ACNEX 10 mg/g+0,25 mg/g gél betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Acnex 10 mg/g + 0,25 mg/g gél

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg (1%) klindamicin (kilindamicin-foszfát formájában) és 0,25 mg (0,025%) tretinoin 1 g gélben.

Ismert hatású segédanyagok:
Metil-parahidroxibenzoát (E218): 1,5 mg/g (0.15%)
Propil-parahidroxibenzoát (E216): 0,3 mg/g (0,03%)
Butilhidroxitoluol (E321): 0,2 mg/g (0,02%)

A segédanyagok teljes felsorolását lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gél

Áttetsző, sárga gél

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

Az Acnex gél az acne vulgaris helyi kezelésére javasolt 12 éves vagy idősebb betegeknél, amennyiben comedok, papulák és pustulák jelentkeznek. (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek használatára és az acne kezelésére vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és az alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és serdülők (≥ 12 év)

Naponta egyszer lefekvés előtt, az egész arcot kímélő szappanos vízzel meg kell mosni és szárítani. A készítményből borsónyit az egyik ujjbegyre kell nyomni, majd egy-egy pöttyöt tenni az állra, az arcra, az orra és a homlokra, majd gyengéden el kell oszlatni az egész arcon.

Az Acnex kezelés időtartama gondos ellenőrzés nélkül nem haladhatja meg a 12 hetet. Figyelembe kell venni, hogy a kezelés első néhány hetében nem észlelhető terápiás javulás.

Amennyiben a beteg elfelejtette a készítményt a megfelelő időpontban alkalmazni, várja meg a következő alkalmazás időpontját. A beteg egyszerre ne alkalmazzon kétszeres adagot.

12 év alatti gyermekek

Az Acnex gél használata nem javasolt 12 évnél fiatalabb gyermekek esetében, mivel a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan ebben a korcsoportban nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Időskori alkalmazás (>65 év)

Biztonságosságát és a hatásosságát a 65 év feletti betegeken nem vizsgálták.

Vese-, és májelégtelenségben szenvedők:

Figyelembe véve, hogy az Acnex gél helyi alkalmazása után klindamicin és tretinoin szisztémás expozíciója alacsony, közepesen súlyos vese-, és májkárosodás esetén a szisztémás expozíció klinikailag jelentős változása nem várható. Ugyanakkor, a klindamicin és tretinoin helyi alkalmazást követő szérum koncentrációját vese- vagy májbetegségben szenvedő betegeken nem vizsgálták. Súlyos esetekben egyedi elbírálás ajánlott.

Az alkalmazás módja

Az Acnex gél kizárólag külsőleg (bőrgyógyászati) alkalmazásra javallt. Kerülni kell a készítmény szembe, ajkakra és orrba kerülését. A készítmény használata után kezet kell mosni.

4.3 Ellenjavallatok

• Terhesség (lásd 4.6 pont).

• Nők esetében a terhesség tervezése.

Az Acnex gél ellenjavallt továbbá:

• A készítmény hatóanyagaival a klindamicinnel és/vagy a tretinoinnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, vagy linkomicinnel szembeni túlérzékenység (lásd 6.1 pont).

• Regionális enteritisben, ulcerativ colitisben szenvedő betegeknél, vagy akik kórtörténetében antibiotikum okozta colitis szerepel.

• Azon betegeknél, akiknek a saját vagy családjuk kórtörténetében daganatos bőrbetegség szerepel.

• Azon betegeknél, akik kórtörténetében akut ekcéma, rosacea és periorális dermatitis szerepel.

• Pustularis és különböző mélycisztás noduláris acnéban (acne conglobata és acne fulminans) szenvedő betegeknél.
  
  

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Acnex nem használható szájon át, szemészeti, intranazális vagy intravaginális alkalmazásra.

A készítmény használata nem javasolt enyhe acne vulgaris kezelésére.

A gél szájba, szembe, nyálkahártyákra kerülését, valamint sebes vagy ekcémás bőrrel való érintkezését kerülni kell. Az érzékeny bőrfelületeken óvatosan használható. Ha a készítmény véletlenül szembe kerül, bő vízzel alaposan ki kell mosni!

