasmenés jól reagálhat obstipánsokra, amelyek azonban nem hatásosak közepes és súlyos hasmenés esetén.

A fenitoint és a fluorouracilt egyidejűleg kapó betegeket rendszeres időközönként meg kell vizsgálni, hogy nem emelkedett-e meg a fenitoin plazmaszintjük (lásd 4.5 pont).

Fluorouracil-kezelés előtt és közben az alábbi vizsgálatok elvégzése javasolt:

• a szájüreg és a garat napi vizsgálata a nyálkahártya elváltozásainak ellenőrzésére,

• a széklet ellenőrzése: occult vérzés kimutatható-e,

• vérsejtszám-ellenőrzés, beleértve a minőségi vérképet és a thrombocytaszámot minden egyes fluorouracil adagolás előtt,

• retenciós értékek ellenőrzése

• májfunkciós értékek ellenőrzése

• a fluorouracil orális antikoagulánsokkal történő együttes alkalmazása esetén a Quick-értéket szigorúan figyelni kell.

Vakcináció élő vakcinákkal az 5-fluorouracil-kezelés alatt nem végezhető. Ez azokra is vonatkozik, akik a beteggel szoros kontaktusban állnak. A poliomyelitis vakcinákkal minden kontaktust kerülni kell.

Különleges figyelmet kell fordítani azokra a magas rizikójú betegekre, akik medence-besugárzásban részesültek, alkiláló szerekkel lettek kezelve, valamint azokra, akiknek kiterjedt csontmetasztázisaik vannak. Májmetasztazisok esetén a csökkent lebontás miatt óvatosan kell eljárni. A fluorouracil fokozhatja a sugárterápiák bőrkárosító hatásait.

Fluorouracil és metotrexát kombinációban történő alkalmazásánál a fluorouracilt az optimális hatás érdekében 24 órával a metotrexát után kell beadni (nem pedig fordítva!).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek esetében a fluorouracil hatásossága és biztonságos alkalmazása nem bizonyított.

A gyógyszer potenciálisan mutagén és karcinogén hatása miatt a kezelésben részt vevő ápolókra és orvosokra fokozott biztonsági szabályok érvényesek. A fluorouracil alkalmazása közben el kell kerülni, hogy a gyógyszer érintkezésbe kerüljön a bőrrel és a nyálkahártyával.

Terhes ápolószemélyzet nem dolgozhat fluorouracillal (lásd 6.6 pont).

Csak tiszta, színtelen, illetve enyhén sárgás oldat használható (a sötétsárga szín a szer nagyobb mértékű lebomlására utal).

Irodalmi adatok szerint üvegből készült infúziós szerelékben a fluorouracil megkötése miatt a szer hatékonysága csökken.

Ha az oldat véletlenül az extravasalis térbe kerül, speciális beavatkozásra nincs szükség.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer 46,55 mg (5 ml-es), 93,1 mg (10 ml-es), 186,2 mg (20 ml-es), illetve 931 mg (100 ml‑es) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,32 vagy 4,65 vagy 9,31, illetve 46,55%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Kérjük, vegye figyelembe, hogy az alábbiak az utóbbi időben szedett gyógyszerekre is vonatkozhatnak.

Brivudin

Klinikailag jelentős (potenciálisan halálos) interakciót figyeltek meg a brivudin és a fluoroprimidinek (pl. kapecitabin, 5‑fluorouracil, tegafur, flucitozin stb.) között (lásd a 4.3, 4.4 és 4.8 pontokat is). Ez az interakció, melynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatális kimenetelű lehet.

A brivudin – a fő metabolitján, a brómvinil-uracilon (BVU) keresztül - visszafordíthatatlanul gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt (DPD), amely egy olyan enzim, amely mind a természetes nukleozidok (pl. timidin), mind a pirimidin alapú gyógyszerek (fluoropirimidinek), mint a kapecitabin vagy az 5-fluorouracil (5-FU) metabolizmusát szabályozza. Az enzim gátlásának következményeként fokozott fluoropirimidin-expozíció és -toxicitás alakul ki.

Klinikailag bizonyított, hogy az egészséges felnőtteknél, akik brivudin-kezelést kapnak (125 mg napi egyszer, 7 napon keresztül), a DPD enzim teljes mértékű funkcionális helyreállása az utolsó adag után 18 nappal észlelhető.

