1. A GYÓGYSZER NEVE

Activelle filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg ösztradiolt (ösztradiol-hemihidrát formájában) és 0,5 mg noretiszteron-acetátot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

37,0 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, 6 mm átmérőjű filmbevonatú tabletta, egyik oldalán mélynyomású NOVO 288, a másik oldalon Ápisz bika jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Ösztrogénhiányos tünetek hormonpótló kezelése (HPK) azoknál a menopausán már túllévő nőknél, akiknél az utolsó menses óta már több mint 1 év telt el.

Az osteoporosis megelőzése azoknál a postmenopausában lévő nőknél, akiknél fokozottan fennáll egy későbbi osteoporoticus csonttörés veszélye, amennyiben más, az osteoporosis megelőzésére szolgáló gyógyszer számukra ellenjavallt, vagy intoleránsak azzal szemben.

65 év feletti nők kezelésével kapcsolatosan kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Activelle folyamatosan alkalmazott kombinált hormonpótló készítmény intakt uterussal rendelkező nők részére.

Folyamatosan, naponta egyszer egy tablettát kell bevenni szájon át, lehetőleg mindennap ugyanabban az időben.

A postmenopausalis tünetek kezelésének elkezdésére és folytatására a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig (lásd még 4.4 pont).

Magasabb hatóanyag-tartalmú kombinációs készítményre való átállítás akkor lehet indokolt, ha a tünetek enyhülése 3 hónapos kezelés után sem kielégítő.

Hormonpótló kezelésben nem részesülő amenorrhoeás nőknél vagy azoknál a nőknél, akik egy másik folyamatosan alkalmazott kombinált hormonpótló készítményről térnek át Activelle filmtablettára, a kezelés bármely tetszőleges napon elkezdhető. Azoknál a nőknél, akik egy szekvenciális hormonpótló kezelésről térnek át, rögtön a megvonásos vérzés befejeződése után kell a kezelést elkezdeni.

Ha a beteg elfelejtett bevenni egy tablettát, akkor azt a következő 12 óra során a lehető leghamarabb be kell vennie. Amennyiben több mint 12 óra telt el, a tablettát ki kell dobni. Egy adag bevételének elfelejtése megnövelheti az áttöréses és a pecsételő vérzés valószínűségét.

4.3 Ellenjavallatok

– Ismert, feltételezett vagy az anamnézisben szereplő emlőrák.

– Ismert, feltételezett vagy az anamnézisben szereplő ösztrogénfüggő malignus tumor (pl. endometriumcarcinoma).

– Diagnosztizálatlan genitalis vérzés.

– Kezeletlen endometriumhyperplasia.

– Korábbi vagy jelenleg fennálló vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia).

– Ismert thrombophiliás betegségek (pl. protein C-, protein S- vagy antitrombinhiány; lásd 4.4 pont).

– Aktív vagy korábbi arteriális thromboemboliás betegség (pl. angina, myocardialis infarctus).

– Akut vagy az anamnézisben szereplő májbetegség, mindaddig, amíg a májfunkciós vizsgálatok eredményei vissza nem térnek a normál értékekre.

• A készítmény hatóanyagaival vagy bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység.

• Porphyria.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Postmenopausalis tünetek kezelésére a hormonpótló kezelés csak olyan tünetek esetén kezdhető el, amelyek hátrányosan befolyásolják az életminőséget. Minden esetben, legalább évente gondosan mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit, és a hormonpótló kezelést csak addig szabad folytatni, amíg a kezelés előnyei felülmúlják a kockázatokat.

A korai menopausa kezelése során alkalmazott hormonpótló kezeléssel járó kockázatokról kevés bizonyíték áll rendelkezésre. Ugyanakkor – mivel fiatalabb nőknél alacsonyabb az abszolút kockázat szintje – az előny/kockázat arány ezeknél a nőknél kedvezőbb lehet, mint az idősebb nők esetén.

Orvosi vizsgálat/felülvizsgálat

A hormonpótló kezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a beteg teljes személyes‑ és családi anamnézisét. A fizikális vizsgálatokat (beleértve a kismedence és az emlők vizsgálatát) ennek, illetve az ellenjavallatok és az alkalmazásra vonatkozó figyelmeztetések figyelembevételével kell végezni. Javasolt a kezelés alatt a vizsgálatokat rendszeres időközönként elvégezni; a vizsgálatok gyakoriságát és jellegét egyénenként kell meghatározni. A betegeknek el kell mondani, hogy mely emlőben észlelt elváltozásokról kell beszámolniuk kezelőorvosuknak vagy a gondozást végző egészségügyi szakembernek (lásd alább az „Emlőrák” című szakaszt). A vizsgálatokat – beleértve a megfelelő képalkotó eljárásokat, pl. a mammográfiát – az egyén klinikai állapotának megfelelően módosított és jelenleg elfogadott szűrési gyakorlat szerint kell végezni.

