1. A GYÓGYSZER NEVE

Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió

Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió:

20 mg citarabint tartalmaz milliliterenként.

Az 5 ml-es injekciós üveg 100 mg citarabint tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag: 2,9 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. Az 5 ml-es injekciós üveg 14,5 mg nátriumot tartalmaz.

Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió:

50 mg citarabint tartalmaz milliliterenként.

A 20 ml-es injekciós üveg 1000 mg citarabint tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag: 1,4 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. A 20 ml-es injekciós üveg 28 mg nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció vagy infúzió.

Tiszta, színtelen, steril vizes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Egyéb citosztatikumokkal kombinálva, a szokásos dózisokban adva:

• Remisszió indukciója, konszolidációja, fenntartása felnőttkori és gyermekkori akut, nem lymphoblastos leukaemiában;

• Remisszió indukciója, konszolidációja felnőttkori és gyermekkori akut lymphoblastos leukaemiában;

• Intrathecalis profilaxis és kezelés központi idegrendszeri (KIR) infiltrációval járó leukaemia esetén;

• Közepes és magas malignitású felnőttkori non-Hodgkin lymphomák kezelése;

• Gyermekkori non-Hodgkin lymphomák kezelése;

• Krónikus myeloid leukaemia blasztos krízisének kezelése.
  
  

Nagy dózisokban adva:

• Terápia-rezisztens non-Hodgkin lymphomák;

• Terápia-rezisztens akut, nem lymphoblastos leukaemia;

• Terápia-rezisztens akut lymphoblastos leukaemia;

• Relapszus akut leukaemiában;

• Magas rizikójú leukaemia;

• Korábbi kemoterápiát és/vagy sugárterápiát követő szekunder leukaemia;

• Preleukaemiás állapot manifest leukaemiává válása;

• 60 éves életkor alatti akut, nem-lymphoblastos leukaemiás betegek remissziójának konszolidációja;

• Krónikus myeloid leukaemia blasztos krízisének kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A citarabint kizárólag kemoterápiában jártas szakorvosok alkalmazhatják.

Adagolás:

Az adagolás időtartamát a kezelőorvos határozza meg, a diagnózistól függően.

Remisszió indukciója akut leukaemiában:

Szokásos adagolás: naponta 100-200 mg/m² testfelület, általában 5-10 napos folyamatos vagy gyors (rapid) infúzió formájában.

Remisszió fenntartása:

Szokásos adagolás: naponta 70-200 mg/m² testfelület, gyors intravénás injekció vagy subcutan injekció formájában, 4 hetenként, 5 napon keresztül.

Non-Hodgkin lymphomák:

Felnőttek:

Megfelelően kiválasztott polikemoterápiás adagolási rend, pl. a PROMACE-CYTABOM adagolási rend szerint. A citarabin dózisa: 300 mg/m² testfelület az alkalmazott terápiás ciklus 8. napján.

Gyermekek és serdülők:

Gyermekkori non-Hodgkin lymphomában a citarabin adagolását a betegség stádiuma és szövettani típusa határozza meg. Ez érvényes valamennyi szokásosan alkalmazott kezelési protokollra.

Kétféle kombinált terápiás séma:

• 150 mg/m² testfelület citarabin 1 órás intravénás infúzióban 12 óránként, a terápiás protokoll “A” részében és „AA” részében jelzett terápiás időszak 4. és 5. napján (összesen 4 db intravénás infúzió), egyéb citotoxikus szerekkel kombinálva.

(BFM protokoll a B-sejtes lymphomák kezelésére, a II., III. és IV. stádiumban.)

• 75 mg/m² testfelület citarabin az indukciós terápia 31-34., 38-41., 45-48., ill. 52-55. napján, más citotoxikus szerekkel kombinálva. (BFM protokoll a nem B-sejtes lymphomák kezelésére, az I. és II. stádiumban.)

Nagydózisú kezelés:

Általában 1-3 g citarabin/m² testfelület adagolásával, intravénás infúzió formájában, 1‑3 óra időtartammal, 12 óránként, 4-6 napon keresztül.