A brivudin nem adható olyan betegeknek, akik nemrég kaptak vagy jelenleg kapnak vagy (a következő 4 hétben) fognak kapni daganatos betegség esetén alkalmazott kemoterápiás kezelést, amely 5-fluorouracilt (5-FU) tartalmaz, beleértve annak topikális készítményeit vagy, prodrugjait (pl. kapecitabin, tegafur) és ezen hatóanyagokat vagy egyéb fluoropirimidint tartalmazó kombinált készítményeit (lásd a 4.3, 4.4 és 4.8 pontokat is).

Legalább 4 hetes időszakot kell betartani a brivudin-kezelés vége és a kapecitabin- vagy egyéb 5-fluoropirimidin-kezelés megkezdése között, beleértve a flucitozint. A brivudin-terápiát meg lehet kezdeni 24 órával az utolsó 5-FU adag beadását követően.

Ha véletlenül brivudint alkalmazott olyan betegnél, aki nemrég kapott vagy jelenleg

kap fluoropirimidint, e gyógyszerek mindegyikének alkalmazását fel kell függeszteni, és hatékony intézkedéseket kell tenni a fluoropirimidin gyógyszerek okozta toxicitás csökkentése érdekében: Azonnali kórházi felvétel szükséges és minden intézkedést meg kell tenni a szisztémás infekció és a dehidratáció megelőzése érdekében. Amint lehet, forduljon speciális toxikológiai központhoz (ha rendelkezésre áll), a fluoropirimidin-toxicitás elleni megfelelő fellépés érdekében a (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pontokat). A fluoropirimidin-toxicitásra utaló jelek az émelygés, hányás, hasmenés és súlyos esetekben szájnyálkahártya-gyulladás, mucositis, toxicus epidermalis necrolysis, neutropenia és csontvelődepresszió.

A kalciumfolinát (folinsav) fokozza a fluorouracil hatását. A két szer kombinált alkalmazásának, interakciójának klinikai következményeként súlyos (esetenként halálos) hasmenés léphet fel. Ilyen jellegű halálesetek halmozódásáról főként azokban az esetekben számoltak be, amelyekben a fluorouracilt heti egyszeri 600 mg/ testfelszín-m² adagokban, intravénás bólus injekció formájában alkalmazták a kalciumfolináttal kombinációban.

Más citotoxikus gyógyszerekkel (interferon-alfa, ciklofoszfamid, vinkrisztin, metotrexát, ciszplatin, doxorubicin) és kalciumfolináttal kombinációban, a fluorouracilnak mind a hatásossága, mind a toxicitása fokozódhat.

Minden olyan terápiás lépés, amely súlyosbítja a beteg állapotát, vagy károsítja a csontvelőfunkciót (más citosztatikumok), fokozhatja a fluorouracil toxicitását. Más mieloszuppresszív szerekkel való kombináláskor a dózist módosítani kell. Az antraciklinek kardiotoxicitása fokozódhat.

A kezelés alatt történő vagy előzetes besugárzás esetében a dózis csökkentésére lehet szükség. A fluorouracil fokozhatja a sugárterápiák bőrkárosító hatásait.

A fenitoin és a fluorouracil együttes alkalmazásakor a fenitoin plazmaszintjének emelkedéséről számoltak be, ami fenitoin-intoxikációhoz vezetett.

A cimetidin, a metronidazol és az interferonok növelhetik a fluorouracil plazmakoncentrációját. Ez növelheti a fluorouracil toxikus hatását.

A ciklofoszfamid, metotrexát és fluorouracil mellett tiazid-típusú diuretikummal kezelt nők esetében a granulocytaszám nagyobb mértékben csökkent, mint a tiazid nélküli azonos citosztatikus kezelési ciklusok után.

Izolált esetekben a Quick-érték csökkenését figyelték meg néhány olyan warfarinnal kezelt beteg esetében, akik emellett még, vagy kizárólag fluorouracilt, vagy fluorouracilt és levamizolt is kaptak.

Fluorouracil és levamizol együttes alkalmazása esetén gyakorta figyeltek meg májtoxicitással összefüggésben álló tüneteket (alkalikus foszfatáz-, transzamináz- és bilirubinszintek emelkedése).