Ellenőrzést igénylő állapotok

Ha a betegnél az alább felsorolt betegségek bármelyike fennáll, vagy már előzőleg előfordult, és/vagy súlyosbodott terhesség, illetve egy előző hormonkezelés alatt, a beteget fokozott gondossággal kell ellenőrizni. Figyelembe kell venni, hogy ezek a betegségek az Activelle filmtablettával végzett kezelés alatt kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak, különösen a:

– Leiomyoma (méhfibroma) vagy endometriosis.

– Thromboemboliás elváltozások rizikófaktorainak megléte (lásd alább).

– Ösztrogénfüggő tumorok kockázati tényezői, pl. elsőfokú rokonnál emlőrák fordult elő.

– Magasvérnyomás-betegség.

– Májbetegségek (pl. májadenoma).

– Diabetes mellitus angiopathiával vagy anélkül.

– Cholelithiasis.

– Migrén vagy (súlyos) fejfájás.

– Szisztémás lupus erythematosus.

– Endometriumhyperplasia az anamnézisben (lásd alább).

– Epilepszia.

– Asztma.

– Otosclerosis.

A kezelés azonnali leállításának indokai

A kezelést le kell állítani abban az esetben, ha ellenjavallatot fedeznek fel, valamint az alábbi esetekben:

– Sárgaság vagy a májfunkció romlása.

– A vérnyomás jelentős emelkedése.

– Újkeletű, migrén típusú fejfájás.

– Terhesség.

Endometriumhyperplasia és -carcinoma

Nem hysterectomizált nőknél az endometriumhyperplasia és -carcinoma kockázata fokozott, ha önmagában ösztrogént adagolnak huzamosabb időn keresztül. A kezelés időtartamától és az ösztrogén dózisától függően az endometriumcarcinoma jelentett többletkockázata az ösztrogén-monoterápiát alkalmazó nők esetén 2–12‑szer nagyobb a hormonpótló kezelést nem alkalmazókhoz viszonyítva (lásd 4.8 pont). A kockázat a kezelés leállítása után még több mint 10 évig emelkedett maradhat.

Egy progesztagén legalább 12 napos ciklusban történő hozzáadása a havi / 28 napos (ciklusos) monoterápiához, vagy nem hysterectomizált nőknél a folyamatos kombinált ösztrogén–progesztagén terápia alkalmazása kiküszöböli a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezeléssel összefüggő többletkockázatot.

Áttöréses vagy pecsételő vérzés felléphet a kezelés első hónapjaiban. Ha az áttöréses vagy pecsételő vérzés a kezelés első hónapjai után is folytatódik, huzamosabb ideje folytatott kezelés során jelentkezik, vagy a kezelés megszakítása után is folytatódik, az okot ki kell vizsgálni (a vizsgálatok közé tartozhat akár az endometriumbiopszia is) az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében.

Emlőrák

A bizonyítékok összesítve az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén–progesztagén kombinációt vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától.

A randomizált, placebokontrollos vizsgálat (Women’s Health Initiative vizsgálat, WHI) és a prospektív epidemiológiai vizsgálatok metaanalízise következetesen azt állapítja meg, hogy megnő az emlőrák kockázata a kombinált ösztrogén–progesztagén tartalmú hormonpótló kezelést kapó nőknél, ami körülbelül 3 (1–4) év után válik nyilvánvalóvá (lásd 4.8 pont).

Egy nagyszabású metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat.

A hormonpótló kezelés, különösen az ösztrogén–progesztagén kombinációs kezelés növeli a mammográfiás felvételek denzitását, ami hátrányosan befolyásolhatja az emlőrák radiológiai felismerését.

Petefészekrák

A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák.

Egy nagyszabású metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén emelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén–progesztagén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken.

Néhány más vizsgálat, például a WHI vizsgálat, hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázatot mutatott ki a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazásával kapcsolatban. (lásd: 4.8 pont).

Vénás thromboembolia

A hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE, azaz a mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia) kialakulásának 1,3–3‑szoros kockázata társul. Az efféle esetek előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.8 pont).

Fokozott a VTE kockázata ismert thrombophiliában szenvedő betegeknél, és a hormonpótló kezelés tovább fokozhatja ezt a kockázatot. A hormonpótló kezelés ezért ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont).

A vénás thromboembolia általánosan ismert kockázati tényezői az ösztrogének alkalmazása, az időskor, a sebészeti nagyműtét, az elhúzódó immobilizáció, az elhízás (testtömegindex >30 kg/m²), a terhességi/gyermekágyi szakasz, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. Nincs konszenzus a visszértágulat lehetséges szerepéről a vénás thromboembolia kialakulásában.

Mint minden posztoperatív beteg esetében, mérlegelni kell, hogy milyen megelőző intézkedésekre van szükség a műtétet követő VTE kialakulásának prevenciója érdekében. Ha a tervezett műtétet hosszantartó ágynyugalom követi, ajánlott a hormonpótló kezelést a műtét előtt 4‑6 héttel átmenetileg leállítani. A kezelést csak akkor szabad ismét elkezdeni, ha a beteg teljes mobilizálása megtörtént.

