1. A GYÓGYSZER NEVE

AirFluSol Forspiro 50 mikrogramm/250 mikrogramm/adag adagolt inhalációs por

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az AirFluSol Forspiro 50 mikrogramm/250 mikrogramm/adag adagolt inhalációs por minden egyes kimért adagja:

50 mikrogramm szalmeterolt (szalmeterol-xinafoát formájában) és 250 mikrogramm flutikazon‑propionátot tartalmaz.

Ez megfelel egy eszközből kijutó (belélegezhető) adagnak, mely:

45 mikrogramm szalmeterolt (szalmeterol-xinafoát formájában) és 233 mikrogramm flutikazon‑propionátot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag: minden egyes kimért adag 11,57 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Adagolt inhalációs por.

Fehér, homogén por.

Az előre adagolt port buborékcsomagolásban tartalmazza a lila színű műanyag porinhaláló készülék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Asztma

Az AirFluSol Forspiro az asztma rendszeres kezelésére javallt, ha kombinált gyógyszerkészítmény (hosszú hatású béta₂-agonista és inhalációs kortikoszteroid) alkalmazására van szükség:

• a beteg nem kezelhető megfelelően inhalációs kortikoszteroiddal és szükség szerint adagolt rövid hatású inhalációs béta₂-agonistával

vagy

• a beteget már megfelelően kezelték inhalációs kortikoszteroiddal és hosszú hatású béta₂‑agonistával egyaránt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazás módja:

Az AirFluSol Forspiro csak inhalációra alkalmazható.

A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy az AirFluSol Forspiro-t minden nap alkalmaznia kell a megfelelő hatás eléréséhez, még akkor is, ha tünetmentes.

A kezelőorvosnak rendszeresen ellenőriznie kell a beteg állapotát, hogy továbbra is az optimális erősségű AirFluSol Forspiro-t kapja-e, és ezen csak orvosi előírásra változtasson.

A betegnek azt az erősségű AirFluSol Forspiro-t kell rendelni, mely a betegsége súlyosságának megfelelő mennyiségű flutikazon-propionátot tartalmazza. Ha egy betegnek az ajánlott adagolási rendtől eltérő adagokra van szüksége, a megfelelő béta₂-agonista és/vagy kortikoszteroid adagokat kell rendelni.

Ajánlott adagolás:

Asztma

Felnőtteknek és serdülőknek 12 éves kortól:

Egy adag 250 mikrogramm flutikazon‑propionát és 50 mikrogramm szalmeterol naponta kétszer belélegezve.

Az adagot arra a legalacsonyabb dózisra kell beállítani, mellyel a tünetek hatékony kontrollja biztosítható és fenntartható. Ha a tünetmentesség a legalacsonyabb hatóanyag-tartalmú kombinált gyógyszerkészítmény napi kétszeri adagolásával fenntartható, a következő lépésben megkísérelhető a csak inhalációs kortikoszteroidra történő átállítás.

Másik lehetőség, hogy a hosszú hatású béta₂-agonistát igénylő beteget naponta egyszer adagolt AirFluSol Forspiro-ra állítják be, ha a kezelőorvos véleménye szerint így biztosítható a betegség kontrollja. Napi egyszeri adagolás esetén, ha a tünetek éjszaka jelentkeznek, a gyógyszert este; amennyiben pedig főleg nappal vannak tünetek, reggel kell adagolni.

Kezdeti fenntartó kezelésre rövid ideig megkísérelhető az AirFluSol Forspiro-terápia felnőtteknek vagy serdülőknek közepesen súlyos perzisztáló asztmában (amelynek jellemzője, hogy a betegnek naponta vannak tünetei, naponta igényel készenléti gyógyszert és közepesen súlyos vagy súlyos légáramlás‑csökkenése van), amikor gyors asztma‑kontroll szükséges. Ezekben az esetekben az ajánlott kezdő adag 50 mikrogramm szalmeterol és 100 mikrogramm flutikazon‑propionát egyszeri belégzése naponta kétszer.

Amennyiben a kezelés következtében az asztma‑kontroll kialakulása a vizsgálatokkal igazolható, mérlegelni kell annak lehetőségét, hogy a beteg gyógyszerezése leszűkíthető-e csak inhalációs kortikoszteroidra. A dóziscsökkentés folyamán fontos a beteg állapotának rendszeres ellenőrzése.

Amikor egy-két súlyossági kritérium hiányzik, nem látható egyértelmű előnye a kezdeti fenntartó kezelésre önmagában adott flutikazon‑propionáthoz képest. Egészében véve, továbbra is a legtöbb beteg részére az inhalációs kortikoszteroid jelenti az első vonalbeli kezelést. Az AirFluSol Forspiro-t nem az enyhe asztma kezdeti kezelésére tervezték.

Az 50 mikrogramm/100 mikrogramm erősségű szalmeterol/flutikazon-propionát nem alkalmas súlyos asztmás felnőttek és gyermekek kezelésére. Ajánlatos, hogy a súlyos asztmásoknál megállapítsák az inhalációs kortikoszteroid megfelelő adagját, mielőtt bármilyen fix kombináció alkalmazására sor kerülne.

Olyan dózismennyiségeknél, ahol nem alkalmazható az AirFluSol Forspiro, más hatáserősségű szalmeterol/flutikazon gyógyszerkészítmények állnak rendelkezésre.

Különleges betegcsoportok:

Időskorban vagy károsodott veseműködés esetén nem szükséges az adagolás módosítása. Károsodott májműködésű betegek AirFluSol Forspiro-kezelésével kapcsolatban nincsenek adatok.

Gyermekek és serdülők:

Az AirFluSol Forspiro alkalmazása nem javasolt gyermekek kezelésére.

Használati utasítás:

A betegeknek be kell mutatni a Forspiro inhalátor használatát, majd rendszeresen ellenőrizni kell, hogy helyesen használják-e azt.

Az inhalátor 60 adag porkeveréket tartalmaz buborékcsomagolásban. Egy adagszámláló található rajta, amely 60-tól 0-ig visszafelé számolva kijelzi, hogy még hány adag áll rendelkezésre. Az utolsó 10 adagot kijelző számok piros háttérrel jelennek meg.

Az inhalátor nem újratölthető – amikor kiürült, ki kell dobni, és egy újat kell beszerezni helyette.

