1. A GYÓGYSZER NEVE

Actilyse por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy port tartalmazó injekciós üveg tartalma:

20,0 mg altepláz (megfelel 11 600 000 NE‑nek) vagy

50,0 mg altepláz (megfelel 29 000 000 NE‑nek).

Az alteplázt kínai aranyhörcsög ováriumsejtek felhasználásával, rekombináns DNS technikával állítják elő. Az in-house altepláz referencia anyag specifikus aktivitása 580 000 NE/mg, melyet a nemzetközi WHO t‑PA standarddal történő összehasonlítással igazoltak. Az altepláz specifikus aktivitásának specifikációja 522 000 és 696 000 NE/mg értékek közé esik.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

Por: színtelen vagy halványsárga liofilizátum.

A beadásra szánt, elkészített készítmény tiszta, a színtelentől halványsárgáig terjedő színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Trombolitikus kezelés akut myocardialis infarctusban

• 90 perces (akcelerált) adagolási protokoll (lásd 4.2 pont): azokban a betegekben, akikben a kezelés a tünetek jelentkezését követő 6 órán belül elkezdhető;

• 3 órás adagolási protokoll (lásd 4.2 pont): azokban a betegekben, akikben a kezelés a tünetek jelentkezését követően 6‑12 órával kezdhető meg, feltéve hogy a diagnózis egyértelmű.

Kimutatták, hogy az Actilyse csökkenti a 30 napos mortalitást akut myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél.

Trombolitikus kezelés hemodinamikai instabilitással járó akut, masszív tüdőembóliában

A diagnózist lehetőség szerint objektív vizsgálatokkal, például pulmonális angiográfiával, illetve nem invazív vizsgálatokkal, például tüdőszcintigráfiával kell igazolni. Nincs olyan adat, mely bizonyítaná, hogy a gyógyszer pozitívan befolyásolná a tüdőembólia okozta mortalitást és késői morbiditást.

Fibrinolitikus kezelés akut ischaemiás stroke-ban

A kezelést a lehető legkorábban, a stroke tüneteinek jelentkezését követően 4,5 órán belül, az intracranialis vérzés megfelelő technikával (pl. koponya CT vagy más, a vérzés jelenlétére szenzitív diagnosztikus vizsgálat) történt kizárását követően el kell kezdeni. A kezelés hatása időfüggő; ezért a minél korábbi kezelés növeli a kedvező kimenetel esélyét.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Actilyse adását a tünetek jelentkezését követően a lehető leghamarabb el kell kezdeni.

Az adagolás meghatározásakor az alábbi ajánlást kell követni:

Akut myocardialis infarctus

Adagolás

a) 90 perces (akcelerált) adagolási protokoll azoknál a myocardialis infarctuson átesett betegeknél, akiknél a kezelés a tünetek jelentkezését követő 6 órán belül elkezdhető.

Legalább 65 kg testtömegű betegeknél:

	A beadandó oldat az altepláz oldat koncentrációja szerint
1 mg/ml	2 mg/ml
15 mg intravénás bólusban, majd utána közvetlenül	15 ml	7,5 ml
50 mg intravénás állandó sebességű infúzióban az első 30 perc alatt, majd utána közvetlenül	50 ml	25 ml
35 mg intravénás állandó sebességű infúzióban 60 perc alatt, a maximum 100 mg-os összdózisig	35 ml	17,5 ml

1. Azoknál a betegeknél, akiknek a testtömege 65 kg-nál kevesebb, a teljes dózist a következő táblázat szerint kell módosítani:

	A beadandó oldat az altepláz oldat koncentrációja szerint
	1 mg/ml	2 mg/ml
15 mg intravénás bólusban, majd utána közvetlenül	15 ml	7,5 ml
0,75 mg/ttkg intravénás állandó sebességű infúzióban az első 30 perc alatt, majd utána közvetlenül	0,75 ml/ttkg	0,375 ml/ttkg
0,5 mg/ttkg intravénás állandó sebességű infúzióban 60 perc alatt (maximum 35 mg)	0,5 ml/ttkg	0,25 ml/ttkg

b) 3 órás adagolási protokoll azoknál a myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél, akiknél a kezelés a tünetek jelentkezését követően 6‑12 órával kezdhető meg.

Legalább 65 kg testtömegű betegeknél:

	A beadandó oldat az altepláz oldat koncentrációja szerint
1 mg/ml	2 mg/ml
10 mg intravénás bólusban, majd utána közvetlenül	10 ml	5 ml
50 mg intravénás állandó sebességű infúzióban az első órában, majd utána közvetlenül	50 ml	25 ml
40 mg intravénás állandó sebességű infúzióban 2 óra alatt, a maximum 100 mg-os összdózisig	40 ml	20 ml

A 65 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél:

	A beadandó oldat az altepláz oldat koncentrációja szerint
1 mg/ml	2 mg/ml
10 mg intravénás bólusban, majd utána közvetlenül	10 ml	5 ml
intravénás állandó sebességű infúzió 3 órán keresztül, maximum 1,5 mg/ttkg összdózisig	1,5 ml/ttkg	0,75 ml/ttkg

Kiegészítő kezelés:

Antitrombotikus kiegészítő terápia javasolt az ST‑elevációval járó myocardialis infarctuson átesett betegek kezelésére vonatkozó érvényes nemzetközi ajánlások szerint.

Az alkalmazás módja

Az elkészített oldatot intravénásan kell alkalmazni és elkészítés után azonnal be kell adni.

Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó további információkat lásd a 6.6 pontban.

Akut masszív tüdőembólia

Adagolás

Legalább 65 kg testtömegű betegeknél:

A 100 mg-os altepláz összdózist 2 óra alatt kell beadni. A legtöbb tapasztalat a következő adagolási sémával van:

	A beadandó oldat az altepláz oldat koncentrációja szerint
	1 mg/ml	2 mg/ml
10 mg intravénás bólusban 1‑2 perc alatt, majd utána közvetlenül	10 ml	5 ml
90 mg intravénás állandó sebességű infúzióban 2 óra alatt, maximum 100 mg-os összdózisig	90 ml	45 ml

A 65 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél:

	A beadandó oldat az altepláz oldat koncentrációja szerint
1 mg/ml	2 mg/ml
10 mg intravénás bólusban, majd utána közvetlenül	10 ml	5 ml
intravénás állandó sebességű infúzió 2 órán keresztül, maximum 1,5 mg/ttkg összdózisig	1,5 ml/ttkg	0,75 ml/ttkg

Kiegészítő kezelés

Az Actilyse‑kezelést követően heparin‑kezelést kell kezdeni (vagy újraindítani), ha az aPTI értéke kevesebb, mint a normálérték felső határának kétszerese. Az infúziót úgy kell beállítani, hogy az aPTI értéke 50‑70 másodperc között (a kiindulási érték 1,5‑2,5‑szerese) legyen.