Az antibiotikum által okozott vastagbélgyulladás (Clostridium difficile asszociált colitis vagy CDAD néven ismert) jelentettek más helyileg alkalmazott klindamicin készítménynél. Nem valószínű, hogy ez előfordul az Acnex gél esetén, mivel a plazma szinteket meghatározták és ezek alapján a klindamicin percutan felszívódása klinikailag elhanyagolható.

Amennyiben hosszantartó vagy erős hasmenés lép fel, vagy a beteg hasi görcsökre panaszkodik, az Acnex gél alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, mivel a tünetek antibiotikum által okozott colitisre utalhatnak. Megfelelő diagnosztikai módszert például a Clostridium difficile és a toxin jelenlétének meghatározását és amennyiben szükséges kolonoszkópiát kell alkalmazni és meg kell fontolni a colitis kezelésének lehetőségeit.

Az ajánlott mennyiség túllépése vagy a túl gyakori használat a bőr kipirosodásához, szúró fájdalomhoz és diszkomfort érzéshez vezethet. Amennyiben súlyos irritáció jelentkezik, különösen a terápia kezdeti szakaszában, az alkalmazás gyakoriságának csökkentése vagy átmeneti felfüggesztése javasolt.

Atópiás betegek esetében az Acnex gél óvatosan alkalmazható.

Az Acnex gél más helyileg alkalmazott készítményekkel történő egyidejű használata nem ajánlott (beleértve a kozmetikumokat is), a tretinoinnal való lehetséges inkompatibilitás és kölcsönhatás miatt. Különös körültekintéssel kell eljárni keratolitikus szerek használatakor, mint például kén, szalicilsav, benzoil-peroxid vagy rezorcinol és kémiai hámlasztók. Amennyiben a beteget ilyen készítményekkel kezelik, a hámlasztó szerek hatásának el kell múlnia az Acnex kezelés megkezdése előtt.

Néhány gyógyszeres bőrtisztító és bőrradír erősen szárítja a bőrt. A helyi tretinoin kezelésben részesülő betegeknél ezeket nem lehet alkalmazni. Hámlasztó szappanok, szappanok és kozmetikumok, -amelyek fűszer vagy lime tartalmúak-, is körültekintéssel használhatók.

Az UV sugárzás iránti fokozott érzékenység miatt az Acnex gél kezelés során fényérzékenység léphet fel. A napsugárzás expozícióját minimalizálni kell, és megfelelő faktorú, legalább 30 SPF (Sun Protection Factor) fényvédő krémet és megfelelő védőöltözéket (pl. kalap) kell alkalmazni. A kezelés ideje alatt a szolárium és barnító lámpák használata kerülendő, és a napégéstől érintett bőrfelület annak gyógyulásáig nem kezelhető.

Azoknál a betegeknél, akik munkavégzésük során nagyfokú napsugárzásnak vannak kitéve, vagy veleszületett napérzékenységük van, fokozott elővigyázatosság szükséges. Napégés esetén az Acnex kezelést fel kell függeszteni, a súlyos bőrvörösség és a hámlás megszűnéséig.

Esetenként gram-negatív folliculitis fordulhat elő helyileg alkalmazott 1%-os klindamicin terápia során. Amennyiben ez bekövetkezik, az Acnex terápiát fel kell függeszteni, és alternatív kezelési módot kell alkalmazni.

A klindamicin hosszú távú alkalmazása rezisztenciához és/vagy ritkán rezisztens bőrbaktériumok vagy gombák elszaporodásához vezethet, bár ez ritkán fordul elő.

Keresztrezisztencia léphet fel más antibiotikumokkal, mint például a linkomicin vagy az eritromicin (lásd 4.5 pont).

Az orálisan és helyileg alkalmazott antibiotikumok egyidejű használata kerülendő, még akkor is, ha azok más kémia szerkezetűek.