Az inhalátor használata előtt

• Ki kell nyitni az oldalsó rekesz átlátszó ajtaját.

• El kell távolítani a használt fóliacsíkszakaszt az oldalsó rekeszből óvatosan letépve azt teljes szélességében az oldalsó rekesz „fogainak” segítségével, az alábbi ábra szerint. A fóliacsíkot nem szabad kihúzni vagy megrántani.

• Be kell zárni az oldalsó rekesz ajtaját, és ki kell dobni a használt fóliacsíkot.

Megjegyzés: Az inhalátor használata során az oldalsó rekesz fokozatosan megtelik a használt fóliacsíkkal. A fóliacsík fekete sávval jelölt szakaszai nem tartalmaznak gyógyszert. Ezután a fóliacsík számozott szakaszai lesznek láthatók az oldalsó rekeszben. Az oldalsó kamrában soha nem szabad 2-nél több fóliacsíkszakaszt hagyni, mert eltömődhet az inhalátor. A fóliacsík használt szakaszát óvatosan le kell tépni (a fenti ábra szerint) és biztonságosan ki kell dobni.

Az inhalátor használata

Az inhalátort kézben kell tartani, a képeken látható módon.

1. Kinyitás

• Le kell nyitni a védősapkát, hogy szabaddá váljon a szájrész.

• Ellenőrizni kell az adagszámlálón, hogy még hány adag gyógyszer van az inhalátorban.

2. Az adag előkészítése

• A fehér kar peremét fel kell emelni. Az oldalsó rekesznek zárva kell lennie.

Megjegyzés: A fehér kart csak akkor szabad működtetni, ha a beteg már készen áll a gyógyszeradag belélegzésére. Ha a beteg indok nélkül mozgatja a fehér kart, azzal kárba veszhet több adag gyógyszer is.

• Kinyitás: Át kell mozdítani teljesen a fehér kart annak végső helyzetébe, kattanásig. Ezzel új adag kerül készenlétbe, amit a felső adagszámláló is mutat.

• Bezárás: Ezután a fehér kart teljesen vissza kell zárni, amíg az eredeti helyére újból be nem kattan. Az inhalátor most ismét használatra kész.

3. Az adag belélegzése

• A szájtól elvéve a szájrészt, a betegnek annyi levegőt kell kifújnia, amennyit megerőltetés nélkül tud. Soha nem szabad visszalélegezni az inhalátorba, mert az befolyásolhatja az adagot.

• Az inhalátort vízszintesen kell tartani úgy, hogy a védősapka lefelé nézzen.

• A szájrészt szorosan az ajkak közé kell helyezni.

• A beteg gyorsan és mélyen szívja be a levegőt az inhalátoron át és nem az orrán keresztül.

• Az inhalátort el kell venni a szájtól, és benn kell tartani a lélegzetet 5–10 másodpercig, illetve annyi ideig, amíg nem esik a beteg nehezére.

• A beteg ezután lassan lélegezzen ki, de ne az inhalátorba.

• A védősapkát rá kell zárni a szájrészre.

• A szájat vízzel kell kiöblíteni, majd ki kell köpni a vizet. Ez segít megelőzni a szájban a gombás fertőzések és a rekedtség kialakulását.

Tisztítás

• A szájrész külseje tiszta, száraz ruhával letörölhető, ha szükséges.

• Az inhalátort sem tisztítás, sem egyéb más célból nem szabad szétszedni!

• Az inhalátort nem szabad vízzel vagy nedves törlőkendővel tisztítani, mert a nedvesség károsíthatja a gyógyszert!

• Semmilyen hegyes vagy éles tárgyat nem szabad behelyezni a szájrészbe vagy az inhalátor bármely egyéb részébe, mert károsodhat az inhalátor!

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A betegség súlyosbodása

Nem alkalmazható az AirFluSol Forspiro akut asztmás rohamok kezelésére; ilyenkor gyors és rövid hatású bronchodilatátorra van szükség. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy az ilyen, akut asztmás roham oldására alkalmas inhalátorukat mindig tartsák maguknál.

Nem szabad elkezdeni az AirFluSol Forspiro alkalmazását exacerbáció esetén, vagy amikor a beteg állapota jelentősen rosszabbodik, vagy az asztma akutan súlyosbodik.

Az AirFluSol Forspiro-kezelés alatt előfordulhatnak az asztmával kapcsolatos súlyos nemkívánatos jelenségek és exacerbációk. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz, ha az asztma tünetei nem javulnak vagy rosszabbodnak az AirFluSol Forspiro‑terápia elkezdését követően.

A rohamoldó gyógyszerek (rövid hatású bronchodilatátorok) iránti növekvő igény vagy a rájuk adott csökkent válasz az asztma‑kontroll rosszabbodását jelzi, és a beteg állapotának orvosi felülvizsgálata szükséges. Asztmában a kezelés alatt fellépő hirtelen és progresszív állapotromlás veszélyezteti a beteg életét és azonnali orvosi beavatkozást igényel. Mérlegelni kell a kortikoszteroid adag emelését.

Amint sikerült az asztma tüneteinek kontrollálása, mérlegelni kell az AirFluSol Forspiro adagjának fokozatos csökkentését. A dóziscsökkentés folyamán fontos a beteg állapotának rendszeres ellenőrzése. A legalacsonyabb hatásos szalmeterol/flutikazon-dózist kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Asztmás betegeknél az AirFluSol Forspiro‑kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni az exacerbációk veszélye miatt. A terápiás adagot orvosi ellenőrzés mellett kell csökkenteni.

Mint minden kortikoszteroidot tartalmazó inhalációs gyógyszer, az AirFluSol Forspiro is óvatosan adható aktív vagy látens tüdőtuberkulózisban szenvedő betegeknek, valamint gombás, vírusos vagy egyéb légúti fertőzésben szenvedő betegeknek. Szükség esetén azonnal megfelelő kezelést kell kezdeményezni.

Cardiovascularis hatások

Az AirFluSol Forspiro ritkán arrhythmiát okozhat, pl. előfordulhat supraventricularis tachycardia, extrasystolék és pitvarfibrillatio, továbbá magas terápiás adagok alkalmazásakor a szérum káliumszint enyhe és átmeneti csökkenése. Az AirFluSol Forspiro óvatosan adható súlyos cardiovascularis betegségben vagy ritmuszavarok esetén, továbbá diabetes mellitusban, thyreotoxicosisban vagy kezeletlen hypokalaemiában szenvedő betegeknek, és azoknak, akik hajlamosak az alacsony szérum káliumszintre.

