AGOMELATIN TEVA 25 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Agomelatin Teva 25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg agomelatint tartalmaz (agomelatin-karbamid kokristály formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 55 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sötétsárga, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „25” mélynyomású jelzéssel ellátva. Méretek: megközelítőleg 8,5 mm × 4,5 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Major depresszív epizódok kezelése.

Az Agomelatin Teva felnőttek számára javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A javasolt dózis naponta egyszer 25 mg szájon át, az esti lefekvéskor bevéve.

Ha a tünetek nem javulnak, kéthetes kezelés után a napi dózis 50 mg‑ra, vagyis két 25 mg‑os tablettára növelhető, amit egyszerre, az esti lefekvéskor kell bevenni.

A dózisemelésről hozott döntés során mérlegelni kell a transzamináz-szint emelkedés fokozott kockázatát. A dózist csak a betegnél elvégzett, egyedi előny/kockázat értékelést követően, továbbá a májfunkciós tesztek eredményeinek szigorú monitorozása mellett lehet 50 mg‑ra emelni.

A kezelés megkezdése előtt minden betegnél májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A kezelés nem kezdhető meg, ha a transzamináz-szint meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A kezelés során a transzaminázokat rendszeresen ellenőrizni kell, kb. három hét múlva, hat hét múlva (az akut fázis végén), tizenkét hét múlva és huszonnégy hét múlva (a fenntartó fázis végén), valamint ezt követően, amikor klinikailag indokolt (lásd még 4.4 pont). A terápiát abba kell hagyni, ha a transzaminázok szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A dózis emelésekor a májfunkciós vizsgálatokat újra el kell végezni, ugyanolyan időközönként, mint a kezelés kezdetekor.

A kezelés időtartama

A depressziós betegeket a tünetmentesség biztosítása érdekében elegendő ideig, legalább 6 hónapon keresztül kell kezelni.

Átállás SSRI/SNRI antidepresszáns terápiáról agomelatinra

A betegek az SSRI/SNRI antidepresszáns leállítását követően elvonási tüneteket tapasztalhatnak.

A korábbi SSRI/SNRI készítmény alkalmazási előírásában el kell olvasni a kezelés megvonásának menetét, hogy ez elkerülhető legyen. Az agomelatint az SSRI/SNRI dózisának fokozatos csökkentésével párhuzamosan azonnal el lehet kezdeni (lásd 5.1 pont).

A kezelés leállítása

A kezelés leállításakor nem szükséges fokozatosan csökkenteni a gyógyszeradagot.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az agomelatin (25‑50 mg/nap) hatásosságát és biztonságosságát igazolták idős depressziós betegeknél (<75 év). 75 éves vagy idősebb betegeknél a hatásosság nem dokumentált. Emiatt az agomelatin nem alkalmazható ebben a korcsoportban (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az adagolást nem szükséges az életkor függvényében módosítani (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A megfigyelések szerint az agomelatin farmakokinetikai paraméterei súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél nem módosulnak jelentős mértékben. A klinikai adatok azonban korlátozottak az agomelatin alkalmazásával kapcsolatban olyan, súlyos vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, depressziós betegeknél, akiknél major depressziós epizódok is előfordulnak. Ezért elővigyázatosan kell eljárni, amikor az Agomelatin Teva-t ilyen betegeknek rendelik.

Májkárosodás

Az Agomelatin Teva ellenjavallt májkárosodásban szenvedő betegek számára (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek születéstől 7 évesnél fiatalabb életkorig

Az agomelatinnak gyermekeknél születéstől 7 évesnél fiatalabb életkorig major depresszív epizódok kezelésének javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Nem állnak rendelkezésre adatok.

Gyermekek és serdülők 7-17 éves korig

Az agomelatin biztonságosságát és hatásosságát 7-17 éves gyermekek és serdülők esetében a major depresszív epizódok kezelésében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Agomelatin Teva filmtabletta étkezés közben, vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Májkárosodás (azaz cirrhosis vagy aktív májbetegség), vagy a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzamináz-szintek (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Erős hatású CYP1A2-gátlók (pl. fluvoxamin, ciprofloxacin) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A májfunkció monitorozása

A forgalomba hozatalt követően az agomelatinnal kezelt betegeknél beszámoltak májkárosodással járó esetekről, többek között májelégtelenségről (néhány kivételes esetben fatális kimenetelt vagy májtranszplantációt igénylő esetet jelentettek, hepatikus rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél), a normálérték felső határát tízszeresen meghaladó májenzimszint-emelkedésről, májgyulladásról és sárgaságról (lásd 4.8 pont). Ezek többsége a kezelés első hónapjaiban jelentkezett. A májkárosodás többnyire hepatocellularis jellegű, emelkedett szérum transzamináz-szinttel, ami az agomelatin‑kezelés felfüggesztése után általában visszatért a normál értékre.