A ciklofoszfamid, metotrexát, fluorouracil és tamoxifén kombinációs kezelésben részesülő betegeknél fokozódott a thromboemboliás események fellépésének kockázata.

A vinorelbin és a fluorouracil/folinsav együttes alkalmazása halálos kimenetelű, súlyos nyálkahártya‑gyulladáshoz vezethet.

Vakcinák: Influenza védőoltás után a citosztatikumok hatására csökkenhet az antitestképződés. Élő vakcinával történő beoltás után a citosztatikumok növelhetik a fertőződés kockázatát.

Aminofenazon, fenilbutazon és szulfonamid a kezelés előtt és alatt nem adható.

A toxicitás és a hatásosság allopurinollal együttadva csökken.

A klórdiazepoxid, a diszulfirám, a grizeofulvin és az izoniazid az 5-fluorouracil hatásosságát növelheti.

Mitomicinnel kombinált hosszan tartó 5-fluorouracil-kezelés kapcsán haemolyticus uraemiás szindrómát írtak le.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nincsenek terhes nők bevonásával végzett megfelelően tervezett és megfelelő kontrollal tervezett vizsgálatok, ugyanakkor magzati defektusokról és vetélésekről beszámoltak.

A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el a teherbeesést és alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert a fluorouracil-kezelés alatt és még legalább 6 hónapig azt követően. Amennyiben a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák vagy a beteg a gyógyszer szedése alatt esik teherbe, a beteget teljeskörűen tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatról, továbbá genetikai tanácsadás is javasolt. A fluorouracil terhesség alatt kizárólag akkor alkalmazható, ha a kezelésből származó lehetséges előnyök indokolttá teszik az alkalmazást a magzatot érintő potenciális kockázatok ellenére.

Szoptatás

Nincs tapasztalat arra vonatkozóan, hogy az 5-fluorouracil átjut-e az anyatejbe, ezért a kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt.

Termékenység

A fluorouracil genetikai károsodást okozhat. Ezért a fluorouracil-kezelés alatt álló férfiaknak a kezelés alatt és a kezelés befejezése után még 3 hónapig tartózkodniuk kell a gyermeknemzéstől. Tekintettel a fluorouracil-terápia miatt esetleg bekövetkező visszafordíthatatlan terméketlenségre, a kezelés előtt kérjenek tanácsot a sperma konzerválásának lehetőségét illetően.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

A fluorouracil hányingert, hányást okozhat, így közvetett módon kedvezőtlenül befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Emiatt fluorouracillal történő kezelés alatt tartózkodni kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Mellékhatások felsorolása

