ACLEXA 200 mg kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Aclexa 100 mg kemény kapszula

Aclexa 200 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg celekoxibot tartalmaz kemény kapszulánként.

200 mg celekoxibot tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

	100 mg kemény kapszula	200 mg kemény kapszula
laktóz	24 mg	47 mg

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

Aclexa 100 mg kemény kapszula

Fehér vagy csaknem fehér szemcsés porral töltött, 15,4 mm-16,2 mm hosszú, fehér felsőrészű és fehér alsórészű kemény kapszula.

Aclexa 200 mg kemény kapszula

Fehér vagy csaknem fehér szemcsés porral töltött, 18,9 mm-19,7 mm hosszú, barnássárga felsőrészű és barnássárga alsórészű kemény kapszula.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Aclexa felnőttek számára osteoarthrosis, rheumatoid arthritis, illetve spondylitis ankylopoetica tüneti kezelésére javallott.

Szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) gátló minden egyes beteg esetében a teljes körű kockázat mérlegelése alapján írható fel (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Mivel a celekoxib cardiovascularis (CV) kockázata a dózissal és az expozíció időtartamával fokozódhat, a lehető legrövidebb ideig a legkisebb hatékony napi adagot kell alkalmazni. A tünetek enyhítésének szükségességét és a beteg kezelésre adott válaszát rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen osteoarthrosisban szenvedő betegek esetében (lásd 4.3, 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Osteoarthrosis

Az ajánlott napi dózis 200 mg naponta egyszer vagy két részletben bevéve. Néhány betegnél, amennyiben a tünetek nem enyhülnek kielégítő módon, az adag naponta kétszer 200 mg-ig emelhető, amely növelheti a hatékonyságot. Amennyiben 2 hét után a kezelésből további előny nem származik, más terápiás lehetőségeket kell megfontolni.

Rheumatoid arthritis

Az ajánlott napi kezdő dózis 200 mg két részletben bevéve. Az adag, amennyiben szükséges, később napi kétszer 200 mg-ra növelhető. Ha 2 hét után a kezelésből további előny nem származik, más terápiás lehetőségeket kell megfontolni.

Spondylitis ankylopoetica

Az ajánlott napi dózis 200 mg naponta egyszer vagy két részletben bevéve. Néhány betegnél, amennyiben a tünetek nem enyhülnek kielégítő módon, a napi egy vagy két részletben adott 400 mg-os emelt adag növelheti a hatásosságot. Ha két hét után a kezelésből további előny nem származik, más terápiás lehetőségeket kell megfontolni.

A maximális napi dózis 400 mg minden indikációban.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A fiatalabb felnőttekhez hasonlóan a kezdő dózis naponta 200 mg. Ha szükséges, az adagot később fel lehet emelni naponta kétszer 200 mg-ra. Fokozott óvatossággal kell eljárni 50 kg alatti testtömegű, időskorú betegek esetében (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Igazolt, közepes fokú májkárosodás esetén (szérum albumin: 25‑35 g/l) a kezelést a javasolt dózis felével célszerű elkezdeni. Májbetegekkel kapcsolatos tapasztalatok egyelőre csak májcirrózisban szenvedő betegekről vannak (lásd. 4.3, 4.4 és 5.2. pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében korlátozott klinikai tapasztalatok állnak csak rendelkezésre celekoxibbal, ezért az ilyen betegek kezelését óvatosan kell végezni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2. pont).

Gyermekek és serdülők

A celekoxib alkalmazása gyermekek és serdülők számára nem ajánlott.

Gyenge CYP2C9 metabolizálók

Azoknál a betegeknél, akik ismerten gyenge CYP2C9 metabolizálók, illetve fennáll ennek a lehetősége egyéb CYP2C9 szubsztrátokkal szerzett korábbi tapasztalatok/kórtörténet vagy a genotípus meghatározás alapján, a celekoxibot megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni, mivel a dózisfüggő mellékhatások kockázata fokozódik. Az adagnak a legkisebb ajánlott dózis felére való csökkentése megfontolandó (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A kapszulákat egy pohár vízzel, egészben kell lenyelni.

Az Aclexa bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szulfonamidokkal szembeni ismert túlérzékenység.

Aktív peptikus fekélybetegség vagy gastrointestinalis (GI) vérzés.

Olyan betegeknél, akiknél korábban acetilszalicilsav vagy nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok, beleértve a COX-2 gátlókat szedését követően asztma, akut rhinitis, orrpolip, angioneurotikus oedema, csalánkiütés vagy más allergiás típusú reakciók léptek fel.

Terhesség és azon nőbetegek, akiknél fennáll a teherbeesés lehetősége, kivéve, ha hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak (lásd 4.6 pont). A celekoxib két állatfajon végzett vizsgálatban malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3 pont). Humán terhességben ennek kockázata nem ismert, de nem zárható ki.

Szoptatás (lásd 4.6 és 5.3 pont).

Súlyos májműködési zavar (25 g/l alatti szérum albumin vagy Child-Pugh érték 10).

Azon betegek, akikben a becsült kreatinin-clearance <30 ml/perc.

Gyulladásos bélbetegség.

Pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV).

Igazolt ischaemiás szívbetegség, perifériás verőérbetegség és/vagy cerebrovascularis megbetegedés.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Gastrointestinalis (GI) hatások

Celekoxibbal kezelt betegeknél felső és alsó gastrointestinalis komplikációk (perforáció, fekély vagy vérzés) fordultak elő, néhány köztük végzetes kimenetellel. Óvatosság javasolt olyan betegek kezelésekor, akik a nem-szteroid gyulladásgátlók által okozott gasztrointesztinális komplikációk jelentkezése szempontjából a legveszélyeztetettebbek: az idősek, a más nem-szteroid gyulladásgátlót vagy thrombocyta-aggregáció-gátló készítményt (úgy mint acetilszalicilsav) vagy glükokortikoidokat egyidejűleg szedő betegek, alkoholt fogyasztó betegek, vagy azok, akiknek kórtörténetében gyomor-bélrendszeri megbetegedés, pl. fekély vagy gastrointestinalis vérzés szerepelt.

Tovább nő a gyomor-bélrendszeri nemkívánatos hatások (gyomor-bélrendszeri fekély vagy más gyomor-bélrendszeri szövődmények) kockázata, ha a celekoxibot acetilszalicilsavval (még kis dózisúval is) egyidejűleg szedik.

A hosszú távú klinikai vizsgálatokban a szelektív COX-2 gátló + acetilszalicilsav kombináció és a nem-szteroid gyulladásgátló + acetilszalicilsav kombináció gastrointestinalis biztonságossága között nem mutattak ki szignifikáns különbséget (lásd 5.1 pont).

NSAID-ok egyidejű alkalmazása

Celekoxib és a nem-acetilszalicilsav NSAID-ok egyidejű alkalmazása kerülendő.

Cardiovascularis hatások

Egy hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyben sporadikus adenomatosus polyposisban szenvedő betegek napi kétszer 200 mg, ill. napi kétszer 400 mg celekoxibot kaptak, a súlyos cardiovascularis (CV) események - elsősorban a myocardialis infarctus - száma emelkedett a placebo csoporthoz képest (lásd 5.1 pont).