Az alkalmazás módja

Az elkészített oldatot intravénásan kell alkalmazni és elkészítés után azonnal be kell adni.

Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó további információkat lásd a 6.6 pontban.

Akut ischaemiás stroke

A kezelést kizárólag a neurovascularis ellátásban képzett és jártas szakorvos felügyelete mellett lehet végezni (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az Actilyse-kezelést minél hamarabb, a tünetek jelentkezését követő 4,5 órán belül kell elkezdeni. A stroke tüneteinek jelentkezését követő 4,5 órán túl a gyógyszer alkalmazása során negatív előny‑kockázat arányt találtak, ezért 4,5 órán túl nem alkalmazható (lásd 5.1 pont).

Adagolás

A javasolt összdózis 0,9 mg/ttkg altepláz (maximum 90 mg), az összdózis 10%-val intravénás bólusban kezdve, amit közvetlenül követ az összdózis maradéka intravénás infúzióban 60 perc alatt.

ADAGOLÁSI TÁBLÁZAT AKUT ISCHAEMIÁS STROKE-BAN
A javasolt 1 mg/ml-es standard koncentráció alkalmazása esetén a beadandó térfogat egyenlő a javasolt dózisértékkel (mg)
Testtömeg (kg)	Összdózis (mg)	Bólus (mg)	Infúziós dózis* (mg)
40	36,0	3,6	32,4
42	37,8	3,8	34,0
44	39,6	4,0	35,6
46	41,4	4,1	37,3
48	43,2	4,3	38,9
50	45,0	4,5	40,5
52	46,8	4,7	42,1
54	48,6	4,9	43,7
56	50,4	5,0	45,4
58	52,2	5,2	47,0
60	54,0	5,4	48,6
62	55,8	5,6	50,2
64	57,6	5,8	51,8
66	59,4	5,9	53,5
68	61,2	6,1	55,1
70	63,0	6,3	56,7
72	64,8	6,5	58,3
74	66,6	6,7	59,9
76	68,4	6,8	61,6
78	70,2	7,0	63,2
80	72,0	7,2	64,8
82	73,8	7,4	66,4
84	75,6	7,6	68,0
86	77,4	7,7	69,7
88	79,2	7,9	71,3
90	81,0	8,1	72,9
92	82,8	8,3	74,5
94	84,6	8,5	76,1
96	86,4	8,6	77,8
98	88,2	8,8	79,4
100+	90,0	9,0	81,0

* 1 mg/ml-es koncentrációban megadva, 60 perces állandó sebességű infúzióban

Kiegészítő kezelés

A tünetek jelentkezését követő első 24 órában a kezeléssel egyidejűleg adott heparin vagy trombocitaaggregáció-gátlók, például acetilszalicilsav biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták megfelelően. Ezért az intravénás heparin vagy a trombocitaaggregáció-gátlók, például acetilszalicilsav adását a fokozott vérzésveszély miatt az Actilyse‑kezelést követő első 24 órában kerülni kell. Ha más indikáció miatt heparin adása szükséges (pl. mélyvénás trombózis megelőzésére), a dózis a napi szubkután adott 10 000 NE-t nem haladhatja meg.

Az alkalmazás módja

Az elkészített oldatot intravénásan kell alkalmazni és elkészítés után azonnal be kell adni.

Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó további információkat lásd a 6.6 pontban.

Gyermekek és serdülők

Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az Actilyse gyermekeknél és serdülőknél történő használatára vonatkozóan. Az Actilyse alkalmazása ellenjavallt akut ischaemiás stroke-ban szenvedő gyermekek és 16 évesnél fiatalabb serdülők kezelésére (lásd 4.3 pont). A 16 – betöltött 18 év közötti serdülők kezeléséhez szükséges dózis megegyezik a felnőttekével (lásd a 4.4 pontban az alkalmazás előtti képalkotó vizsgálatokra vonatkozó javaslatot).

4.3 Ellenjavallatok

A hatóanyaggal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt egyéb összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység.

Ellenjavallatok akut myocardialis infarctusban, akut masszív tüdőembóliában és akut ischaemiás stroke-ban:

Az Actilyse ellenjavallt fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban, mint pl.:

• jelentős vérzékenység aktuálisan vagy az elmúlt 6 hónapban,

• ismert haemorrhagiás diathesis,

• effektív orális antikoaguláns kezelést kapó betegek (pl. warfarin‑nátriumot, és az INR > 1,3) (lásd 4.4 pont),

• manifeszt vagy nemrégiben lezajlott súlyos vagy veszélyes vérzés,

• ismert vagy feltételezhető intracranialis vérzés az anamnézisben,

• subarachnoidealis vérzés gyanúja vagy aneurysma miatt fellépő subarachnoidealis vérzést követő állapot,

• bármilyen központi idegrendszeri károsodás az anamnézisben (pl. neoplasma, aneurysma, intracranialis vagy spinalis műtét),

• traumával járó külső szívmasszázs, szülés, nem komprimálható erek punkciója (pl. vena subclavia vagy jugularis punkció) az elmúlt 10 napban

• súlyos, nem kezelt hypertonia,

• bacterialis endocarditis, pericarditis,

• akut pancreatitis,

• dokumentált ulcerativ gastrointestinalis betegség az elmúlt 3 hónapban, oesophagus varixok, arteria aneurysma, arteriás/vénás malformációk,

• fokozott vérzésveszéllyel járó neoplasmák,

• súlyos májbetegség (májelégtelenség, cirrhosis, portalis hypertonia (oesophagus varixok), aktív hepatitis),

• nagy műtét vagy jelentős trauma az elmúlt 3 hónapban.

Akut myocardialis infarctus esetén a fentieken kívül további ellenjavallat még:

• haemorrhagiás stroke vagy ismeretlen eredetű stroke az anamnézisben,

• ischaemiás stroke vagy transiens ischaemiás roham (TIA) az elmúlt 6 hónapban, kivéve az elmúlt 4,5 órában kezdődött akut ischaemiás stroke-ot.

Akut masszív tüdőembólia esetén a fentieken kívül további ellenjavallat még:

• haemorrhagiás stroke vagy ismeretlen eredetű stroke az anamnézisben,

• ischaemiás stroke vagy transiens ischaemiás roham (TIA) az elmúlt 6 hónapban, kivéve az elmúlt 4,5 órában kezdődött akut ischaemiás stroke-ot.