A kezelés megkezdése előtt elővigyázatosság, a kezelés időtartama alatt pedig szoros követés szükséges minden beteg esetében, különösen akkor, amikor fennállnak a májkárosodás kockázati tényezői, vagy a beteg egyidejűleg májkárosodás kockázatával járó gyógyszereket szed.

• A kezelés megkezdése előtt

Agomelatin Teva-kezelés csak a kockázat/előny gondos mérlegelését követően rendelhető olyan betegeknek, akiknél fennállnak a májkárosodás kockázati tényezői, mint például az alábbiak:

- obesitas/túlsúly/nem alkoholos eredetű zsírmáj, diabetes

- alkoholbetegség és/vagy jelentős mennyiségű alkoholfogyasztás,

továbbá olyan betegeknek, akik egyidejűleg a májkárosodás kockázatával járó gyógyszereket kapnak.

Minden betegnél kiindulási májfunkciós vizsgálatot kell végezni, és a kezelés nem kezdhető meg azoknál a betegeknél, akiknél a GPT (ALAT) és/vagy GOT (ASAT) kiindulási értéke meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát (lásd 4.3 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha az Agomelatin Teva-t olyan betegeknek adják, akiknél a transzaminázok szintje már a kezelés előtt emelkedett (a normálérték felső határánál magasabb, és legfeljebb annak háromszorosa).

• Májfunkciós vizsgálatok gyakorisága

- a kezelés megkezdése előtt

- majd ezt követően:
- kb. 3 hét múlva,
- kb. 6 hét múlva (az akut fázis végén),
- kb. 12 és 24 hét múlva (a fenntartó fázis végén),
- valamint ezt követően, amikor klinikailag indokolt.

- Az adag emelésekor a májfunkciós vizsgálatokat újra el kell végezni, ugyanolyan időközönként, mint a kezelés kezdetekor.

A májfunkciós vizsgálatot 48 órán belül meg kell ismételni minden olyan betegnél, akinél megemelkedik a szérum transzamináz-szintje.

• A kezelés alatt

Az Agomelatin Teva‑kezelést azonnal le kell állítani, ha:

- a betegnél lehetséges májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek mutatkoznak (mint például a sötét vizelet, világos széklet, a bőr/szemfehérje sárgasága, jobb oldali felhasi fájdalom, újonnan kialakuló, elhúzódó és ismeretlen hátterű fáradtság).

- a szérum transzamináz-szint emelkedése meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát.

Az Agomelatin Teva-kezelés felfüggesztését követően a májfunkciós vizsgálatokat egészen addig kell ismételni, amíg a szérum transzamináz-szintek vissza nem térnek a normál értékre.

Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél

Az Agomelatin Teva depresszió kezelésére nem javasolt 18 évesnél fiatalabb betegeknél, mert hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg. A klinikai vizsgálatok során más antidepresszánsokkal kezelt gyermeknél vagy serdülőknél a placebocsoportban megfigyeltnél gyakrabban észleltek öngyilkos magatartást (öngyilkossági kísérletet és öngyilkossági gondolatokat), ellenséges viselkedést (mindenekelőtt agressziót, ellenkező magatartást, dühkitörést).

Az agomelatin kapcsán jelentett öngyilkossággal kapcsolatos események csekély száma miatt nem lehet az agomelatin és a placebo között érdemi összehasonlítást végezni. A 25 mg agomelatinnal végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján serdülőknél gyakrabban jelentettek öngyilkossággal kapcsolatos eseményeket (3,1%), mint felnőtteknél (1,2%). Lásd alább az „Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok” című részt és a 4.8 pontot.

A klinikai vizsgálatok összesített adatai szerint serdülőknél (6,3%) gyakrabban jelentettek májjal kapcsolatos nemkívánatos eseményeket a felnőttekkel (1,7%) összehasonlítva. A hosszú távú adatok korlátozottak. Ez magában foglalja a növekedésre, a pubertáskori fejlődésre (lásd 5.1 pont) és a kognitív funkciókra vonatkozó hosszú távú tapasztalatokat.

Idősek

Az agomelatin hatásossága 75 éves vagy idősebb betegeknél nem bizonyított, ezért az agomelatin nem alkalmazható az ebbe a korcsoportba tartozó betegeknél (lásd még 4.2 és 5.1 pont).

Alkalmazása demenciában szenvedő idős betegeknél

Az Agomelatin Teva nem alkalmazható major depresszióban szenvedő, idős, demens betegek kezelésére, mert a biztonságosságát és hatásosságát ezeknél a betegeknél nem igazolták.

Bipoláris betegség/mánia/hipománia

A kórelőzményben szereplő bipoláris betegség, mánia vagy hipománia esetén körültekintően kell alkalmazni az Agomelatin Teva-t, és a gyógyszert le kell állítani, ha a betegnél mániás tünetek jelentkeznek (lásd 4.8 pont).

Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok

Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének kockázata. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat.

Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegeknél az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedők esetében.

A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat, a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz.

Kombináció CYP1A2 inhibitorokkal (lásd 4.3 és 4.5 pont)

Az Agomelatin Teva csak fokozott körültekintéssel adható együtt a CYP1A2 közepesen erős gátlóival (pl. propranolol, enoxacin), mivel az agomelatin-expozíció növekedhet.

