Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Aklief 50 mikrogramm/g krém

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mikrogramm trifarotént tartalmaz grammonként.

Ismert hatású segédanyagok

300 mg propilénglikolt (E1520) és 50 mg etanolt tartalmaz grammonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Krém.

Fehér, homogén krém.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Aklief bőrön alkalmazandó, az arcon és/vagy a törzsön kialakuló acne vulgaris kezelésére javallott 12 éves vagy idősebb betegek számára olyan esetekben, amikor nagy számú comedo, papula és pustula van jelen.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Aklief krémet naponta egyszer, este, vékony rétegben az arc és/vagy a törzs érintett területeire kell kenni.

Háromhavi kezelés után javasolt, hogy az orvos értékelje a beteg állapotának folyamatos javulását.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az Aklief biztonságosságát és hatásosságát 65 éves és annál idősebb betegek esetében nem igazolták.

Vese- és májkárosodás

Az Aklief‑et nem vizsgálták vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Az Aklief biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Kizárólag bőrön történő alkalmazásra.

Az első alkalmazást megelőzően elő kell készíteni a pumpát. Ehhez a pumpát le kell nyomni többször (legfeljebb 10‑szer) egymás után addig, amíg egy kevés gyógyszert ki nem adagol a pumpa. A pumpa ezzel használatra kész.

Az Aklief krémet vékony rétegben, tiszta és száraz bőrre kell kenni az arc érintett területeire (a homlokra, az orra, az állra, valamint a jobb és a bal orcára) és/vagy a törzs összes érintett területére, naponta egyszer, este.

• Egy pumpálással kiadagolt mennyiségnek elegendőnek kell lennie az arc (vagyis a homlok, az orcák, az orr és az áll) bekenésére.

• Két pumpálással kiadagolt mennyiségnek elegendőnek kell lennie a törzs felső részének (vagyis a hát elérhető felső része, a váll és a mellkas) bekenésére. Még egy kipumpálásnyi mennyiség alkalmazható a hát közepén és a deréktájon, ha ezeken a területeken is jelen van acne.

Fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy a készítmény nem érintkezhet a szemmel, a szemhéjjal, az ajakkal és nyálkahártyákkal, valamint hogy a gyógyszer alkalmazása után kezet kell mosni.

Szükség szerint hidratáló készítmény alkalmazása javasolt a kezelés megkezdésétől, ugyanakkor az Aklief krém alkalmazása előtt és után egyaránt elegendő időt kell biztosítani, hogy megszáradhasson a bőr.

4.3 Ellenjavallatok

• Terhesség (lásd 4.6 pont).

• Terhességet tervező nők.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Erythema, pikkelyesedés, szárazság és szúró/égő érzés léphet fel az Aklief krém alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). Az ilyen reakciók kockázatának csökkentése érdekében fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy a kezelés megkezdésétől kezdődően alkalmazzanak hidratáló készítményt, és ha szükséges, ritkábban alkalmazzák az Aklief krémet, illetve átmenetileg függesszék fel az alkalmazását. Ha a súlyos reakciók az enyhítésükre irányuló intézkedések ellenére tartósan fennmaradnak, a kezelés abbahagyható.

A készítmény nem alkalmazható vágott seben, horzsolásos, ekcémás vagy napégett bőrön.

Más retinoidokhoz hasonlóan az Aklief-fel kezelt bőrt sem szabad gyantázással szőrteleníteni.

Ha olyan reakció lép fel, amely alapján felmerül a készítmény valamely összetevőjével szembeni érzékenység, abba kell hagyni az Aklief alkalmazását. Elővigyázatosság szükséges hámlasztó, irritáló vagy szárító hatású kozmetikumok vagy acne elleni gyógyszerek és a készítmény egyidejű alkalmazása esetén, mivel ezek irritáló hatásai összeadódhatnak.

Az Aklief nem érintkezhet a szemmel, a szemhéjjal, az ajakkal vagy nyálkahártyákkal. Ha a készítmény mégis szembe kerülne, azonnal ki kell mosni bő, langyos vízzel.