Hyperglykaemia

Nagyon ritkán előfordult a vércukorszint emelkedése (lásd 4.8 pont), amit figyelembe kell venni olyan betegek kezelésekor, akiknek az anamnézisében cukorbetegség szerepel.

Paradox bronchospasmus

Mint más inhalációs terápia esetében is, paradox bronchospasmus fordulhat elő a dózis belégzése után, azonnal fokozódó zihálással és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál a gyors hatású bronchodilatátorokra, és ezt azonnal kezelni kell. Ilyen esetben az AirFluSol Forspiro alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és a beteget megfigyelés alatt kell tartani, valamint szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni.

A béta₂‑agonista‑kezelés farmakológiai mellékhatásai, mint tremor, palpitatio és fejfájás előfordultak, de ezek rendszerint átmenetiek és a rendszeres alkalmazás során csökkennek.

Szisztémás kortikoszteroidok hatásai

Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása során szisztémás hatások előfordulhatnak, különösen nagy adagok hosszan tartó alkalmazásakor. E hatások előfordulásának valószínűsége sokkal kisebb inhalációs kezelés esetén, mint orális kortikoszteroidok esetében. A lehetséges szisztémás mellékhatások a következők: Cushing‑szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg‑szuppresszió, a csontok ásványianyag‑sűrűségének csökkenése, cataracta, glaucoma és ritkábban számos pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, alvászavart, szorongást, depressziót vagy agressziót (különösen gyermekeknél) (lásd a „Gyermekek” alfejezetet lentebb, az inhalációs kortikoszteroidok szisztémás hatásairól gyermekekben és serdülőkben). Ezért fontos, hogy a beteg állapotát rendszeresen ellenőrizzék, és az inhalációs kortikoszteroidot az asztma megfelelő kontrollját biztosító legalacsonyabb adagra állítsák be.

Inhalációs kortikoszteroidok nagy adagjainak tartós alkalmazása mellékvesekéreg-szuppressziót és akut adrenális krízist okozhat. Nagyon ritka esetekben 500 és 1000 mikrogramm közötti flutikazon‑propionát adagok esetén is észleltek mellékvesekéreg-szuppressziót és akut adrenális krízist. A potenciálisan akut adrenális krízist kiváltó helyzetek közé tartoznak a traumák, a műtétek, a fertőzések vagy a gyors dóziscsökkentés. A tünetek jellemzően bizonytalanok és a következők lehetnek: anorexia, hasi fájdalom, testtömegcsökkenés, fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás, hypotonia, csökkent éberségi szint, hypoglykaemia és görcsrohamok. Mérlegelni kell a kiegészítő szisztémás kortikoszteroid-adagolást stresszhelyzetekben és elektív műtéti beavatkozások esetén.

Az inhalált flutikazon-propionát-terápia előnye, hogy minimálisra csökkenti az orális szteroidigényt, azonban az orális szteroidról való átállás esetén a mellékvesekéreg‑kapacitás csökkenésének a kockázata jó ideig fennáll. Ezért ezeket a betegeket különös gondossággal kell kezelni és a mellékvesekéreg‑funkciót rendszeresen ellenőrizni kell. Azok a betegek, akik korábban nagy dózisú sürgősségi kortikoszteroid-kezelésben részesültek, ugyancsak veszélyeztetve lehetnek. A reziduális károsodás kockázatára mindig gondolni kell a valószínűleg stresszhatást kiváltó sürgősségi és elektív beavatkozást igénylő helyzetekben, és mérlegelni kell a megfelelő kortikoszteroid-kezelést. A mellékvesekéreg-károsodás mértékétől függően szakember tanácsára is szükség lehet az elektív beavatkozás előtt.

A ritonavir jelentősen megemelheti a flutikazon‑propionát plazmakoncentrációját. Ezért egyidejű alkalmazásuk kerülendő, kivéve, ha annak potenciális előnye nagyobb, mint a szisztémás kortikoszteroid‑mellékhatások kockázata. Akkor is fokozódik a szisztémás mellékhatások kockázata, ha a flutikazon-propionátot más erős CYP 3A-inhibitorokkal kombinálják (lásd 4.5 pont).

Pneumonia COPD-s betegeknél

Az inhalációs kortikoszteroid-kezelésben részesülő COPD-s betegeknél a pneumonia, beleértve a kórházi kezelést igénylő eseteket, incidenciájának növekedését figyelték meg. Néhány bizonyíték a pneumonia megnövekedett kockázatára utal a növekvő szteroid adagok mellett, de ezt nem támasztotta alá egyértelműen az összes vizsgálat.

Nincsen egyértelmű klinikai bizonyíték arra, hogy az inhalációs kortikoszteroidokat tartalmazó gyógyszerek között különbség van a pneumonia kockázatának mértékében.

Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk a pneumonia lehetséges kialakulását COPD-s betegeknél, mert az ilyen fertőzések klinikai tüneteit a COPD exacerbációjának tünetei elfedhetik.

A pneumonia kockázati tényezői COPD-s betegeknél a dohányzás, előrehaladott kor, alacsony testtömegindex (BMI) és súlyos COPD.

CYP3A4-inhibitorokkal való kölcsönhatás

Szisztémás ketokonazol egyidejű alkalmazása jelentősen fokozza a szalmeterol szisztémás expozícióját. Ennek következtében nagyobb gyakorisággal jelentkezhetnek szisztémás mellékhatások (pl. a QTc‑intervallum megnyúlása és palpitatiók). Ezért kerülendő egyidejű alkalmazása ketokonazollal vagy más erős CYP 3A4-inhibitorokkal, hacsak a kezelés haszna nem múlja felül a szalmeterol‑kezelés szisztémás mellékhatásainak lehetséges nagyobb kockázatát (lásd 4.5 pont).

Látászavar

A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a cataracta, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centralis serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek.