Segédanyagok

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az agomelatint érintő, lehetséges kölcsönhatások

Az agomelatint elsősorban a citokróm P450 rendszer CYP1A2 (90%) és CYP2C9/19 (10%) izoenzimjei metabolizálják. Az említett izoenzimekkel kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hatására csökkenhet vagy növekedhet az agomelatin biohasznosulása.

A CYP1A2 működését erőteljesen, a CYP2C9-ét közepes mértékben gátló fluvoxamin nagymértékben hátráltatja az agomelatin metabolizmusát, melynek eredményeként az agomelatin-expozíció 60‑szorosára (12‑412-szeresre) növekszik. Ebből következően az Agomelatin Teva és erős hatású CYP1A2-gátló (pl. fluvoxamin, ciprofloxacin) egyidejű alkalmazása ellenjavallt.

Az agomelatin és ösztrogének (mérsékelt CYP1A2 inhibitorok) kombinációja többszörösére növeli az agomelatin expozíciót. Bár 800 beteg ösztrogénnel kombinált kezelése során nem észleltek ezzel összefüggő biztonságossági jeleket, a CYP1A2 mérsékelt inhibitoraival (pl. propranolol, enoxacin) való együttadáskor bővebb tapasztalat összegyűléséig indokolt az óvatosság (lásd 4.4 pont).

A rifampicin, mint az agomelatin metabolizmusában résztvevő mindhárom citokróm enzim induktora, csökkentheti az agomelatin biohasznosulását.

A dohányzás a CYP1A2 induktora, és kimutatottan csökkenti az agomelatin biohasznosulását, különösen erős dohányosoknál (>15 szál cigaretta/nap) (lásd 5.2 pont).

Az agomelatin más gyógyszereket befolyásoló esetleges hatása

Az agomelatin in vivo nem serkenti a CYP450 izoenzimek működését. Az agomelatin sem a CYP1A2 működését in vivo, sem más CYP450 enzim működését in vitro nem gátolja. Ezért az agomelatin nem módosítja a CYP450 izoenzimrendszer által metabolizált más gyógyszerek expozícióját.

Egyéb gyógyszerek

Az I. fázisú klinikai vizsgálatok nem igazoltak farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat olyan gyógyszerekkel, amelyeket a célcsoportban agomelatinnal egyidejűleg rendelhetnek: benzodiazepinek, lítium, paroxetin, flukonazol és teofillin.

Alkohol

Az Agomelatin Teva és alkohol kombinálása nem ajánlott.

Elektrosokk-kezelés (ECT)

Nincs tapasztalat az agomelatin és ECT egyidejű alkalmazásával kapcsolatosan. Állatkísérletek nem mutattak görcskeltő tulajdonságokat (lásd 5.3 pont). Ezt szem előtt tartva valószínűtlen, hogy az agomelatinnal kezelt betegen elvégzett ECT klinikai következményekkel járna.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az agomelatin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból az Agomelatin Teva alkalmazása terhesség alatt lehetőleg kerülendő.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az agomelatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok az agomelatin, illetve metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttet/csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. Az agomelatin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak az agomelatin‑kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

A patkányon és nyúlon elvégzett reprodukciós vizsgálatok nem igazolták, hogy az agomelatin befolyásolná a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az agomelatin kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Tekintettel arra, hogy a szédülés és aluszékonyság gyakori mellékhatás, a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a gépjárművezetéshez, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességeiket illetően legyenek körültekintőek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az észlelt mellékhatások általában enyhék vagy középsúlyosak voltak, és a kezelés első két hetében jelentkeztek. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, az émelygés és szédülés voltak. A mellékhatások rendszerint átmenetiek voltak, és általában nem vezettek a terápia megszakításához.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban a felnőttekkel végzett placebo- és az aktív kontrollos vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások kerültek feltüntetésre.

Az alábbi mellékhatások a következő megállapodásnak megfelelően kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A gyakoriságok nincsenek placebóra korrigálva.