A kezelés során kerülendő a túlzott mennyiségű napfény, beleértve a napfénylámpát és a fényterápiát is. Ha a napfénnyel való érintkezés nem kerülhető el, széles spektrumú, vízálló, legalább 30‑as fényvédő faktorú naptejet kell alkalmazni és ruhával javasolt védeni a kezelt területet.

A készítmény propilénglikolt (E1520) tartalmaz, amely bőrirritációt okozhat.

Az Aklief emellett 50 mg alkoholt (etanolt) is tartalmaz grammonként, amely egyenértékű 5 m/m% alkohollal. Sérült bőrfelületen égő érzést okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az Aklief krém hatása egyéb gyógyszerekre

Egy klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatban kimutatták, hogy a topicalisan alkalmazott trifarotén nem befolyásolta a szájon át alkalmazott hormonális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel) koncentrációját a vérben.

Egyéb gyógyszerek hatása az Aklief krémre

Nem végeztek gyógyszerinterakciós vizsgálatokat a más gyógyszerek által a trifarotén szisztémás szintjére kifejtett hatások meghatározására.

Nincsenek adatok a trifarotén farmakodinámiás interakciós potenciáljáról. Elővigyázatosság szükséges hámlasztó, irritáló vagy szárító hatású kozmetikumok vagy acne elleni gyógyszerek és a készítmény egyidejű alkalmazása esetén, mivel ezek irritáló hatásai összeadódhatnak (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A szájon át alkalmazott retinoidokat congenitalis rendellenességekkel hozták összefüggésbe. Úgy tartják, hogy az alkalmazási előírásnak megfelelő alkalmazás esetén a topicalisan alkalmazott retinoidok általánosságban csekély szisztémás expozíciót idéznek elő, ugyanis minimális mértékben szívódnak fel a bőrön keresztül. Egyedi tényezők (például a bőr barrierfunkciójának károsodása, túlzott mértékű alkalmazás) azonban fokozott szisztémás expozícióhoz járulhatnak hozzá.

Terhesség

Az Aklief ellenjavallt (lásd 4.3 pont) terhességben, illetve terhességet tervező nők számára.

Orálisan adott trifaroténnel végzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak nagy mértékű szisztémás expozíció esetén (lásd 5.3 pont).

Ha kiderül, hogy a készítményt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a gyógyszer alkalmazásának ideje alatt lesz terhes, abba kell hagyni a kezelést.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a trifarotén vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

Az állatkísérletekből rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok a trifarotén vagy metabolitjai anyatejbe történő kiválasztódását igazolták (részleteket lásd az 5.3 pontban).

Az anyatejjel táplált gyermek vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják/tartózkodnak az Aklief-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Annak érdekében, hogy a szoptatott csecsemő elkerülje a gyógyszer lenyelésének vagy a gyógyszerrel való érintkezés általi expozíciónak a kockázatát, szoptató nők nem alkalmazhatnak trifarotén-krémet a mellkas vagy az emlő területén.

Termékenység

Embereknél nem végeztek termékenységi vizsgálatokat az Aklief-fel.

Orálisan alkalmazott trifaroténnel végzett reprodukciós vizsgálatokban nem észleltek a termékenységre kifejtett hatásokat patkányoknál. Kutyáknál történő orális alkalmazást követően azonban csírasejt-degenerációt figyeltek meg; lásd 5.3 pont.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Aklief nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A lokális tolerancia meghatározása végett a lokális bőrreakciókat (például: erythema, pikkelyesedés, szárazság és szúró/égő érzés) az egyéb nemkívánatos eseményektől elkülönítve gyűjtötték. Ezek a bőrreakciók nagyon gyakoriak, intenzitásuk az arcon a betegek legfeljebb 39%‑ánál enyhe, legfeljebb 29,7%‑ánál közepesen súlyos és legfeljebb 6,2%‑ánál súlyos. A törzsön a betegek legfeljebb 32,9%‑ánál enyhe, legfeljebb 18,9%‑ánál közepesen súlyos és legfeljebb 5,2%‑ánál súlyos reakciók léptek fel. A súlyosság maximumát jellemzően az 1. héten érte el az arcon és a 2–4. héten érte el a törzsön, majd a gyógyszer alkalmazásának folytatásával enyhült (lásd 4.4 pont).