Gyermekek és serdülők

Különösen veszélyeztetettek lehetnek a nagy flutikazon‑propionát adagokkal (rendszerint ≥ 1000 mikrogramm/nap) kezelt gyermekek és 16 éves kor alatti serdülők. Szisztémás hatások előfordulhatnak, különösen nagy adagok hosszan tartó alkalmazásakor. A lehetséges szisztémás hatások a következők: Cushing‑szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg‑szuppresszió, akut adrenális krízis és a növekedés visszamaradása gyermekekben és serdülőkben, és ritkábban számos pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, alvászavart, szorongást, depressziót vagy agressziót. Mérlegelni kell a gyermek- vagy serdülőkorú beteg gyermektüdőgyógyász szakorvoshoz utalását.

Inhalációs kortikoszteroiddal tartósan kezelt gyermekek testmagasságát tanácsos rendszeresen ellenőrizni. Az inhalációs kortikoszteroidot az asztma megfelelő kontrollját biztosító legalacsonyabb adagra kell beállítani.

Segédanyagok

Az AirFluSol Forspiro adagonként legfeljebb 11,57 mg laktózt tartalmaz. Ez a mennyiség általában nem okoz problémát laktóz-intoleranciában szenvedő betegek esetében. A laktóz segédanyag kis mennyiségben tejfehérjéket tartalmaz, amelyek allergiás reakciókat eredményezhetnek.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A béta‑adrenerg‑blokkolók gyengíthetik vagy antagonizálhatják a szalmeterol hatását. Kerülni kell mind a nem-szelektív, mind a szelektív béta-blokkolók alkalmazását, hacsak kényszerítő körülmények nem indokolják. A béta₂‑agonista‑kezelés potenciálisan súlyos hypokalaemiát eredményezhet. Fokozott óvatosság ajánlott akut, súlyos asztmában, mert ezt a hatást potencírozhatja a xantin‑származékokkal, szteroidokkal és diuretikumokkal végzett egyidejű kezelés.

Egyéb béta-adrenerg készítmények egyidejű alkalmazása potenciálisan additív hatású lehet.

Flutikazon‑propionát

Szokásos körülmények között a belégzés után a plazma flutikazon‑propionát koncentrációja alacsony, a bélben és májban a citokróm CYP3A4 enzimen történő, nagymértékű first-pass metabolizmus és a magas szisztémás clearance miatt. Ezért nem valószínű, hogy a flutikazon‑propionát klinikailag szignifikáns interakciókat okozna.

Egy egészséges önkénteseken intranasalisan adott flutikazon‑propionáttal végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban kimutatták, hogy naponta kétszer 100 mg ritonavir (mely nagyon erős citokróm CYP3A4-inhibitor) többszázszorosára emelte a flutikazon‑propionát plazmakoncentrációját, ami a szérum kortizol koncentrációjának jelentős csökkenéséhez vezet. Az inhalációs flutikazon-propionáttal kapcsolatban nincsenek adatok, de a flutikazon‑propionát plazmaszintek jelentős emelkedése várható. Cushing‑szindróma és mellékvesekéreg‑szuppresszió esetenként előfordult. Ezen kombináció alkalmazását kerülni kell, kivéve, ha annak előnye ellensúlyozza a szisztémás kortikoszteroid‑mellékhatások megnövekedett kockázatát.

Egy egészséges önkénteseken végzett kis vizsgálatban a kissé gyengébb CYP 3A-inhibitor ketokonazol mellett 150%-kal emelkedett a flutikazon‑propionát‑expozíció egyszeri belégzése után. Ennek eredményeként a plazma kortizolszint nagyobb mértékben csökkent, mint az önmagában adott flutikazon‑propionát esetében. Más erős CYP 3A-inhibitorokkal, mint pl. itrokonazollal, kobicisztát‑tartalmú készítményekkel és közepesen erős CYP 3A‑inhibitorokkal, mint pl. az eritromicinnel történő egyidejű alkalmazás esetén ugyancsak várható a szisztémás flutikazon‑propionát-expozíció növekedése és a szisztémás mellékhatások kockázata. Kerülni kell ezeket a kombinációkat, kivéve, ha az előnyös hatás meghaladja a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások potenciális fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások.

Szalmeterol

Erős CYP 3A4-inhibitorok

Ketokonazol (400 mg per os naponta egyszer) és szalmeterol (50 mikrogramm naponta kétszer inhalálva) együttadása 7 napon át, 15 egészséges önkéntesnél jelentősen megnövelte a plazma szalmeterol‑expozíciót (1,4-szeres C_max, 15-szörös AUC-érték). Ennek következtében nagyobb gyakorisággal jelentkezhetnek a szalmeterol szisztémás mellékhatásai (pl. a QTC‑intervallum megnyúlása és palpitatiók), mint az önmagában alkalmazott szalmeterol- vagy ketokonazol-kezelés esetében (lásd 4.4 pont).

Nem észleltek klinikailag jelentős hatásokat a vérnyomásra, a pulzusra, a vércukor- és a szérum káliumszintekre. Ketokonazol egyidejű alkalmazása nem növelte meg a szalmeterol eliminációs felezési idejét, és nem fokozta a szalmeterol felhalmozódását ismételt adagolás esetén.

Ketokonazol egyidejű alkalmazása kerülendő, hacsak a kezelés haszna nem múlja felül a szalmeterol kezelés szisztémás mellékhatásainak lehetséges nagyobb kockázatát. Valószínűleg hasonló a kockázata a kölcsönhatásnak más erős CYP 3A4-inhibitorokkal is (pl. itrakonazol, telitromicin, ritonavir).

Közepesen erős CYP 3A4-inhibitorok

Eritromicin (500 mg per os naponta háromszor) és szalmeterol (50 mikrogramm naponta kétszer inhalálva) együttadása 6 napon át, 15 egészséges önkéntesnél csekély, de statisztikailag nem szignifikáns mértékben fokozta a szalmeterol expozícióját (1,4-szeres C_max, 1,2-szeres AUC-érték). Egyidejű alkalmazása eritromicinnel nem járt együtt súlyos mellékhatásokkal.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

Humán adatok nem állnak rendelkezésre. Mindazonáltal, állatkísérletekben a szalmeterol vagy a flutikazon‑propionát nem mutatott termékenységre gyakorolt hatást.