Szervrendszer	Gyakoriság		Mellékhatás megnevezése
Pszichiátriai kórképek	Gyakori		Szorongás
Szokatlan álmok*
Nem gyakori		Öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés (lásd 4.4 pont)
Agitáció és azzal összefüggő tünetek* (mint pl. irritáció és nyugtalanság)
Agresszió*
Rémálmok*
Mánia/hipománia* Ezek a tünetek az alapbetegség következményei is lehetnek (lásd 4.4 pont)
Zavart állapot*
Ritka		Hallucinációk*
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori		Fejfájás
Gyakori		Szédülés
Aluszékonyság
Álmatlanság
Nem gyakori		Migrén
Paraesthesia
Nyugtalan láb szindróma*
Ritka		Akathisia*
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori		Homályos látás
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem gyakori		Tinnitus*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori		Hányinger
Diarrhea
Obstipatio
Hasi fájdalom
Hányás*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori		Emelkedett GPT- és/vagy GOT-szintek (klinikai vizsgálatokban, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT- és/vagy GOT-érték növekedést figyeltek meg a 25 mg agomelatinnal kezelt betegek 1,2%‑ánál, 50 mg esetén 2,6%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 0,5%-ával.
Nem gyakori		Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz* (a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó)
Ritka		Hepatitis
Emelkedett alkalikus foszfatáz* (a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó)
Májelégtelenség* (1)
Sárgaság*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Nem gyakori		Verejtékezés
Ekcéma
Pruritus*
Urticaria*
Ritka		Erythemás bőrkiütés
Arcödéma, angioödéma*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Gyakori		Hátfájás
Nem gyakori		Myalgia*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Ritka		Vizeletretenció*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Gyakori		Kimerültség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Gyakori		Testtömeg-növekedés*
Nem gyakori		Testtömegcsökkenés*

* A spontán bejelentésekből felismert mellékhatások gyakoriságát a klinikai vizsgálatokból becsülték meg.

(1) Néhány kivételes esetet jelentettek hepatikus rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, melyek halállal vagy májtranszplantációval végződtek.

Gyermekek és serdülők

Összesen 80, 7 évesnél idősebb, 12 évesnél fiatalabb, közepesen súlyos vagy súlyos major depressziós zavarban szenvedő gyermeket és 319, 12-17 éves gyermeket és serdülőt kezeltek agomelatinnal egy kettős vak, aktív- (fluoxetin) és placebokontrollos vizsgálat keretében.

Általánosságban a 25 mg agomelatin biztonságossági profilja serdülőknél a pivotális vizsgálatban (kettős vak vizsgálat kontrollos része) hasonló volt a felnőttekéhez, kivéve, hogy hányinger gyakrabban jelentkezett serdülőknél (13,3%), mint felnőtteknél (6,3%).

Az agomelatinnal végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai azt mutatják, hogy (bármilyen okból kialakuló) mellékhatások vagy súlyos mellékhatások gyakrabban jelentkeztek serdülőknél, mint felnőtteknél (a betegek 67,2; illetve 60,4 százaléka jelentett legalább egy mellékhatást, míg 10,4; illetve 3,5 százalék jelentett legalább egy súlyos mellékhatást).

Serdülőknél gyakrabban (6,3%) jelentettek májjal kapcsolatos nemkívánatos eseményeket a felnőttekkel (1,7%) összehasonlítva. Öngyilkossággal kapcsolatos eseményeket (például öngyilkos magatartás, öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérlet és önkárosítás) gyakrabban jelentettek serdülőknél (3,1%, 10 jelentett esemény 6 betegnél), mint felnőtteknél (1,2%, 66 jelentett esemény 65 betegnél) (lásd 4.4 pont).

A 25 mg agomelatin serdülőknél történő hosszú távú alkalmazására vonatkozó biztonságossági adatok korlátozottak. Ez magában foglalja a növekedésre, a pubertáskori fejlődésre (lásd 5.1 pont) és a kognitív funkciókra vonatkozó hosszú távú tapasztalatokat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az agomelatin túladagolásával kapcsolatosan kevés a tapasztalat. Az agomelatin-túladagolásból származó tapasztalat során epigastrialis fájdalmat, álmosságot, fáradtságot, agitációt, szorongást, feszültséget, szédülést, cianózist és rossz közérzetet jelentettek.

Egy személy, aki 2450 mg agomelatint vett be, spontán gyógyult, szív- és érrendszeri és biológiai rendellenességek nélkül.

Kezelés

Az agomelatin specifikus antidótuma nem ismert. Túladagolás esetén a klinikai tüneteket kezelni és a beteg állapotát szokásos módon monitorozni kell. Egy specializált környezetben végzett utókezelés ajánlott.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, egyéb antidepresszánsok, ATC kód: N06AX22

Hatásmechanizmus

Az agomelatin melatonerg (MT₁- és MT₂-receptor) agonista, illetve 5-HT_2C-receptor antagonista hatású. Kötődési vizsgálatok alapján, az agomelatin nem befolyásolja a monoamin-felvételt, illetve nincs affinitása az alfa- vagy béta-adrenerg, hisztaminerg, kolinerg, dopaminerg, illetve benzodiazepin receptorokhoz.

Az agomelatin reszinkronizálja a cirkadián ritmust a megszakított cirkadián ritmusú állatmodellekben. Az agomelatin a frontális agykéregben szelektíven fokozza a noradrenalin és dopamin felszabadulását, és nincs hatással az extracelluláris szerotoninszintre.

Farmakodinámiás hatások

Az agomelatin antidepresszáns-szerű hatást mutatott a depresszió állatmodelljeiben – pl. „tanult tehetetlenség” (learned helplessness), „reménytelenség” (despair), és enyhe, idült stressz-tesztekkel – , továbbá a diurnális ritmus deszinkronizációján alapuló, illetve stressz- és szorongásfüggő modellekben.