Az alábbi, 1. táblázatban ismertetett, leggyakrabban jelentett mellékhatások az irritáció az alkalmazás helyén, a pruritus az alkalmazás helyén és a napégés, amelyek a klinikai vizsgálatokban Aklief krémmel kezelt betegek 1,2–6,5%‑ánál fordultak elő.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az 1. táblázat mutatja be az Aklief krémmel kezelt 1220 beteg 12 hetes, vivőanyagkontrollos III. fázisú vizsgálataiban jelentett mellékhatásokat (amelyeket gyakrabban jelentettek Aklief krémmel, mint vivőanyag krémmel).

A mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint lettek csoportosítva; a gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatások
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Irritáció az alkalmazás helyén Pruritus az alkalmazás helyén
Nem gyakori	Fájdalom az alkalmazás helyén Szárazság az alkalmazás helyén Elszíneződés az alkalmazás helyén Erosio az alkalmazás helyén Kiütés az alkalmazás helyén Duzzanat az alkalmazás helyén
Ritka	Erythema az alkalmazás helyén Urticaria az alkalmazás helyén Vesicula az alkalmazás helyén
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Gyakori	Napégés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	Bőrirritáció Acne Allergiás dermatitis Erythema
Ritka	Asteatoticus eczema Seborrhoeás dermatitis Égő érzés a bőrön Fissurák a bőrön A bőr hiperpigmentációja
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Ritka	Hámló szemhéj Szemhéjödéma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	Cheilitis
Érbetegségek és tünetek	Ritka	Kipirulás

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Aklief kizárólag napi egyszer, bőrön alkalmazható.

A gyógyszer túlzott mértékű alkalmazása nem eredményez gyorsabb vagy jobb eredményeket, viszont kifejezett bőrpír, pikkelyesedés vagy a bőr diszkomfortérzése alakulhat ki. Ilyen esetben abba kell hagyni a készítmény alkalmazását és meg kell várni a bőr állapotának rendeződését.

A készítmény véletlen lenyelése esetén megfelelő támogató intézkedéseket kell tenni. A gyógyszer hosszabb távon történő ismételt lenyelése ugyanazokkal a mellékhatásokkal járhat, mint az A-vitamin túlzott mértékű orális bevitele.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Retinoidok az acne lokális kezeléséhez, ATC-kód: D10AD06

Hatásmechanizmus

Az Aklief krém 50 mikrogramm (mikrogramm/gramm) (m/m%) trifarotént tartalmaz, amely egy retinoidszerű hatással rendelkező, kémiailag stabil terfenil-karbonsav-származék. A trifarotén potens RARγ‑agonista (retinsavreceptor-γ-agonista), amely nagyon specifikusan hat erre a receptorra (a RARγ‑ra 50-szer szelektívebb, mint a RARα-ra, és 8-szor szelektívebb, mint RARβ-ra; a retinoid X receptoron (RXR) pedig egyáltalán nem fejt ki aktivitást).

Továbbá a trifarotén modulálja a retinoid célgéneket (differenciálódás és gyulladásos folyamatok) immortalizált keratinocitákban és rekonstruált epidermisben.

Farmakodinámiás hatások

Az orrszarvúhoz hasonlóan ráncos, szőrtelen bőrű „Rhino-mouse” egérmodellen a trifarotén kifejezett comedolyticus aktivitást fejtett ki, csökkentette a comedók számát és számottevően növelte az epidermis vastagságát. Ebben a modellben a trifarotén más ismert retinoidokkal megegyező comedolyticus hatást váltott ki, körülbelül tizedakkora dózisban.

Emellett a trifaroténnél gyulladáscsökkentő és depigmentáló aktivitást is kimutattak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az Aklief krém naponta egyszeri, esti alkalmazását 12 hét során értékelték 2 randomizált, multicentrikus, párhuzamos csoportos, kettős vak, vivőanyagkontrollos vizsgálatban. Ezekben összesen 2420 olyan beteg vett részt, akik legalább 9 évesek voltak és akiknél közepesen súlyos acne vulgaris állt fenn az arcon vagy a törzsön.