Terhesség

A terhes nőknél történő alkalmazás tekintetében rendelkezésre álló nagymennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy a szalmeterolnak és a flutikazon‑propionátnak nincsen malformatív vagy foeto-/neonatalis toxikus hatása. Állatkísérletek során a béta₂-adrenoreceptor-agonisták és a glükokortikoidok alkalmazása után reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Az AirFluSol Forspiro alkalmazása terhes nőknél csak akkor mérlegelhető, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatnak okozott esetleges károsodás kockázatát.

Terhes nők kezelésére a flutikazon‑propionátot a megfelelő asztma‑kontroll fenntartásához elegendő legkisebb adagban kell alkalmazni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szalmeterol és a flutikazon‑propionát, valamint metabolitjaik kiválasztódnak–e az emberi anyatejbe.

Állatkísérletek azt igazolták, hogy a szalmeterol és a flutikazon‑propionát, valamint metabolitjaik kiválasztódnak a laktáló patkányok tejébe.

Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az AirFluSol Forspiro alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az AirFluSol Forspiro nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az AirFluSol Forspiro szalmeterolt és flutikazon-propionátot tartalmaz, az ezekre jellemző típusú és súlyosságú mellékhatásokkal lehet számolni. A két gyógyszer egyidejű alkalmazása során ezektől eltérő, egyéb nemkívánatos hatásokat nem észleltek.

A szalmeterol/flutikazon-propionát kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos hatások az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint vannak csoportosítva. A gyakoriság osztályozása a következő:

nagyon gyakori: ( 1/10),

gyakori: ( 1/100 -  1/10),

nem gyakori: ( 1/1000 -  1/100),

ritka: ( 1/10 000 -  1/1000),

nagyon ritka (< 1/10 000),

nem ismert: (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A gyakorisági adatok klinikai vizsgálatokban nyert adatokból származnak. A placebo-csoportban történő előfordulást nem vették figyelembe.

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Száj‑ és torok‑candidiasis Pneumonia (COPD-s betegeknél) Bronchitis Nyelőcső-candidiasis	Gyakori Gyakori1,3,5 Gyakori1,3 Ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi reakciók a következő megjelenési formákban: Túlérzékenységi bőrreakciók Angiooedema (főként facialis és oropharyngealis oedema) Légúti tünetek (dyspnoe) Légúti tünetek (bronchospasmus) Anaphylaxiás reakciók, köztük anaphylaxiás shock	Nem gyakori Ritka Nem gyakori Ritka Ritka
Endokrin betegségek és tünetek	Cushing‑szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg‑szuppresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése	Ritka4
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypokalaemia Hyperglykaemia	Gyakori3 Nem gyakori4
Pszichiátriai kórképek	Szorongás Alvászavarok Magatartás‑változások, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást és irritabilitást (elsősorban gyermekeknél) Depresszió, agresszió (túlnyomóan gyermekkorban)	Nem gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás Tremor	Nagyon gyakori1 Nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Cataracta Glaucoma Homályos látás (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori Ritka4 Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio Tachycardia Arrhythmia (supraventricularis tachycardia, extrasystolia) Pitvarfibrillatio Angina pectoris	Nem gyakori Nem gyakori Ritka Nem gyakori Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nasopharyngitis Torokirritáció Rekedtség/dysphonia Sinusitis Paradox bronchospasmus	Nagyon gyakori2,3 Gyakori Gyakori Gyakori1,3 Ritka4
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Contusio	Gyakori1,3
A csont– izomrendszer, és a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök Traumás törések Arthralgia Myalgia	Gyakori Gyakori1,3 Gyakori Gyakori

1. Placebóval gyakran észlelték

2. Placebóval nagyon gyakran észlelték

3. Egy COPD vizsgálatban 3 év alatt észlelték

4. Lásd 4.4 pont

5. Lásd 5.1 pont

Egyes mellékhatások leírása

A béta₂-agonisták farmakológiai mellékhatásai, mint a tremor, palpitatio és fejfájás előfordultak, de inkább átmenetiek voltak, és enyhültek a rendszeres gyógyszeres terápia során.

Mint más inhalációs terápia esetében is, paradox bronchospasmus fordulhat elő az adag belégzése után, azonnal fokozódó zihálással és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál gyors hatású bronchodilatátorra, és azonnal kezelni kell. Az AirFluSol Forspiro alkalmazását azonnal abba kell hagyni és a beteget megfigyelés alatt kell tartani, valamint szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni.

A flutikazon-propionát összetevő miatt rekedtség, valamint száj-, torok- és ritkán nyelőcső-candidiasis (szájpenész) egyes esetekben előfordulhat. Mind a rekedtség, mind a candidiasis előfordulása csökkenthető a vízzel való kiöblítésével és/vagy fogmosással a gyógyszer alkalmazását követően. A szimptómás száj- és torok-candidiasis lokális antifungális szerekkel kezelhető, a szalmeterol/flutikazon‑terápia folytatása mellett.

Gyermekek és serdülők

A lehetséges szisztémás hatások a következők: Cushing‑szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg‑szuppresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása (lásd 4.4 pont). Gyermekeknél emellett előfordulhat szorongás, alvászavarok és magatartásváltozások, beleértve a hiperaktivitást, irritábilitást.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az AirFluSol Forspiro túladagolásáról nincsenek klinikai adatok, míg a szalmeterol és a flutikazon‑propionát túladagolásával kapcsolatban a következő adatok állnak rendelkezésre:

A szalmeterol‑túladagolás jelei és tünetei a szédülés, a szisztolés vérnyomás fokozódása, tremor, fejfájás és tachycardia. Ha az AirFluSol Forspiro‑kezelést a béta-agonista komponens túladagolása miatt kell leállítani, gondolni kell a szteroid megfelelő pótlására. Ezen felül hypokalaemia fordulhat elő, ezért a káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell. Mérlegelendő a káliumpótlás.

Akut túladagolás: Az ajánlottnál nagyobb flutikazon-propionát adagok akut belégzése a mellékvesekéreg működésének átmeneti szuppresszióját okozhatja. Ez nem igényel sürgős beavatkozást, mivel a mellékvesekéreg működése néhány nap alatt rendeződik, amit a plazma kortizolszintek mérésével igazoltak.

Az inhalációs flutikazon-propionát krónikus túladagolása: A mellékvesekéreg‑kapacitás monitorozására és szisztémás kortikoszteroid‑kezelésre lehet szükség. Mihelyst a beteg állapota stabilizálódott egy inhalációs kortikoszteroid javallott adagjával kell folytatni a kezelést. Lásd 4.4 pont, a mellékvesekéreg‑szuppresszió veszélye.