Akut ischaemiás stroke esetén a fentieken kívül ellenjavallat még:

• ha az ischaemiás roham tünetei az infúzió megkezdése előtt több mint 4,5 órával kezdődtek, vagy ha a tünetek kezdetének ideje nem ismert, és az feltehetően 4,5 óránál több (lásd 5.1 pont),

• ha a minor neurológiai eltérések vagy tünetek gyorsan javulnak az infúzió elkezdése előtt,

• ha a stroke-ot súlyosnak ítélik a klinikai (pl. NIHSS> 25) és/vagy a megfelelő képalkotó vizsgálat alapján,

• epilepsziás görcs a stroke jelentkezésekor,

• CT-vel igazolt intracranialis vérzés (ICH),

• subarachnoidealis vérzésre utaló tünetek (akár normál CT eredmények mellett is),

• a stroke kezdetét megelőző 48 órában heparin adása és a normálérték felső határa feletti aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI),

• korábbi stroke és egyidejűleg fennálló diabetes mellitus az anamnézisben,

• korábbi stroke az elmúlt 3 hónapban,

• 100 000/mm³ alatti trombocitaszám,

• 185 Hgmm feletti szisztolés vagy 110 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás, vagy ha agresszív kezelés (intravénás gyógyszerelés) szükséges a vérnyomás ezen értékek alá történő csökkentéséhez,

• 50 mg/dl (2,8 mmol/l) alatti vagy 400 mg/dl (22,2 mmol/l) feletti vércukorérték.

Gyermekek, serdülők kezelése

Az Actilyse ellenjavallt 16 év alatti gyerekek kezelésére akut ischaemiás stroke-ban (16 év feletti serdülőkre vonatkozóan lásd a 4.4 pontot).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.

Az alkalmazandó csomagolási egységet körültekintően és a felhasználási célnak megfelelően kell kiválasztani.

A trombolitikus/fibrinolitikus kezelés megfelelő monitorozást igényel. Az Actilyse kizárólag egy, a trombolitikus kezelésben jártas orvos felelősségére és felügyelete alatt alkalmazható, ha a kezelés monitorozásához szükséges eszközök rendelkezésre állnak. Az Actilyse alkalmazása kizárólag akkor javasolt, ha a standard reszuszcitációs eszközök és gyógyszerek minden esetben rendelkezésre állnak.

Túlérzékenység

Az Actilyse adásával kapcsolatos immunmediált túlérzékenységi reakciókat okozhat az altepláz hatóanyag, illetve a gyógyszer bármelyik segédanyaga. A kezelést követően nem figyelték meg a rekombináns humán szöveti típusú plazminogénaktivátor molekula elleni antitestek tartós képződését. Nincs tapasztalat az Actilyse szisztémás ismételt adásáról.

Fennáll a nem-immunológiai mechanizmussal mediált túlérzékenységi reakció kockázata is.

A leggyakoribb túlérzékenységi reakció, melyet az Actilyse-zel leírtak, az angiooedema, ami akut ischaemiás stroke indikációban és/vagy ACE-gátlókkal történő egyidejű kezelés során ennek a kockázata növekedhet (lásd 4.5 pont). Az infúzió beadása után 24 órán keresztül, bármely engedélyezett indikációban kezelt betegnél monitorozni kell az angiooedema esetleges kialakulását.

Súlyos túlérzékenységi reakció (pl. angiooedema) fellépése esetén az infúziót le kell állítani és a megfelelő kezelést azonnal meg kell kezdeni. Ez akár intubálást is jelenthet.

Vérzés

Az Actilyse-kezelés során a leggyakoribb szövődmény a vérzés. A véralvadást vagy a trombocitafunkciót befolyásoló hatóanyagok egyidejű alkalmazása hozzájárulhat a vérzés kialakulásához. Mivel az Actilyse-kezelés során a fibrin lebomlik, vérzés indulhat a közelmúltban megszúrt helyekről. Ezért a trombolitikus kezelés az összes lehetséges vérzéshely gondos megfigyelését teszi szükségessé (köztük a katéterbehelyezés, artériás és vénás punkciós pontok, tűszúrások helyét). Az Actilyse-kezelés alatt kerülni kell a merev katéterek alkalmazását, az intramuszkuláris injekció adását és a nem feltétlen szükséges beavatkozásokat.

Potenciálisan súlyos vérzés – különösen cerebralis vérzés – esetén a fibrinolitikus kezelést le kell állítani és az egyidejű heparinadást is abba kell hagyni. Általában azonban nem szükséges pótolni az alvadási faktorokat a rövid felezési idő és a szisztémás koagulációs faktorokra gyakorolt minimális hatás miatt. A legtöbb vérzéses szövődmény a trombolitikus és az antikoaguláns terápia megszakításával, folyadékpótlással és az érintett érszakasz kompressziójával kezelhető. Protamin adása is megfontolandó, amennyiben a vérzés jelentkezése előtti 4 órán belül heparint adtak. Annál a néhány betegnél, akik erre a konzervatív kezelésre nem reagálnak, megfontolandó a vérkészítmények adása. Krioprecipitátum, friss fagyasztott plazma és trombocita‑transzfúzió jöhet számításba, és mindegyik adása után ismételten értékelni kell a klinikai és laboratóriumi paramétereket. A krioprecipitátum infúziójával a fibrinogén elérendő szintje 1 g/l. Legvégső esetben antifibrinolitikus szerek adását is meg lehet fontolni.

Az intracranialis vérzés kockázata idős betegekben fokozott mértékű, ezért ezen betegcsoport esetében az előny/kockázat mérlegelése fokozott óvatosságot igényel.

A többi trombolitikumhoz hasonlóan az alkalmazása előtt különös gonddal kell mérlegelni a potenciális veszélyt a várható terápiás előnnyel szemben a következő állapotokban:

• kisebb sérülések a közelmúltban, pl. biopszia, nagy erek punkciója, intramuszkuláris injekció, szívmasszázs reszuszcitáció során.

• azok az állapotok, amelyek fokozott vérzésveszéllyel járnak, és az ellenjavallatokban (4.3 pont) nem kerültek említésre.

Orális antikoaguláns kezelésben részesülő betegek:

Az Actilyse alkalmazása mérlegelhető, ha az antikoaguláns kezelés dózisa vagy a legutolsó adag alkalmazása óta eltelt idő alapján reziduális hatás nem valószínű, és ezt a készítmény(ek) antikoaguláns aktivitásának mérésére szolgáló vizsgálat(ok) megerősítetté(k) (pl. INR ≤ 1,3 K‑vitamin‑antagonisták esetén, vagy az egyéb orális antikoagulánsok hatásának mérésére használt releváns vizsgálat(ok) eredménye a normálérték felső határát nem haladja meg).

Gyermekek és serdülők

Az Actilyse gyermekekben és serdülőkben történő alkalmazására vonatkozóan egyelőre csak korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre.

Ha a gondosan kiválasztott, legalább 16 éves serdülőknél az Actilyse alkalmazása mellett döntenek az akut ischaemiás stroke kezelésére, gondosan kell mérlegelni a lehetséges előnyöket és kockázatokat, és azt meg kell beszélni a beteggel és a szülővel/gondozóval. A legalább 16 éves serdülőket a tájékoztatóban szereplő, felnőttekre vonatkozó utasításoknak megfelelően kell kezelni a stroke-ot utánzó állapotok kizárását, és a neurológiai eltérést okozó artériás elzáródás megfelelő képalkotó vizsgálatokkal történő igazolását követően (lásd 5.1 pont).