Az acne súlyosságát a vizsgálóorvos általi általános értékelés 5 pontos IGA (Investigator’s Global Assessment) skálájával mérték fel az arcon, illetve az orvos általi általános értékelés PGA (Physician’s Global Assessment) skálájával mérték fel a törzsön. Közepesen súlyos acne vulgaris alatt 3. fokú – közepesen súlyos pontszámot értettek (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: A vizsgálóorvos általi általános értékelés (IGA) és az orvos általi általános értékelés (PGA) skálája

0	Tiszta	Tiszta bőr, gyulladásos vagy nem gyulladásos laesiók nélkül.
1	Majdnem tiszta	Elszórtan csekély számú comedo és csekély számú kicsiny papula.
2	Enyhe	Könnyen felismerhető; a felület kevesebb mint fele érintett. Néhány comedo és néhány papula és pustula.
3	Közepesen súlyos	A felület több mint fele érintett. Számos comedo, papula és pustula. Jelen lehet egy nodus is.
4	Súlyos	A teljes felület érintett. Comedók, sok papula és pustula borítja. Jelen lehet néhány nodus is.

Mindkét kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban három azonos elsődleges hatásossági társvégpontot határoztak meg: 1) a sikeresség aránya az IGA és a PGA eredménye alapján (a „tiszta” és „majdnem tiszta” állapotú, a kiinduláshoz képest legalább 2 fokozatot változott betegek százalékos aránya), valamint a 2) gyulladásos és a 3) nem gyulladásos laesiók számának abszolút és százalékos változása a kiinduláshoz képest a 12. héten.

Összesen a résztvevők 87%‑a volt fehér bőrű és 55%‑uk volt nő. Harmincnégy résztvevő (1,4%) 9–11 éves, 1128 résztvevő (47%) 12–17 éves, 1258 résztvevő (52%) pedig 18 éves vagy idősebb volt. Minden betegnél közepesen súlyos acne vulgaris állt fenn az arcon, 99%‑uknál pedig a törzsön is. Kiinduláskor a résztvevőknél 7 és 200 közötti (átlagosan 36) gyulladásos laesio volt jelen az arcon, míg számuk 0 és 220 közötti (átlagosan 38) volt a törzsön. Továbbá a résztvevőknél 21 és 305 közötti (átlagosan 52) nem gyulladásos laesio volt jelen az arcon, míg számuk 0 és 260 közötti (átlagosan 46) volt a törzsön.

A következő táblázatok ismertetik az IGA és PGA alapján a sikeresség arányát, az acnés laesiók számában bekövetkezett abszolút csökkenés átlagát és annak százalékban kifejezett mértékét a kiinduláshoz képest, 12 hetes kezelést követően:

3. táblázat: Az arcon jelentkező acne javulása a vizsgálóorvos általi általános értékelés szerint, valamint a laesiók számának változása a 12. héten (beválasztás szerinti populáció; többszörös imputáció)

Elsődleges hatásossági végpontok	18251. vizsgálat		18252. vizsgálat
	AKLIEF krém	Vivőanyag krém	AKLIEF krém	Vivőanyag krém
N=612	N=596	N=602	N=610
IGA alapján a sikeresség aránya (%) (Legalább 2 fokozatnyi javulás és „tiszta” (0) vagy „majdnem tiszta” (1) IGA minősítés)	29,4	19,5	42,3	25,7
Százalékos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)	9,8 (4,8, 14,8), p˂0,001	-	16,6 (11,3, 22,0) p<0,001	-
Gyulladásos laesiók A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
Legkisebb négyzetek (least squares, LS) átlaga (standard hiba [standard error, SE])	-19,0 (0,50)	-15,4 (0,51)	-24,2 (0,51)	-18,7 (0,51)
LS átlagának különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)	-3,6 (-4,9, -2,2), p˂0,001	-	-5,6 (-6,9, -4,3) p<0,001	-
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga (%)
Átlag (SE)	15,7 (0,52)	19,3 (0,64)	12,0 (0,51)	17,6 (0,58)
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga	-54,4 p<0,001 a vivőanyaghoz képest	-44,8	-66,2 p<0,001 a vivőanyaghoz képest	-51,2
Nem gyulladásos laesiók A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
LS átlaga (SE)	-25,0 (0,87)	-17,9 (0,87)	-30,1 (0,71)	-21,6 (0,71)
LS átlagának különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)	-7,1 (-9,4, -4,8), p˂0,001	-	-8,5 (-10,3, -6,6), p˂0,001	-
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga (%)
Átlag (SE)	28,0 (1,08)	34,5 (1,22)	20,6 (0,71)	28,9 (0,97)
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga	-49,7 p<0,001 a vivőanyaghoz képest	-35,7	-57,7 p<0,001 a vivőanyaghoz képest	-43,9