Nagydózisú terápia alkalmazása megfontolást igényel a központi idegrendszeri komplikációk fokozott veszélye miatt.

Intrathecalis terápia:

5-30 mg citarabin/m² testfelület adagolásával naponta egyszer, a 2-7. napon. Intrathecalis adagolás alkalmával általában az adagolási időközök nem lehetnek rövidebbek 3-5 napnál, a kumulatív neurotoxicitás veszélye miatt. Az adagok nagysága, az adagolás gyakorisága a klinikai állapottól függ. Gyakran adnak citarabint 30 mg/m² testfelület adagban, 4 naponként. Vese- és májkárosodás esetén nem szükséges a szokásos adagok csökkentése.

Máj- és vesekárosodás:

Károsodott máj-és veseműködés esetén óvatosság és a dózis csökkentése javasolt.

Időskorúak:

60 évesnél idősebb betegek esetében nagydózisú terápia alkalmazása csak a kockázat/előny gondos mérlegelését követően történhet.

Az alkalmazás módja:

Az Alexan oldatos injekció vagy infúziót általában polikemoterápia részeként alkalmazzák, egyéb tumorgátlókkal kombinálva.

Az Alexan oldatos injekció vagy infúzió egyszeri felhasználásra szolgál.

Adagolható intravénás injekció vagy infúzió formájában, és intrathecalis, intramuscularis és subcutan injekcióként. Az intramuscularis és subcutan adagolást főként a remisszió fenntartás céljára alkalmazzák.

Perfúzor alkalmazása esetén az Alexan oldatos injekció vagy infúzió hígítás nélkül is adható.

Infúziós oldat készítéséhez fiziológiás sóoldat vagy 5%-os glukóz oldat alkalmazható.

Az intrathecalis, lumbalis és ventricularis alkalmazás történhet az eredeti oldattal. Javasolt 5-8 ml cerebrospinalis folyadék levétele és összekeverése fecskendőben az injekciós oldattal, majd lassú reinjektálása. Ezzel az adagolási móddal nem valószínű szisztémás toxikus hatás jelentkezése.

A citarabin hemodializálható, ezért dialízis előtt, vagy közben ne kerüljön sor Alexan oldatos injekció vagy infúzió adagolására.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Nem malignus eredetű thrombocytopenia, leukopenia és anaemia (például csontvelő aplasia), kivéve, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a kezelés a legelőnyösebb alternatívát kínálja a beteg számára.

• Terhességben történő alkalmazása kizárólag az előny/kockázat mérlegelését követően történhet (lásd 4.6 pont).

• Szoptatás: a szoptatást fel kell függeszteni a gyógyszer adagolása alatt (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A citarabint kizárólag olyan onkológiai osztály irányítása alatt lehet alkalmazni, amely rendelkezik a klinikai biokémiai és hematológiai hatások kezelés alatt és után történő rendszeres ellenőrzésére alkalmas eszközökkel.

Vérképzőszervi hatások:

A citarabin erőteljes csontvelő-szuppressziót okozó szer.

Gyógyszer okozta csontvelő-szuppresszió fennállásakor a kezelést óvatosan kell elkezdeni. A kezelést szigorú orvosi ellenőrzés mellett kell végezni; az indukciós kezelés alatt a fehérvérsejt- és thrombocytaszám naponta ellenőrizendő. Gyakori csontvelővizsgálat végzése indokolt a blasztok perifériás vérből történő eltűnése után.

A citarabin kezelésben részesülő beteg gondos monitorozást igényel. A thrombocyta- és fehérvérsejtszám gyakori ellenőrzése szükséges.

A kezelés félbeszakítása vagy módosítása válhat szükségessé, ha a gyógyszer okozta csontvelő‑depresszió következtében a thrombocytaszám 50 000/mm³, a polymorphonuclearis leukocyták száma pedig 1000/mm³ alá csökken. A kezelés abbahagyása után még tovább csökkenhet a periférián az alakos elemek száma, a legalacsonyabb értéket a gyógyszer abbahagyását követő 5-7. napon éri el. A kezelés csak akkor folytatható tovább, ha fennállnak a csontvelő kifejezett regenerációjára utaló jelek (ismételt csontvelővizsgálatok). A betegek ellenőrzésétől el lehet tekinteni, ha a gyógyszer adagolása felfüggesztésre került a perifériás vérkép rendeződéséig.