Azoknál a nőknél, akik személyes anamnézisében a VTE nem szerepel, de elsőfokú rokonuk anamnézisében fiatalkorban thrombosis fordult elő, fel lehet ajánlani a kivizsgálást, miután annak korlátait gondosan elmagyarázták (vizsgálatokkal csak a thrombophiliát okozó hiánybetegségek egy részét lehet kimutatni.)

A hormonpótló kezelés ellenjavallt, ha olyan thrombophiliát okozó hiánybetegséget azonosítanak, ami családtagoknál thrombosist okozott, vagy ha a hiány súlyos fokúnak minősül (pl. antithrombin-, protein S-, protein C-hiány vagy több hiány kombinációja).

Azoknál a nőknél, akik már krónikus antikoaguláns kezelésben részesülnek, gondosan mérlegelni kell a hormonpótló kezelés alkalmazásának előny/kockázat arányát.

Ha a terápia elkezdése után vénás thromboembolia alakul ki, a kezelést abba kell hagyni. A betegnek meg kell mondani, hogy thromboemboliára utaló tünet észlelése esetén (pl. a láb fájdalmas duzzanata, hirtelen mellkasi fájdalom, légszomj), haladéktalanul vegye fel a kapcsolatot orvosával.

Koszorúér‑betegség

Nincs arra vonatkozó randomizált, kontrollos vizsgálatból származó bizonyíték, hogy a kombinált ösztrogén–progesztagén vagy a csak ösztrogéntartalmú hormonpótló kezelés a koszorúér-betegségben szenvedő, illetve nem szenvedő nők esetén védene a myocardialis infarctussal szemben.

Kissé fokozott a koszorúér‑betegség relatív kockázata a kombinált ösztrogén–progesztagén hormonpótló kezelés alatt. Mivel a korszorúér‑betegség eleve meglévő abszolút kockázata erősen függ a kortól, az ösztrogén–progesztagén kezelés miatt bekövetkező többletesetek száma rendkívül alacsony a menopausa közelében lévő egészséges nők esetén, de ez idősebb korban emelkedik.

Ischaemiás stroke

A kombinált ösztrogén–progesztagén kezelés és az ösztrogén-monoterápia összefüggésben áll az ischaemiás stroke kockázatának legfeljebb 1,5‑szeres növekedésével. A relatív kockázat nem változik a korral vagy a menopausa óta eltelt idővel. Mivel az ischaemiás stroke eleve meglévő kockázata erősen függ a kortól, a hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes kockázata az életkorral emelkedik (lásd 4.8 pont).

Egyéb állapotok

Az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, és ezért szív- vagy vesediszfunkció esetén a beteget gondosan figyelni kell.

A már meglévő hypertriglyceridaemiában szenvedő nők ösztrogénpótló vagy hormonpótló kezelése során szoros monitorozás szükséges, mert ebben az állapotban ritkán a plazmatriglicerid-szint jelentős emelkedésére visszavezethető pancreatitis-eseteket jelentettek az ösztrogén‑kezeléssel összefüggésben.

Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

Az ösztrogének megnövelik a pajzsmirigyhormon-kötő globulin (Thyroid Binding Globulin, TBG) mennyiségét, ami megnöveli a teljes keringő pajzsmirigyhormon-mennyiséget. Ezt a fehérjéhez kötött jód (Protein-bound Iodine, PBI), a T4-szint (oszlopkromatográfia vagy radioimmunoassay) vagy a T3-szint (radioimmunoassay) révén mérik. A T3 gyantakötődése csökkent, ami a megemelkedett TBG‑szintet tükrözi. A szabad T4- és a szabad T3-szint nem változik. A szérumban megemelkedhet más kötőfehérjék szintje is: a kortikoidkötő globulin (Corticoid Binding Globulin, CBG) mennyiségének növekedése a keringő kortikoszteroidok, míg a nemihormonkötő globulin (Sex-hormon Binding Globulin, SHBG) mennyiségének növekedése a szexuálszteroidok keringő mennyiségének növekedéséhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormonkoncentrációk nem változnak. Más plazmafehérjék szintje is megemelkedhet (angiotenzinogén/renin szubsztrát, alfa‑I‑antitripszin és cöruloplazmin).

A hormonpótló kezelés nem javítja a kognitív funkciót. Rendelkezésre áll néhány bizonyíték azzal kapcsolatban, hogy a 65 évesnél idősebb nőknél elkezdett folyamatos kombinált vagy csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés valószínűleg növeli a demencia kockázatát.