A metil-parahidroxibenzoát (E218) és a propil-parahidroxi-benzoát (E216) (esetleg késleltetett) allergiás reakciókat okozhatnak.

A butilhidroxitoluol (E321) helyi bőrreakciót (pl. kontakt dermatitisz) vagy szem- és nyálkahártya irritációt okozhat.

K-vitamin antagonisták

Klindamicinnel és K-vitamin antagonistákkal (pl.: warfarin, acenokumarol és fluindion) egyidejűleg kezelt betegeknél a koagulációs értékek (PT/INR) megnövekedését és/vagy vérzést jelentettek. K‑vitamin antagonistával kezelt betegeknél a koagulációs értékek gyakori monitorozása szükséges.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A gyógyszeres szappanok és bőrtisztító szerek, melyek erősen szárítják a bőrt, és azok a készítmények amelyek magas koncentrációban tartalmaznak alkoholt és adstringenst egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges. Kortikoszteroidok egyidejű használata szintén kerülendő.

Az eritromicin és klindamicin in vitro antagonistának bizonyultak, metronidazollal szinergiát mutatott, aminoglikozidokkal antagonista és szinergista hatást egyaránt megfigyeltek, és a neuromusculáris blokkolókkal agonista hatást írtak le.

A tretinoin fokozhatja más, helyileg alkalmazott gyógyszer permeabilitását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az Acnex ellenjavallt terhesség fennállása esetén (lásd 4.3 pont), vagy terhességet tervező nőknél.

Amennyiben a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy a gyógyszer alkalmazása során a beteg terhes lesz, a kezelést abba kell hagyni.

Klindamicin

Korlátozott számú terhes nőn végzett vizsgálatban az első trimeszterben történt klindamicin expozíció esetén megállapítottak, hogy a klindamicinnek nincs káros hatása a terhességre vagy az embrió/újszülött egészségére. A klindamicin nem volt teratogén a patkányokon és egereken végzett reprodukciós vizsgálatokban percutan és per os alkalmazás során (lásd. 5.3 pont).

Tretinoin

A szájon át alkalmazott retinoidokat összefüggésbe hozták a magzatkárosodással. A helyileg alkalmazott retinoidok alkalmazási előírásnak megfelelő alkalmazása általában alacsony szisztémás expozíciót eredményez, mert a bőrön keresztüli felszívódás minimális. Lehetnek azonban egyéni tényezők (pl. károsodott bőr-barrier, túlzott mértékű használat), amelyek megnövekedett szisztémás expozícióhoz vezethetnek.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az Acnex alkalmazását követően a tretinoin és a klindamicin kiválasztódik-e az anyatejbe. A klindamicin orális és parenterális alkalmazása során a klindamicin kiválasztódott az anyatejbe. Ismert, hogy az orálisan alkalmazott retinoidok és metabolitjaik kiválasztódnak az anyatejbe. Ezért az Acnex gél nem alkalmazható szoptatás idején.

Termékenység

Az Acnex gél termékenységre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre adat.

Klindamicin

A patkányokon és egereken végzett reprodukciós vizsgálatok, melyekben subcutan és orálisan adták a klindamicint, nem mutatattak ki termékenységet befolyásoló hatást.

Tretinoin

A szisztémásan adott tretinoin súlyosan károsítja a termékenységet. Embereknél külsőleges alkalmazás esetén a termékenységre vonatkozó adatok korlátozott számban állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nem valószínű, hogy az Acnex kezelés befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A szervrendszerenkénti csoportosításban a mellékhatások gyakoriság szerint (a várhatóan érintett betegek száma szerint) kerülnek megadásra az alábbi kategóriák szerint:

nagyon gyakori ( 1/10);

gyakori (1/100, - <1/10);

nem gyakori (1/1000, - < 1/100);

ritka (1/10 000, - < 1/1,000);

nagyon ritka (<1/10 000);

nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások gyakorisága:

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: Túlérzékenység

Endokrin betegségek és tünetek:

Ritka: Hypothyreosis

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: Fejfájás

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

Ritka: Szem irritáció

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: Gastroenteritis, hányinger.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Nem gyakori: Acne, bőrszárazság, erythema, seborrhoea, fényérzékenységi reakciók, viszketés, bőrkiütés, hámló bőrkiütés, hámlás, napégés

Ritka: Dermatitis, herpes simplex, foltos bőrkiütés, bőrvérzés, égető érzés, depigmentatio, bőr irritáció.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Nem gyakori: Alkalmazás helyén fellépő reakciók, alkalmazás helyén fellépő égető érzés, alkalmazás helyén fellépő dermatitis, alkalmazás helyén fellépő bőrszárazság, alkalmazás helyén fellépő erythema.

Ritka: alkalmazás helyén fellépő irritáció, alkalmazás helyén fellépő duzzanat, alkalmazás helyén fellépő erosio, alkalmazás helyén fellépő elszíneződés, alkalmazás helyén fellépő viszketés, alkalmazás helyén fellépő hámlás, melegségérzet, fájdalom.

Gyermekek

A gyermekgyógyászati betegeken (12-17 év) jelentett a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások azonosak voltak az átlagpopuláción megfigyeltekkel. A bőrszárazság incidenciája a serdülő populációban (12-17 év) kissé magasabb volt, mint az átlag populáció körében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert az fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Acnex gél kizárólag külsőleg alkalmazható. Az Acnex gél túlzott használata, erős bőrpírt, a hámlást, vagy diszkomfort érzést okozhat. Ilyen esetekben kímélő szappannal és langyos vízzel kell az arcot lemosni. Az Acnex gél használatát néhány napra fel kell függeszteni.

Túladagolás esetén a helyileg alkalmazott Acnex gélből felszívódhat annyi klindamicin-foszfát, ami szisztémás hatást okozhat. Gasztrointesztinális mellékhatások, mint a hasi fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezhet (lásd 4.4 pont).

Véletlen lenyelés esetén tüneti kezelés javasolt. A klindamicin (hasi fájdalom, émelygés, hányás, hasmenés) és a tretinoin (beleértve a teratogenezist a fogamzóképes nőknél) mellékhatásai várhatóak. Ilyen esetben az Acnex gél használatát fel kell függeszteni és a fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: acne elleni készítmény külső használatra; klindamicin, kombinációk,
ATC kód: D10AF51

Az Acnex gél két különböző hatásmechanizmusú hatóanyagot tartalmaz (lásd alább).

Klindamicin:

A klindamicin egy félszintetikus linkomicin származék, amit a Streptomyces lincolnensis termel és főleg bakteriosztatikus. A klindamicin az arra érzékeny baktérium riboszómáinak 50S alegységeihez kötődik és a peptidil transzferáz gátlásával megakadályozza peptid láncok kialakulását, ezáltal gátolja a baktériumok fehérjeszintézisét. Bár a klindamicin-foszfát in vitro, inaktív gyors in vivo hidrolízissel antibakteriálisan aktív klindamicinné alakul.

A klindamicin in vitro aktivitást mutat a Propionibacterium acnes-sel szemben, ami az acne vulgaris kialakulásának egyik patofiziológiai faktora. A klindamicin gyulladásgátló hatást fejt ki az acne vulgaris laesiokra.

Érzékenységi teszteken a klindamicin Gram-pozitív anaerobokhoz tartozó P. acnes-re vonatkozó töréspontja 4 mg/ml (érzékenységre vonatkozó töréspontok a European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing EUCAST ajánlása alapján).

Tretinoin:

A helyileg alkalmazott tretinoin comedolitikus és gyulladásgátló. A tretinoin csökkenti a follicularis epithelisejtek kohézióját, ami a mikrocomedo formáció csökkenését okozza. Ugyanakkor a tretinoin stimulálja a mitoticus aktivitást és növeli a follicularis epithel sejtek leválását, ami a comedok kilökődését eredményezi. A comedolitikus aktivitás a follicularis epithelium hámlásának normalizálódásához vezet. A tretinoin a „toll-like” receptorok (TRLs) szuppresszióján keresztül gyulladásgátló hatást fejt ki.