Megfelelő eszközöknek kell rendelkezésre állni az – akár halálos – csontvelő‑szupresszió okozta szövődmények kezelésére (granulocytopenia és az immunrendszer egyéb károsodásai következtében fellépő infekciók, a thrombocytopenia folytán másodlagosan kialakuló haemorrhagia).

Anaphylaxiás reakció

Citarabinnal történő kezeléskor anaphylaxiás reakciók jelentkeztek. Beszámoltak azonnal fellépő anaphylaxiás reakcióról, amely keringési és légzési elégtelenségben nyilvánult meg, és resuscitatiót igényelt. Ez közvetlenül a citarabin intravénás alkalmazása után fordult elő (lásd 4.8 pont).

Peritonitis és colitis

Citarabin szokásos dózisával és egyéb gyógyszerek kombinációjával kezelt betegeknél neutropeniával és thrombocytopeniával együtt hasi érzékenység (peritonitis) és guaiac-pozitív colitis kialakulásáról számoltak be. A betegek reagáltak a nem-operatív kezelésre.

Nagydózisú citarabin‑kezelés

Súlyos, és időnként fatális központi idegrendszeri (KIR), gastrointestinalis (GI) és pulmonalis toxicitásról (ami a konvencionális citarabin‑kezelések során észleltektől eltérő) számoltak be nagy dózisú (2-3 g/m²) citarabin dózisokkal történő kezelést követően. Ezek közé a reakciók közé tartoznak: a reverzibilis corneatoxicitás, az általában reverzibilis cerebralis és cerebellaris működészavarok, somnolentia, convulsio, súlyos gastrointestinalis ulceratio (beleértve a pneumatosis cystoides intestinalist, amely peritonitishez vezet); sepsis és májtályog; pulmonalis oedema (lásd 4.8 pont).

Akut nem-lymphocytás leukaemiában szenvedő felnőtt betegeknél nagydózisú citarabin, daunorubicin és aszparagináz konszolidációs kezelés után, perifériás motoros és szenzoros neuropathia alakult ki. A nagydózisú citarabin‑terápiában részesülő betegeknél a neuropathia tüneteinek megjelenését gondosan figyelni kell, mert dózismódosításra lehet szükség az irreverzíbilis neurológiai rendellenességek kialakulásának elkerülése érdekében.

A központi idegrendszeri mellékhatások kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akik korábban központi idegrendszeri kezelést kaptak intrathecalis kemoterápiás kezelés vagy sugárterápia formájában.

Nagydózisú citarabin‑terápiát követően súlyos és néha halálos kimenetelű pulmonalis toxicitás, felnőttkori respiratiós distress szindróma és pulmonalis oedema alakult ki.

Fatális kimenetelű cardiomyopathia előfordulásáról számoltak be csontvelő‑transzplantáció során végzett ciklofoszfamiddal kombinált, kísérleti, nagydózisú citarabin‑kezelést követően.

Immunszupresszív hatások /Vakcináció/ Fokozott fogékonyság a fertőzések iránt

Kemoterápiás szerekkel, köztük a citarabinnal történő kezelés következtében immunszupprimált betegek élő, vagy élő attenuált vakcinával történő oltása súlyos vagy halálos fertőzésekhez vezethet. Citarabin‑kezelésben részesülő betegek élő vakcinával történő oltását kerülni kell. Elölt vagy inaktivált vakcinák alkalmazhatók, azonban az ezekre a vakcinákra adott immunválasz csökkenhet.

Pancreatitis

Akut pancreatitist jelentettek olyan betegeknél, akiknél a citarabint kombinációban alkalmazták.

Megfigyeltek citarabin indukálta pancratitis eseteket.