Mivel a celekoxib cardiovascularis kockázata az adaggal és az expozíció időtartamával fokozódhat, ezért a lehető legrövidebb ideig a legalacsonyabb hatékony napi dózist kell alkalmazni. Az NSAID-okat, beleértve a szelektív COX-2-gátlókat, összefüggésbe hozták a cardiovascularis és thromboticus mellékhatások emelkedett kockázatával hosszú ideig tartó alkalmazás esetén. Sem az egyszeri adaghoz társuló kockázat pontos nagyságát, sem a megnövekedett kockázattal járó pontos terápiás időtartamot nem határozták meg, A tünetek enyhítésének szükségességét és a kezelésre adott választ rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen osteoarthrosisban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2, 4.3, 4.8 és 5.1 pont).

Azokat a betegeket, akiknél cardiovascularis eseményekre hajlamosító jelentős kockázati tényezők (például hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás) állnak fenn, csak alapos megfontolás után lehet celekoxibbal kezelni (lásd 5.1 pont).

Mivel a thrombocyta-funkcióra a szelektív COX-2 gátlók nincsenek hatással, nem helyettesítik az acetilszalicilsavat a szív-érrendszeri thromboemboliás megbetegedések profilaxisában. Ezért a thrombocyta-aggregáció-gátló kezelést nem szabad leállítani (lásd 5.1 pont).

Folyadékretenció és oedema

Hasonlóan az egyéb ismert prosztaglandin-szintézist gátló gyógyszerekhez, celekoxib-kezelésben részesülő betegek esetében is megfigyeltek folyadékretenciót és oedemát. Ezért celekoxib csak megfelelő elővigyázatossággal alkalmazható kórelőzményben szereplő szívelégtelenség, balkamrai diszfunkció vagy magas vérnyomás esetében, valamint olyan betegekben, akiknek bármilyen más okból fennálló oedemája van, mivel a prosztaglandin szintézis gátlás a vesefunkció romlását idézheti elő, és folyadékretenciót eredményezhet. Ugyancsak elővigyázatosság szükséges vízhajtót szedő vagy hypovolemiára egyébként hajlamos betegek esetében.

Hypertonia

Mint minden NSAID, a celekoxib alkalmazása is vezethet hypertonia kialakulásához, vagy a már meglévő magasvérnyomás-betegség rosszabbodásához, és bármelyik hozzájárulhat a cardiovascularis események gyakoriságának növekedéséhez. Ezért a vérnyomás szoros ellenőrzése szükséges a celekoxib-terápia megkezdésekor és a kezelés folyamán.

A májra és vesére gyakorolt hatások

A vese-, a máj- és különösen a szívműködés károsodása időskorú betegek esetében valószínűbb, következésképpen klinikailag megfelelő felügyelet szükséges.

Az NSAID-ok, köztük a celekoxib vesetoxicitást okozhat. A celekoxibbal végzett klinikai vizsgálatokban az összehasonlító NSAID készítményekhez hasonló renalis hatás volt megfigyelhető. A vesetoxicitás szempontjából a legnagyobb veszélynek a károsodott vesefunkciójú betegek, a szívelégtelen betegek, májkárosodásban szenvedők, a diuretikumokat, angiotenzin konvertáló enzim (ACE)-gátlókat, angiotenzin II-receptor-gátlót szedők és az idős betegek vannak kitéve (lásd 4.5 pont). Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell, amíg celekoxib-kezelésben részesülnek.

Néhány esetben súlyos májreakciókat, köztük (néhány esetben halálos kimenetelű) fulminans hepatitist, májnekrózist (néhány esetben halálos kimenetelű, vagy májtranszplantációt igénylő), májelégtelenséget jelentettek a celekoxibbal kapcsolatban. Azon esetek közül, amelyekben a megjelenésig eltelt időről is beszámoltak, a legtöbb súlyos nemkívánatos, májjal kapcsolatos esemény a celekoxib-kezelés megkezdésétől számított 1 hónapon belül alakult ki (lásd 4.8 pont).

Ha a kezelés során a betegeknél bármelyik fent említett szervrendszer működése romlik, megfelelő intézkedéseket kell tenni, és megfontolandó a celekoxib-kezelés felfüggesztése.

CYP2D6-gátlás

A celekoxib gátolja CYP2D6 enzimet. Bár ennek az enzimnek nem erős inhibitora, a CYP2D6 enzimen metabolizálódó, egyéni beállítást igénylő gyógyszerekkel történő együttadása, ezek adagjának csökkentését teheti szükségessé (lásd 4.5 pont).

Gyenge CYP2C9-metabolizálók

Az ismerten gyenge CYP2C9 metabolizálókat körültekintően kell kezelni (lásd 5.2 pont).

Bőr és szisztémás túlérzékenységi reakciók

Súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű bőrreakciót – beleértve az exfoliatív dermatitist, a Stevens—Johnson-szindrómát és a toxikus epidermalis necrolysist – nagyon ritkán jelentettek celekoxib használata során (lásd 4.8 pont). Úgy tűnik, hogy a betegek a terápia kezdeti szakaszában vannak leginkább kitéve ezen reakciók kockázatának: az esetek nagy részében a reakció kezdete a kezelés első hónapjára tehető. Súlyos túlérzékenységi reakciókról [közte anaphylaxia, angiooedema és gyógyszer okozta bőrkiütés eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS) vagy gyógyszer okozta túlérzékenységi szindróma] számoltak be a celekoxibot szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Ismert szulfonamid-allergiával vagy bármely más gyógyszerallergiával rendelkező betegekben nagyobb a súlyos bőrreakciók és túlérzékenységi reakciók kockázata (lásd 4.3 pont). A celekoxib-kezelést meg kell szakítani bőrkiütés, nyálkahártya-elváltozások vagy a túlérzékenység bármely más jelének első megjelenésekor.

Általános tünetek

A celekoxib elfedheti a lázat és a gyulladás egyéb tüneteit.

Együttes alkalmazás orális antikoagulánsokkal

Warfarinnal együtt alkalmazott terápia esetén súlyos vérzéseket jelentettek, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. A protrombin-idő (INR) növekedéséről számoltak be egyidejű kezelés esetén. Ezért ezt a warfarin/kumarin típusú orális antikoagulánst kapó betegeknél szorosan monitorozni kell, különösen a celekoxib-kezelés kezdetén, illetve a dózis módosításakor (lásd 4.5 pont). Az orális antikoagulánsok nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel történő együttes használata növelheti a vérzés kockázatát. Körültekintően kell eljárni celekoxib warfarinnal vagy egyéb új orális antikoagulánsokkal (pl. apixaban, dabigatran, rivaroxaban) való kombinációja alkalmával.