Megemelkedett GPT- (ALAT-) érték

Olyan klinikai vizsgálatokban, amelyekben hepatitis-C-vírus-fertőzés (HCV-fertőzés) miatt a betegeket (dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval kezelték, az etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszereket – például kombinált hormonális fogamzásgátlókat – alkalmazó nőknél szignifikánsan gyakrabban fordult elő, hogy a GPT-érték a normálérték felső határának ötszörösére emelkedett. Ezenkívül, a glekaprevir/pibrentaszvir kombinációval kezelt betegek esetén is GPT-szint-emelkedést figyeltek meg, azoknál a nőknél, akik etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszert, például kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmaztak. A nem etinilösztradiolt, hanem más ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszert alkalmazó nőknél a GPT-szint emelkedésének aránya hasonló volt azokéhoz, mint akik nem kaptak ösztrogént. Mivel korlátozott számú olyan nő volt, aki más ösztrogént szedett, elővigyázatosságra van szükség, amikor az Activelle filmtablettát dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs készítménnyel adják együtt, és akkor is, amikor glekaprevir/pibrentaszvir kombinációs készítménnyel együtt alkalmazzák. Lásd 4.5 pont.

Az Activelle filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ösztrogének és a progesztagének lebontása fokozott lehet olyan anyagok egyidejű adásakor, amelyekről ismert, hogy indukálják a gyógyszer‑metabolizáló enzimeket, különösen a citokróm P450 enzimeket, ilyenek az antikonvulzív szerek (pl. a fenobarbitál, a fenitoin, a karbamazepin) vagy mint az infekcióellenes gyógyszerek (pl. a rifampicin, a rifabutin, a nevirapin, az efavirenz).

Bár a ritonavir, a telaprevir és a nelfinavir erős inhibitorként ismertek, indukáló tulajdonságokat mutatnak szteroidhormonokkal történő együttes alkalmazás esetén. A közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények az ösztrogének és a progesztagének metabolizációját indukálhatják.

Klinikai szempontból az ösztrogének és a progesztagének fokozott lebontása csökkent hatáshoz és a havivérzési profil megváltozásához vezethet.

Az ösztrogént tartalmazó hormonpótló terápia hatása más gyógyszerekre

Az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlók szignifikánsan csökkentik a lamotrigin plazmakoncentrációját a lamotrigin glükuronidálásának idukciója révén – együttes alkalmazás esetén.

Ez csökkentheti a rohamkontrollt. Bár a hormonpótló kezelés és a lamotrigin közötti potenciális interakciót nem vizsgálták, várhatóan hasonló interakció áll fenn, ami a rohamkontroll csökkenéséhez vezethet azoknál a nőknél, akik mindkét készítményt egyidejűleg alkalmazzák.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Olyan klinikai vizsgálatokban, amelyekben a HCV-fertőzést (dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápiával kezelték, az etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszereket – például kombinált hormonális fogamzásgátlókat –alkalmazó nőknél, szignifikánsan gyakrabban fordult elő, hogy a GTP-érték a normálérték felső határának ötszörösére emelkedett. A nem etinilösztradiolt, hanem más ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszert alkalmazó nőknél a GPT-szint emelkedésének aránya hasonló volt azokéhoz, akik nem kaptak ösztrogént. Mivel korlátozott számú olyan nő volt, aki más ösztrogént szedett, elővigyázatosságra van szükség, amikor az Activelle filmtablettát dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs készítménnyel adják együtt, és akkor is, amikor glekaprevir/pibrentaszvir kombinációs készítménnyel együtt alkalmazzák (lásd 4.4 pont).

Azok a gyógyszerek, pl. a ketokonazol, amelyek a hepaticus mikroszomális gyógyszer-metabolizáló enzimek aktivitását gátolják, növelhetik az Activelle keringő hatóanyagainak szintjét.

A ciklosporin májban történő csökkent metabolizmusa miatt a ciklosporin Activelle filmtablettával történő egyidejű alkalmazása a ciklosporin, a kreatinin és a transzaminázok vérszintjének emelkedését okozhatja.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhesség alatt az Activelle szedése nem javallott.

Ha az Activelle filmtablettával végzett kezelés alatt terhesség következik be, a kezelést azonnal meg kell szakítani.

A gyógyszerhatásnak kitett terhességekről rendelkezésre álló korlátozott számú klinikai adat a noretiszteron magzatra gyakorolt káros hatására utal. Az orális fogamzásgátlókban és a hormonpótló készítményekben szokásosan alkalmazottnál nagyobb dózis esetén a leánymagzatok maszkulinizációját figyelték meg.

A tévedésből ösztrogén és progesztagén kombinációjának kitett magzatokkal kapcsolatos legtöbb epidemiológiai vizsgálat eddigi eredményei nem utalnak teratogén vagy foetotoxicus hatásra.

Szoptatás

Szoptatás alatt az Activelle szedése nem javallott.