A klindamicin és tretinoin terápia kombinációja – mint az Acnex gél is – nemcsak mindkét hatóanyag egyedi hatását kombinálja, hanem ki is egészíti bizonyos hatásukat. Szakirodalmi adatok alapján kombinációs alkalmazásban a tretinoin növeli a klindamicin penetrációját. Így ez a kombinációs terápia a több patogén faktort céloz meg: a kóros follicularis keratinizációt, a P. acnes szaporodását, a gyulladást és a fokozott faggyútermelést.

Az Acnex klinikai hatásossága

Három kettős-vak, randomizált klinikai vizsgálatot végeztek összesen 4550 acne vulgarisban gyulladásos és nem gyulladásos laesioval szenvedő beteg bevonásával. 1853 beteget kezeltek Acnex géllel, 846 beteget tretinoinnal, 1428 beteget klindamicin-foszfáttal és 423 beteget az Acnex gél vivőanyagaival.

A vizsgálatba bevont betegek tünetei: 20-50 gyulladásos acne laesio (papulák és pustulák) az arcon, 20-100 nem gyulladásos laesio (nyílt és zárt comedo) az arcon, kettő vagy kevesebb csomó (amelyet 5 milliméter vagy annál nagyobb átmérőjű gyulladásos laesioként definiáltak) és ciszta nélküli csomó volt. A laesiokat a kezelés kezdetén, a 2. 4. 8. és 12. héten ellenőrizték.

A 7001.G2HP-06-02 és 7001.G2HP-07-02 vizsgálatokban hatásosság elsődleges értékelését az alábbiak szerint végezték: (1) a gyulladásos laesio szám százalékos változásának átlaga a 12. hétig, (2) a nem-gyulladásos laesio szám százalékos változásának átlaga a 12. hétig, (3) az összes laesio szám százalékos változásának átlaga a 12. hétig, (4) azon betegek aránya akik az Evaluator’s Global Severity Score - Az Értékelés Teljes Súlyossági Indexe (EGSS) alapján teljesen vagy majdnem teljesen acne mentesek voltak a 12. héten. A monoterápiával szembeni hatásosságot akkor értékelték kedvezőbbnek, ha két vagy három laesio szám változott és a dichotomizált EGSS szignifikáns eltérést mutatott.

A kezelést naponta egyszer alkalmazták 12 héten át, a betegek állapotának értékelése és a laesiok ellenőrzése a 12. héten történt.

A 7001.G2HP-06-02 és 7001.G2HP-07-02 vizsgálatokban az Acnex gélt két monoterápiával (1,2%-os klindamicin-foszfát gél és 0,025% -os tretinoin gél) és a vivőanyaggal hasonlították össze kettős-vak elrendezésben. A harmadik klinikai vizsgálatban (MP1501-02) az Acnex gélt kizárólag a klindamicinnel hasonlították össze.

Mivel laesio szám változásának százalékos eloszlása eltolódott, ezért az átlagos százalékos változást az alábbi táblázat mutatja.

Százalékos középértéke a laesio szám változásának (csökkenés) a 12. héten
Laesio típus	Kezelés	Vizsgálat			Meta-analízis
G2HP_06_02 (n=1252)	G2HP_07_02 (n=1288)	MP1501_02 (n=2010)	Összes vizsgálat1 (n=4550)
Gyulladásos	Acnex	52,6	61,3	70,0	65,2
Klindamicin	46,4*	52,1*	64,5*	60,0*
Tretinoin	42,9*	50,0*	n.a.	46,4*
Vivőanyag	25,0*	38,9*	n.a.	32,3*
Nem gyulladásos	Acnex	43,8	42,3	57,6	51,6
Klindamicin	27,5*	32,2	48,2*	43,5*
Tretinoin	36,2*	40,0	n.a.	37,3*
Vivőanyag	23,0*	24,2*	n.a.	23,9*
Összes	Acnex	46,3	48,4	62,0	54,5
Klindamicin	33,9*	40,9*	53,1*	48,1*
Tretinoin	39,6*	39,7*	n.a.	39,6*
Vivőanyag	22,2*	25,0*	n.a.	22,8*
p-értékek az ANOVA rangszámok alapján 1 páros összehasonlítás vs. tretinoin és vivőanyag adatok a 7001-G2HP-06-02 és 7001-G2HP-07-02 vizsgálatban. * p  0,05