A flutikazon‑propionát akut és krónikus túladagolása esetén az AirFluSol Forspiro‑kezelést a tünetek enyhítésére elegendő adaggal kell folytatni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: adrenerg szerek kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, az antikolinerg szerek kivételével.

ATC kód: R03A K06

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások:

Az AirFluSol Forspiro szalmeterolt és flutikazon-propionátot tartalmaz, melyeknek hatásmechanizmusa eltérő. A két hatóanyag hatásmechanizmusa a következő:

Szalmeterol:

A szalmeterol szelektív, hosszú hatású (12 óra) béta₂‑adrenoceptor-agonista, melynek hosszú oldallánca a receptor külső feléhez kötődik.

A szalmeterol tartósabb (legalább 12 órás) bronchodilatációt biztosít, mint a rövid hatású béta₂‑agonisták ajánlott adagja.

Flutikazon-propionát:

A flutikazon-propionát inhalációban alkalmazva, terápiás adagokban glükokortikoid gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben és így csökkenti az asztmás tüneteket és az exacerbációk gyakoriságát kevesebb mellékhatással, mint a szisztémásan alkalmazott kortikoszteroidok.

Klinikai hatásosság és biztonságosság:

Klinikai vizsgálatok asztmában

Egy 12 hónapos vizsgálatban (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) 3416 felnőtt és serdülőkorú perzisztáló asztmás betegen hasonlították össze a szalmeterol/flutikazon-propionát (FP) és az önmagában adott inhalációs szteroid (ICS: flutikazon-propionát) hatásosságát és biztonságosságát, hogy meghatározzák, elérhetők voltak‑e az asztma kezelésének céljai. A kezelés folyamán 12 hetenként lépcsőzetesen emelték az adagot, amíg elérték a **teljes kontrollt (totally controlled - TC) vagy eljutottak a vizsgálati gyógyszer legmagasabb adagjáig. A GOAL vizsgálat azt mutatta, hogy a szalmeterol/FP-vel kezelt betegek közül többnél érték el az asztmakontrollt, mint a csak ICS-t kapó betegek között, és ezt a kontrollt alacsonyabb kortikoszteroid adag mellett érték el.

A *jó asztmakontrollt (well controlled asthma - WC) szalmeterol/FP-vel gyorsabban érték el, mint az önmagában adott ICS-sel. Az első egyéni jól kontrollált hét eléréséhez szükséges kezelési idő a betegek 50%-ánál 16 nap volt szalmeterol/FP-vel, összehasonlítva az ICS-csoport 37 napjával. A szteroid‑naív asztmások csoportjában az egyéni, jól kontrollált hét eléréséhez szükséges kezelési idő a szalmeterol/FP-kezeléssel 16 nap volt, összehasonlítva az ICS-csoport 23 napjával.

A vizsgálat összegzett eredményei a következők:

A *Jó asztmakontroll (WC) és a **teljes asztmakontroll (TC) szintjét elérő betegek százalékos aránya 12 hónap alatt
Vizsgálat előtti kezelés	Szalmeterol/FP		FP
WC	TC	WC	TC
ICS nélkül (csak SABA)	78%	50%	70%	40%
Kis dózisú ICS (napi ≤ 500mikrogramm BDP vagy annak megfelelő)	75%	44%	60%	28%
Közepes dózisú ICS (> 500‑1000 mikrogramm BDP vagy annak megfelelő)	62%	29%	47%	16%
A három kezelési szint összesített eredményei	71%	41%	59%	28%

* „Jó asztmakontroll”: legfeljebb két nap 1-nél nagyobb tüneti pontszámmal (az 1 tüneti pontszám definíciója: „egy nap alatt egyetlen rövid időszakon át jelentkező tünetek”), SABA‑használat legfeljebb 2 napon és legfeljebb heti 4 alkalommal, 80% vagy nagyobb várt reggeli kilégzési csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbációk és mellékhatások, amelyek szükségessé tennék a terápia megváltoztatását.

** „Teljes asztmakontroll”: nincsenek tünetek, nincs SABA-használat, 80% vagy nagyobb várt reggeli kilégzési csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbációk és mellékhatások, melyek szükségessé tennék a terápia megváltoztatását.

Ennek a vizsgálatnak az eredményei arra utalnak, hogy a naponta kétszer 50/100 mikrogramm AirFluSol Forspiro mérlegelhető, mint elsőként alkalmazott fenntartó kezelés közepesen súlyos perzisztáló asztmában olyan betegeknél, akiknél nagyon fontos a gyors asztmakontroll (lásd 4.2 pont).

Egy kettős vak, randomizált, parallelcsoportos vizsgálatban, amelyben 318 perzisztáló asztmában szenvedő 18 éves vagy idősebb beteget vontak be, a két héten keresztül naponta kétszer két belégzéssel (kétszeres adag) alkalmazott szalmeterol/FP biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelték. A vizsgálat azt mutatta, hogy amennyiben a dózist kétszeresére emelték legfeljebb 14 napig, mindegyik hatáserősségű szalmeterol/FP esetében kissé emelkedett a béta-agonistákra jellemző mellékhatások gyakorisága, összehasonlítva a szokásos napi kétszeri adagolással (tremor: 1 beteg [1%] vs. 0, palpitatio: 6 [3%] vs. 1 [< 1%], izomgörcs: 6 [3%] vs.1 [< 1%]), az inhalációs kortikoszteroidokra jellemző mellékhatások előfordulása pedig hasonló volt (pl. orális candidiasis: 6 [6%] vs. 16 [8%], rekedtség: 2 [2%] vs. 4 [2%]). Figyelembe kell tehát venni a béta-agonistákra jellemző mellékhatások gyakoriságának kis emelkedését abban az esetben, amikor az orvos az AirFluSol Forspiro-adag megkétszerezését fontolgatja olyan betegnél, akinek rövid időtartamú (legfeljebb 14 napos) kiegészítő inhalációs kortikoszteroid‑terápia hozzáadására van szüksége.

Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

A Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) egy 28 hetes, USA-ban végzett vizsgálat volt, amely felnőtt és serdülőkorú betegeken, placebóval összehasonlítva értékelte a szalmeterol biztonságosságát a szokásos kezeléshez hozzáadva. Bár nem találtak szignifikáns különbségeket a légzőszervi eredetű halálozások és a légzőszervi eredetű életveszélyes események kombinált számának elsődleges végpontjában, a vizsgálat szignifikáns emelkedést mutatott a szalmeterolt kapó betegeknél az asztmával kapcsolatos halálozások számában (13 176 szalmeterollal kezelt beteg körében 13, míg 13 179 placebót kapó beteg körében 3 haláleset). A vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy értékelje az inhalációs kortikoszteroidok egyidejű alkalmazásának hatását, és a vizsgálat indulásakor csak a betegek 47%‑ánál jegyezték fel az ICS-használatot.

A szalmeterol-FP és FP-monoterápia biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítása asztmában

Két multicentrikus, 26 hetes vizsgálatot végeztek a szalmeterol-FP és az FP-monoterápia biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítására; az egyiket felnőtt és serdülő betegeken (AUSTRI vizsgálat), míg a másikat 4-11 éves gyermek betegeken (VESTRI vizsgálat). Mindkét vizsgálatban a beválogatott betegek közepesen súlyos, illetve súlyos, perzisztáló asztmában szenvedtek, és kórtörténetükben az előző évben asztmával összefüggő hospitalizáció, illetve az asztma exacerbációja szerepelt. Mindkét vizsgálat elsődleges célja annak meghatározása volt, hogy a LABA ICS-kezeléshez (szalmeterol-FP) történő hozzáadása non-inferior („nem rosszabb, mint”) volt-e az ICS- (FP) monoterápiához képest a súlyos, asztmával összefüggő nemkívánatos események (asztmával kapcsolatos hospitalizáció, endotrachealis intubáció és halál) kockázatának vonatkozásában. E vizsgálatok másodlagos hatásossági célkitűzése annak értékelése volt, hogy az ICS/LABA- (szalmeterol-FP) kezelés jobb volt-e az ICS- (FP) monoterápiához képest a súlyos asztmaexacerbáció (definíció: az asztma legalább 3 napon át tartó szisztémás kortikoszteroid‑kezelést igénylő romlása, vagy szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő asztma miatti kórházi kezelés, illetve sürgősségi osztályra történő beszállítás) vonatkozásában.

Összesen 11 679 beteget randomizáltak és kezeltek az AUSTRI, illetve 6208 beteget a VESTRI vizsgálatban. Az elsődleges biztonságossági végpont vonatkozásában non-inferioritást értek el mindkét vizsgálatban (lásd az alábbi táblázatot).

Asztmával összefüggő súlyos nemkívánatos események a 26 hetes AUSTRI és VESTRI vizsgálatban

	AUSTRI		VESTRI
Szalmeterol-FP (n = 5834)	FP-monoterápia (n = 5845)	Szalmeterol-FP (n = 3107)	FP-monoterápia (n = 3101)
Összetett végpont (asztmával kapcsolatos hospitalizáció, endotrachealis intubáció vagy halál)	34 (0,6%)	33 (0,6%)	27 (0,9%)	21 (0,7%)
Szalmeterol-FP/FP kockázati arány (95%-os CI)	1029 (0,638-1,662)a		1285 (0,726-2,272)b
Halál	0	0	0	0
Asztmával kapcsolatos hospitalizáció	34	33	27	21
Endotrachealis intubáció	0	2	0	0

^a Ha a relatív kockázat becslésére használt 95%-os CI felső határérték kisebb volt, mint 2,0, ez esetben non‑inferioritást állapítottak meg.

^b Ha a relatív kockázat becslésére használt 95%-os CI felső határérték kisebb volt, mint 2,675, ez esetben non-inferioritást állapítottak meg.

A másodlagos hatásossági végpont esetében, mindkét vizsgálatban, az első asztmaexacerbációig terjedő időtartam csökkenését észlelték a szalmeterol-FP esetében az FP-monoterápiával való összehasonlításban, amely azonban csak az AUSTRI vizsgálat esetében volt statisztikailag szignifikáns:

	AUSTRI		VESTRI
Szalmeterol-FP (n = 5834)	FP-monoterápia (n = 5845)	Szalmeterol-FP (n = 3107)	FP-monoterápia (n = 3101)
Asztma-exacerbatiót elszenvedett betegek száma	480 (8%)	597 (10%)	265 (9%)	309 (10%)
Szalmeterol-FP/FP kockázati arány (95%-os CI)	0,787 (0,698-0,888)		0,859 (0,729-1,012)

Gyermekek és serdülők:

Az SAM101667 vizsgálatban, amelyben 158, 6‑16 éves, szimptomatikus asztmában szenvedő gyermek vett részt, a szalmeterol/flutikazon‑propionát kombináció ugyanolyan hatásos volt a tünetek kontollálása és a tüdőfunkció vonatkozásában, mint a flutikazon‑propionát kétszeres adagja. Ezt a vizsgálatot nem tervezték az exacerbációkra gyakorolt hatás tanulmányozására.

Egy 12 hetes vizsgálatban, amelyet vagy naponta kétszer alkalmazott szalmeterol/flutikazon-propionát 50/100‑zal, vagy szintén naponta kétszer alkalmazott 50 mikrogramm szalmeterollal + 100 mikrogramm flutikazon-propionáttal végeztek 4‑11 éves gyermekeken (n = 257), mindkét kezelési karban a csúcsáramlási érték 14%‑os növekedését észlelték, továbbá javulást tapasztaltak a tüneti pontszámban és a szalbutamol kisegítő kezelés szükségességében. A két kezelési kar között nem észleltek különbségeket. A biztonságossági paraméterekben sem mutatkozott eltérés a két kezelési kar között.

Egy 12 hetes vizsgálatban, amelyben perzisztáló asztmában szenvedő, inhalációs kortikoszteroid‑kezelés mellett tüneteket mutató 4‑11 éves gyermekeket (n = 203) paralellcsoportos elrendezésben randomizáltak, a biztonságosság szerepelt elsődleges vizsgálati célkitűzésként. A gyermekek vagy szalmeterol/flutikazon-propionát (50/100 mikrogramm), vagy önmagában adott flutikazon-propionát (100 mikrogramm) kezelésben részesültek, mindkét esetben naponta kétszer. Két szalmeterol/flutikazon-propionáttal és 5 flutikazon-propionáttal kezelt gyermek hagyta abba a vizsgálatot az asztma súlyosbodása miatt. Tizenkét hét után a két vizsgálati karban egyetlen gyermeknél sem figyeltek meg rendellenesen alacsony 24 órás kortizol-kiválasztást a vizeletben. A két kezelési kar között nem tapasztaltak egyéb különbségeket a biztonságossági profilban.