Segédanyagok

Az Aclexa laktózt és nátriumot tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás interakciók

Antikoagulánsok

Warfarint vagy egyéb orális antikoagulánst szedő betegek esetében monitorozni kell az antikoaguláns aktivitást, különösen a celekoxib-kezelés megkezdését, vagy a celekoxib dózisának megváltoztatását követő első napokban, mivel ezen betegeknél a vérzéses szövődmények kockázata fokozott. Ezért orális antikoaguláns-kezelésben részesülő betegek protrombin idejét (INR) szorosan monitorozni kell, főként a celekoxib-terápia kezdetének első napjaiban, illetve, ha a celekoxib adagja módosul (lásd 4.4 pont). A celekoxibot warfarinnal együtt szedő, elsősorban időskorú betegeknél a protrombin idő növekedésével összefüggő vérzéses eseményeket, köztük néhány halálos kimenetelűt jelentettek.

Vérnyomáscsökkentők

A nem-szteroid gyulladásgátlók csökkenthetik a vérnyomáscsökkentők, köztük az ACE-gátlók, az angiotenzin II-receptor antagonisták, a diuretikumok és a bétablokkolók hatását. A NSAID-okhoz hasonlóan a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (pl. dehidratált, diuretikumokat szedő vagy időskorú betegek), nőhet az akut, általában reverzíbilis veseelégtelenség kockázata, ha a NSAID-okat, beleértve a celekoxibot, ACE-gátlókkal, angiotenzin II receptor blokkolókkal és/vagy diuretikumokkal adják együtt (lásd 4.4 pont). Ezért együttes alkalmazásuk során körültekintően kell eljárni, különösen időskorú betegeknél. A betegeket megfelelően kell hidratálni, és megfontolandó a vesefunkció monitorozása az együttes terápia kezdését követően, majd utána rendszeres időközönként.

Lizinoprillal beállított, I-es és II-es stádiumú hipertóniás betegeknél végzett 28 napos klinikai vizsgálatban a napi kétszer 200 mg celekoxib alkalmazása az átlagos napi szisztolés vagy diasztolés vérnyomásértékek klinikailag nem szignifikáns emelkedését eredményezte a placebóhoz képest, amit 24 órás ambuláns vérnyomás-ellenőrzéssel (ABPM) határoztak meg. Ugyanakkor a napi kétszer 200 mg celekoxibbal kezelt betegek 48%-a nem reagált a lizinopril-kezelésre a záró klinikai vizit során (a diasztolés cuff-vérnyomásérték > 90 Hgmm, vagy a kiindulási értékhez képest 10%-kal magasabb diasztolés vérnyomásérték alapján meghatározva) a placebo csoport 27%-ához képest, ez a különbség statisztikailag szignifikáns volt.

Ciklosporin és takrolimusz

A nem-szteroid gyulladásgátlók ciklosporinnal vagy takrolimusszal együtt adva növelhetik a ciklosporin vagy a takrolimusz nefrotoxicus hatását. A celekoxib ezen gyógyszerek bármelyikével való együttadásakor a vesefunkciót monitorozni kell.

Acetilszalicilsav

A celekoxib adható együtt kis dózisú acetilszalicilsavval, de nem helyettesíti az acetilszalicilsav CV profilaktikus hatását. A benyújtott vizsgálatokban, más nem-szteroid gyulladásgátlókhoz hasonlóan, kis dózisú acetilszalicilsav és celekoxib egyidejű adásakor a celekoxib önmagában való adásához képest a gyomor-bélrendszeri vérzések vagy más gyomor-bélrendszeri komplikációk fokozott kockázatát észlelték (lásd 5.1 pont).

Farmakokinetikai interakciók

A celekoxib hatásai más gyógyszerekre

CYP2D6-gátlók

A celekoxib a citokróm CYP2D6 inhibitora. Celekoxib együttadásakor azon gyógyszerek plazmakoncentrációi, amelyek ennek az enzimnek a szubsztrátjai, megnőhetnek. A CYP2D6 enzimen metabolizálódnak például az antidepresszánsok [a triciklusos és a szelektív szerotonin-visszavétel gátló (SSRI) szerek], a neuroleptikumok, az antiarritmiás szerek, stb. Előfordulhat, hogy az egyéni beállítást igénylő CYP2D6 szubsztrátok adagját a celekoxib-kezelés megkezdésekor csökkenteni, majd befejezésekor növelni kell.

Dextrometorfánnal és metoprolollal egyidejűleg alkalmazott napi kétszer 200 mg dózisú celekoxib a dextrometorfán és a metoprolol (ezek CYP2D6 szubsztrátok) plazmakoncentrációjának 2,6-szorosára, illetve 1,5-szeresére történő növekedését eredményezte. Ez a növekedés annak az eredménye, hogy a celekoxib gátolja a CYP2D6 szubsztrátok metabolizációját.

CYP2C19-gátlók

In vitro vizsgálatokban a celekoxib bizonyos mértékű gátlást mutatott a CYP2C19 katalizálta metabolizmusra. Ennek az in vitro észlelésnek a klinikai jelentősége nem ismert. CYP2C19 izoenzimmel metabolizálódó gyógyszerekre példa a diazepám, a citaloprám és az imipramin.

Orális fogamzásgátlók

Egy interakciós vizsgálatban a celekoxib nem volt klinikailag releváns hatással az orális fogamzásgátlók (1 mg noretiszteron/35 mikrogramm etinilösztradiol) farmakokinetikájára.

Glibenklamid/tolbutamid

A celekoxib nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a tolbutamid (CYP2C9 szubsztrát) vagy a glibenklamid farmakokinetikáját.

Metotrexát

Rheumatoid arthritises betegeknél a celekoxib nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a metotrexát (reumatológiai dózisokban) farmakokinetikáját (plazma vagy vese clearance-ét). A két gyógyszer együttes alkalmazásakor azonban a metotrexát-függő toxicitás megfelelő monitorozását fontolóra kell venni.

Lítium

Egészséges egyedekben napi kétszeri 200 mg celekoxib és napi kétszeri 450 mg lítium együttadásakor a lítium C_max értéke 16%-kal, a görbe alatti terület (AUC) értéke pedig 18%-kal nőtt. Ezért a lítium-kezelésben részesülő betegek monitorozása szükséges a celekoxib-terápia megkezdésekor vagy befejezésekor.

Más gyógyszerek hatásai a celekoxibra

Gyenge CYP2C9 metabolizálók

Gyenge CYP2C9 metabolizáló és bizonyítottan megnövekedett szisztémás celekoxib-expozíciónak kitett egyénekben a CYP2C9-gátlók, pl. flukonazol egyidejű alkalmazása a celekoxib-expozíció további növekedését eredményezheti. Ezeknek a kombinációknak az alkalmazása kerülendő ismert gyenge CYP2C9 metabolizálókban (lásd 4.2 és 5.2 pont).

CYP2C9-gálók és -induktorok

Mivel a celekoxibot elsődlegesen a CYP2C9 metabolizálja, ezért a javasolt dózis fele alkalmazandó, ha a beteg flukonazol-kezelésben is részesül. A celekoxib (200 mg/nap egyszeri dózisban) és az erős CYP2C9-gátló flukonazol (naponta egyszer 200 mg) egyidejű alkalmazásakor átlagosan a celekoxib C_max 60%-kal, az AUC 130%-kal emelkedett. A CYP2C9 olyan induktorainak, mint a rifampicin, a karbamazepin és a barbiturátok egyidejű alkalmazásakor a celekoxib plazmakoncentrációja csökkenhet.