Gyakorisági kategóriák az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori:	Fertőzések
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Myelosuppressio (a dóziskorlátozó mellékhatások egyike), neutropenia és thrombocytopenia (enyhe és közepesen súlyos egyaránt), leukopenia, agranulocytosis, anaemia, epistaxis és pancytopenia.
Gyakori	Lázas neutropenia
A myelosuppressio súlyossága (National Cancer Institute szerinti I-IV-ig terjedő skálán) az alkalmazás módjától (iv. bólus injekció vagy iv. folyamatos infúzió) és az adagolástól függ. Megfelelő dózisokkal folytatott intravénás bólus injekció alkalmazása esetén minden egyes terápiás ciklus után neutropenia lép fel (nadir: a terápia 9-14.(-20.) napján; normálértékek: rendszerint a 30. nap után).
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Immunsuppressio fokozott fertőződési aránnyal.
Ritka:	Általános allergiás reakciók léphetnek fel, beleértve akár az anaphylaxiás shockot is.
Endokrin betegségek és tünetek
Ritka:	A szérum tiroxin (T4) és trijódtironin (T3) szintjének növekedése a szabad T4- és TSH-szint emelkedése és a hyperthyreosis klinikai tüneteinek megjelenése nélkül.
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Nem ismert:	Hyperuricaemia Tejsavas acidosis, tumorlízis-szindróma, hypertrigliceridaemia, B1-vitamin-hiány
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Nystagmus, fejfájás, vertigo, Parkinson-szerű tünetek, aluszékonyság, corticospinalis tünetek és eufória.
Nagyon ritka:	Leukoencephalopathia, köztük ataxia, akut cerebelláris szindróma, dysarthria, confusio, dezorientáció, myasthenia, aphasia, convulsio vagy coma.
Nem ismert:	Perifériás neuropathia, hyperammonaemiás encephalopathia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES), Wernicke-encephalopathia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori:	Nagymértékű könnyezés, a könnycsatorna szűkülete, homályos látás, a szemmozgás zavara, látóideg-gyulladás, diplopia, csökkent látásélesség, photophobia, conjunctivitis, blepharitis, hegesedés következtében fellépő ectropium, lacrimalis fibrosis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nagyon gyakori:	Ischaemiára jellemző EKG-rendellenességek
Gyakori:	Angina pectoris jellegű mellkasi fájdalom
Nem gyakori:	Arrhythmia, myocardialis infarctus, myocardialis ischaemia, myocarditis, szívelégtelenség, dilatativ cardiomyopathia, cardiogen shock
Nagyon ritka:	Szívmegállás, hirtelen szívhalál
Nem ismert	Pericarditis, stressz okozta cardiomyopathia (takotsubo-szindróma)
A kardiotoxikus mellékhatások leggyakrabban az első kezelési ciklus alatt vagy az azt követő első órákban jelentkeznek. A kardiotoxicitás fellépésének kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek már fennálló szívkoszorúér-megbetegedésük vagy cardiomyopathiájuk van.
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori:	Hypotensio
Ritka:	Cerebralis, intestinalis és peripherias ischaemia, Raynaud-szindróma, thromboembolia, thrombophlebitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Bronchospasmus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Az emésztőrendszeri nem kívánatos (potenciálisan életveszélyes) mellékhatások, mint például mucositis (stomatitis, oesophagitis, pharyngitis, proctitis), anorexia, vizes hasmenés, hányinger, hányás.
Nem gyakori:	Kiszáradás, sepsis, gastrointestinalis fekélyesedés és vérzés, hámleválás
Nem ismert:	Étvágytalanság, enteritis, felszívódási zavarok, pneumatosis intestinalis, enterocolitis, colitis (beleértve a nekrotizáló colitist is)
Az emésztőrendszeri mellékhatások súlyossága (a National Cancer Institute szerinti I-IV.-ig terjedő skálán) az alkalmazás módjától és az adagolástól függ. Folyamatos intravénás infúzió alkalmazása esetén a stomatitis nagyobb valószínűséggel bizonyul dózislimitáló tényezőnek, mint a myelosuppressio.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori:	Májsejtkárosodás
Nagyon ritka:	Májnekrózis (esetenként halásos kimenetelű), epehólyag-gyulladás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Alopecia, késleltetett sebgyógyulás, kéz-láb szindróma, amely kivörösödéssel, duzzadással, fájdalommal, a tenyér és a talp bőrének hámlásával jár
Nem gyakori:	Bőrkiütés, bőrelváltozások (bőrszárazság, erózió/fissura, erythema, viszkető maculopapulosus kiütések), dermatitis, urticaria és fotoszenzitivitás, a bőr hiperpigmentációja, csíkos hiperpigmentáció vagy depigmentáció a vénák mentén, körömelváltozások (pl. diffúz, felületes kék pigmentáció, hiperpigmentáció, köröm-dystrophia, fájdalmas és megvastagodott körömágy, körömágygyulladás) és körömleválás
Nem ismert:	Acne, furunculosis, bőrvérzés, hajszálértágulat, cutan lupus erythematosus
Az ún. kéz-láb szindróma (tenyér- és talp-erythema) – amely kivörösödéssel, duzzadással, fájdalommal, a tenyér és a talp bőrének hámlásával jár – nagyon gyakori folyamatos intravénás infúzió esetén és gyakori intravénás bólus injekció alkalmazása esetén. A tenyér- és a talp-erythema rendszerint reverzíbilis az 5-fluorouracil alkalmazása után 5-7 nappal, és piridoxinnal (100-150 mg/nap) is kezelhető.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori:	A spermatogenesis és az ovuláció zavara
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	Kimerültség, általános gyengeség, fáradtság, indítékszegénység, láz
Nem ismert:	Extravasatio okozta helyi reakció (fájdalom, duzzanat, erythema)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem ismert:	A bilirubin és az 5-hidroxi-indolecetsav kimutatása a vizeletből magasabb vagy hamisan pozitív értéket mutathat; a plazmaalbumin csökken
Egyéb
Nem ismert:	Veseelégtelenség, cervicalgia (nyakfájás), köhögés

Kiemelt mellékhatások leírása

A brivudin kölcsönhatásba léphet a fluoropirimidinek osztályába tartozó kemoterápiás

szerekkel. Ez az interakció, amelynek következtében nő a fluoropirimidinek toxicitása, fatális kimenetelű lehet (lásd a 4.3, 4.4 és 4.5 pontokat).