Máj- és vesefunkciók ellenőrzése

A citarabin‑kezelés ideje alatt a máj- és veseműködést szorosan monitorozni kell.

Fennálló májkárosodás esetén citarabin csak a legnagyobb körültekintéssel alkalmazható.

Neurológiai mellékhatások

Súlyos neurológiai mellékhatásokról számoltak be: fejfájás, paralysis, coma és stroke‑szerű epizódok, főként fiatal- és serdülőkorú betegeknél, akik intravénás citarabint kaptak intrathecalis metotrexáttal kombinálva.

Tumor‑lysis szindróma

Egyéb cytotoxicus szerekhez hasonlóan a citarabin másodlagos hyperuricaemiát okozhat a daganatsejtek gyors szétesése következtében, ezért indokolt a szérum húgysavszint rendszeres monitorozása és szükség esetén szupportív és gyógyszeres terápia bevezetése.

Hányinger, hányás:

Gyors intravénás beadást követően néhány órán át hányinger, hányás léphet fel. Infúzió alkalmazásával ezek a mellékhatások kevésbé intenzívek lehetnek.

Gyermekek:

AML miatt egyéb gyógyszerekkel kombinációban alkalmazott, szokásos dózisú intravénás vagy intrathecalis citarabin‑kezelést követően, halállal végződő késői progresszív ascendáló paralysisről számoltak be.

Nátrium

Az Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 14,5 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,7%-ának felnőtteknél. Az Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 28 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,4%-ának felnőtteknél.

Karcinogenitás

Állatkísérletekben karcinogénnek bizonyult, ezért tartós kezelés során hasonló hatás emberben sem zárható ki.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

5-Fluorocitozin:

Az 5-fluorocitozin nem alkalmazható citarabinnal, mert klinikai bizonyítékok azt mutatták, hogy a citarabin alkalmazása gátolja az 5-fluorocitozin terápia hatékonyságát.

Digoxin:

Steady-state állapotban a digoxin plazmakoncentrációjának és a glikozid renális kiválasztásának reverzíbilis csökkenését figyelték meg azoknál a betegeknél, akik béta‑acetil‑digoxint és olyan kemoterápiás kezelést kaptak, amely ciklofoszfamidot, vinkrisztint és prednizont tartalmazott citarabin vagy prokarbazin jelenlétében, vagy anélkül. Steady‑state állapotban a digitoxin plazmakoncentrációja nem változott. Hasonló kombinált kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a digoxin plazmakoncentrációjának ellenőrzése válhat szükségessé. Ilyen betegeknél alternatív megoldásként a digitoxin alkalmazása megfontolandó.

Gentamicin antagonizmus

Egy gentamicinnel és citarabinnal in vitro végzett interakciós vizsgálat kimutatta, hogy a citarabin csökkenti a Klebsiella pneumoniae törzs gentamicinnel szembeni érzékenységét. Azoknál a betegeknél, akiket a citarabin‑kezelés alatt Klebsiella pneumoniae fertőzés miatt gentamicinnel kezelnek, az azonnali terápiás válasz elmaradása esetén az antibakteriális kezelés újraértékelésére van szükség.

Metotrexát:

Az intrathecalis metotrexáttal egyidejűleg alkalmazott intravénás citarabin megnövelheti súlyos neurológiai nemkívánatos reakciók – például fejfájás, paralysis, kóma és stroke‑szerű epizódok – kockázatát (lásd 4.4 pont).

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A genotoxicitás lehetősége miatt javasolt, hogy a fogamzóképes nőbetegek alkalmazzanak nagy hatékonyságú fogamzásgátlást a kezelés alatt, valamint a citarabin utolsó dózisa után még 6 hónapig.

A genotoxicitás lehetősége miatt javasolt, hogy azok a férfibetegek, akiknek fogamzóképes női partnerük van, alkalmazzanak nagy hatékonyságú fogamzásgátlást a kezelés alatt, valamint a citarabin utolsó dózisa után még 3 hónapig.

Terhesség

A citarabin több állatfajon teratogénnek bizonyult.