Ketokonazol és antacidumok

A ketokonazol vagy az antacidumok a megfigyelések szerint nem befolyásolják a celekoxib farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Állatkísérletek (patkány és nyúl) reproduktív toxicitást mutattak, beleértve a malformációkat is (lásd 4.3 és 5.3 pont). A prosztaglandin-szintézis gátlása hátrányosan befolyásolhatja a terhességet. Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok a spontán abortusz kockázatának növekedését mutatták a terhesség korai szakaszában alkalmazott prosztaglandin-szintézis gátlók esetén. Humán terhességben előfordulásának kockázata nem ismert, de nem zárható ki. Hasonlóan a prosztaglandin-szintézist gátló egyéb gyógyszerekhez, a celekoxib a terhesség utolsó trimeszterében inertia uteri-t (fájásgyengeséget) és a ductus arteriosus idő előtti elzáródását idézheti elő.

A terhesség második vagy harmadik trimeszterében alkalmazva az NSAID-ok foetalis vesefunkciós zavart okozhatnak, ami a magzatvíz térfogatának csökkenéséhez vagy súlyos esetekben oligohydramnionhoz vezethet. Ezen hatások röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhetnek, és általában a kezelés abbahagyásával visszafordíthatók.

A celekoxib ellenjavallt terhességben és azon nőbetegek esetében, akiknél fennáll a teherbeesés lehetősége (lásd 4.3 és 4.4 pont). Abban az esetben, ha a nőbeteg teherbe esik a kezelés alatt, a celekoxib adagolását fel kell függeszteni.

Szoptatás

Szoptató patkányok tejébe a celekoxib a plazmáéhoz hasonló koncentrációban választódik ki. A celekoxib alkalmazása kis számú szoptató nő esetében a hatóanyagnak az anyatejbe történő igen kis mértékű átvitelét mutatta. A celekoxib-kezelésben részesülő nőknek tilos szoptatniuk.

Termékenység

Az NSAID-ok (beleértve a celekoxibot is) hatásmechanizmusuk alapján késleltethetik vagy megakadályozhatják a tüszőrepedést az ováriumban, amelyet összefüggésbe hoztak egyes nők esetén a reverzíbilis terméketlenséggel.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Aclexa kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A celekoxibot szedő azon betegek, akik szédülést, vertigot vagy álmosságot tapasztalnak, tartózkodjanak a gépkocsivezetéstől és a gépek kezelésétől.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az 1. táblázatban felsorolt, a szervrendszereknek és a gyakoriságnak megfelelően sorba rendezett mellékhatások a következő források adatait tükrözik:

• Azok a mellékhatások, melyeket osteoarthritises és rheumatoid arthritises betegeknél 0,01%-nál magasabb előfordulási gyakorisággal, valamint a placebo-kezelésben részesülőkhöz képest nagyobb előfordulási gyakorisággal jelentettek a 12 placebo- és/vagy aktív-kontrollos klinikai vizsgálat során, melyekben 12 héten át napi 100-800 mg celekoxibbal kezeltek osteoarthritises és rheumatoid arthritises betegeket. Nem szelektív NSAID-okkal végzett összehasonlító további vizsgálatokban megközelítőleg 7400, arthritises beteg részesült maximum napi 800 mg celekoxib-kezelésben, közülük körülbelül 2300 beteget egy évig vagy annál hosszabb ideig kezeltek. Ezeknél a vizsgálatoknál megfigyelt celekoxib-kezeléssel járó mellékhatások megegyeztek az osteoarthritises és rheumatoid arthritises betegeknél észlelt és az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokkal.

• Azok a mellékhatások, melyeket a placebóval kezeltekkel összehasonlítva nagyobb előfordulási arányban jelentettek a 3 évig tartó hosszú távú polyp-prevenciós vizsgálatokban a napi 400 mg celekoxibbal kezelt betegek között (az Adenoma Prevenció Celekoxibbal (APC) és Prevenciója a Spontán Adenomatosus Polyposisnak (PreSAP) vizsgálatok, lásd 5.1 pont, Cardiovascularis biztonságosság – Sporadikus adenomatosus polyposisos betegek bevonása hosszútávú vizsgálatokba).

• A forgalomba hozatalt követő surveillance során spontán jelentett mellékhatások egy olyan periódus alatt, melyben becslések szerint több mint 70 millió beteget kezeltek celekoxibbal (változó dózisokkal, változó ideig és terápiás javaslatok alapján). Bár ezeket a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatásokként azonosították, a vizsgálati adatokat figyelembe vettük a gyakoriság becslésekor. A gyakoriságértékek 38 102 betegnél végrehajtott vizsgálatokon alapulnak.

A következő táblázat a celekoxib mellékhatásait a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák alapján foglalja össze:

• Nagyon gyakori: (≥1/10)

• Gyakori: (≥1/100 – <1/10)

• Nem gyakori: (≥1/1 000 – <1/100)

• Ritka: (≥1/10 000 – <1/1 000)

• Nagyon ritka: (<1/10 000)

• Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

1. táblázat: a celekoxibbal végzett klinikai vizsgálatok során észlelt és a gyógyszerbiztonságosság során tapasztalt mellékhatások (MedDRA által preferált kifejezések) ^1,2

		Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert3
Fertőző betegségek és parazitafertő­zések			sinusitis, felső légúti infekciók, pharyngitis, húgyúti fertőzések
Vérképzőszervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek				anaemia	leukopenia, thrombocytopenia	pancytopenia4
Immunrend-szeri betegségek és tünetek			túlérzékenység			anaphylaxiás shock4, anaphylaxiás reakciók4
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek				hyperkalaemia
Pszichiátriai kórképek			álmatlanság	szorongás, depresszió, fáradtság	zavartság, hallucinációk4
Idegrendszeri betegségek és tünetek			szédülés, fokozott izomtónus, fejfájás4	agyi infarctus1, paraesthesia, somnolentia	ataxia, az ízérzékelés megváltozása	intracranialis haemorrhagia (közte a halálos intracranialis haemorrhagia) 4, aszeptikus meningitis4, epilepszia (közte az epilepszia súlyosbodása)4, ageusia4, anosmia4
Szembetegsé­gek és szemészeti tünetek				homályos látás, conjunctivitis4	ocularis haemorrhagia4	retinalis arteria-4 vagy vénaelzáródás4
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei				tinnitus, hypacusis1
Szívbetegsé­gek és a szívvel kapcsolatos tünetek			myocardialis infarctus1	szívelégtelenség, palpitatio, tachycardia	arrhythmia 4
Érbetegségek és tünetek		hypertonia1 (beleértve a hypertonia súlyosbodását)			pulmonalis embolia4, kipirulás4		vasculitis4
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			rhinitis, köhögés, dyspnoe1	bronchospasmus4	pneumonitis4
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek			hányinger4, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, flatulencia, hányás1, dysphagia1	székrekedés, gastritis, stomatitis, gastrointestinalis gyulladás (beleértve a gastrointestinalis gyulladás súlyosbodását), böfögés	gastrointestinalis haemorrhagia4, nyombélfekély, gyomorfekély, nyelőcsőfekély, vékonybélfekély, vastagbél-fekély, vékonybél perforáció, oesophagitis, melaena, pancreatitis, colitis4
Máj- és epebeteg­ségek, illetve tünetek				rendellenes májműködés, emelkedett májenzimek, (beleértve az emelkedett szérum SGOT (ASAT) / szérum SGPT (ALAT)	hepatitis4	májelégtelenség4 (néhány esetben halálos vagy májtranszplantációt igénylő), fulminans hepatitis4 (néhány esetben halálos), májnekrózis4, cholestasis4, cholestaticus hepatitis4, sárgaság4
A bőr és a bőralatti szöveg betegségei és tünetei			kiütés, viszketés (az általános viszketést is ideértve)	urticaria, ecchymosis4	angiooedema4, alopecia, fényérzékenység	exfoliatív dermatitis4, erythema multiforme4, Stevens—Johnson- szindróma4, toxicus epidermalis necrolysis4, gyógyszer okozta bőrkiütés eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS) 4, akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) 4, bullosus bőrkiütés4,
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei			arthralgia4	izom görcs (lábikra görcs)		myositis4
Vese és húgyúti betegségek és tünetek				emelkedett kreatininszint, emelkedett vér ureaszint	akut vese-elégtelenség4, hyponatraemia4	tubulointerstitialis nephritis4, nephrosis-szindróma4, laesio mentes glomerulo-nephrosis4
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek					menstruációs rendellenesség4		női terméketlenség (csökkent női termékenység)3
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			influenzaszerű tünetek, perifériás oedema/folyadékretenció	arc oedema, mellkasi fájdalom4
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények			sérülés (véletlen sérülés)
	GOT – glutamát-oxálacetát transzamináz, GOT [ASAT] GPT – glutamát-piruvát-transzamináz, GPT [ALAT] 1 A 3 évig tartó napi 400 mg celekoxibbal kezelt betegek két hosszútávú polyp-prevenciós (az APC és PreSAP) vizsgálatában észlelt mellékhatások közül azok, melyeket korábban a forgalomba hozatalt követő surveillance vizsgálatokban felismertek, vagy amelyek gyakrabban fordultak elő, mint az arthritises vizsgálatokban észleltek.
	2 Valamint a következő korábban nem ismert mellékhatások alakultak ki a 3 évig tartó napi 400 mg celekoxibbal kezelt betegek két hosszútávú polyp-prevenciós (az APC és PreSAP) vizsgálatában: Gyakori: angina pectoris, irritábilis bél-szindróma, nephrolithiasis, a vér-kreatitin emelkedése, benignus prostata hyperplasia, súlynövekedés. Nem gyakori: Helicobacter-fertőzések, herpes zoster, erysipelas, bronchopneumonia, labyrinthitis, gingivalis fertőzések, lipoma, üvegtesti úszó részecskék vagy homályok, conjuctivalis haemorrhagia, mélyvénás thrombosis, dysphonia, haemorrhoidalis haemorrhagia, gyakori székelés, száj kifekélyesedése, allergiás dermatitis, ganglion, nocturia, vaginalis vérzés, emlő érzékenység, alsóvégtagi törés, a vér nátriumszintjének emelkedése.
	3 Azokat a nőket, akik terhességet terveztek, kizárták a vizsgálatokból, így a vizsgálati adatbázis kiértékelés ennek az eseménynek a gyakoriságának függvényében nem volt releváns.
	4 A gyakoriságértékek 38 102 betegnél végrehajtott vizsgálatokon alapulnak.

Az APC és a PreSAP vizsgálatokban (összevont adatok mindkét vizsgálatból, a különálló vizsgálatok eredményeit lásd az 5.1 pontban) 3 évig napi 400 mg celekoxibbal kezelt betegeknél a (bizottság által megítélt) végső adatok szerint a myocardialis infarctus előfordulási gyakoriságának növekedése a placebóhoz képest 7,6 esemény/1000 beteg (nem gyakori) volt, és nem volt emelkedett a (típusok szerint nem differenciált) stroke előfordulása sem a placebóval összehasonlítva.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolással kapcsolatos klinikai tapasztalat nincs. Egyszeri 1200 mg, illetve naponta kétszer 1200 mg-ig terjedő ismételt dózisokat adtak kilenc napon keresztül egészséges önkénteseknek anélkül, hogy klinikailag jelentős nemkívánatos hatásokat észleltek volna.

Kezelés

Túladagolás gyanúja esetén megfelelő támogató orvosi ellátás, pl. gyomortartalom eltávolítása, orvosi felügyelet, illetve, ha szükséges, tüneti kezelés biztosítandó. Mivel a gyógyszer nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, eltávolítására a dialízis feltehetőleg nem kellően hatékony módszer.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nem-szteroid gyulladásgátlók és reuma-ellenes készítmények, koxibok;

ATC kód: M01A H01.

Hatásmechanizmus

A celekoxib a napi 200 mg–400 mg-os terápiás dózistartományban orálisan alkalmazva szelektíven gátolja a ciklooxigenáz-2 (COX-2) enzimet. Egészséges önkéntesekben – ebben a dózistartományban – statisztikailag szignifikáns mértékű COX-1 gátlás nem jelentkezett [amint ezt a tromboxán B₂ (TxB₂)-képződés gátlása alapján ex vivo megállapították].

Farmakodinámiás hatások

A ciklooxigenáz a prosztaglandinok képződéséért felelős. Két izoformáját, a COX-1-et és a COX-2-t azonosították. A COX-2 izoenzimről kimutatták, hogy a gyulladásos folyamat kialakulásáért felelős stimulusok indukálják képződését, és feltételezik, hogy elsősorban felelős a fájdalom, a gyulladás és a láz prosztanoid mediátorainak szintéziséért. A COX-2 szerepet játszik az ovulációban, a beágyazódásban, a ductus arteriosus elzáródásában, a vesefunkció szabályozásában és központi idegrendszeri funkciókban (lázindukció, fájdalomérzet és kognitív funkciók). A fekély gyógyulásának folyamatában is lehet szerepe. Emberben a gyomorfekély körüli szövetekben kimutattak COX-2-t, de a fekély gyógyulásában játszott szerepét nem bizonyították.

A COX-1-gátló NSAID-ok és a COX-2 szelektív inhibitorok thrombocyta-gátló aktivitásában különbség figyelhető meg, aminek klinikai jelentősége lehet a thromboemboliás reakciók kockázatának kitett betegek esetében. A COX-2 szelektív inhibitorok csökkentik a szisztémás (és ezáltal esetleg az endothelialis) prosztaciklin képződést, anélkül, hogy befolyásolnák a vérlemezkék tromboxánszintjét.

A celekoxib egy diaril-szubsztituált pirazolszármazék, kémiailag hasonló a többi nem-arilamin-szulfonamidhoz (pl. tiazidok, furoszemid), de különbözik az arilamin-szulfonamidoktól (pl. szulfametoxazol és más szulfonamid típusú antibiotikumok).