Teljes súlyossági index (GSS) a 12. héten –dichotomizált értékben

	Acnex	Klindamicin	Tretinoin	Vivőanyag
ITT-tiszta vagy majdnem tiszta *
Siker	85 (20%)	32 (15%)	62 (15%)	18 ( 9% )
Sikertelen	335 (80%)	176 (85%)	355 (85%)	189 (91%)
Összesen	420	208	417	207
P-érték		0.147	0.037	<0,001

ITT-tiszta vagy majdem tiszta**
Siker	95 (22%)		38 (17%)		60 (14%)		16 ( 7% )
Sikertelen	330 (78%)		180 (83%)		369 (86%)		200 (93%)
Összesen	425		218		429		216
P-érték			0,122		0,001		<0,001
ITT- tiszta vagy majdnem tiszta vagy legalább 2 fokozatú javulás***
Siker		381 (38%)		318 (32%)
Sikertelen		627 (62%)		684 (68%)
Összérték		1008		1002
P-érték				0,002

¹ hiányzó értékek sikertelenként jelölve

* 7001-G2HP-06-02 vizsgálat

** 7001-G2HP-07-02 vizsgálat

*** MP-1501-02 vizsgálat

Gyermekpopuláció

A laesiok számának százalékos változása a 12. héten serdülőknél (12-17 év) az egyes vizsgálatokban és a vizsgálatok metaanalízise alapján:

Százalékos középértéke a laesio szám változásának (csökkenés) a 12. héten: serdülők
Laesio típus	Kezelés	Vizsgálat			Meta-analízis
G2HP_06_02 (n = 800)	G2HP_07_02 (n = 795)	MP1501_02 (n = 1320)	Összes vizsgálat1 (n = 2915)
Gyulladásos	Acnex	50,0	56,2	66,7	62,5
Klindamicin	40,4	46,7	64,0*	58,3*
Tretinoin	38,5*	47,3*	n.a.	40,7*
Vivőanyag	16,7*	25,4*	n.a.	21,4*
Nem gyulladásos	Acnex	43,4	40,2	55,6	50,0
Klindamicin	23,4*	26,5*	48,7*	42,2*
Tretinoin	30,2*	36,9	n.a.	32,8*
Vivőanyag	13,5*	13,7*	n.a.	13,5*
Összes	Acnex	42,0	44,8	59,4	52,5
Klindamicin	31,3*	34,2*	53,0*	46,4*
Tretinoin	31,9*	38.1*	n.a.	35,6*
Vivőanyag	14,6*	14,6*	n.a.	14,6*
p-értékek az ANOVA alapján 1 páros összehasonlítás vs. tretinoin és vivőanyag adatok a 7001-G2HP-06-02 és 7001-G2HP-07-02 vizsgálatban. * p  0,05

Bár a vizsgálatokat alcsoportok szerint nem elemezték és az eredmények nem voltak konzisztensek a laesio szám változásainak tekintetében, de bizonyították a kombinációs termék kedvezőbb hatásosságát.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egy nyílt ismételt dózisú vizsgálatban 12 enyhén súlyos és súlyos acnéban szenvedő beteget kezeltek, minimum 4 g Acnex géllel 14 egymást követő napon. A tretinoin plazma koncentrációja a betegek 50% - 92%-ban az alkalmazást követő bármely időpontban, legkisebb mérhető érték (lower limit of quantitation - LLOQ; 1 ng/mL) alatt volt. A többi betegnél ez az érték az LLQQ közelében 1,0 – 1,6 ng/ml között volt. A fő tretinoin metabolitok, 13-cis-retinolsav és a 4-oxo-13-cis-retinolsav plazma koncentrációja 1,0 - 1,4 ng/ml és 1,6 - 6,5 ng/ml tartományban volt. A klindamicin plazma koncentrációja általában nem haladta meg a 3,5 ng/ml-t egy kivétellel, akinél elérte a 13,1 ng/ml-t.