Akut myocardialis infarctus és akut masszív tüdőembólia kezelése esetén a következő további speciális figyelmeztetéseket és elővigyázatossági szabályokat kell figyelembe venni:

Az altepláz dózisa nem haladhatja meg a 100 mg‑ot, mert ez az intracranialis vérzés fokozott kockázatával járhat. Ennek megfelelően fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy az altepláz-infúzió beadása a 4.2 pontban leírt adagolás szerint történjen.

A várható terápiás előnnyel szemben gondosan kell mérlegelni a várható potenciális veszélyt, különösen a 160 Hgmm feletti szisztolés vérnyomással rendelkező betegek esetében (lásd 4.3 pont), valamint az időseknél, mivel ezekben az esetekben nő az intracerebralis vérzés kockázata. Mivel a terápiás haszon szintén pozitív az időseknél, a kockázat-haszon értékelés nagyon gondosan kell elvégezni.

Glikoprotein IIb/IIIa‑antagonisták:

A GP IIb/IIIa‑antagonisták egyidejű alkalmazása növeli a vérzésveszélyt.

Akut myocardialis infarctus kezelése esetén a következő további speciális figyelmeztetéseket és elővigyázatossági szabályokat kell figyelembe venni:

Ritmuszavarok:

A coronaria erek trombolízise reperfúzióval kapcsolatos ritmuszavarokat okozhat.

A reperfúziós ritmuszavarok szívmegálláshoz vezethetnek, veszélyeztethetik az életet és a szokásos antiarritmiás kezelés alkalmazását tehetik szükségessé.

Thromboemboliák:

A trombolitikumok alkalmazása fokozza a thromboemboliás események kockázatát bal kamrai thrombus esetén, pl. mitralis stenosisban vagy pitvarfibrillációban.

Akut ischaemiás stroke kezelése esetén a következő további speciális figyelmeztetéseket és elővigyázatossági szabályokat kell figyelembe venni:

Speciális elővigyázatossági szabályok:

A kezelés kizárólag neurovaszkuláris ellátásban képzett és gyakorlott orvos felügyelete mellett végezhető. A kezelés indikációjának megerősítésére megfontolható a noninvazív diagnosztikus eljárások alkalmazása (lásd 4.1 pont).

Speciális figyelmeztetések kevésbé kedvező előny-kockázat arány esetén:

Az akut ischaemiás stroke kezelése során az intracerebralis vérzés legjelentősebb nemkívánatos hatás (akár a betegek 15%-nál is jelentkezhet az általános mortalitás, vagy az általános mortalitás és a súlyos rokkantság kombinációjának, azaz a módosított Rankin skála [mRS] 5-6-os pontszámának növelése nélkül).

Egyéb indikációkkal összehasonlítva, az akut ischaemiás stroke miatt Actilyse-zel kezelt betegekben jelentősen nagyobb az intracranialis vérzés veszélye. A vérzés elsősorban az infarcerált területen jelentkezik. Ez különösen a következő esetekre vonatkozik:

• minden, a 4.3 pontban felsorolt állapot, és általában minden olyan állapot, melyben a vérzés veszélye nagy,

• ahogy nő az idő a stroke tüneteinek a kialakulásától a kezelés elkezdéséig, úgy csökken a nettó klinikai haszon. Ezért az Actilyse adásával nem szabad késlekedni.

• előzetesen acetilszalicilsavval (ASA) kezelt betegeknél az intracerebralis vérzés veszélye nagyobb lehet, különösen, ha az Actilyse‑kezelés késik.

• A fiatalabb betegekkel összehasonlítva, az idősebbeknél (80 éves kor felett) valamivel rosszabb lehet a kimenetel az alkalmazott kezeléstől függetlenül. Az is valószínű, hogy idősebb korban nagyobb a súlyosabb stroke valószínűsége, ami az intracerebralis vérzés nagyobb abszolút kockázatával függ össze a trombolízis során, szemben az enyhébb stroke-kal trombolízisen átesett illetve át nem esett betegekkel. Bár a rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy az Actilyse nettó előnye a fiatalokkal összehasonlítva kisebb 80 éves kor felett, az előny‑kockázat egyedi elemzése alapján 80 éves kor felett is alkalmazható az Actilyse (lásd 5.1 pont). Előrehaladott életkorban a betegeket gondosan kell kiválasztani, figyelembe véve az általános egészségi állapotot és a neurológiai státuszt is.

• A terápiás előny csökken a korábban stroke-on átesett betegeknél (lásd 4.3 pont), illetve rosszul beállított diabetes esetén, így az előny/kockázat arány kevésbé kedvező, de még mindig pozitív ezeknél a betegeknél.

• Nagyon enyhe stroke esetén a kockázat meghaladja a várható előnyt (lásd 4.3 pont).

• Igen súlyos stroke esetén nagyobb az intracerebralis vérzés és halál kockázata, ezért ezeknél a betegeknél nem szabad Actilyse‑kezelést alkalmazni. (lásd 4.3pont).

• Kiterjedt infarctus esetén nagyobb a kedvezőtlen kimenetel, például súlyos vérzés vagy halál kockázata. Ezért ezeknél a betegeknél a terápiás előny-kockázat arányát nagyon gondosan kell mérlegelni.

• A stroke-ban szenvedő betegeknél a kedvező kimenetel valószínűsége csökken a tünetek megjelenése óta eltelt idővel, az életkor előrehaladtával, a stroke súlyosságának fokozódásával, és a felvételkor mért emelkedett vércukorszinttel, míg a súlyos rokkantság vagy halál, illetve tünetet okozó intracranialis vérzés valószínűsége nő, a kezeléstől függetlenül.

A kezelést nem szabad elkezdeni a tünetek jelentkezése után 4,5 órán túl a kedvezőtlen haszon/kockázat arány miatt, ami a következőkön alapul:

• a pozitív kezelési eredmény idővel csökken

• különösen az előzetesen ASA-val kezelt betegeknél nő a mortalitási arány

• nő a szimptómás vérzés kockázata.

Vérnyomás-monitorozás

A vérnyomás‑monitorozás szükségessége igazoltnak látszik a kezelés alatt és az azt követő 24 órán keresztül; intravénás vérnyomáscsökkentő kezelés is javasolt 180 Hgmm feletti szisztolés, illetve 105 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás esetén.

Egyéb különleges figyelmeztetések:

Az ischaemiás terület reperfúziója az agyszövet ödémáját okozhatja az infarctus területén.

A fokozott vérzésveszély miatt a trombocitaaggregáció‑gátló szerekkel történő kezelést az alteplázzal történt trombolízist követő 24 órán belül nem szabad elkezdeni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem végeztek interakciós vizsgálatokat az Actilyse és egyéb, akut myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél gyakran alkalmazott gyógyszerek között.