A celekoxib nagy dózisainak adagolását követően a TxB₂ képződésben dózisfüggő hatást figyeltek meg. Mindazonáltal egészséges egyénekben kis, ismételt dózist alkalmazó vizsgálatokban naponta kétszer 600 mg dózisban adott celekoxib (az ajánlott maximális dózis háromszorosa) placebóval összehasonlítva nem gyakorolt hatást a thrombocyta-aggregációra és a vérzési időre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Számos klinikai vizsgálatot végeztek, amelyek megerősítették a celekoxib hatékonyságát és biztonságosságát osteoarthrosisban, rheumatoid arthitisben és spondylitis ankylopoeticaban. A celekoxibot kb. 4200 beteg esetében értékelték a térd és a csípő osteoarthrosis eredetű gyulladásának és fájdalmának kezelésében 12 hétig tartó, placebo- és aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokban. A celekoxibot rheumatoid arthritises eredetű gyulladás és fájdalom kezelésében is értékelték kb. 2100 beteg esetében, 24 hétig terjedő időtartamú placebo- és aktív-kontrollos vizsgálatokban. A celekoxib 200 mg–400 mg napi dózisban, az adagolást követő 24 órán belül csökkentette a fájdalmat. A celekoxibot a spondylitis ankylopoetica okozta gyulladás és fájdalom kezelésében értékelték 896 betegnél placebo- és aktív-kontrollos, legfeljebb 12 hétig tartó vizsgálatokban. Ezen vizsgálatok során a celekoxib kétszer 100 mg, egyszer 200 mg, kétszer 200 mg, illetve egyszer 400 mg dózisokban jelentős javulást mutatott a spondylitis ankylopoetica okozta fájdalom csillapításában, az általános betegség aktivitásban és funkcióban.

Öt randomizált, kettős-vak, kontrollos vizsgálatot végeztek, köztük tervezett időpontú gastrointestinalis endoszkópiás vizsgálatokkal kb. 4500, kezdetben fekélymentes betegben (a celekoxib dózisok napi kétszeri 50 mg–400 mg között változtak). 12 hetes endoszkópiás vizsgálatokban a celekoxib (napi 100–800 mg) a naproxénnel (napi 1000 mg) és az ibuprofénnel (napi 2400 mg) összehasonlítva szignifikánsan alacsonyabb gastroduodenalis fekély-kockázattal járt. Az adatok nem voltak konzisztensek a diklofenákkal (napi 150 mg) történt összehasonlításban. A 12 hetes vizsgálatok közül kettőben az endoszkóposan diagnosztizált gastroduodenalis fekélyes betegek százalékos aránya nem különbözött szignifikánsan a placebo- és a napi kétszer 200 mg, ill. a napi kétszer 400 mg celekoxib adagolás között.

Egy prospektív, hosszú távú gyógyszerbiztonsági vizsgálatban (6–15 hónapig tartó CLASS tanulmány) 5800, osteoarthrosisos és 2200, rheumatoid arthrities beteg kapott napi kétszer 400 mg celekoxibot (amely az osteoarthrosisban és a rheumatoid arthritisben ajánlott dózisok 4-szerese, ill. 2-szerese az előző sorrendben), napi háromszor 800 mg ibuprofént, ill. napi kétszer 75 mg diklofenákot (mindegyiket terápiás dózisokban). A beválogatott betegek 22 százaléka szedett egyidejűleg alacsony dózisú acetilszalicilsavat ( 325 mg/nap), legfőképpen cardiovascularis (CV) profilaxis céljából. A szövődményes fekélyek (definíció szerint gastrointestinalis vérzés, perforáció, ill. obstrukció) mint elsődleges végpont tekintetében a celekoxib nem különbözött szignifikánsan egyenként sem az ibuproféntől, sem a diklofenáktól. A kombinált NSAID-csoport esetében sem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a szövődményes fekélyek esetében (relatív kockázat: 0,77, 95%-os CI 0,41 – 1,46, a teljes vizsgálati időtartamra vonatkoztatva). A kombinált végpont (szövődményes és tünettel járó fekélyek) esetében a celekoxib csoportban a gyakoriság lényegesen alacsonyabb volt, mint a NSAID csoportban (relatív kockázat: 0,66, 95%-os CI 0,45 – 0,97), de a celekoxib és a diklofenák között nem. A celekoxibot és egyidejűleg alacsony dózisú acetilszalicilsavat is szedő betegek körében 4-szer nagyobb arányban észleltek szövődményes fekélyt, szemben a csak celekoxibot szedőkkel. A klinikailag jelentős mértékű hemoglobinszint-csökkenés (> 2 g/dl) gyakorisága - megismételt mérésekkel megerősítve - szignifikánsan alacsonyabb volt a celekoxibot szedő betegek körében, mint a NSAID-csoportban (relatív kockázat: 0,29, 95%-os CI 0,17 – 0,48). Ezen esemény celekoxib esetében tapasztalt szignifikánsan alacsonyabb gyakorisága acetilszalicilsav alkalmazás esetén és anélkül is fennállt.

Egy prospektív, randomizált, 24 hetes gyógyszerbiztonsági vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik 60 évesnél idősebbek voltak, vagy kórtörténetükben gastroduodenalis fekély szerepelt [kizárva az acetilszalicilsavat (ASA) alkalmazókat]. Azon betegek százalékos aránya, akiknél a haemoglobin-érték és/vagy a haematokrit-érték igazoltan vagy feltételezetten gastrointestinalis eredetű csökkenését (haemoglobin-érték csökkenése ≥2 g/dl és/vagy a haematokrit-érték csökkenése ≥10%) találtak, alacsonyabb volt a napi kétszer 200 mg celekoxibbal (N=2238) kezelt betegeknél összehasonlítva a napi kétszer 75 mg nyújtott hatású (retard) diklofenákot és napi egyszer 20 mg omeprazolt kapó betegekkel (N=2246) (0,2% vs. 1,1% megállapított gastrointestinalis eredet esetén, p= 0,004; 0,4% vs. 2,4% feltételezett gastrointestinalis eredet esetén, p = 0,0001). A klinikailag manifeszt gastrointestinalis komplikációk, úgymint perforáció, obstructio, vérzés aránya nagyon alacsony volt, nem mutatott eltérést a kezelési csoportok között (csoportonként 4-5).

Cardiovascularis biztonságosság – Sporadikus adenomatosus polyposisos betegek bevonása hosszú távú vizsgálatokba

Két vizsgálatot végeztek a celekoxibbal sporadikus adenomatosus polyposisos betegek bevonásával: az APC és a PreSAP vizsgálatot. Az APC vizsgálatban 3 évi kezelést követően a CV halálozásból, a myocardialis infarctusból vagy stroke-ból álló, bizottság által megítélt összetett végpont gyakoriságának dózisfüggő emelkedését figyelték meg a celekoxibbal kezeltek között a placebóhoz képest. A PreSAP vizsgálat ugyanabban a végpontban nem mutatta ki a kockázat statisztikailag szignifikáns növekedését.

