ALLOPURINOL ACCORD 100 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Allopurinol Accord 100 mg tabletta

Allopurinol Accord 300 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tablettánként 100 mg allopurinolt tartalmaz.

Tablettánként 300 mg allopurinolt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok:

Egy 100 mg-os tabletta 33 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában).

Egy 300 mg-os tabletta 99 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

A 100 mg-os tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, körülbelül 8,0 mm átmérőjű, bevonat nélküli tabletta egyik oldalán „AW” felirattal, a másik oldalán felirat nélkül.

A 300 mg-os tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű, körülbelül 11,2 mm átmérőjű, bevonat nélküli tabletta egyik oldalán „AX” felirattal, a másik oldalán felirat nélkül.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Allopurinol Accord 100 mg, 300 mg tabletta az urát/húgysav képződésének csökkentésére javallott olyan állapotokban, amelyekben már bekövetkezett az urát/húgysav lerakódása (pl. köszvényes ízületi gyulladás, tophusok a bőrön, nephrolithiasis), vagy amelyekben előrelátható klinikai kockázat áll fenn (pl. malignitás kezelése, amely akut húgysav nephropathiához vezethet).

Az urát/húgysav lerakódásával járó legfontosabb klinikai állapotok a következők:

• Idiopathiás köszvény;

• Húgysavkövek;

• Akut húgysav nephropathia;

• A sejtek gyors kicserélődésével járó neoplasma és myeloproliferativ betegség, amelyben spontán vagy a citotoxikus terápiát követően magas húgysavszint alakul ki;

• Bizonyos enzimzavarok, amelyek a húgysav túltermeléséhez vezethetnek, mint például:

• Hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz, beleértve a Lesch–Nyhan-szindrómát;

• Glükóz-6-foszfatáz, beleértve a glikogéntárolási betegséget;

• Foszforibozil-pirofoszfát-szintetáz;

• Foszforibozil-pirofoszfát-amidotranszferáz;

• Adenin-foszforibozil-transzferáz;

Az Allopurinol Accord 100 mg, 300 mg tabletta javallott az adenin-foszforibozil-transzferáz aktivitásának csökkenése következtében kialakult 2,8-dihidroxiadenin (2,8-DHA) vesekövesség kezelésére.

Az Allopurinol Accord 100 mg, 300 mg tabletta javallott a hyperuricosuria jelenlétében kiújuló kevert kalcium-oxalát vesekövek kezelésére, amennyiben a folyadékbevitellel kapcsolatos, étrendi és hasonló intézkedések eredménytelennek bizonyultak.

Gyermekek és serdülők

• Eltérő eredetű másodlagos hyperurikaemia

• Húgysav nephropathia leukémia kezelése alatt

• Örökletes enzimhiányos betegségek, Lesch–Nyhan-szindróma (részleges vagy teljes hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázhiány) és adenin-foszforibozil-transzferázhiány.

4.2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Az Allopurinol Accord 100 mg, 300 mg tabletta készítményt alacsony dózissal, pl. napi 100 mg-mal kell bevezetni a mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében. A dózis csak akkor növelhető, ha a szérum húgysavszintje elégtelenül reagál a kezelésre. Gyenge veseműködés esetén különös óvatosság szükséges (lásd 4.2 pont Vesekárosodás). A következő adagolási séma javasolt:

napi 100-200 mg enyhe állapotok kezelésére;

napi 300-600 mg mérsékelten súlyos állapotok kezelésére;

napi 700-900 mg súlyos állapotok kezelésére.

A gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében a 300 mg-ot meghaladó dózisokat osztott adagolással, egyszerre legfeljebb 300 mg alkalmazásával szabad bevenni. Ha mg/testtömegkilogramm alapján adagolják, az allopurinol javasolt adagja 2-10 mg/ttkg/nap.

A monitorozásra vonatkozó tanács

A dózist a szérum-húgysavkoncentráció és a vizeletben megjelenő urát/húgysav szintjének monitorozásával kell módosítani megfelelő időközönként.

Speciális populációk

Idősek

Specifikus adatok hiányában a legalacsonyabb olyan adagot kell alkalmazni, amely kielégítő mértékben csökkenti a húgysav szintjét. Különös figyelmet kell fordítani a 4.2 pont „Vesekárosodás” részében és a 4.4 pontban leírt figyelmeztetésekre.