4. táblázat: A törzsön jelentkező acne javulása az orvos általi általános értékelés szerint, valamint a laesiók számának változása a 12. héten (beválasztás szerinti populációban, a törzsön jelentkező acne tekintetében; többszörös imputáció)

Másodlagos végpontok	18251. vizsgálat		18252. vizsgálat
	AKLIEF krém	Vivőanyag krém	AKLIEF krém	Vivőanyag krém
N=600	N=585	N=598	N=609
PGA alapján a sikeresség aránya (%) (Legalább 2 fokozatnyi javulás, „tiszta” (0) vagy „majdnem tiszta” (1) PGA minősítés)	35,7	25,0	42,6	29,9
Százalékos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)	10,7 (5,4, 16,1) p<0,001	-	12,7 (7,2, 18,2) p<0,001	-
Gyulladásos laesiók A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
LS átlaga (SE)	-21,4 (0,54)	-18,8 (0,55)	-25,5 (0,59)	-19,8 (0,58)
LS átlagának különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)	-2,5 (-4,0, -1,1), p˂0,001	-	-5,7 (-7,2, -4,2), p˂0,001	-
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga (%)
Átlag (SE)	15,9 (0,60)	17,9 (0,64)	13,5 (0,57)	18,8 (0,71)
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga	-57,4 p<0,001 a vivőanyaghoz képest	-50,0	-65,4 p<0,001 a vivőanyaghoz képest	-51,1
Nem gyulladásos laesiók A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
LS átlaga (SE)	-21,9 (0,93)	-17,8 (0,94)	-25,9 (0,67)	-20,8 (0,66)
LS átlagának különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)	-4,1 (-6,6, -1,7), p=0,001	-	-5,0 (-6,8, -3,3) p<0,001	-
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga (%)
Átlag (SE)	24,5 (1,01)	29,4 (1,17)	20,5 (0,78)	24,5 (0,77)
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga	-49,1 p<0,001 a vivőanyaghoz képest	-40,3	-55,2 p<0,001 a vivőanyaghoz képest	-45,1

Gyermekek és serdülők

9–11 évesek korcsoportja: A III. fázisú vizsgálatokban összesen csak 34, ebbe a korcsoportba tartozó gyermek vett részt – 19‑en a 18251. vizsgálatban, 15‑en a 18252. vizsgálatban. Ebben a korcsoportban a betegek száma alacsony volt, a hatásosságot nem lehetett igazolni.

12–17 évesek korcsoportja: A III. fázisú vizsgálatokban összesen 1128, közepesen súlyos acne vulgarisban szenvedő, 12–17 éves gyermek és serdülő vett részt: 573‑an a 18251. vizsgálatban, 555‑en a 18252. vizsgálatban.

A következő táblázatok ismertetik az IGA és PGA alapján a sikeresség arányát, az acnés laesiók számában bekövetkezett abszolút csökkenés átlagát és annak százalékban kifejezett mértékét a kiinduláshoz képest, 12 hetes kezelést követően:

5. táblázat: Az arcon jelentkező acne javulása a vizsgálóorvos általi általános értékelés szerint, valamint a laesiók számának változása a 12. héten, 12–17 éveseknél (beválasztás szerinti populáció; többszörös imputáció)