A fluoropirimidin-toxicitására utaló jelek az émelygés, hányás, hasmenés és súlyos esetekben

szájnyálkahártya-gyulladás, mucositis, toxicus epidermalis necrolysis, neutropenia és csontvelő

depresszió (lásd a 4.3, 4.4 és 4.5 pontokat is).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mérgezés tünetei:

A következő mellékhatások kifejezettebben jelentkezhetnek túladagolás esetén:

émelygés, hányás, hasmenés, súlyos mucositis, a gyomor és béltraktus ulcerációi és vérzései, myelosuppressio (thrombocytopenia, leukopenia, agranulocytosis). Pszichotikus reakciók, aluszékonyság, szedatívumok fokozott hatása, alkohol nagyobb toxicitása.

Kezelés:

Amennyiben intoxikáció tünetei jelentkeznek, a fluorouracil adásának azonnali leállítása és a tüneti kezelés megkezdése indokolt.

A kifejezett myelosuppressio kezelése csak kórházi körülmények között történhet. Ennek során - amennyiben indokolt – vérkészítmény(ek) adására, antibiotikus kezelésre és a beteg aszeptikus elkülönítésére is szükség lehet.

Tüneti kezelés lehet pl. a volumen és az elektrolit normalizálása céljából a diurézis fokozása. Leukocyta- vagy thrombocyta-koncentrátumok adása, profilaktikusan infúzió.

Hemodialízis általában nem szükséges.

Diarrhoea esetén: Tinctura opii.

Ha szedatívumra van szükség, diazepám adható iv. alacsony adagban (pl. 5 mg-mal kezdve) cardiovascularis és pulmonalis kontroll mellett.

Ha az 5-fluorouracil-terápiát a kardiális mellékhatások jelentkezése ellenére is folytatni kell, vazodilatátorok adása ajánlott a koszorúerek spazmusának megelőzésére.

Gondos megfigyelés szükséges a késői hematológiai és emésztőrendszeri szövődmények minél korábbi felismerése céljából.

A túladagolást követő 4 héten keresztül a beteg vérképét monitorozni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: pirimidin analógok, ATC kód: L01B C02

Hatásmechanizmus

Az 5-fluorouracil antimetabolit; fluorizált pirimidin. Az 5-fluorouracil fő metabolitja közül az egyik, az 5-fluorodezoxiuridin-monofoszfát (FdUMP) gátolja a timidilát-szintetáz működését, amelynek hatására a dezoxiuridilsav metilációja timidilsavvá nem megy végbe. Ez gátolja a DNS-szintézist. Egy másik metabolitja, az 5-fluorouridin-trifoszfát (FUTP) pedig hibás RNS-prekurzorként beépül, és emiatt az RNS szintézis megakad.

Az 5-fluorouracil egy fázisspecifikus szer, elsősorban az S-fázisban hat. A hatás különösen a gyorsan szaporodó szövetekben (csontvelő, bőr, nyálkahártyák) kifejezett.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A per os adagolt 5-fluorouracil nem szívódik fel teljesen (0–80%). A vegyület koncentrációja a szervezetben 0,12 l/ttkg (15 mg/ttkg iv. adása után) és különösen a gyorsan szaporodó szövetekben, mint a csontvelő, a bélnyálkahártya és a tumorok, halmozódik fel; az 5-fluorouracil átmegy a vér- agy gáton.