Az alvadást/trombocitafunkciót befolyásoló gyógyszerek

Kumarin‑származékok, orális antikoagulánsok, trombocitaaggregációt gátló gyógyszerek nem‑frakcionált heparin vagy alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) vagy egyéb koagulációt gátló szer alkalmazása fokozza a vérzés kockázatát (az Actilyse‑kezelés előtt, alatt és az azt követő 24 órán belül) (lásd 4.2 és 4.3 pont).

ACE‑inhibitorok

ACE‑inhibitorok egyidejű adása fokozhatja a túlérzékenységi reakció veszélyét (lásd 4.4 pont).

A GP IIb/IIIa‑antagonisták egyidejű alkalmazása növeli a vérzésveszélyt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség:

Az altepláz terhesség alatt történő alkalmazásával csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az emberben alkalmazottnál magasabb dózisokkal végzett preklinikai vizsgálatokban az altepláz ismert farmakológiai aktivitásának következményeként az utódok éretlenségét és/vagy embryotoxicitást mutattak ki. Az alteplázt nem tartják teratogénnek (lásd 5.3 pont).

Akut, életet veszélyeztető betegség esetén a terápiás előnyt kell mérlegelni a lehetséges kockázattal szemben.

Szoptatás:

Nem ismert, hogy az altepláz kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, és az altepláz állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ.

Körültekintéssel kell eljárni az Actilyse szoptató nőnél történő alkalmazásakor, és el kell dönteni, hogy az Actilyse alkalmazását követő első 24 órában fel kell-e függeszteni a szoptatást.

Termékenység:

Az Actilyse-re vonatkozó fertilitási adatok nem állnak rendelkezésre. Az alteplázzal végzett preklinikai vizsgálatok nem igazoltak a termékenységre gyakorolt káros hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az Actilyse-kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatás a különböző formákban megjelenő vérzés, ami a hematokrit- és/vagy hemoglobinértékek csökkenését eredményezi.

A mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon kerülnek osztályozásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A stroke kezelése esetén mellékhatásként észlelt intracerebralis/intracranialis vérzéstől, valamint akut myocardialis infarctus indikációban mellékhatásként észlelt reperfúziós arrhythmiáktól eltekintve, orvosilag nem indokolt feltételezni, hogy az Actilyse kvalitatív és kvantitatív mellékhatás‑profilja akut masszív tüdőembólia vagy akut ischaemiás stroke indikációkban különbözne az akut myocardialis infarctus kezelése során tapasztaltakétól.

1. táblázat: Akut myocardialis infarctus, akut masszív tüdőembólia és akut ischaemiás stroke kezelése során tapasztalt mellékhatások

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	Az akut ischaemiás stroke kezelése során az intracerebralis vérzés a legjelentősebb mellékhatás. Különböző típusú vérzések, köztük a táblázatban megtalálhatók, pl. ICH (intracranilis) vérzés és nem-ICH (nem-intracranialis) vérzés
gyakori	Intracerebralis vérzés (pl. cerebralis vérzés ill. haematoma, haemorrhagiás stroke, a stroke haemorrhagiás transzformációja, intracranialis vérzés, subarachnoidealis vérzés) az akut myocardialis infarctus és akut masszív tüdőembólia kezelése során Pharyngealis vérzés Gastrointestinalis vérzés (pl. gyomorvérzés, gyomorfekéllyel kapcsolatos vérzés, rectalis vérzés, haematemesis, melaena, szájüregi vérzés, gingiva vérzés) Ecchymosis Urogenitalis vérzés (pl. haematuria, húgyúti vérzés) Vérzés az injekció beadásának helyén (vérzés punkciós pontokból, haematoma vagy vérzés katéter helyén)
nem gyakori	Pulmonalis vérzés (pl. haemoptysis), haemothorax, vérzés a légutakban) Orrvérzés Fülvérzés
ritka	A szem bevérzése Haemopericardium Retroperitonealis vérzés (pl. retroperitonealis haematoma)
nem ismert***	A parenchymás szervek vérzése (pl. májvérzés)
Immunrendszeri betegségek és tünetek*	ritka	Túlérzékenységi reakciók (pl. bőrkiütés, urticaria, bronchospasmus, angiooedema, alacsony vérnyomás, shock)*
nagyon ritka	Súlyos anaphylaxiás reakció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	nagyon ritka	Idegrendszeri rendellenességek (pl. epilepsziás roham, convulsiók, aphasia, beszédzavar, delirium, akut agyi szindróma, agitáltság, confusio, depresszió, psychosis), gyakran összefüggésben a fennálló ischaemiás és vérzéses cerebrovascularis eseményekkel
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek**	nagyon gyakori	Ismétlődő ischaemia/angina pectoris, hypotonia és szívelégtelenség/tüdőödéma,
gyakori	Cardiogen shock, szívmegállás és reinfarctus
nem gyakori	Reperfúziós ritmuszavarok (pl. arrhythmia, extrasystole, az I. fokútól a teljesig terjedő bármilyen fokú AV‑blokk, pitvarfibrilláció/-lebegés, bradycardia, tachycardia, kamrai ritmuszavar, kamrai tachycardia/fibrillatio, elektromechanikus disszociáció [EMD]) Mitralis regurgitatio, tüdőembólia, egyéb szisztémás embólia/agyi embólia, kamrai septumdefectus
Érbetegségek és tünetek	ritka	Embolizáció, ami az érintett szervekben szövődményeket okozhat
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	ritka	Hányinger
nem ismert***	Hányás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	nem gyakori	Vérnyomáscsökkenés
nem ismert***	Hőmérséklet-emelkedés
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	nem ismert***	Zsírembólia (koleszterinkristály‑embolizáció), ami az érintett szervekben szövődményeket okozhat
Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások	nem ismert***	Vértranszfúzió (szükség esetén)

* Lásd 4.4 és 4.5 pont.

** Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Hasonlóan a többi thrombolitikus szerhez, a myocardialis infarctus és/vagy a trombolitikum alkalmazásának következményeként a fenti leírt események előfordulását figyelték meg. Ezek a cardialis nemkívánatos események életet veszélyeztetők lehetnek és halált is okozhatnak.

*** Gyakoriság meghatározása:

Ezt a mellékhatást a gyógyszer forgalomba hozatalát követően jelentették. A gyakorisági kategória 95%--os valószínűséggel nem magasabb, mint „ritka”, de alacsonyabb lehet. Pontos gyakoriságot nem lehet megállapítani, mivel a mellékhatás nem a 8299 beteget magában foglaló vizsgálati adatbázisból származik.

Halált és tartós rokkantságot jelentettek azon betegek esetében, akik stroke-ban (az intracranialis vérzést is beleértve) és más súlyos vérzéses kórállapotban szenvedtek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A maximális javasolt dózis túllépése fokozza az intracranialis vérzés kockázatát.