Embernél az agomelatin pozitív fáziseltoló hatású, és alvásfázis előrehozást, testhőmérséklet-csökkenést és melatonin-felszabadulást indukál.

Klinikai hatásosság és biztonságosság felnőtteknél

Az agomelatin major depresszió esetén mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy 7900, agomelatinnal kezelt beteg bevonásával végzett klinikai programban vizsgálták.

Tíz placebokontrollos vizsgálatot végeztek az agomelatin rövid távú hatásosságának vizsgálatára major depresszióban felnőtteknél fix dózissal és/vagy dózis-feltitrálás alkalmazásával. A kezelés végén (6-8 hét után) a 25‑50 mg agomelatin jelentős hatásosságot mutatott a tíz, rövid távú, kettős-vak, placebokontrollos vizsgálat közül hatban. Az elsődleges végpont a Hamilton Depresszió Értékelő Skála/HAMD‑17 pontszámban bekövetkezett, a kiindulási értékhez viszonyított változás volt. Két vizsgálatban az agomelatin nem tért el a placebótól, ahol az aktív kontroll, a paroxetin vagy fluoxetin, elemzés-szenzitivitást mutatott. A vizsgálatokban az agomelatint nem hasonlították össze közvetlenül paroxetinnel és fluoxetinnel, mivel ezeket a hatóanyagokat csak a vizsgálatok elemzés-szenzitivitásának biztosítása érdekében alkalmazták. Két másik vizsgálatban nem lehetett következtetéseket levonni, mert az aktív kontrollok, a paroxetin vagy a fluoxetin, nem különböztek a placebótól. Mindazonáltal ezekben a vizsgálatokban nem volt megengedett az agomelatin, illetve a paroxetin vagy fluoxetin kezdő dózisának emelése még akkor sem, ha a klinikai válasz nem volt megfelelő.

A hatásosság a súlyosabb depresszióban szenvedő betegeknél (kiindulási HAM‑D ≥25) is megfigyelhető volt, minden pozitív placebokontrollos vizsgálatban.

A válaszarány statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt az agomelatin, mint placebo esetén. Hét, depressziós felnőttek heterogén csoportjainak részvételével végzett hatásossági vizsgálatból hat esetében nagyobb hatásosság (superiority, 2 vizsgálatban) vagy azonos hatásosság (non-inferiority, 4 vizsgálatban) igazolódott SSRI/SNRI (szertralin, eszcitalopram, fluoxetin, venlafaxin vagy duloxetin) szerekkel összehasonlítva. Az antidepresszáns hatást mind elsődleges, mind másodlagos végpontként a HAMD‑17 pontszámmal értékelték.

Egy relapszus-prevenciós vizsgálatban az antidepresszáns hatásának fennmaradását igazolták. A naponta egyszer 25‑50 mg agomelatinnal 8-10 hétig kezelt, akut kezelésre reagáló betegeket további 6 hónapig, naponta egyszer 25‑50 mg agomelatin-kezelésre vagy placebo-kezelésre randomizálták. A naponta egyszer 25‑50 mg agomelatin tabletta statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult, mint a placebo (p=0,0001) az elsődleges hatékonysági végpont, a depresszió kiújulásának megelőzése tekintetében, amit a kiújulásig eltelt idővel mértek. A kiújulás incidenciája a 6 hónapos, kettős-vak követési időszakban 22% volt az agomelatin és 47% a placebo esetén.

Az agomelatin az egészséges önkénteseknél nem befolyásolja a napközbeni éberséget és a memóriát. Depressziós betegeknél a 25 mg agomelatin-kezelés fokozta a lassú hullámú alvást, de nem volt hatással a REM (gyors szemmozgás) alvás mennyiségére vagy a REM latenciájára. A 25 mg agomelatin csökkentette az elalvásig eltelt időt és javította a minimális szívfrekvenciát. A kezelés első hetétől kezdődően csökkent az elalvásig eltelt idő és jelentősen javult az alvás minősége anélkül, hogy napközben kábaság lépett volna fel, a betegek értékelése szerint.

Egy, specifikus, szexuális diszfunkció összehasonlító vizsgálatban, amit remisszióban lévő depressziós betegek részvételével végeztek, a venlafaxinnal összehasonlítva az agomelatin adásakor egy (statisztikailag nem szignifikáns) számszerű trend mutatkozott a ritkábban fellépő szexuális diszfunkció irányában, ami a Szexuális Hatások Skála (SEXFX/Sex Effects Scale) nemi izgalom és orgazmus pontszámaiban tükröződött. Az Arizona Szexuális Tapasztalatok (ASEX/Arizona Sexual Experience Scale) skálával végzett vizsgálatok eredményeinek összevont elemzése alapján, az agomelatin nem járt szexuális működészavarral. Egészséges önkénteseknél az agomelatin a paroxetinnel szemben megtartotta a szexuális működést.

Klinikai vizsgálatokban az agomelatin nem volt hatással a szívfrekvenciára és a vérnyomásra.