Elsődleges hatásossági végpontok	18251. vizsgálat		18252. vizsgálat
	AKLIEF krém	Vivőanyag krém	AKLIEF krém	Vivőanyag krém
(n=304)	(n=269)	(n=267)	(n=288)
IGA alapján a sikeresség aránya (%) Legalább 2 fokozatnyi javulás, „tiszta” (0) vagy „majdnem tiszta” (1) IGA minősítés	25,6	14,7	35,8	20,4
A sikeresség arányának százalékos különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)	10,9 (4,3, 17,6) p<0,001	-	15,4 (7,9, 23,0) p<0,001	-
Gyulladásos laesiók A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga	-18,7	-14,8	-24,0	-18,7
Átlagos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)	-3,8 (-6,5, -1,2) p<0,001	-	-5,3 (-8,1, -2,6) p<0,001	-
Nem gyulladásos laesiók A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga	-26,5	-16,8	-33,8	-22,8
Átlagos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)	-9,6 (-13,8, -5,4) p<0,001	-	-11,0 (-15,2, -6,8) p<0,001	-

6. táblázat A törzsön jelentkező acne javulása az orvos általi általános értékelés szerint, valamint a laesiók számának változása a 12. héten, 12–17 éveseknél (beválasztás szerinti populáció a törzs kezelésére; többszörös imputáció)

Másodlagos végpontok	18251. vizsgálat		18252. vizsgálat
	AKLIEF krém	Vivőanyag krém	AKLIEF krém	Vivőanyag krém
(n=302)	(n=269)	(n=267)	(n=288)
PGA alapján a sikeresség aránya (%) Legalább 2 fokozatnyi javulás, „tiszta” (0) vagy „majdnem tiszta” (1) PGA minősítés	31.8	21,0	38,7	25,8
A sikeresség arányának százalékos különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)	10,8 (3,5, 18,1) p<0,001	-	12,9 (5,0, 20,8) p<0,001	-
Gyulladásos laesiók A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga	-21,4	-18,0	-25,4	-19,2
Átlagos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)	-3,4 (‑6,3, ‑0,5) p<0,001	-	-6,2 (-9,2, -3,3) p<0,001	-
Nem gyulladásos laesiók A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga	-22,2	-17,2	-25,7	-20,1
Átlagos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)	-5,0 (‑9,1, ‑0,8) p<0,001	-	-5,7 (-9,1, -2,2) p<0,001	-

Hosszú távú hatásosság

A 3. vizsgálatban – egy 1 évig tartó, 453 közepesen súlyos, az arcon vagy a törzsön fellépő acne vulgarisban szenvedő, 9 éves vagy idősebb betegnél végzett, nyílt elrendezésű biztonságossági vizsgálatban – az Aklief krém igazoltan, klinikailag jelentős mértékben javította az IGA és a PGA szerinti sikeresség arányát, amelyek a következők szerint nőttek:

• a 12. heti 26,6%‑ról az 52. heti vizitre 65,1%‑ra az arcot illetően, valamint

• a 12. heti 38,6%‑ról az 52. heti vizitre 66,9%‑ra a törzset illetően.

Az ugyanannál a vizsgálati alanynál észlelt IGA és PGA szerinti sikeresség a 12. heti 22,0%‑ról az 52. heti vizitre 57,9%‑ra emelkedett.

START vizsgálat

Az Aklief krémnek az acne hegesedésére gyakorolt hatását vizsgálták az acne vulgaris kezelése során a START vizsgálatban. A START vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, vivőanyagkontrollos vizsgálat, egyéni összehasonlítással (jobb arcfél versus bal arcfél), amely az atrófiás hegek számát vizsgálta a kezelés 24 hónapján keresztül.

A START vizsgálatban főként olyan alanyok vettek részt, akiknél a kiinduláskor közepesen súlyos acne állt fenn (az alanyok több mint 90%-a 3-as IGA-pontszámmal rendelkezett). A vizsgálatba bevont 121 alany többnyire enyhe és közepesen súlyos atrófiás aknés hegeket mutatott a hegek vizsgálóorvos általi általános értékelése (Investigator Scar Global Assessment) szerint az arc mindkét felén.

A vizsgálati alanyok medián életkora 22 év volt (minimum 17 év, maximum 34 év). Az alanyok többsége (102 [84,3%]) felnőtt (≥18 év), nő (88 [72,7%]), fehér bőrű (97 [80,2%]) és nem spanyolajkú vagy latin-amerikai származású (95 [78,5%]) volt.