Termékenység

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Activelle filmtablettának nincs ismert hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai tapasztalatok

Az Activelle filmtablettával végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban említett mellékhatás a hüvelyvérzés és az emlőfájdalom/emlőfeszülés volt, melyet a betegek körülbelül 10‑20%‑ánál jelentettek. A hüvelyvérzés általában a kezelés első hónapjaiban jelentkezett. Az emlőben jelentkező fájdalom általában a kezelés megkezdése után néhány hónappal elmúlt. A randomizált klinikai vizsgálatokban észlelt összes olyan mellékhatás, ami a placebokezeléshez viszonyítva nagyobb gyakorisággal jelentkezett az Activelle filmtablettával kezelt betegeknél, és amely egy átfogó értékelés szerint összefügghet a kezeléssel, az alábbi táblázatban kerül bemutatásra:

Szervrendszer	Nagyon gyakori ≥1/10	Gyakori ≥1/100 – <1/10	Nem gyakori ≥1/1000 – <1/100	Ritka ≥1/10 000 – <1/1000
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		Genitális candidiasis vagy vaginitis, lásd még „A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek”.
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Túlérzékenység, lásd még „A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei”.
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Folyadék-visszatartás, lásd még „Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók”.
Pszichiátriai kórképek		Depresszió vagy a depresszió súlyosbodása.	Idegesség.
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Fejfájás, migrén vagy a migrén súlyosbodása.
Érbetegségek és tünetek			Felületes thrombophlebitis.	Mélyvénás thromboembolia. Tüdőembólia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Hányinger.	Abdominalis fájdalom, abdominalis feszülés vagy abdominalis diszkomfortérzés. Flatulentia vagy puffadás.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			Alopecia, hirsutismus vagy akne. Pruritus vagy urticaria.
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Hátfájás.	Lábgörcs.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Emlőfájdalom vagy emlőfeszülés. Hüvelyvérzés	Emlőödéma vagy az emlő megnagyobbo-dása. Méhfibroma súlyosbodása vagy kiújulása vagy méhfibroma.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Perifériás ödéma.	Gyógyszer-hatástalanság.
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg-növe- kedés.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok:

A fent említett mellékhatásokon kívül az alábbiakban láthatók azok a spontán jelentett mellékhatások, amelyek – az adatok átfogó értékelése után – lehetséges, hogy az Activelle filmtablettával végzett kezeléssel összefüggésbe hozhatók. Ezen spontán mellékhatások jelentési gyakorisága nagyon ritka (<1/10 000, nem ismert [a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg]). A forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatásokat nem minden esetben jelentik, különösen, ha azok triviális és jól ismert mellékhatások. Az alábbi előfordulási gyakoriságokat ennek ismeretében kell értékelni:

– Jó‑ és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is): endometriumcarcinoma.

– Immunrendszeri betegségek és tünetek: generalizált túlérzékenységi reakciók (pl. anaphylaxiás reakció/sokk).

– Pszichiátriai kórképek: álmatlanság, szorongás, csökkent libidó, megnövekedett libidó.

– Idegrendszeri betegségek és tünetek: szédülés, stroke.

– Szembetegségek és szemészeti tünetek: látászavarok.

– Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: myocardialis infarctus.

– Érbetegségek és tünetek: hypertonia súlyosbodása.

– Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: dyspepsia, hányás.

– Máj-, és epebetegségek, illetve tünetek: epehólyag-betegség, cholelithiasis, cholelithiasis súlyosbodása, illetve ismételt megjelenése.

– A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: seborrhoea, kiütés, angioneuroticus oedema.

– A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: endometriumhyperplasia, vulvovaginalis pruritus.

– Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: testtömegcsökkenés, vérnyomás-emelkedés.

Egyéb mellékhatásokat is jelentettek az ösztrogén–progesztagén kezeléssel kapcsolatban:

– A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: alopecia, chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vascularis purpura.

– Várható demencia 65 éves életkor felett (lásd 4.4 pont).

Az emlőrák kockázata

Több mint öt éven keresztül kombinált ösztrogén–progesztagén kezelésben részesülő nők esetén legfeljebb kétszeresére nőtt a jelentett kockázata annak, hogy emlőrákot diagnosztizálnak.

A fokozott kockázat kisebb a csak ösztrogént tartalmazó kezelést alkalmazók, mint az ösztrogén-progesztagén kombinációt alkalmazók esetén.

A kockázat szintje az alkalmazás időtartamától függ (lásd 4.4 pont).

A legnagyobb randomizált, placebokontrollos vizsgálatnak (a WHI vizsgálatnak) és a prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízisének eredményein alapuló abszolút kockázatbecsléseket az alábbiakban mutatjuk be:

A prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízise

Az emlőrák becsült többletkockázata 5 éves alkalmazás után 27 kg/m² testtömegindexű nőknél

Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év)	Incidencia 5 év alatt 1000 olyan (50–54 éves) nőre vetítve, akik soha nem alkalmaztak hormonpótló kezelést*	Kockázati arány	Többletesetek száma 5 év után 1000, hormonpótló kezelést alkalmazó nőre vetítve
Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés
50	13,3	1,2	2,7
Kombinált ösztrogén–progesztagén
50	13,3	1,6	8,0

* Angliában, 2015‑ben 27 kg/m² testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján.

Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttér-incidenciája eltér az egyes EU országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog.

Az emlőrák becsült többletkockázata 10 éves alkalmazás után 27 kg/m² testtömegindexű nőknél

Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év)	Incidencia 10 év alatt 1000 olyan (50–59 éves) nőre vetítve, akik soha nem alkalmaztak hormonpótló kezelést*	Kockázati arány	Többletesetek száma 10 év után 1000, hormonpótló kezelést alkalmazó nőre vetítve
Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés
50	26,6	1,3	7,1
Kombinált ösztrogén–progesztagén
50	26,6	1,8	20,8

* Angliában, 2015‑ben 27 kg/m² testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján.

Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttér-incidenciája eltér az egyes EU-országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog.

Az Amerikai Egyesült Államok WHI vizsgálatai –Az emlőrák többletkockázata 5 éves alkalmazás után

Életkor tartomány (év)	Incidencia 5 év alatt a placebokaron, 1000 nőre vetítve	Kockázati arány és 95%-os konfidenciaintervallum (CI)	5 év alatt jelentkező többletesetek száma 1000, hormonpótló kezelésben részesülő nőre vetítve (95%-os CI)
CEE csak ösztrogén
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6–0)*
CEE+MPA ösztrogén-progesztagén**
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	4 (0–9)
* WHI vizsgálat hysterectomizált nőknél, akiknél nem mutatkozott az emlőrák többletkockázata. ** Amikor az elemzést azokra a nőkre korlátozták, akik a vizsgálatot megelőzően nem részesültek hormonpótló kezelésben, nem mutatkozott kockázatnövekedés a kezelés első 5 éve alatt. 5 év elteltével a kockázat nagyobb volt, mint a hormonpótló kezelést nem alkalmazók esetén.

Az endometriumcarcinoma kockázata

Az endometriumcarcinoma kockázata kb. 5 eset 1000 nem hysterectomizált, hormonpótló kezelést nem alkalmazó nőre vetítve.

Nem hysterectomizált nőknél a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés alkalmazása nem javasolt, mert növeli az endometriumcarcinoma kockázatát (lásd 4.4 pont).

50 és 65 éves életkor között az epidemiológiai vizsgálatokban – az ösztrogén-monoterápia időtartamától és az ösztrogén dózisától függően – az endometriumcarcinoma többletkockázata 1000 nőre számítva 5 és 55 diagnosztizált többleteset között változott.

Az ösztrogén-monoterápia kiegészítése egy progesztagénnel (ciklusonként legalább 12 napig) kiküszöbölheti ezt a megnövekedett kockázatot. A Million Women Study során 5 évig tartó (folyamatos vagy szekvenciális) kombinált hormonpótló kezelés nem növelte az endometriumcarcinoma kockázatát (RR: 1,0 [0,8–1,2]).

A petefészekrák kockázata

A csak ösztrogént tartalmazó vagy a kombinált ösztrogén–progesztagén hormonpótló kezelés alkalmazását a petefészekrák kismértékben fokozott kockázatával hozták összefüggésbe (lásd: 4.4 pont).

52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik épp akkor hormonpótló kezelésben részesültek – azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR: 1,43; 95%-os CI: 1,31–1,56). (Az 50–54 év közötti, hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000-ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt.) Az 5 évig hormonpótló kezelésben részesülő, 50–54 év közötti nőknél ez a 2 eseten felül körülbelül 1 többletesetet jelent 2000 kezelt nőre vetítve.

A vénás thromboembolia kockázata

A hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE, azaz a mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia) kialakulásának 1,3–3-szoros fokozott relatív kockázata társul. Egy efféle eset előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.4 pont). A WHI vizsgálatok eredményei az alábbiakban kerülnek bemutatásra:

WHI vizsgálatok – A VTE többletkockázata 5 éves alkalmazás során

Életkor tartomány (év)	Incidencia 5 év alatt a placebokaron, 1000 nőre vetítve	Kockázati arány és 95%-os CI	5 év alatt jelentkező többletesetek száma 1000, hormonpótló kezelésben részesülő nőre vetítve (95%-os CI)
Orális ösztrogén-monoterápia*
50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10)
Orális kombinált ösztrogén–progesztagén
50-59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)
* Hysterectomizált nőkkel végzett vizsgálat.

A koszorúér-betegség kockázata

A koszorúér-betegség kockázata kissé megemelkedett a kombinált ösztrogén–progesztagén tartalmú hormonpótló kezelésben részesülő 60 év felettiek körében (lásd 4.4 pont).

Az ischaemiás stroke kockázata

Az ösztrogén-monoterápia és az ösztrogén–progesztagén terápia alkalmazása az ischaemiás stroke relatív kockázatának legfeljebb 1,5‑szeres növekedésével függ össze. A haemorrhagiás stroke kockázata nem emelkedett a hormonpótló terápia alkalmazása során.