Terhes, illetve fogamzóképes korban lévő nőknél kizárólag a potenciális előny/kockázat gondos mérlegelése alapján alkalmazható.

A citotoxikus terápiával járó lehetséges rendellenességek miatt, különösen az első trimeszterben történő alkalmazás esetén, a citarabin-kezelésben részesülő terhes, vagy terhességet tervező betegekkel értékelni kell a lehetséges magzati kockázatot és azt, hogy tanácsos-e megtartani a terhességet. Ismert, de jelentős mértékben csökkent kockázat áll fenn, ha a kezelést a második vagy a harmadik trimeszter során kezdik. Bár azoknak a betegeknek, akiket citarabinnal kezeltek mindhárom trimeszter alatt, egészséges gyermekeik születtek, azonban ezeknek a csecsemőknek az utánkövetése tanácsos.

Szoptatás

Szoptatás alatt citarabin‑kezelés nem alkalmazható. Döntést kell hozni arról, hogy felfüggesztik-e a szoptatást a citarabin-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább egy hétig.

Termékenység

Nem végeztek a citarabin reprodukciós toxicitását értékelő termékenységi vizsgálatokat. Gonadalis szupresszió következtében fellépő amenorrhoea és azoospermia jelentkezhet citarabin‑kezelésen átesett betegeknél, különösen, ha azt alkiláló vegyületekkel kombinációban alkalmazzák. E hatások általában dózistól és a kezelés hosszától függően jelennek meg és irreverzíbilisek is lehetnek (lásd 4.8 pont). Figyelembe véve, hogy a citarabin potenciálisan mutagén, amely a humán spermium kromoszómáinak károsodását okozhatja, a citarabin‑kezelésben részesülő férfi betegek számára megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazása ajánlott.

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez, gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A citarabin nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal a kemoterápiával kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képesség csökkenhet, és abban az esetben nem ajánlott gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A következő mellékhatásokat jelentették citarabin terápiával összefüggésben:

A gyakoriság a következő konvenció szerint kerültek definiálásra:

nagyon gyakori ( 1/10),

gyakori ( 1/100 - < 1/10),

nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100),

ritka ( 1/10 000 - < 1/1000),

nagyon ritka (< 1/10 000),

nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

A citarabin által kiváltott mellékhatások jelentkezése dózisfüggő. Leggyakoribbak a gastrointestinalis mellékhatások. A citarabin toxikus a csontvelőre, és hematológiai mellékhatásokat okoz.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Minthogy a citarabin mieloszuppresszív, hatású, anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, megaloblastosis és csökkent reticulocytaszám várható a gyógyszer alkalmazását követően. A reakciók súlyossága a dózistól és az adagolás módjától függ. A csontvelő- és a perifériás vér-kenet sejtjeinek morfológiai változásai várhatóak.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

A test bármely részén jelentkezhet vírusos, bakteriális, gombás, parazitás, vagy saprophyta fertőzés, amikor a citarabint egyedüli szerként, vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszerekkel kombinált kezelés részeként olyan immunszuppressziós dózisokban alkalmazzák, amelyek befolyásolhatják a sejtes és a humorális immunitást. Ezek a fertőzések enyhék, de lehetnek súlyosak és időnként fatális kimenetelűek is.

Csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Citarabin szindróma: A citarabin szindrómát láz, myalgia, csontfájdalom, alkalmanként mellkasi fájdalom, maculopapularis kiütések, conjunctivitis és rossz közérzet jellemzi. Általában a gyógyszer alkalmazását követően 6-12 órával jelentkezik. A kortikoszteroidok jótékony hatásúnak mutatkoztak a szindróma kezelésében vagy megelőzésében. Amennyiben a szindróma tüneteit kezelhetőnek ítélik meg, akkor fontolóra kell venni a kortikoszteroidok alkalmazását, és a citarabin kezelés folytatását is.