Az elsődleges hatásossági végpont a 24. héten az atrófiás aknés hegek teljes számának arcfelenkénti abszolút változása volt a kiindulási értékhez képest. Az atrófiás aknés hegek teljes száma szignifikánsan csökkent az Aklief hatására a vivőanyaghoz képest (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: Változás a kiindulási értékhez képest az atrófiás aknés hegek teljes számában a 24. héten, a hiányzó adatok többszörös imputációjával a véletlenszerű hiányok feltételezése mellett (beválasztás szerinti populáció)

Aklief (n=121)		Vivőanyag (n=121)		Kezelési különbség (n=121)
Átlagos kiindulási hegszám	Átlagos változás a kiindulási értékhez képest	Átlagos kiindulási hegszám	Átlagos változás a kiindulási értékhez képest	Átlagos (SE) különbség a kiindulási értékhez képesti változásban	95%-os kon-fidenciaintervallum	p-érték
11,4	-5,9	11,6	-2,7	-3,2 (0,60)	-4,4, -2,0	<0,0001

A leíró statisztikák azt mutatták, hogy a trifarotén számszerűen jobb eredményt mutatott 2-4 mm-es atrófiás hegek esetében, mint 4 mm-nél nagyobbak esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A trifarotén Aklief krémből történő felszívódását acne vulgarisban szenvedő felnőttek, valamint gyermekek és serdülők (10–17 évesek) részvételével tanulmányozták. A résztvevőket 30 napon át, naponta egyszer 2 gramm Aklief-fel kezelték az arcon, a vállon, a mellkason és a hát felső részén.

Összességében a szisztémás expozíció mértéke csekély volt és hasonlónak adódott a felnőttek, illetve a gyermekek és serdülők esetében.

Négy heti kezelés után a tizenkilenc felnőtt résztvevőből hét főnél (37%) volt mérhető a trifarotén plazmaszintje. A C_max a mennyiségi kimutathatóság alsó határa alatti értéktől (LOQ <5 pg/ml) 10 pg/ml‑ig terjedt, az AUC_0-24h pedig 75–104 pg×óra/ml tartományban volt.

A tizenhét gyermek és serdülő közül három főnél (18%) alakult ki mennyiségileg kimutatható szisztémás expozíció. A C_max a mennyiségi kimutathatóság alsó határa alatti értéktől (LOQ <5 pg/ml) 9 pg/ml‑ig terjedt, az AUC_0-24h pedig 89–106 pg×óra/ml tartományban volt.

A dinamikus egyensúlyi állapot felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőnél is 2 heti topicalis alkalmazást követően alakult ki. Nem várható a gyógyszer felhalmozódása hosszú távú alkalmazás mellett.

Eloszlás

A trifarotén behatol a bőrbe, exponenciálisan oszlik el a stratum corneumból az epidermisbe és a dermisbe.

Egy in vitro vizsgálat igazolta, hogy a trifarotén több mint 99,9%‑ban kötődik plazmafehérjékhez. Nem figyelték meg azt, hogy a trifarotén jelentősen kötődne vörösvértestekhez.

Biotranszformáció

Emberi máj mikroszómaákkal és rekombináns CYP450-enzimekkel végzett in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a trifarotént elsősorban a CYP2C9, a CYP3A4, a CYP2C8, valamint kisebb mértékben a CYP2B6 metabolizálja.

Farmakokinetikai gyógyszerinterakciós potenciál

In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az Aklief krém a topicalis alkalmazás után kialakuló szisztémás koncentrációban nem gátolta a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 CYP450-izoenzimeket, valamint nem indukálta a CYP1A2, 2B6 vagy 3A4 izoenzimeket.

In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az Aklief krém a topicalis alkalmazás után kialakuló szisztémás koncentrációban nem gátolta a MATE, OATP, OAT vagy OCT uptake transzportereket, illetve a BCRP, PgP, BSEP vagy MPR efflux transzportereket.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Megjegyzés: azt, hogy az állati expozíció hányszorosa a humán szisztémás expozíciónak, naponta egyszer alkalmazott 2 g Aklief krém topicalis humán dózisával való összehasonlítással határozták meg, a görbe alatti terület (AUC) alapján.