Biotranszformáció

Az uracilhoz hasonlóan a májban metabolizálódik. Az 5-fluorouracilt a dihidropirimidin-dehidrogenáz enzim (DPD) a kevésbé toxikus dihidro-5-fluorouracilra (FUH2) bontja le, melynek lényegesen hosszabb a felezési ideje, mint az 5-fluorouracilnak. A dihidropirimidináz által a pirimidingyűrű hasításával 5-fluoro-ureido-propionsav (FUPA) keletkezik. Végül a béta-ureido-propionáz elbontja a FUPA-t és alfa-fluoro-béta-alanin (FBAL) keletkezik, mely a vizelettel távozik. A dihidropirimidin‑dehidrogenáz (DPD) aktivitása határozza meg a folyamat sebességét. A DPD-hiány fokozhatja az 5-fluorouracil toxicitását (lásd 4.3 és 4.4 pontok). További, nem toxikus bomlástermékek a széndioxid és az urea.

A plazmafelezési idő (alfa fázis) 8 és 22 perc között van. A kiürülés félideje (béta fázis) kb. 20 óra az aktív metabolitok miatt, és függ a dózis nagyságától.

Elimináció

Az 5-fluorouracil elsősorban (60-80%) széndioxid formában ürül a tüdőn keresztül. Másodsorban az 5-fluorouracil a vesén keresztül választódik ki változatlan formában (kb. 7-20%); és kb. 90%-a egy órán belül. A renalis clearance 170–180 ml/min. Csökkent vesefunkció esetén a kiürülés lassú.

A liquorban a csúcskoncentráció 1,5–2 óra múlva észlelhető, s ez kb. 50%-a a plazmakoncentrációnak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az antimetabolitok állatokban karcinogének. Emberben a szekunder karcinómák kevésbé gyakoriak, mint az alkiláló szerek alkalmazása után.

Patkányban heti 0,01; 0,3; 1 vagy 3 mg orális dózis/patkány 52 héten át történő alkalmazása után 6 havi megfigyelés alatt nem volt karcinogenitás kimutatható. További vizsgálatok során a hím patkányokat 52 hétig iv. 33 mg/ttkg/hét adaggal kezelve, életük végéig sem volt karcinogenitás megfigyelhető.

Mutagenitás

Fluorouracil igen magas szintje C3H/10T1/2 egérembrió-sejtkultúrákban onkogén hatást mutatott. Ezen kívül a fluorouracil mutagénnek bizonyult Salmonella typhimurium számos törzsében, többek között a TA 1535, TA 1537 és a TA 1538 törzsekben, valamint Saccharomyces cerevisiae-ben. Ilyen hatás a Salmonella typhimurium TA 92, TA 98 és TA 100 törzseiben nem volt kimutatható. Pozitív hatás volt megfigyelhető egércsontvelőben micronucleus-vizsgálattal és a fluorouracil igen magas koncentrációban alkalmazva, kromoszóma-töréseket okozott a hörcsög-fibroblasztokban.

Hím patkányokban 125 vagy 250 mg/kg intraperitonealis fluorouracil kromoszóma-aberrációkat okozott és megváltoztatta a spermatogoniumok kromoszóma-rendeződését. Ezen kívül a spermatogoniumok differenciálódásának fluorouracil okozta gátlása átmenetileg infertilitást okozott. 80 mg/kg fluorouracil nem okozott semmilyen elváltozást olyan egértörzsekben, amelyekben a különböző kémiai mutagének és karcinogének egész sora spermium fej eltéréseket okoz.

Nőstény patkányokban 3 hétig intraperitoneálisan adott 25-50 mg/kg/hét fluorouracil szignifikánsan csökkentette a megtermékenyülést és a pre-, posztimplantációs embriók fejlődését, fokozta a preimplantációs letalitást és az embriókban kromoszóma-eltérést okozott. Egy kisebb tanulmányban, amit egy egyszeri 25 mg/kg dózissal, vagy öt napig napi 5 mg/kg adagokkal végeztek, nem észleltek hatást az ovulációra, sem nyilvánvaló befolyást az implantációra és csupán mérsékelten okozott zygota‑destrukciót.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-hidroxid,

Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Az 5-fluorouracilt kizárólag fiziológiás NaCl-oldatban vagy 5%-os glükózoldatban szabad feloldani.

Az 5-fluorouracilt tilos más gyógyszerrel elegyíteni az infúziós oldatban.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontás előtt: 2 év.

Felbontás után: a koncentrátumot azonnal tovább kell hígítani.