Szervrendszer	Gyakoriság	Nemkívánatos hatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	Pneumonia, sepsis, infekció
Nem ismert	cellulitis az injekció beadásának helyén, májtályog
Jó- rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem gyakori	lentigo
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	csontvelő-elégtelenség, anaemia, megaloblastos anaemia, leukopenia, reticulocytopenia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek:	Nem ismert	anaphylaxia, allergiás oedema
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	anorexia, hyperuricaemia
Nem ismert	étvágytalanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Neurotoxicitás, neuritis, szédülés, fejfájás
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	reverzíbilis haemorrhagiás conjunctivitis (photophobia, szemégés, látászavarok, fokozott könnyezés), keratitis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	pericarditis
Nagyon ritka	arrhythmia
Nem ismert	sinus bradycardia
Érbetegségek és tünetek:	Nem ismert	thrombophlebitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori	dyspnoe, oropharyngealis fájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	diszfágia, hasi fájdalom, hányinger, hányás, hasmenés, a száj és az anus gyulladása vagy kifekélyesedése
Nem gyakori	pneumatosis cystoides intestinalis, nekrotizáló colitis, peritonitis
Nem ismert	Pancreatitis, nyelőcsőfekély, oesophagitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	májműködési zavar
Nem ismert	sárgaság
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	kiütés
Gyakori	reverzíbilis erythema, bullózus bőrgyulladás, utricaria, vasculitis, alopecia
Nem gyakori	bőrfekélyek, pruritus, égő fájdalom a talpon és a tenyéren
Nagyon ritka	neutrophil-sejtes ekkrin hydradenitis (NEH)
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	citarabin szindróma
	Nem gyakori	myalgia, arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	vesekárosodás, vizeletretenció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	láz, thrombophlebitis a beadás helyén.
	Nem ismert	mellkasi fájdalom, az injekció alkalmazásának helyén fellépő reakciók c
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei:	Nagyon gyakori	kóros csontvelőbiopszia-eredmények, kóros vérkenetvizsgálat-eredmények

A nagy dózisú citarabin‑terápia mellékhatásai, melyek eltérnek a hagyományos citarabin‑terápia mellékhatásaitól (l. alább):

Hematológiai toxicitás:

A szokásos dózisok esetében tapasztaltnál sokkal súlyosabb csontvelő aplasiát – 15‑25 napig is eltartó súlyos pancytopeniával - figyeltek meg.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Nagydózisú citarabin‑kezelés után a betegek 3‑37%-nál jelentek meg a cerebralis és cerebellaris működészavar tünetei, mint személyiségváltozás, fokozott éberség, dysarthria, ataxia, tremor, nystagmus, fejfájás, zavartság, somnolentia, szédülés, coma, convulsiók, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia stb. Az incidencia 55 évesnél idősebb betegek esetében még magasabb lehet. Egyéb hajlamosító tényezők a károsodott máj-és veseműködés, előzetes központi idegrendszeri kezelés (pl. sugárkezelés) és alkohol abusus. A központi idegrendszeri zavarok a legtöbb esetben reverzíbilisek.

A központi idegrendszeri toxicitás rizikója nagyobb, ha az intravénás, nagydózisú citarabin‑terápiát más központi idegrendszeri toxicitást okozó terápiával (annak nagy dózisával vagy pl. sugárkezeléssel) kombinálják.

Cornea- és conjunctivatoxicitás:

Reverzíbilis cornea elváltozásokról és haemorrhagiás conjunctivitisről számoltak be, amelyek megelőzhetők vagy enyhíthetők kortikoszteroid szemcseppek alkalmazásával.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Különösen nagydózisú citarabin‑terápia alkalmazása esetén az általános tüneteknél súlyosabb reakciók is előfordulhatnak; beszámoltak bélelzáródással és hashártyagyulladással kísért bélperforáció vagy necrosis kialakulásáról.

Nagydózisú kezelést követően májtályogot, Budd-Chiari-szindrómát, pancreatitist figyeltek meg.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Tüdőödéma/ARDS klinikai tünetei fejlődhetnek ki, különösen nagy dózisok alkalmazásánál. A reakciót valószínűleg az alveoláris kapillárisok károsodása okozza. A gyakoriság értékelése nehéz (különböző publikációk szerint 10-26%), mivel a betegek állapotában a kezelés során többnyire relapszus következett be, ami hozzájárulhatott a tünetek kialakulásához.