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású per os dózistoxicitási, genotoxicitási vagy karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Törpemalacokkal végzett, legfeljebb 9 hónapig tartó dermalis ismételt adagolású toxicitásvizsgálatokban a trifarotén szisztémás expozíciója nagyon alacsony volt, rendszerint a mennyiségi kimutathatóság határértéke alatt maradt. Nem léptek fel szisztémás hatások, az egyetlen említésre méltó észlelés visszafordítható bőrirritáció volt az alkalmazás helyén.

Állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban a vemhes patkányoknak és nyulaknak az organogenezis során adott per os trifarotén teratogén és embriotoxikus volt olyan expozíció (AUC) esetén, amely 1614–18 245‑szöröse, illetve 800–4622‑szerese az embereknél a 2 g‑os maximális javasolt humán dózis (maximum recommended human dose, MRHD) esetén kialakuló expozíciónak.

A trifarotén nem volt teratogén patkányoknál és nyulaknál az embereknél megfigyelt expozíció 534‑szeresének, illetve 98‑szorosának megfelelő szisztémás expozíció esetén.

A trifarotén nem fejtett ki hatásokat a pre- és a postnatalis fejlődésre patkányoknál még a legnagyobb vizsgált orális dózisokban sem, amelyek az embereknél megfigyeltnél szisztémás expozíció (AUC) 595–1877‑szeresének feleltek meg.

A per os trifarotén patkányoknál nem károsította a termékenységet a 2 g‑os humán dózis kb. 1754‑szeresének (hímeknél) illetve 1877‑szeresének (nőstényeknél) megfelelő expozíciók esetén sem. Kutyáknál történő per os alkalmazást követően azonban piknotikus/apoptotikus csírasejtekkel járó csírasejt-degenerációt figyeltek meg a legkisebb, napi 0,2 mg/ttkg vizsgált dózisról kezdődően, amely az embernél megfigyelt szisztémás expozíció 1170‑szeresének felel meg. Az ezzel a jelenséggel érintett összes állatnál szintén előfordult hypospermatogenesis, valamint törmelék a mellékherében. Az észlelt jelenségek nem múltak el maradéktalanul 8 hét után, ami hosszan tartó, adott esetben krónikus hatás lehetőségét veti fel. Ezeket a hatásokat a legkisebb vizsgált dózis mellett is észlelték, ezért nem ismert, hogy kisebb dózisoknál mennyire relevánsak az eredmények.

Patkányokkal végzett per os vizsgálatban a trifarotén és/vagy a kapcsolódó metabolitok kiválasztódtak az anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

allantoin

Simulgel 600 PHA (akrilamid és nátrium-akriloil-dimetil-taurát kopolimer, izohexadekán, poliszorbát 80, szorbitán-oleát)

ciklometikon

etanol

fenoxi-etanol

propilénglikol (E1520)

közepes láncú trigliceridek

tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Első felbontás után: 6 hónapon belül felhasználandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

[Tubus]

[5 g]

Fehér LDPE/Al/HDPE laminált tubusok fehér HDPE fejrésszel és fehér PP zárókupakkal.

[Légmentes tárolást biztosító többadagos tartály pumpával]

[15 g; 30 g; 75 g]

Fehér PP/HDPE légmentes tartály fehér PP adagoló pumpával és fehér PP fedőkupakkal lezárva.

Kiszerelés: 1 darab, 5 g krémet tartalmazó tubus vagy 1 darab, 15, 30 vagy 75 g krémet tartalmazó tartály.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Galderma International

Tour Europlaza, La Défense 4.

20 avenue André Prothin

92927 La Défense cedex

Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23978/01 1×5 g Fehér LDPE/Al/HDPE laminált tubus

OGYI-T-23978/02 1×15 g Fehér PP/HDPE légmentes többadagos tartály

OGYI-T-23978/03 1×30 g Fehér PP/HDPE légmentes többadagos tartály

OGYI-T-23978/04 1×75 g Fehér PP/HDPE légmentes többadagos tartály

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. december 6.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2024. október 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. november 11.