Ez a relatív kockázat nem függ az életkortól vagy az alkalmazás időtartamától, de az alapkockázat nagymértékben életkorfüggő. A hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes stroke-kockázata az életkorral növekszik (lásd 4.4 pont).

WHI vizsgálatok, kombinált – Az ischaemiás stroke többletkockázata* 5 éves alkalmazás során

Életkor tartománya (év)	Incidencia 5 év alatt a placebokaron, 1000 nőre vetítve	Kockázati arány és 95%-os CI	5 év alatt jelentkező többletesetek száma 1000, hormonpótló kezelésben részesülő nőre vetítve (95%-os CI)
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

* Nem tettek különbséget az ischaemiás és a haemorrhagiás stroke között.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás tünetei lehetnek az émelygés és a hányás. Tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: progesztagének és ösztrogének, fix kombinációk, ATC-kód: G03FA01

Hatásmechanizmus

Ösztradiol: A hatóanyag, a szintetikus 17β‑ösztradiol, kémiailag és biológiailag azonos az endogén humán ösztradiollal. Pótolja a változókorban lévő nők hiányzó ösztrogéntermelését és enyhíti a menopausalis tüneteket.

Az ösztrogén megelőzi a csontállományvesztést a menopausa vagy az ovariectomia után.

Noretiszteron-acetát: A természetes női nemi hormonhoz, a progeszteronhoz hasonló hatású szintetikus progesztagén. Mivel az ösztrogének serkentik az endometrium növekedését, a progesztagén nélkül adott ösztrogének megnövelik az endometriumhyperplasia és -carcinoma kockázatát. Egy progesztagén hozzáadása a kezeléshez a nem hysterectomizált nőknél csökkenti az endometriumhyperplasia ösztrogén indukálta kockázatát.

Farmakodinámiás hatások

Az Activelle filmtablettával végzett klinikai vizsgálatokban a noretiszteron-acetát komponens hozzáadása felerősítette a 17β‑ösztradiol vasomotoros tüneteket enyhítő hatását.

A menopausalis tünetek a kezelés első néhány hete során enyhülnek.

Az Activelle folyamatos kombinált hormonpótló kezelésre szolgáló gyógyszer, amelyet a ciklikus vagy szekvenciális hormonpótló kezelésnél tapasztalható megvonásos vérzés elkerülése érdekében rendelnek. Amenorrhoea (nincs vérzés és pecsételő vérzés) a kezelés 9–12. hónapja alatt a kezelt nők 90%‑nál volt tapasztalható. Vérzést és/vagy pecsételő vérzést a kezelés első 3 hónapja alatt a nők 27%‑ánál, a kezelés 10. és 12. hónapja között pedig a nők 10%‑ánál észleltek.

A menopausalis ösztrogénhiány megnövekedett csontturnoverrel és a csonttömeg csökkenésével jár együtt. Az ösztrogének csontdenzitásra gyakorolt hatása dózisfüggő. Úgy tűnik, hogy a védelem addig hatásos, amíg a kezelés tart. A hormonpótló kezelés leállítása után a csonttömeg hasonló mértékben csökken, mint a kezeletlen nők esetén.

A WHI vizsgálatból és más vizsgálatok metaanalíziséből származó bizonyítékok azt igazolták, hogy az aktuális hormonpótló kezelés önmagában vagy progesztagénnel együtt történő alkalmazása – főleg egészséges nők esetén – csökkenti a csípő-, a gerinc- és más osteoporoticus törés kockázatát. A hormonpótló kezelés megelőzheti a töréseket a kis csontdenzitással rendelkező és/vagy igazoltan osteoporosisban szenvedő nők esetén is, de erre vonatkozóan bizonyítékok csak korlátozottan állnak rendelkezésre.

Az Activelle csontdenzitásra gyakorolt hatását 2 kétéves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban elemezték postmenopausában lévő nőknél (n=327 az egyik vizsgálatban, közülük 47 beteg Activelle filmtablettát, 48 beteg pedig Kliogest filmtablettát [2 mg ösztradiol és 1 mg noretiszteron-acetát] szedett; a második vizsgálatban n=135, közülük Activelle filmtablettát 46 beteg szedett). Valamennyi beteg kalciumpótlást kapott napi 500 és 1000 mg közötti dózisban. Az Activelle alkalmazása szignifikáns mértékben megelőzte az ágyéki csigolyák, a teljes csípő, a distalis radius és a teljes test csontállomány-vesztését szemben a placebót és kalciumpótlást tartalmazó kezeléssel. Korai postmenopausában (1–5 évvel az utolsó menstruációt követően) – a kiindulási értékhez viszonyított – százalékos csontdenzitás-változás 2 év Activelle filmtablettával végzett kezelést követően az ágyéki csigolyák esetén 4,8±0,6% (átlag ± szórás), a combnyak esetén 1,6±0,7%, a trochanter esetén pedig 4,3±0,7% volt, míg a nagyobb dózisokat tartalmazó kombináció, azaz 2 mg E₂ + 1 mg NETA (Kliogest) adását követően ez az érték az ágyéki csigolyák esetén 5,4±0,7%, a combnyak esetén 2,9±0,8%, a trochanter esetén 5,0±0,9% volt. Azon nők százalékos aránya, akiknek csontdenzitása nem változott vagy emelkedett a 2 éves kezelés során, az Activelle esetében 87%, a Kliogest esetében 91% volt. Egy postmenopausában lévő nőkkel végzett vizsgálatban, ahol a nők átlagéletkora 58 év volt, 2 éves Activelle filmtablettával végzett kezelést követően a következő százalékos csontdenzitás-emelkedést mérték: ágyéki csigolya 5,9±0,9%, teljes csípő 4,2±1,0%, distalis radius 2,1±0,6% és teljes test 3,7±0,6%.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A 17β‑ösztradiol felszívódása és eloszlása