A viszonylagos fibrinspecificitás ellenére, túladagolás esetén a fibrinogén és egyéb véralvadási faktorok klinikailag jelentős csökkenése alakulhat ki.

Kezelés

A legtöbb esetben az Actilyse‑kezelés leállítását követően elégséges, ha kivárják ezen faktorok fiziológiás regenerációját. Súlyos vérzés fellépése esetén azonban friss fagyasztott plazma adása, valamint szükség esetén szintetikus antifibrinolitikum adása javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antitrombotikus gyógyszerek, ATC kód: B01A D02

Hatásmechanizmus

Az Actilyse hatóanyaga az altepláz, egy rekombináns humán szöveti típusú plazminogén aktivátor, egy glikoprotein, amely a plazminogént közvetlenül plazminná alakítja. Intravénásan adva az altepláz viszonylag inaktív marad a keringésben. Az altepláz a fibrinhez kötődve aktiválódik; a következményes plazminogén‑plazmin átalakulás hatására a fibrinalvadék feloldódik.

Farmakodinámiás hatások

Viszonylagos fibrinspecificitásának köszönhetően az altepláz 100 mg-os dózisa 4 óra múlva a keringő fibrinogén szintjét mérsékelten, körülbelül 60%-ra csökkenti, ami 24 óra után általában 80% fölé emelkedik. A plazminogén- és az alfa₂‑antiplazminszint 4 óra múlva 20%, illetve 35%‑ra csökken, és 24 óra múlva ismét 80% fölé emelkedik. A keringő fibrinogén szintjének jelentős és tartós csökkenése csak néhány betegnél észlelhető.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy, több mint 40 000 akut myocardialis infarctusban szenvedő beteget magában foglaló vizsgálatban (GUSTO) a 90 perc alatt, intravénás heparin infúzióval egyidejűleg adott 100 mg altepláz esetén alacsonyabb (6,3%) 30 napos mortalitást észleltek, mint a 60 perc alatt adott 1,5 millió NE sztreptokináz, és szubkután vagy intravénásan adott heparin esetén (7,3%). Az Actilyse-zel kezelt betegeknél az infarctussal összefüggő erek nagyobb mértékű rekanalizációját észlelték a trombolízist követően 60 és 90 perccel, mint a sztreptokinázzal kezelt betegeknél. A rekanalizációs arányban 180 percen túl nem volt különbség.

A 30 napos mortalitás alacsonyabb, mint a trombolitikus terápiában nem részesülő betegeknél.

Az alfa‑hidroxibutirát‑dehidrogenáz (HBDH) felszabadulása csökkent. A globális kamrafunkció, valamint a regionális falmozgás kevésbé károsodott a trombolitikus kezelést nem kapott betegekhez képest.

Akut myocardialis infarctus

Egy placebokontrollos vizsgálatban (LATE) 100 mg alteplázt adtak 3 óra alatt, és a 30 napos mortalitás csökkenését tapasztalták a placebóval szemben, ha a kezelést a tünetek jelentkezését követően 6‑12 órával kezdték. Azokban az esetekben, amelyekben a myocardialis infarctus egyértelmű jelei észlelhetők, a tünetek jelentkezését követő 24 órán belül elkezdett kezelés is előnyös lehet.

Akut, masszív tüdőembólia

Hemodinamikai instabilitással járó akut masszív tüdőembólia esetén az Actilyse trombolitikus kezelés gyorsan csökkenti a thrombus méretét és az arteria pulmonalis nyomását. Mortalitási adatok nem ismertek.

Akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegek

Két, USA-ban végzett vizsgálatban (NINDS A/B) a placebóval összehasonlítva, a betegek szignifikánsan nagyobb részének volt kedvező kimenetelű a betegsége (rokkantság nem volt, vagy csak minimális) altepláz adása esetén. Ezeket az eredményeket az ECASS III vizsgálat (ld. lent) is megerősítette, míg két európai és egy további USA-beli vizsgálat nem tudta megerősíteni a vonatkozó bizonyítékokat olyan elrendezésekben, amelyek nem felelnek meg a jelenlegi EU alkalmazási előírásnak.

Az ECASS III vizsgálat egy placebokontrollos, kettős vak vizsgálat volt, amelyet akut stroke‑ban szenvedő betegeken végeztek 3‑4,5 órás időablakkal Európában. Az ECASS III vizsgálatban az alkalmazott kezelés megfelelt az Actilyse stroke indikációra vonatkozó, érvényben lévő európai alkalmazási előírásának, azzal a különbséggel, hogy a kezelési ablak felső határa 4,5 óra volt. Az elsődleges végpont a 90. napos rokkantság volt, amit kedvező (módosított Rankin skála [mRS] 0‑1) vagy kedvezőtlen (mRS 2‑6) kimenetelre osztottak. Összesen 821 beteget (418 altepláz/403 placebo) randomizáltak. Több beteg kimenetele volt kedvező az altepláz esetén (52,4%) mint placebóval (45,2%; esélyhányados [OR]: 1,34; 95%-os CI: 1,02‑1,76; p = 0,038). A szimptómás (SICH) és bármilyen intracranialis vérzés (ICH) incidenciája nagyobb volt altepláz esetén, mint placebóval (ICH: 27,0% vs. 17,6%, p = 0,0012; az ECASS III definíciója szerinti SICH: 2,4% vs. 0,2%, p = 0,008). A mortalitás alacsony volt és nem különbözött szignifikáns mértékben az altepláz- (7,7%) és a placebocsoportban (8,4%; p = 0,681). Az ECASS III alcsoport‑elemzés eredményei megerősítették, hogy a hosszabb OTT (stroke onset time to start of treatment – a stroke kialakulásától a kezelésig eltelt idő) fokozza a mortalitás és a szimptómás intracranialis vérzés kockázatát. Az ECASS III eredményei pozitív össz-klinikai előnyt mutattak az Actilyse-zel 3‑4,5 órás időablakkal, míg az összesített adatok azt mutatták, hogy az össz-klinikai előny az altepláz esetében a 4,5 órás időablakon túl már nem kedvező.