Egyéb:

Citarabin‑terápiát követő cardiomyopathiáról és rhabdomyolisisről számoltak be.

Egy hirtelen szívhalált okozó (és újraélesztést igénylő) anaphylaxiás esetről számoltak be, ami közvetlenül a citarabin intravénás alkalmazása után fordult elő.

A gastrointestinalis mellékhatások csökkentek, ha a citarabint infúzióban alkalmazzák.

Lokális kortikoszteroid használata ajánlott a haemorrhagiás conjunctivitis megelőzésére.

Előfordulhat amenorrhoea és azoospermia (lásd 4.6 pont).

Az intrathecalis alkalmazással kapcsolatban a következő mellékhatásokról számoltak be:

Várható szisztémás mellékhatások: csontvelő‑depresszió, hányinger, hányás. Esetenként quadriplegiához és paralysishez vezető gerincvelői toxicitásról, nekrotizáló encephalopathiáról, vakságról és egyéb izolált neurotoxicitásról számoltak be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Specifikus antidotum nem áll rendelkezésre.

Túladagolás esetén az ajánlott intézkedések: a terápia felfüggesztése, a bekövetkező csontvelő‑depresszió kezelése teljes vér- vagy thrombocyta‑transzfúzió és antibiotikus terápia alkalmazásával).

12 alkalommal 4,5 g/m² 12 óránként, 1 óra alatt alkalmazott intravénás infúzió irreverzíbilis központi idegrendszeri toxicitást és halált okoz. Amennyiben intrathecalis adagolás során történik a véletlenszerű súlyos túladagolás, a liquort „le kell cserélni” fiziológiás sóoldat alkalmazásával.

A citarabin hemodializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek; Antimetabolitok; Pirimidin analógok, ATC kód: L01B C01

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

A citarabin pirimidin antagonista, az antimetabolitok csoportjába tartozó citosztatikum. Antineoplasticus hatását a DNS‑szintézis szelektív gátlásával fejti ki; a dózis nagyságától függően, vagy a DNS‑szintézis S‑fázisában, vagy a DNS‑szintézis valamennyi fázisában hat. DNS-be való beépülése folytán is gátolja a DNS‑szintézist. Aktív metabolitja, az arabinozil‑citozin‑trifoszfát (Ara‑CTP) kompetitive gátolja a DNS‑polimeráz enzimeket. Folyamatosan magas intracellularis koncentrációja meghatározó jelentőségű a citotoxikus hatás szempontjából.

Citarabinnal szembeni rezisztencia

A citarabinnal szembeni rezisztencia oka lehet a gátolt membrántranszport, a foszforiláló enzimek hiánya, inaktiváló enzimek megnövekedett aktivitása, a DNS-polimeráz csökkent affinitása, fokozott dCTP‑tárolás.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános farmakokinetikai jellemzők:

Per os adagolással a vérben mérhető citarabinszint nem érhető el.

A rezisztencia kialakulásának elkerülése érdekében nagydózisú terápiát alkalmaznak (1 g citarabin/m² testfelület), általában 1‑3 g/m² testfelület citarabin 1-2 órás infúzióban való adagolásával, 12 óránként, 6 napon keresztül. Ezzel az adagolással 10‑140 µmol/l citarabin szérumszint érhető el.

Eloszlás

Subcutan injekció adását követően a szérum-csúcskoncentráció 20-60 percen belül mérhető. A kon­centráció kétfázisú ciklusban csökken. A kinetikai paraméterek hasonlóak az intravénás bólus injekció kinetikai paramétereihez. A két adagolási móddal azonos mértékű biohasznosulás érhető el.

A citarabin plazmafehérje kötődése 2-20%.