Egy, a kezelés félbeszakítása után fellépő jelek és tünetek előfordulását a DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) kérdőív segítségével, remisszióban lévő depressziós betegeken értékelő vizsgálat megállapítása szerint, az agomelatin-kezelés hirtelen abbahagyása után nem jelentkeznek elvonási tünetek.

Az agomelatin egészséges önkéntesekkel elvégzett vizsgálatokban egy speciális vizuális analóg skálával vagy az Addikció Kutatási Központ (Addiction Research Center Inventory/ARCI) 49 ellenőrző listájával mérve nem okozott függőséget. Egy, 8 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban 25‑50 mg/nap agomelatin alkalmazása idős, depressziós betegeknél (≥ 65 év, n=222, melyből 151 beteget kezeltek agomelatinnal) az elsődleges végpont, a HAM-D összpontszám 2,67 pontos, statisztikailag szignifikáns különbségét mutatta. A terápiás válaszadási arányok elemzése az agomelatinra nézve volt kedvezőbb. Nem volt megfigyelhető javulás a nagyon idős betegeknél (≥75 év, n= 69, melyből 48 beteget kezeltek agomelatinnal). Az agomelatin tolerálhatósága idős betegeknél hasonló volt a fiatalabb felnőtteknél észlelthez.

Egy specifikus kontrollos, 3 hetes klinikai vizsgálatot végeztek major depresszióban szenvedő betegek bevonásával, akiknek állapota paroxetin (egy SSRI), illetve venlafaxin (egy SNRI) mellett nem javult megfelelően. Amikor ezekről az antidepresszánsokról agomelatinra váltottak, elvonási tünetek léptek fel az SSRI- vagy SNRI-kezelés leállítását követően, akár hirtelen, akár fokozatosan történt a korábbi gyógyszer leállítása. Ezek az elvonási tünetek összetéveszthetők az agomelatin korai előnyös hatásainak az elmaradásával.

Azon betegek százalékos aránya, akiknél legalább egy elvonási tünet jelentkezett az SSRI/SNRI leállítását követő héten, alacsonyabb volt a hosszú idő alatt, fokozatosan csökkentett dózissal kezelt csoportban (a korábbi SSRI/SNRI fokozatos csökkentése 2 hét alatt), mint a rövid idő alatt, fokozatosan csökkentett dózissal kezelt (a korábbi SSRI/SNRI fokozatos csökkentése 1 hét alatt) vagy a hirtelen váltó (hirtelen leállítás) csoportban: az értékek sorrendben 56,1%; 62,6% és 79,8%.

Gyermekek és serdülők

Az agomelatin kétféle adagjának (10 mg és 25 mg) hatásosságát és biztonságosságát a kizárólag pszichológiai terápiára nem reagáló, közepesen súlyos és súlyos major depresszív epizódokban szenvedő betegek kezelésében egy 12 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, parallel csoportos vizsgálatban értékelték (lásd 4.2 pont). A vizsgálatba fluoxetint is bevezettek (napi 10 mg, ami potenciálisan napi 20 mg-ra emelhető) a szenzitivitás biztosítása érdekében.

A DSM-IV szerint közepesen súlyos és súlyos depresszióban szenvedő betegeket (N=400, amelyből 80, 7 évesnél idősebb, 12 évesnél fiatalabb gyermek és 320, 12-17 éves gyermek és serdülő) randomizáltak 10 mg agomelatinnal (N=102, köztük 81 serdülő), 25 mg agomelatinnal (N=95, köztük 76 serdülő), placeboval (N=103, köztük 82 serdülő) vagy fluoxetinnel (N=100, köztük 81 serdülő) történő kezelésre. A beválogatást megelőzően a betegek nem reagáltak pszichoszociális terápiára. A kettős vak periódus alatt a betegek havonta kaptak pszichoszociális tanácsadást (4., 8. és 12. hét).

Az elsődleges végpont a felülvizsgált Gyermekdepresszió Értékelő Skála (Children's Depression Rating Scale - Revised (CDRS-R)) szerinti, a kiindulási és a 12. heti nyers összpontszámok közötti, háromtényezős ANCOVA segítségével korrigált különbség volt. A 45 vagy a feletti nyers pontszám a vizsgálatba történő beválogatás előfeltétele volt. A CDRS-R szerinti értékelést a kiválasztási vizit alkalmával, a beválasztáskor, majd ezt követően minden vizit alkalmával (vagyis a kettős vak periódusban az 1., 2., 4., 8. és 12. héten) elvégezték. A fő másodlagos végpontok a Klinikai Globális Összbenyomás Javulásskála és Súlyosságskála (Clinical Global Impression – Severity of Illness (CGI-S), Improvement (CGI-I)) és a Serdülő Depresszió Értékelő Skála (Adolescent Depression Rating Scale (ADRS)) összpontszámai voltak.