Tretinoin

A tretinoin a szervezetben a retinol metabolitjaként fordul elő, és bizonyos mértékben segíti az A‑vitamin termelődését. Reprezentatív, jól kontrollált klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a helyileg alkalmazott tretinoin nem növeli a plazma all-trans retinolsav (tretinoin) tartalmát. A helyileg alkalmazott, radioaktívan jelzett tretinoin egyszeri dózisát követően, a vér retinolsav tartalma 2‑48 óráig nem változott. A helyileg alkalmazott tretinoin gyógyszerek sem az egyszeri dózisú, sem pedig a hosszútávú kezelés során nem változtatták meg a szisztémás retinoid szinteket, amelyek a szervezet természetes endogén szintjén belül maradtak.

Klindamicin

A klindamicint a bőrben lévő foszfatázok a hatékonyabb klindamicinné alakítják. A klindamicin-foszfát helyi alkalmazását követően ez a klindamicinné történő átalakulás határozza meg jelentős mértékben a bőr rétegeiben az antimikróbás aktivitását.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az Acnex géllel, a klindamicinnel és a tretinoinnal végzett preklinikai vizsgálatok alátámasztják az Acnex biztonságosságát.

Acnex

A 13 hétig tartó, törpesertéseken végzett ismételt dózisú dermális toxicitási vizsgálatban kisebb helyi irritációtól (erythema) eltekintve nem találtak toxikus hatásokat. A nyulakon végzett két helyi tolerancia vizsgálatban az Acnex gél elsősorban bőr - vagy szem irritációt okozott és nem okozott kontakt szenzibilizációt tengerimalacokon.

Nyulakon végzett fejlődési toxicitás vizsgálatban percután alkalmazásnál nem mutatott reproduktív toxicitást.

Klindamicin

A szisztémásan alkalmazott klindamicin nincsen hatással a termékenységre, a párosodási képességre, az embrionális- vagy a poszt-natális fejlődésre. In vitro és in vivo vizsgálatokban a klindamicin nem volt mutagén. Egy egereken percután alkalmazott 1,2%-os klindamicin foszfáttal végzett 2 éves, és egy patkányokon per os adagolással végzett vizsgálatban a klindamicin nem volt karcinogén.

Tretinoin

In vitro és in vivo vizsgálatokban a tretinoin nem volt mutagén. Egy egereken percután alkalmazott 0,1%‑os tretinoinnal (erősebb, mint az Acnex) végzett 2 éves vizsgálatban a tretinoin nem volt karcinogén. A szisztémás karcinogén potenciált nem vizsgálták. Per os adagolásnál a tretinoin patkányoknál, egereknél, hörcsögöknél, nyulaknál, majmoknál és embereknél súlyosan károsítja a termékenységet és a peri-posztnatális fejlődést. A tretionin humán ajánlott napi adagjának többszörösét percutan alkalmazva állatokban nem volt teratogén.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tisztított víz

glicerin

karbomer

metil-parahidroxi-benzoát (E218)

propil-parahidroxi-benzoát (E216)

poliszorbát 80

dinátrium-edetát

vízmentes citromsav

butilhidroxitoluol (E321)

trometamol

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap.

Felbontás után: 3 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Nem fagyasztható.

A tubus szorosan lezárva tartandó.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

30 g és 60 g tubusban

Mindkét kiszerelés polietilén kupakkal lezárt, epoxi-fenol védőlakkal bevont alumínium tubusba töltve

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mylan EPD Kft.

1138 Budapest

Váci út 150.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22460/01 1×30 g tubusba töltve

OGYI-T-22460/02 1×60 g tubusba töltve

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. március 26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. július 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020.december 09.