A citarabin átjut a vér-agy gáton. Folyamatos infúzióval a szérumkoncentráció 10-40%‑a mérhető a cerebrospinalis folyadékban. A központi idegrendszerbeli minimális dezamináz aktivitás folytán, a citarabin lassan eliminálódik a cerebrospinalis folyadékból; a felezési idő 2‑11 óra. Szokásos citarabin dózis (100-200 mg/m² testfelület) folyamatos intravénás infúzióban való adagolásával 0,04‑0,6 µmol/l koncentráció érhető el.

Biotranszformáció

Intravénás adagolást követően a citarabin a szérumból való eliminációjával egyidejűleg metabolizálódik. Kis részben, intracellularis metabolizmus folytán Ara‑CTP aktív metabolittá alakul. Nagyobb részben a májban és más szövetekben gyorsan, csaknem teljes mértékben inaktív Ara‑U uracil-metabolittá alakul, a citidin‑dezamináz enzim révén. A kezdeti felezési idő 1,4‑7,5 perc. A terminális felezési idő a szérumban 10‑200 perc (átlag 120 perc).

Elimináció:

Szokásos és nagy dózisok adását követően az adagolt mennyiség 4‑10%-a ürül csak a vesén keresztül, változatlan citarabin formájában. Az első 24 órában a citarabin 71‑96%-a Ara-U formájában van jelen a vizeletben.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Szubkrónikus toxikológiai állatvizsgálatok során, főként vérképváltozással (leukopenia) járó csontvelő‑depresszió jelentkezését észlelték. Krónikus citarabin toxicitási vizsgálatok nem történtek.

Állatvizsgálatokban a citarabin mutagén hatásúnak bizonyult. Humán kromoszómák fokozott mértékű károsodását észlelték perifériás lymphocytákban citarabin‑kezelés után. Több állatfajon végzett vizsgálatokban a citarabin teratogén hatást mutatott.

Lokális tolerancia: Az Alexan oldatos injekció vagy infúzió, a mintegy 25 évvel ezelőtti bevezetése óta, tolerálhatónak bizonyult az elfogadott adagolási formákban (intravénás, intramuscularis, subcutan, intrathecalis adagolás).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió:

Tejsav, nátrium-laktát oldat (60%), nátrium-klorid, injekcióhoz való víz.

Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió:

Tejsav, nátrium-laktát oldat (60%), injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Legfontosabb inkompatibilitások:

A citarabin nem stabil vizes oldatban. Igen stabil semleges vagy kissé alkalikus közegben.

In vitro inkompatibilitás áll fenn a következő anyagokkal: fluorouracil, gentamicin, penicillin G, oxacillin, heparin (nem használatra-kész oldat), inzulin, metilprednizolon, metotrexát.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió:

5 ml oldat szürke lepattintható, műanyag védőlappal, rollnizott alumíniumkupakkal és gumidugóval lezárt színtelen, átlátszó injekciós üvegbe töltve.

1×5 ml vagy 10×5 ml injekciós üveg zsugorfóliában vagy anélkül, papírtálcán és dobozban.

Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió:

20 ml oldat szürke lepattintható, PP védőlappal, rollnizott alumíniumkupakkal és gumidugóval lezárt színtelen, átlátszó injekciós üvegbe töltve.

1×20 ml injekciós üveg, zsugorfóliában vagy anélkül, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A készítmény felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások

Mint minden citosztatikum esetében, az Alexan oldatos injekció vagy infúzió használata során is szem előtt kell tartani a citosztatikumok biztonságos kezelése érdekében ajánlott általános biztonsági irányelveket.

Használata során figyelembe kell venni a veszélyes anyagokra vonatkozó biztonsági előírásokat.

A citarabin teratogén és mutagén vegyület. Kerülni kell minden érintkezést a bőrrel és a nyálkahártyákkal, különösen a szem területével.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-1176/01 Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 10×5 ml

OGYI-T-1176/02 Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 1×5 ml

OGYI-T-1176/03 Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 1×20 ml

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió: 1985. január 1.

Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió: 1987. január 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió: 2012. január 5.

Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió: 2008. február 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 31.