A flutikazon-propionát-tartalmú gyógyszerek alkalmazása asztmában a terhesség során

Egy obszervációs, retrospektív, epidemiológiai kohorsz vizsgálatot végeztek, az Egyesült Királyságból származó elektronikus egészségügyi dokumentáció felhasználásával, az első trimeszterben történt inhalációs FP-monoterápiás vagy szalmeterol-FP-expozíciót követő, súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatának értékelésére, az FP-t nem tartalmazó ICS-kezelésekkel összehasonlítva. Ebben a vizsgálatban komparátorként nem alkalmaztak placebót.

Az 5362 első trimeszterben ICS-expozícióban részesülő asztmás beteg kohorszában 131 diagnosztizált súlyos veleszületett fejlődési redellenességet azonosítottak; 1612 (30%) esetben FP- vagy szalmeterol‑FP-expozíció történt, ezekből 42 esetben diagnosztizáltak súlyos veleszületett fejlődési rendellenességet. Az 1 éves életkorig diagnosztizált súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek korrigált esélyhányadosa 1,1 (95%-os CI: 0,5–2,3) volt az FP-expozícióban részesült közepesen súlyos asztmás nőknél az FP-t nem tartalmazó ICS-expozícióban részesülőkhöz képest; ugyanez 1,2 (95%-os CI: 0,7–2,0) volt a jelentős vagy súlyos asztmában szenvedő nők esetében. Az első trimeszterben történt expozíciót követő súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatában nem mutattak ki eltérést az FP-monoterápia és a szalmeterol-FP-kezelés között. A súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek abszolút kockázata az asztma súlyossági csoportokban összesítve 2,0–2,9/100 FP‑expozíción átesett terhesség értéket mutatott, amely összevethető egy 15 840, asztmaellenes kezelésben nem részesült terhest magában foglaló, a General Practice Research Database (Háziorvosi Kutatási Adatbázis) adatai alapján végzett vizsgálat eredményeivel (2,8 súlyos veleszületett fejlődési renellenesség/100 terhesség).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetikai szempontból a hatóanyagok külön-külön értékelhetők.

Szalmeterol:

A szalmeterol lokálisan hat a tüdőben, ezért a terápiás hatás nincs összefüggésben a plazmaszinttel. Kevés adat áll rendelkezésre a szalmeterol farmakokinetikájáról, mert a terápiás dózisok inhalációs adagolása során kialakuló, alacsony plazmaszintek (kb. 200 pg/ml vagy még alacsonyabb) mérése nehezen kivitelezhető.

Flutikazon‑propionát:

Felszívódás:

Egyetlen adag flutikazon-propionát abszolút biohasznosulása inhalációs alkalmazás esetén egészséges embereknél a névleges dózis kb. 5‑11%-a között változik, az alkalmazott inhaláló eszköztől függően. Asztmás vagy COPD-ben szenvedő betegekben megfigyelések szerint az inhalációs flutikazon‑propionát szisztémás expozíciója kisebb.

A gyógyszer főleg a tüdőből jut a szisztémás keringésbe, eleinte gyorsabb, majd lassabb a felszívódása. Az inhalált adag egy részét lenyelheti a beteg, de csekély vízoldékonysága és preszisztémás metabolizmusa miatt ez minimálisan járul hozzá a szisztémás hatáshoz, orális biohasznosulása kevesebb, mint 1%. A szisztémás expozíció lineárisan nő az inhalációs adag nagyságával.

Eloszlás:

A flutikazon-propionátra jellemző a magas plazmaclearance (1150 ml/perc), a nagy megoszlási térfogat (kb. 300 l), és a kb. 8 órás terminális felezési idő.

91%-ban kötődik plazmaproteinekhez.

Biotranszformáció:

A flutikazon-propionát a szisztémás keringésből gyorsan távozik. A metabolizmus főként a CYP 3A4 enzimen keresztül történik, melynek során inaktív karboxilsav‑metabolit keletkezik. A székletben más azonosítatlan metabolitokat is kimutattak.

Elimináció:

A flutikazon-propionát renalis clearance-e elhanyagolható. A dózis kevesebb, mint 5%-a választódik ki a vizelettel, főleg metabolitok formájában. Az adag nagyobb része a széklettel ürül metabolitok és változatlan hatóanyag formájában.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A külön alkalmazott szalmeterol-xinafoáttal és a flutikazon-propionáttal állatokon végzett vizsgálatokban a klinikai gyógyszerbiztonság szempontjából figyelmet érdemlő észlelések kizárólag a felfokozott farmakológiai hatásokkal függtek össze.

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a glükokortikoidok alkalmazása során kialakultak malformatiók (szájpadhasadék, csontozat-deformitások). Azonban ezek az állatkísérletes adatok valószínűleg nem vonatkoztathatók emberre az ajánlott adagolás esetében. Szalmeterol-xinafoáttal végzett állatkísérletekben csak magas expozíciós szinten jelentkezett embryofetalis toxicitás. Együttes alkalmazást követően patkányokban növekedett a transzponált umbilicalis arteria, az elégtelen nyakszirtcsont‑csontosodás előfordulása olyan dózisok alkalmazása esetén, amelyek a glükokortikoidok okozta rendellenességek kialakulásához vezetnek. Sem a szalmeterol-xinafoát, sem a flutikazon-propionát nem mutatott genetikai toxicitásra utaló potenciált.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Műanyag inhalációs készülék, amely tartalmaz 60 darab OPA/Al/PVC-Al buborékcsomagolásban lévő inhalációs por egységet.

Kiszerelések:

60 adagot tartalmazó, 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 10 darab inhaláló készülék.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.,

1114 Budapest,

Bartók Béla út 43-47.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22596/04 1× műanyag inhalációs készülék

OGYI-T-22596/05 2× műanyag inhalációs készülék

OGYI-T-22596/06 3× műanyag inhalációs készülék

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. április 10.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. október 28.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. március 13.