A teljes vizsgált populációban a betegek többsége nő volt (62,5%), az életkor mediánja 14,0 (tartomány: 7-17). A betegek többségének már volt depressziós epizódja (71,5%). A DMS-IV-TR alapján a depressziós epizódot a betegek 61,8%-nál közepesen súlyosnak, míg 38,3%-ánál súlyosnak (pszichotikus tünetek nélkül) értékelték. A jelenlegi epizód átlagos időtartama 143,4 ± 153,2 nap volt, a medián időtartam 96 nap (tartomány 29-től 1463 napig).

Ami a társbetegségeket illeti, a teljes vizsgált populáció mintegy 6%-a szenvedett generalizált szorongási zavarban, 7%-a szociális szorongási zavarban és 2%-a szeparációs szorongási zavarban.

A CDRS-R nyers pontszám elsődleges végpontjára vonatkozó eredmények a kiindulási értéktől a kiindulási érték utáni utolsó értékhez viszonyított változásban kifejezve a teljes populációra vonatkozóan a különbség 4,22; 95%-os CI [0,63; 7,82] volt a 25 mg agomelatint és a placebót kapó csoportok között. A serdülő alcsoportban a becsült csoportok közti különbség 5,22; (95%-os CI [1,03; 9,40] volt a 25 mg agomelatin javára a placebóhoz képest.

A másodlagos végpontokat illetően a Klinikai Globális Összbenyomás Javulásskála és Súlyosságskála (Clinical Global Impression – Severity of Illness (CGI-S), Improvement (CGI-I)) esetében egyik karon sem figyeltek meg jelentős különbségeket. Az ADRS pontszám átlagos különbsége a 25 mg agomelatin-csoport és a placebocsoport között 4,07; 95%-os CI [0.68; 7.46] volt.

A 12 hetes kettős vak periódust követően a betegeknek lehetőségük volt a vizsgálat folytatására egy választott, nyílt elrendezésű, 21 hónapos időszakra kiterjesztett vizsgálatban, ahol 10 mg vagy 25 mg agomelatint kaptak. Ezt az időszakot azonban nem relapszus-prevenciós vizsgálatnak tervezték, és minden beteg rugalmas adag agomelatint kapott. A 12. hetet követő hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó hasznos adatok korlátozottak.

A pubertás státuszt a Tanner-féle stádiumok alapján értékelték. Bár a rendelkezésre álló adatok korlátozottak, ezek nem utalnak arra, hogy az agomelatin hatással lenne a fejlődésre a Tanner-féle stádiumokat figyelembe véve. A biztonságosságra vonatkozó további információkért lásd a 4.4 és 4.8 pontot.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a gyermekek alcsoportjára vonatkozóan (7-11 éves kor, összesen 80 beteg) a betegek alacsony száma miatt (lásd 4.2 pont). Gyermekeknél az átlagos CDRS-R nyers összpontszám változása a rövid távú fázis végén abszolútértékben kisebb volt a 25 mg agomelatin-csoportban (–17,1 ± 13,3) a placebocsoporthoz (–19,0 ± 18,3) viszonyítva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és biohasznosulás

A szájon át adott agomelatin rövid idő alatt és nagymértékben (≥80%) felszívódik a tápcsatornából. Abszolút biohasznosulása alacsony (a szájon át alkalmazott terápiás adag kevesebb, mint 5%-a) és jelentős interindividuális ingadozást mutat. Biohasznosulása nőknél nagyobb, mint férfiaknál. A biohasznosulást orális fogamzásgátlók szedése növeli, a dohányzás pedig csökkenti. Plazmakoncentrációja a gyógyszerbevételt követő 1‑2 órán belül tetőzik.

A terápiás dózistartományban a szisztémás agomelatin-expozíció a dózissal arányosan nő. Nagyobb dózisok adása után a „first-pass” effektus telítődése észlelhető.

Az étkezés (szokványos vagy nagy zsírtartalmú táplálék elfogyasztása) nem befolyásolja a biohasznosulást vagy a felszívódás mértékét. A variabilitás magas zsírtartalmú ételek fogyasztása esetén nő.

Eloszlás

A dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat kb. 35 liter. A plazmafehérje-kötődés mértéke a szérumszinttől függetlenül 95%, és ez az életkor előrehaladtával, illetve a veseműködés károsodása esetén sem változik; de a szabad frakció károsodott májműködésű betegeknél a kétszeresére nő.

Biotranszformáció

A szájon át adott agomelatin gyorsan metabolizálódik, elsősorban a májban a CYP1A2-n keresztül; a CYP2C9 és CYP2C19 izoenzimek is érintettek, de szerepük kisebb.

A fő metabolitok, a hidroxilezett és demetilált agomelatin, nem aktívak, gyorsan konjugálódnak és a vizelettel eliminálódnak.

Elimináció

Az elimináció gyors, a felezési idő a plazmában átlagosan 1‑2 óra, a clearance jelentős (kb. 1100 ml/perc) és döntően metabolikus.

A kiválasztás főként (80%-ban) a vizelettel történik metabolitok formájában, míg a vizeletből változatlan formában visszanyerhető vegyület mennyisége elhanyagolható.