Az APC vizsgálatban a cardiovascularis halálozásból, a myocardialis infrarctusból és a stroke-ból álló, bizottság által meghatározott összetett végpont placebo-csoportéval összehasonlított relatív kockázata 3,4 volt (95%-os CI=konfidencia intervallum 1,4 - 8,5) napi kétszer 400 mg celekoxib-kezelésnél, és 2,8 volt (95%-os CI=konfidencia intervallum 1,1 – 7,2) napi kétszer 200 mg celekoxib-kezelés esetén. Az összetett végpont kumulatív előfordulása három év után 3,0% (20/671 beteg), illetve 2,5% (17/685 beteg) volt összehasonlítva a placebo-csoport 0,9% (6/679 beteg) értékével. Mindkét dózisú celekoxib-csoportnál – a placebo-csoporttal összevetve – az emelkedést főleg a myocardialis infarktus gyakoriságának növekedése eredményezte.

A PreSAP vizsgálatban ugyanannak a (bizottság által megítélt) összetett végpontnak a relatív kockázata 1,2 volt (95%-os CI=konfidencia intervallum 0,6 – 2,4) a napi egyszer 400 mg celekoxib-kezelést összehasonlítva a placebo-csoporttal. Az összetett végpont kumulatív előfordulása három év után 2,3% (21/933 beteg), illetve 1,9% volt (12/628 beteg). A (bizottság által megítélt) myocardialis infarctus gyakorisága 1,0% volt (9/933 beteg) napi egyszer 400 mg celekoxibbal kezelt betegeknél és 0,6% volt (4/628 beteg) a placebóval kezelteknél.

A harmadik hosszú távú vizsgálat, az ADAPT (the Alzheimer’s Disease Antiinflammatory Prevention Trial, az Alzheimer-kór gyulladáscsökkentőkkel történő prevenciójának vizsgálata) adatai nem mutattak szignifikáns emelkedést a CV kockázatban napi kétszer 200 mg celekoxib esetén a placebo-csoporthoz képest. A fentiekhez hasonló összetett végpont (cardiovascularis halálozás, myocardialis infarktus, stroke) relatív kockázata 1,14% volt (95%-os CI=konfidencia intervallum 0,61 – 2,12) a napi kétszer 200 mg celekoxib-kezelést a placebo csoporttal összehasonlítva. A myocardialis infarktus gyakorisága 1,1% volt (8/717 beteg) a napi kétszer 200 mg celekoxibbal kezelt betegeknél és 1,2% volt (13/1070 beteg) a placebóval kezelteknél.

A celekoxib integrált biztonságosságának, prospektív, randomizált értékelése ibuprofénnel vagy naproxénnel szemben (PRECISION)

A kettős vak PRECISION vizsgálatban olyan osteoarthritisben (OA) és rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegek cardiovascularis biztonságosságát tanulmányozták, akiknél cardiovascularis betegség állt fenn vagy magas volt annak kockázata; ehhez a celekoxibot (napi 200‑400 mg) naproxénnel (napi 750‑1000 mg) és ibuprofénnel (napi 1800‑2400 mg) hasonlították össze. Az elsődleges végpont a vérlemezkegátlók vizsgálói együttműködése (Antiplatelet Trialists Collaboration, APTC), amely a cardiovascularis halálozás (beleértve a vérzés miatti halált), a nem végzetes kimenetelű myocardialis infarctus és a nem végzetes kimenetelű stroke alkotta, független értékelésű összetett végpont. A vizsgálatot úgy tervezték, hogy 80%-os erővel értékelje a non-inferioritást. Az összes betegnek nyílt elrendezésben 20‑40 mg ezomeprazolt írtak fel a gyomor védelmére. Az alacsony dózisú acetliszalicilsavat szedő betegek folytathatták a kezelést; a kiinduláskor az alanyok csaknem fele acetliszalicilsavat szedett. A másodlagos és harmadlagos végpontokba cardiovascularis, gastrointestinalis és vesével kapcsolatos kimenetelek tartoztak. A celekoxib átlagos kimért adagja 209 ± 37 mg/nap, az ibuprofén esetében ez az érték 2045 ± 246, a naproxén esetében pedig 852 ± 103 volt.

Az elsődleges végpont tekintetében a celekoxib akár a naproxénnel, akár az ibuprofénnel összehasonlítva teljesítette mind a négy előzetesen meghatározott non-inferioritási követelményt, lásd 2. táblázat.

A további, független értékelésű másodlagos és harmadlagos végpontokba cardiovascularis, gastrointestinalis és vesével kapcsolatos kimenetelek tartoztak. Ezen túl elvégeztek egy 4 hónapos alvizsgálatot, amelyben 24 órás vérnyomásmérés (ABPM) segítségével tanulmányozták a három gyógyszer vérnyomásra kifejtett hatását.

2. táblázat Az értékelt APTC összetett végpont elsődleges elemzése

Kezelési szándék szerinti elemzés (ITT, a 30. hónapig)
	Celekoxib 100–200 mg naponta 2x	Ibuprofén 600–800 mg naponta 3x	Naproxén 375–500 mg naponta 2x
N	8072	8040	7969
Eseményekkel érintett résztvevők	188 (2,3%)	218 (2,7%)	201 (2,5%)
Páronkénti összehasonlítás	Celekoxib naproxénnel szemben	Celekoxib ibuprofénnel szemben	Ibuprofén naproxénnel szemben
HR (95%-os CI)	0,93 (0,76, 1,13)	0,86 (0,70, 1,04)	1,08 (0,89, 1,31)
Módosított kezelési szándék szerinti elemzés (mITT, a kezelés során a 43. hónapig)
	Celekoxib 100–200 mg naponta 2x	Ibuprofén 600–800 mg naponta 3x	Naproxén 375–500 mg naponta 2x
N	8030	7990	7933
Eseményekkel érintett résztvevők	134 (1,7%)	155 (1,9%)	144 (1,8%)
Páronkénti összehasonlítás	Celekoxib naproxénnel szemben	Celekoxib ibuprofénnel szemben	Ibuprofén naproxénnel szemben
HR (95%-os CI)	0,90 (0,72, 1,14)	0,81 (0,64, 1,02)	1,12 (0,889, 1,40)

HR – kockázatarány

Az eredmények számértékei összességében hasonlóak voltak a celekoxib és a komparátor csoportokban a másodlagos és harmadlagos végpontok tekintetében, és összességében nem volt váratlan biztonságossági eredmény.

Összességében a PRECISION vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a celekoxib az engedélyezett legalacsonyabb, napi kétszer 100 mg adagolásnál non-inferior a napi háromszor 600‑800 mg adagolásban alkalmazott ibuprofénhez, illetve a napi kétszeri 375‑500 mg adagolásban alkalmazott naproxénhez képest a cardiovascularis mellékhatások tekintetében. Az NSAID osztály, beleértve a koxibokat, cardiovascularis kockázatai dózisfüggőek, ezért a napi 200 mg celekoxib összetett cardiovascularis végpontra vonatkozó eredményei nem extrapolálhatók a celekoxib nagyobb adagjait alkalmazó adagolási rendekre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A celekoxib jól felszívódik, és plazma-koncentrációjának csúcsértékét mintegy 2–3 óra múlva éri el. A táplálékkal történő bevétel (magas zsírtartalmú ételek) körülbelül 1 órával késlelteti a celekoxib felszívódást, aminek eredménye a kb. 4 órás T_max és a 20%-kal megnövekedett biohasznosulás.