Az Actilyse biztonságosságát és hatásosságát akut ischaemiás stroke kezelésében 4,5 órás, a stroke kialakulásától a kezelésig eltelt idővel (OTT) egy folyamatban lévő regiszter (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry – A trombolízis biztonságos alkalmazása stroke‑ban regiszter) segítségével értékelték. Ebben a megfigyeléses vizsgálatban 21 566 kezelt beteg 0‑3 órás időablakos kezelésének biztonságossági kimeneteli adatait hasonlították össze 2376, 3‑4,5 órás időablakkal kezelt beteg adataival. A SITS‑MOST definíció szerinti szimptómás intracranialis vérzés incidenciája nagyobb volt a 3‑4,5 órás időablak esetén (2,2%), mint a legfeljebb 3 órás időablakkal (1,7%). A 3 hónapos mortalitási arány hasonló volt a 3‑4,5 órás időablak (12,0%) és a 0‑3 órás időablak esetén (12,3%), a módosítatlan esélyhányados (odds ratio – OR) 0,97 (95%-os CI: 0,84‑1,13, p = 0,70), a módosított pedig 1,26 volt (95%-os CI: 1,07‑1,49, p = 0,005). A SITS megfigyeléses adatok alátámasztják, hogy a stroke kialakulásától a kezelésig eltelt idő (OTT) a klinikai vizsgálat bizonyítékai alapján a kimenetel fontos előrejelzője akut ischaemiás stroke altepláz‑kezelését követően.

Idősek (80 év felett)

Kilenc, az alteplázt placebóval vagy nyílt kontrollos készítménnyel összehasonlító, randomizált vizsgálatban részt vevő 6756 beteg (köztük 80 év felettiek) egyéni betegadatainak illesztett metaanalízisét használták fel az altepláz előny-kockázat értékelésére a 80 év feletti betegeknél. A jó stroke-kimenetel (mRS 0‑1 a 90/180. napon) valószínűsége nőtt és minden korcsoportban nagyobb előnnyel járt, ha a kezelést korábban kezdték el (a kölcsönhatás p-értéke 0,0203), és ez az életkortól független volt.

Az altepláz-kezelés hatása hasonló volt a 80 éves és a fiatalabb betegeknél [átlagos kezelési időablak 4,1 óra: 2512 alteplázzal kezelt betegből 990-nél (39%), a kontrollcsoport 2515 betege közül pedig 853-nál (34%) értek el jó stroke‑kimenetelt a 90/180. napon; esélyhányados (OR) 1,25, 95%-os CI: 1,10‑1,42] és a 80 év felettieknél [átlagos kezelési időablak 3,7 óra: az alteplázzal kezelt 879 betegből 155-nél (18%), a kontrollcsoportban pedig 850 betegből 112-nél (13%) értek el jó stroke-kimenetelt; OR: 1,56, 95%-os CI: 1,17-2,08].

A 80 évesnél idősebb, 3 órán belül alteplázzal kezeltek esetében 302 betegből 55-nél (18,2%), a 264 kontrollcsoportos beteg közül pedig 30-nál (11,4%) értek el jó stroke-kimenetelt (OR: 1,86, 95%-os CI: 1,11-3,13); míg azok esetében, akik az altepláz‑kezelést 3-4,5 órán belül kapták meg 342 betegből 58‑nál (17%) értek el jó stroke-kimenetelt, szemben a kontrolloknál elért eredménnyel (364-ből 50 (13,7%) (OR: 1,36, 95%-os CI: 0,87-2,14).

2-es típusú parenchymalis vérzés 7 napon belül a 3391 alteplázt kapó beteg közül 231-nél (6,8%), a 3365 kontrollt kapó beteg közül pedig 44-nél (1,3%) alakult ki (OR: 5,55, 95%-os CI: 4,01-7,70).

Fatális 2-es típusú parenchymalis vérzés 7 napon belül az alteplázt kapó betegek közül 91-nél (2,7%), a kontrollt kapó közül 13-nál (0,4%) alakult ki (OR: 7,14, 95%-os CI: 3,98-12,79).

A 80 évesnél idősebb betegek között, az alteplázzal kezelteknél fatális intracranialis vérzés 7 napon belül 879-ből 32-nél (3,6%), a kontrollcsoportban pedig 850-ből 4-nél (0,5%) jelentkezett (OR: 7,95, 95%-os CI: 2,79-22,60).

A SITS-ISTR vizsgálatba bevont, összesen 8658, 80 év feletti, a stroke kialakulását követően legfeljebb 4,5 órán belül kezelésben részesülő beteg közül, a stroke kialakulását követő 3-4,5 órán belül kezelt 2157 beteg adatait hasonlították össze a 3 órán belül kezelt 6501 beteg adataival.

A 3 hónapos funkcionális függetlenség (mRS pontszám 0‑2) 36% illetve 37% volt (illesztett OR: 0,79, 95%-os CI: 0,68‑0,92), a mortalitás 29% illetve 29,6% (illesztett OR: 1,10, 95%-os CI: 0,95‑1,28), és a SITS‑MOST definíció szerinti sICH (symptomatic IntraCerebral Haemorrhage – szimptómás intracerebralis vérzés) 2,7% illetve 1,6% (illesztett OR: 1,62, 95%-os CI: 1,12‑2,34) volt.

Gyermekek és serdülők

Az igazoltan alteplázzal kezelt, 16-17 éves stroke-os betegekre vonatkozó megfigyeléses, nem‑randomizált és non‑komparatív adatok a SITS‑ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke - International Stroke Thrombolysis Register, független, nemzetközi regiszter) adatbázisából kerültek elemzésre. 2003 és 2017 vége között összesen 25, a 16-17 éves korcsoportba tartozó, igazoltan alteplázt kapott beteg adatait gyűjtötték ki a SITS regiszterből. Az altepláz ebben a korcsoportban alkalmazott átlagos dózisa 0,9 mg/kg volt (tartomány: 0,83–0,99 mg/kg). A 25 betegből 23-nál a kezelést a stroke tüneteinek jelentkezését követően 4,5 órán belül elkezdték (19-nél 3 órán belül; 4-nél 3–4,5 óra között; 1-nél 5–5,5 óra között; 1 esetben nem jelentették az időablakot). A betegek testtömege 56–90 kg között volt. A legtöbb beteg közepes, illetve közepesen súlyos stroke-kal került felvételre, az NIHSS középértéke kiinduláskor 9 volt (tartomány 1-30).

A 90 napos mRS pontszámok a 25 betegből 21-nél voltak elérhetők. A 90. napnál 21 betegből 14-nek az mRS pontszáma 0-1 volt (nincs tünet vagy jelentős rokkantság) és 5 további betegnek volt az mRS pontszáma 2 (enyhe rokkantság). Ez azt jelenti, hogy a 21-ből 19 betegnek (több mint 90%) kedvező volt a 90 napos kimenetele az mRS szerint. A fennmaradó 2 beteg közül az egyiknek közepesen súlyos rokkantsága volt (mRS = 4; n = 1), a másik beteg pedig 7 napon belül meghalt (mRS = 6) (n = 1).