Orális alkalmazást követően a mikronizált 17β‑ösztradiol gyorsan abszorbeálódik a gastrointestinalis tractusból. A májban és más intestinalis szervekben kiterjedt first‑pass metabolizmuson megy keresztül és plazma‑csúcskoncentrációja 5–8 órán belül kb. 35 pg/ml (21–52 pg/ml) értéket ér el. A 17β‑ösztradiol felezési ideje kb. 12–14 óra. SHBG‑hez (37%) és albuminhoz (61%) kötődve kering, miközben csak kb. 1‑2% nem kötődik fehérjéhez.

A 17β‑ösztradiol biotranszformációja és eliminációja

A 17β‑ösztradiol metabolizmusa főleg a májban és a bélben megy végbe, de a célszervekben is zajlik, és magában foglalja kevésbé aktív vagy inaktív metabolitok képződését is, beleértve az ösztront, a katecholösztrogént és számos ösztrogén-szulfátot és -glükuronidot. Az ösztrogének az epével választódnak ki, hidrolizálódnak és reabszorbeálódnak (enterohepaticus körforgás), és főként a vizelettel választódnak ki biológiailag inaktív formában.

A noretiszteron-acetát felszívódása és eloszlása

Orális alkalmazást követően a noretiszteron-acetát gyorsan felszívódik, és noretiszteronná (NET) alakul. A májban és más intestinalis szervekben first‑pass metabolizmuson megy keresztül és plazma-csúcskoncentrációja 0,5–1,5 órán belül kb. 3,9 ng/ml (1,4–6,8 ng/ml) értéket ér el. A NET terminális felezési ideje kb. 8–11 óra. A NET SHBG-hez (36%) és albuminhoz (61%) kötődik.

A noretiszteron-acetát biotranszformációja és eliminációja

A legfontosabb metabolitjai az 5α‑dihidro‑NET és a tetrahidro‑NET izomerjei, amelyek főleg a vizeletbe választódnak ki mint szulfát- vagy glükuronidkonjugátumok.

Időseknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ösztrogének akut toxicitása alacsony. Tekintettel az egyes állatfajok között, illetve az állatok és az ember között fennálló jelentős különbségekre, a preklinikai vizsgálatok eredményei csak csekély mértékben prediktívek az ösztrogén embernél történő alkalmazására vonatkozólag.

Kísérleti állatoknál az ösztradiol vagy az ösztradiol-valerát már viszonylag kis dózisok alkalmazása esetén is embryolethalis hatást mutatott; az urogenitális rendszer malformációját és a hím foetusok feminizációját figyelték meg.

A noretiszteron, más progesztagénekhez hasonlóan, a patkány és majom nőstény magzatok virilizációját okozta. Nagy dózisok esetén a noretiszteron embryolethalis hatását tapasztalták.

A konvencionális ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokon alapuló preklinikai adatok nem mutattak más kockázatot az emberre vonatkozólag, csak azokat, amiket az alkalmazási előírás más pontjai már tárgyaltak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát (37,0 mg)

kukoricakeményítő

kopovidon

talkum

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

hipromellóz

glicerin-triacetát

talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az adagolótárcsát tartsa a dobozában.

Hűtőszekrényben nem tárolható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1×28 db vagy 3×28 db filmtabletta kerek naptárjelzéses adagolótárcsá(k)ban és dobozban

A 28 db filmtablettát tartalmazó naptárjelzéses adagolótárcsa a következő 3 részből áll:

• Színes, átlátszatlan polipropilén alaplap.

• Átlátszó polisztriol gyűrű alakú fedő.

• Színes, átlátszatlan, középen elhelyezkedő polisztirol adagolótárcsa.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos tudnivalók

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II/2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novo Nordisk A/S,

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-7031/01 (1×28 db)

OGYI-T-7031/02 (3×28 db)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. augusztus 9.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. április 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. április 3.