Hígítás után: A hígított készítmény fizikai és kémiai stabilitása 28 napig bizonyított 5% glükóz- vagy 0,9% nátrium-klorid-oldattal 0,35 mg/ml vagy 15,0 mg/ml koncentrációra történt hígítás után, hűtőben vagy szobahőmérsékleten, fény mellett vagy fénytől védve tárolva.

Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. Az eltartási idő 2‑8 ºC közötti hőmérsékleten történő tárolás esetén, általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 ^oC-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható, illetve nem fagyasztható.

Alacsony hőmérsékleten történő tárolás során az oldatban precipitátum keletkezhet. A csapadék erőteljes rázogatás mellett, 60 ^oC-ig óvatosan melegítve, feloldható. Az oldatot közvetlenül a felhasználás előtt testhőmérsékletre kell hűteni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml (250 mg) oldat szürke brómbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és műanyag védőlappal lezárt barna injekciós üvegbe töltve.

• 1×5 ml (250 mg) vagy 5×5 ml (250 mg) injekciós üveg zsugorfóliában vagy anélkül, dobozban.

10 ml (500 mg) oldat szürke brómbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és műanyag védőlappal lezárt barna injekciós üvegbe töltve.

• 1×10 ml (500 mg) vagy 5×10 ml (500 mg) injekciós üveg zsugorfóliában vagy anélkül, dobozban.

20 ml (1000 mg) oldat műanyag védőlappal ellátott alumíniumkupakkal és szürke brómbutil gumidugóval lezárt, barna injekciós üvegbe töltve.

• 1×20 ml (1000 mg) injekciós üveg zsugorfóliában vagy anélkül, dobozban.

100 ml (5000 mg) oldat műanyag védőlappal ellátott alumíniumkupakkal és szürke brómbutil gumidugóval lezárt, barna injekciós üvegbe töltve.

• 1×100 ml (5000 mg) injekciós üveg zsugorfóliában vagy anélkül, dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az 5-fluorouracillal történő kezelésnél, mint általában a citosztatikumokkal végzett munka során, különös gondossággal kell eljárni. A gyógyszer potenciálisan mutagén és karcinogén hatása miatt a kezelésben részt vevő ápolókra és orvosokra fokozott biztonsági szabályok érvényesek. Munka közben kesztyű, maszk, védőöltözet viselése kötelező, s az előkészítést erre a célra kijelölt, védett helyen kell végrehajtani. Ajánlott olyan helyen dolgozni a gyógyszerrel, ahol biztosított a lamináris légáramlás. A gyógyszer előkészítését szigorúan aszeptikus körülmények között kell végezni.

A gyógyszer bőrrel, nyálkahártyával való érintkezését kerülni kell, ha ez mégis bekövetkezik, az érintett területet szappannal és vízzel gondosan le kell tisztítani. Ha a gyógyszer a szembe került, vízzel ki kell öblíteni és azonnal orvoshoz kell fordulni.

Terhes ápolószemélyzet nem dolgozhat az 5-Fluorouracil Sandoz 50 mg/ml koncentrátummal.

Az oldatot elkészítés után rögtön fel kell használni. Egyszeri felhasználásra. Csak tiszta, részecskéktől mentes, színtelen vagy enyhén sárga oldat használható. A sötétsárga szín a szer nagyobb mértékű lebomlására utal.

Szem előtt kell tartani, hogy az oldat pH-ja nem lehet 6,5-nél alacsonyabb.

Az 5-fluorouracil oldat 5%-os glükózoldattal hígítva nem lehet 0,2 mg/ml-nél (0,02% m/v) hígabb.

Irodalmi adatok szerint üvegből készült infúziós szerelékben a fluorouracil megkötése miatt a szer hatásossága csökken.

Ha véletlenül extravasalis térbe kerül, speciális beavatkozásra nincs szükség.

A citosztatikumokra vonatkozó általános előírásokat be kell tartani.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II/3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg‑szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-7514/01 1×5 ml (250 mg, injekciós üveg)

OGYI-T-7514/02 5×5 ml (250 mg, injekciós üveg)

OGYI-T-7514/05 1×10 ml (500 mg, injekciós üveg)

OGYI-T-7514/06 5×10 ml (500 mg, injekciós üveg)

OGYI-T-7514/09 1×20 ml (1000 mg, injekciós üveg)

OGYI-T-7514/10 1×100 ml (5000 mg injekciós üveg)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. július 13.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. május 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. február 11.