Egészséges felnőtt önkéntesekben a celekoxib általános szisztémás expozíciója (AUC) ugyanakkora volt, amikor a celekoxibot egész kapszulában vették be, illetve amikor a kapszula tartalmát almamártásra szórták. Nem volt szignifikáns eltérés a C_max-, a T_max- és a T_1/2-értékekben, miután a kapszula tartalmát almamártáson adták be.

Eloszlás

Terápiás plazma-koncentrációk mellett a vegyület kb. 97%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, és a gyógyszer nem kötődik preferenciálisan a vörösvértestekhez.

Biotranszformáció

A celekoxib elsődlegesen a citokróm P450 2C9 enzim által metabolizálódik. Három metabolitot azonosítottak a humán plazmában, melyek inaktívak mint COX-1 vagy COX-2 gátlók: egy primer alkoholt, az ennek megfelelő karboxilsavat és annak glükuronid-konjugátumát.

A citokróm P450 2C9 enzim aktivitása csökken a csökkent enzimaktivitással járó genetikai polimorfizmusú egyéneknél, mint például a CYP2C9*3 polimorfizmusra nézve homozigótáknál.

Egy farmakokinetikai tanulmányban, ahol napi egyszer 200 mg celekoxibot alkalmaztak olyan egészséges önkénteseknél, akiknek a genotípusa vagy CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 vagy CYP2C9*3/*3 volt, a kezelés hetedik napján a celekoxib átlagos C_max értéke a négyszerese, az AUC_0‑24 értéke a hétszerese volt a másik két genotípushoz képest a CYP2C9*3/*3 genotípusú egyéneknél. Öt CYP2C9*3/*3 genotípusú egyénnél három különböző, egyszeri dózisú vizsgálatban az egyszeri dózis AUC_0-24 értéke megközelítőleg a háromszorosára emelkedett a normális metabolizálókkal összehasonlítva. Úgy becsülték, hogy a *3/*3-as genotípusú homozigóták gyakorisága a különböző etnikai csoportok között 0,3-1,0%.

Azoknál a betegeknél, akik ismerten gyenge CYP2C9 metabolizálók vagy felmerül ennek a gyanúja CYP2C9 szubsztrátokkal való korábbi kórtörténet vagy tapasztalatok alapján, a celekoxib csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható (lásd 4.2 pont).

A celekoxib farmakokinetikai paramétereiben nem találtak klinikailag jelentős eltérést az idős fekete-, ill. fehérbőrű populációban.

A celekoxib plazmakoncentrációja idős (> 65 év) nők esetében megközelítőleg 100%-kal emelkedik.

Elimináció

A celekoxib eliminációjában a lebomlás játszik döntő szerepet. A dózis 1%-nál kisebb hányada választódik ki változatlan formában a vizelettel. A celekoxib expozíció egyének közötti eltérései mintegy 10-szeres értéket érhetnek el. A celekoxib terápiás dózistartományban dózistól és időtől független farmakokinetikát mutat. Az eliminációs felezési idő 8 – 12 óra. Az egyensúlyi plazma-koncentráció a kezelés 5 napja alatt kialakul.

Vesekárosodás

Kevés tapasztalat áll rendelkezésre celekoxibbal vesekárosodás esetén. Vesekárosodott betegekben nem vizsgálták a celekoxib farmakokinetikáját, de nem valószínű, hogy az jelentősen eltérő lenne ezen betegek esetében. Óvatosság ajánlott vesekárosodott betegek kezelése során. Súlyos vesekárosodásban a celekoxib-kezelés ellenjavallt.

Májkárosodás

A normális májfunkciójú személyekhez képest az enyhén májkárosodott betegek esetében a celekoxib C_max átlagosan 53%-os és az AUC átlagosan 26%-os emelkedést mutatott. Közepesen súlyos májkárosodott betegek esetén ezek az értékek 41%-nak és 146%-nak adódtak az előző sorrendben. Enyhe és a közepesen súlyos májkárosodás esetén a metabolikus kapacitás legjobban az albuminszintekkel korrelált. Közepesen súlyos májkárosodás (szérum albuminszint 25 – 35 g/l) esetén a kezelést az ajánlott dózis felével kell kezdeni. Súlyos májkárosodás (szérum albuminszint < 25 g/l) esetén nem végeztek vizsgálatokat és a celekoxib ebben a betegcsoportban ellenjavallt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem-klinikai biztonságossági adatok, hagyományos toxicitási (ismételt dózisú), mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatok eredményei alapján, nem jeleztek különös veszélyt az emberre vonatkozóan az alkalmazási előírás 4.4, 4.6 és 5.1 pontjában feltüntetetteken kívül.

Az orálisan adott celekoxib 150 mg/kg/nap dózisa (kb. 2-szeres humán expozíciónak felel meg: naponta kétszer adott 200 mg dózis az AUC_0-24 mérések alapján), a kamrai sövényhiány, ami egy ritkán bekövetkező esemény, és olyan magzati elváltozások, mint a borda és szegycsont összenövések, vagy szegycsont torzulások előfordulási gyakoriságát növelte, amikor a nyulakat a magzati organogenezis idején kezelték. Dózisfüggő növekedést tapasztaltak a rekeszizom sérv előfordulásiban, ha patkányoknak celekoxib-ot adtak orálisan 30 mg/kg/nap dózisban (kb. 6-szoros humán expozíció: naponta kétszer adott 200 mg dózis az AUC_0-24 mérések alapján) az egész organogenezis alatt. Ezek a hatások a prosztaglandin szintézis gátlás várható következményei. Patkányokban a celekoxib expozíció a korai embrionális fejlődés időszakában pre-implantációs és poszt-implantációs veszteségeket eredményezett, és csökkentette az embrionális/magzati túlélést.

Patkányokban a celekoxib kiválasztódott az anyatejbe. Egy patkányokban végzett peri-posztnatális vizsgálatban utódokra gyakorolt toxicitást figyeltek meg.

Egy 2 éves toxicitási vizsgálatban nagy dózisok esetén hím patkányokban a non-adrenalis trombózis gyakoriságának emelkedését figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

100 mg-os kemény kapszula

Kapszulatöltet:

laktóz-monohidrát

povidon K 30

kroszkarmellóz-nátrium

nátrium-lauril-szulfát

magnézium-sztearát (E470b)

Kapszulahéj:

zselatin

titán-dioxid (E171)

200 mg-os kemény kapszula

Kapszulatöltet:

laktóz-monohidrát

povidon K 30

kroszkarmellóz-nátrium

nátrium-lauril-szulfát

magnézium-sztearát (E470b)

Kapszulahéj:

zselatin

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Aclexa 100 mg és 200 mg kemény kapszula:10 db, 20 db, 30 db, 40 db, 50 db, 60 db, 90 db, és 100 db kapszula buborékcsomagolásban (PVC/Al) és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6, 8501

Novo mesto,

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Aclexa 100 mg kemény kapszula

OGYI-T-22585/01 10× PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22585/02 20× PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22585/03 30× PVC//Al buborékcsomagolás

Aclexa 200 mg kemény kapszula

OGYI-T-22585/04 10× PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22585/05 20× PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22585/06 30× PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. december 7.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. június 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. július 2.