A farmakokinetikai jellemzők ismételt adagolás után sem változnak.

Vesekárosodás

Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél (n=8, egyszeri 25 mg) nem észlelték a farmakokinetikai paraméterek jelentős módosulását, de a súlyosan vagy közepesen súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél fokozott körültekintéssel kell eljárni, mert ebben a betegcsoportban korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Egy specifikus vizsgálatban, amelybe enyhe fokú (Child-Pugh „A” típusú), illetve közepesen súlyos (Child-Pugh „B” típusú), krónikus májkárosodásban szenvedő cirrhoticus betegeket vontak be, a 25 mg agomelatin-kezelés a szisztémás expozíció mértékét jelentősen (sorrendben 70-szeresen és 140‑szeresen) megnövelte a hasonló tulajdonságokkal (életkor, testtömeg és dohányzási szokások) rendelkező, ép májműködésű önkénteseknél észlelthez viszonyítva (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

Idősek

Egy, idős betegek (≥ 65 év) részvételével végzett farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy a 25 mg-os adag alkalmazása mellett az átlagos AUC 4-szer, az átlagos C_max pedig 13-szor magasabb volt a ≥75 éves betegeknél, mint azoknál, akik 75 évesnél fiatalabbak voltak. Az 50 mg-mal kezelt betegek száma túl alacsony volt bármilyen következtetés levonásához. Idős betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására.

Gyermekek és serdülők

Az agomelatin farmakokinetikáját 60 gyermeknél és 166 serdülőnél vizsgálták, akik 1 mg és 25 mg közötti napi adagokat kaptak. A legtöbb adat a nyálban mért koncentráción alapszik és az agomelatin plazmaexpozíciója gyermekeknél és serdülőknél nagymértékben nem karakterizált. A felnőttekhez hasonlóan a farmakokinetika inter-individuális ingadozása jelentős. A rendelkezésre álló gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adatok arra utalnak, hogy jelentős az átfedés a felnőtteknél 25 mg agomelatin adagot követően megfigyelt expozíciós tartományokkal.

Etnikai csoportok

Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a rassz befolyásolná-e az agomelatin farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereknél, patkányoknál és majmoknál nagy dózisok egyszeri, illetve ismételt adagolása után szedatív hatást figyeltek meg.

Rágcsálóknál 125 mg/ttkg/nap dózistól nagymértékben indukálta a CYP2B, illetve közepes mértékben a CYP1A és CYP3A izoenzimek működését, ugyanakkor majmoknál 375 mg/ttkg/nap dózis esetén a CYP2B és a CYP3A izoenzimek indukciója csak csekély mértékű volt. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban sem rágcsálókban, sem majmokban nem észleltek hepatotoxicitást.

Vemhes patkányban az agomelatin bejut a placentába és a magzatba.

A patkányon és nyúlon elvégzett reprodukciós vizsgálatok során nem mutatták ki, hogy az agomelatin befolyásolná a fertilitást, az embrio-foetalis, illetve a pre- és postnatalis fejlődést.

Számos különböző, standard, in vitro és in vivo genotoxicitási teszt eredménye alapján az agomelatin nem rendelkezik mutagén vagy klasztogén potenciállal.

A karcinogenitási vizsgálatok során a terápiás adag legalább 110-szeresének megfelelő dózisban adott agomelatin hatására patkányban és egérben megnőtt a májtumorok gyakorisága. A májtumor kialakulása minden bizonnyal a speciálisan a rágcsálókra jellemző enzimindukcióval függ össze. A patkányokban megfigyelt benignus emlő-fibroadenomák gyakorisága az expozíció fokozódásával nőtt (a terápiás dózisnál fellépő expozíció 60-szorosa), de a kontrollnál mért tartományon belül maradt.

A farmakológiai biztonságossági vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy az agomelatin nem befolyásolja a hERG (human Ether à-go-go Related Gene) csatornák ionáramlását, illetve kutyában a Purkinje-sejtek akciós potenciálját. Egérben és patkányban az agomelatin 128 mg/ttkg ip. dózisig nem bizonyult görcskeltő hatásúnak.

Az agomelatin nem volt hatással a fiatal állatok viselkedésére, látási és reproduktív funkcióira. A farmakológiai tulajdonságokkal összefüggésben álló, kismértékű, nem dózisfüggő testtömegcsökkenést, valamint a hím állatok reproduktív szervrendszerére kifejtett kisebb, a reproduktív teljesítményt nem károsító hatásokat figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz-monohidrát

kalcium-hidrogénfoszfát-dihidrát

nátrium-keményítő-glikolát (A típusú)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Tablettabevonat

laktóz-monohidrát

hipromellóz

sárga vas-oxid (E172)

makrogol 4000

titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PE + kalcium‑oxid nedvességmegkötő//Al/PE buborékcsomagolás, amely 14, 28, 56, 84, 91 és 98 db filmtablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031 GA

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23393/01 28×

OGYI-T-23393/02 56×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. június 7.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022.november 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. március 18.