4 beteg esetében nem jelentették a 90 napos mRS pontszámot. Az utolsó rendelkezésre álló információ azt mutatta, hogy a 4 betegből 2-nek volt az mRS pontszáma 2 a 7. napon, és a 4 betegből 2 esetében egyértelmű általános javulást jelentettek a 7. napon. A mellékhatásként jelentkező vérzésre és ödémára vonatkozó biztonságossági adatok a regiszterben szintén elérhetők. A 16-17 éves korcsoportba tartozó 25 beteg közül egynek sem volt szimptómás intracerebralis vérzése (sICH, ICH PH2 típus). 5 esetben alakult ki agyödéma az altepláz-kezelés után. Az agyödémában szenvedő 5 beteg közül 4-nél vagy a 90 napos mRS volt 0-2 között, vagy általános javulást mutattak a kezelés utáni 7. napon. Egy betegnél jelentettek a 90. napon mRS = 4 értéket (közepesen súlyos rokkantság). Egyetlen esetben sem észleltek fatális kimenetelt.

Összegezve, a SITS regiszterben 25, 16-17 éves, az alteplázzal a felnőttekre vonatkozó javaslatok alapján kezelt, akut ischaemiás stroke-ban szenvedő beteg adatai találhatók. Bár a kis mintanagyság nem teszi lehetővé a statisztikai elemzést, az általános eredmények pozitív trendet mutatnak a felnőtt dózisokkal ezeknél a betegeknél. Az adatok, a felnőttekkel összehasonlítva, nem utalnak a tünetes intracerebralis vérzés vagy ödéma fokozott kockázatára.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az altepláz gyorsan eltűnik a keringő vérből és főleg a májban metabolizálódik (a plazmaclearance 550‑680 ml/perc). Fiziológiás körülmények között a keringésben lévő altepláz jelentős része inhibitorhoz van kötve. Az altepláz hepaticus clearance-ét nem akadályozza más fehérjék, például az alteplázinhibitorok jelenléte. Az alteplázból és az inhibitorából álló komplexek úgy eliminálódnak, mint a szabad altepláz. Felezési ideje a plazmában, a t_½alfa 4‑5 perc. Ez azt jelenti, hogy 20 perc után a kezdeti érték kevesebb, mint 10%‑a van jelen a plazmában. A mély kompartmentben maradó reziduális mennyiség béta‑felezési ideje körülbelül 40 perc.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon és selyemmajmokon végzett szubkrónikus toxicitási vizsgálatokban váratlan mellékhatást nem észleltek. A mutagenitási vizsgálatokban mutagén potenciálra utaló adatot nem találtak.

Vemhes állatoknál teratogén hatást nem tapasztaltak a farmakológiailag hatékony dózis intravénás infúzióját követően. Nyulaknál embryotoxicitást (embryoletalitást, növekedési elmaradást) 3 mg/ttkg/nap dózisok felett észleltek. Patkányoknál 10 mg/ttkg/nap dózisig a peri- vagy postnatalis fejlődésre, illetve a fertilitásra kifejtett hatást nem észleltek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por:

Arginin

Foszforsav (a pH beállításához)

Poliszorbát 80

Oldószer:

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Az elkészített oldat tovább hígítható steril fiziológiás sóoldattal (9 mg/ml; 0,9%), a minimális 0,2 mg altepláz/ml koncentrációig.

Az oldat azonban nem hígítható tovább injekcióhoz való vízzel vagy szénhidráttartalmú, pl. glükóz‑infúzióval, mert fokozhatja az elkészített oldatban a zavaros képződmények létrejöttét.

Az Actilyse nem keverhető egyéb gyógyszerekkel, és nem adható be ugyanazon infúziós tartályban, vagy azonos katéteren át (még heparinnal sem).

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A még fel nem bontott gyógyszer eltarthatósága:

3 év.

Az elkészített oldat eltarthatósága:

Az elkészített injekció vagy infúzió kémiailag és fizikailag 2–8 °C között 24 óráig, 25 °C-on pedig 8 órán át bizonyítottan stabil.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert az elkészítést követően azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó felel, de a tárolás 2–8 °C között nem tarthat tovább 24 óránál.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

Az injekció elkészítés utáni tárolási előírását lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Por:

20 ml-es vagy 50 ml‑es steril injekciós üveg, steril, szilikonozott, szürke, butil-típusú gumidugóval alumínium/műanyag lepattintható védőkupakkal.

Oldószer:

A 20 mg-os és 50 mg-os kiszereléshez injekcióhoz való víz 20 ml-es vagy 50 ml‑es injekciós üvegben, a port tartalmazó injekciós üveg méretétől függően. Az injekcióhoz való vizet tartalmazó injekciós üvegek gumidugóval és alumínium/műanyag lepattintható kupakkal vannak lezárva.

Kiszerelés:

20 mg:

1 db 933 mg oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való port tartalmazó injekciós üveg

1 db 20 ml injekcióhoz való vizet tartalmazó injekciós üveg

50 mg:

1 db 2333 mg oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való port tartalmazó injekciós üveg

1 db 50 ml injekcióhoz való vizet tartalmazó injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az 1 mg altepláz/ml végső koncentráció elkészítéséhez az oldószer teljes mennyiségét az Actylise por üvegének tartalmához kell adni.

A 2 mg altepláz/ml végső koncentráció elkészítéséhez az oldószer mennyiségének a felét kell felhasználni (az alábbi táblázat szerint). Ebben az esetben az elkészítéskor mindig injekciós fecskendőn át kell a megfelelő mennyiségű oldószert az Actylise por üvegébe juttatni.

Az Actilyse port tartalmazó injekciós üveg (20 mg, illetve 50 mg altepláz) tartalmát aszeptikus körülmények között kell az injekcióhoz való vízben (oldószeres üveg) feloldani az alábbi táblázatban leírtak szerint attól függően, hogy 1 mg altepláz/ml vagy 2 mg altepláz/ml koncentráció elérése a cél:

Actilyse por	20 mg		50 mg
A porhoz adandó, injekcióhoz való víz mennyisége	20 ml	10 ml	50 ml	25 ml
Végső koncentráció	1 mg altepláz/ml	2 mg altepláz/ml	1 mg altepláz/ml	2 mg altepláz/ml

A fentiek szerint elkészített oldatot intravénásan kell alkalmazni. Az 1 mg/ml elkészített oldatot steril, fiziológiás (9 mg/ml; 0,9%‑os) nátrium‑klorid oldattal 0,2 mg/ml minimális koncentrációra lehet tovább hígítani, mivel az elkészített oldatban a zavarosság kialakulása nem zárható ki.

Nem javasolt az elkészített oldat további hígítása steril injekcióhoz való vízzel vagy szénhidráttartalmú, pl. dextróz-infúzióval, mivel az elkészített oldatban jelentős mértékben alakulhat ki zavarosság.

Az Actilyse nem keverhető egyéb gyógyszerrel azonos infúziós tartályban (még heparinnal sem).

Az inkompatibilitásokat lásd a 6.2 pontban.

Az elkészített oldat egyszeri alkalmazásra szánt készítmény.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173,

55216 Ingelheim am Rhein,

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-5740/01 (50 mg)

OGYI-T-5740/02 (20 mg)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. július 29.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. szeptember 15.