Vesekárosodás

Mivel az allopurinol és metabolitjai a vesén választódnak ki, a vesefunkció károsodása az allopurinol és/vagy metabolitjai visszatartását, következésképpen a plazma felezési idők megnyúlását eredményezheti. Felnőttek esetén az alábbi adagolási rend használható iránymutatásként:

Kreatinin clearance (normál érték: 60–120 ml/perc)	Adagolás csökkent vesefunkció esetén
>20 ml/perc	normál adag
10–20 ml/perc	100–200 mg naponta
<10 ml/perc	100 mg naponta vagy hosszabb adagolási időközönként

Amennyiben lehetőség nyílik a plazma oxipurinolszintjének monitorozására, az adagot úgy kell beállítani, hogy az oxipurinol koncentrációja 100 μmol/l (15,2 mg/l) alatt maradjon.

Az allopurinol és metabolitjai dialízissel eltávolíthatók a szervezetből. Amennyiben heti 2-3 alkalommal dialíziskezelés szükséges, megfontolandó a következő alternatív adagolási séma alkalmazása: minden kezelés után 300-400 mg allopurinol, a kezelések között gyógyszermentes periódussal.

Májkárosodás

Májkárosodásban a dózist csökkenteni kell. A kezelés korai szakaszában a májfunkciós értékek időszakos ellenőrzése javasolt.

Nagy húgysavforgalommal járó állapotok (pl. neoplasma, Lesch–Nyhan-szindróma) kezelése

Az allopurinol dózisa az ajánlott dózistartomány alsó határához essen közel.

Ha a húgysav nephropathia vagy egyéb kóros állapot vesefunkció-károsodást okozott, a 4.2 pont „Vesekárosodás” c. részében leírt javaslatokat kell követni.

Ezek az intézkedések csökkenthetik a xantin és/vagy az oxipurinol klinikai állapotot komplikáló lerakódásának kockázatát. Lásd még a 4.5 pontban és a 4.8 pontban.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és 15 év alatti serdülők: Napi 10–20 mg/ttkg, de legfeljebb napi 400 mg, három adagra elosztva. Gyermekkorban a készítmény adása csak kivételes esetekben indokolt, kivéve a malignus betegségeket (különösen a leukaemiát) és bizonyos enzimekkel kapcsolatos rendellenességeket (pl. Lesch–Nyhan-szindróma).

Az alkalmazás módja

Az Allopurinol Accord 100 mg, 300 mg tabletta szájon át alkalmazandó.

A tablettákat szájon át, a gastrointestinalis tolerálhatóság növelése céljából étkezés után javasolt bevenni.

Ha a napi adag meghaladja a 300 mg-ot, célszerű lehet a napi adag több részletre osztott adagolása (lásd az adagolásra vonatkozó tudnivalókat).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi szindróma, Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és toxikus epidermalis necrolysis (TEN):

Az allopurinollal összefüggésben kialakuló túlérzékenységi reakciók sokféle módon nyilvánulhatnak meg, pl. maculopapularis bőrkiütések, a DRESS szindrómaként is ismert túlérzékenységi tünetegyüttes, valamint Stevens–Johnson-szindróma (SJS)/toxikus epidermalis necrolysis (TEN) formájában. Ezek a reakciók jelentik egyben a klinikai diagnózist, és a klinikai megjelenésük továbbra is a döntéshozatal alapját képezi. Amennyiben a kezelés során bármikor ilyen reakció fordul elő, az allopurinolkezelést azonnal le kell állítani. A gyógyszert nem szabad újra alkalmazni olyan betegnél, akinél túlérzékenységi szindróma, illetve SJS/TEN alakult ki. A kortikoszteroidok adása előnyös lehet a túlérzékenységi bőrreakciók leküzdésében. (Lásd 4.8 pont: Nemkívánatos hatások, mellékhatások – Immunrendszeri betegségek és tünetek, valamint A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei.)

HLA-B*5801 allél:

A HLA-B*5801 allél jelenléte igazoltan összefüggésbe hozható az allopurinol használata következtében kialakuló túlérzékenységi szindróma és SJS/TEN kockázatával. A HLA-B*5801 allél gyakorisága nagymértékben változik az egyes népcsoportok között: a han kínai népcsoportban elérheti a 20%-ot, a thai populációban 8-15%, a koreai populációban megközelítőleg 12%, míg a japán vagy európai származású egyénekben 1-2%. Az allopurinolkezelés megkezdése előtt a HLA-B*5801-re vonatkozó szűrés elvégzése javasolt azoknál a betegcsoportoknál, akiknél ezen allél prevalenciája ismerten magas. Krónikus vesebetegség fennállása ezeknél a betegeknél tovább növelheti a kockázatot. Amennyiben a han kínai, thai vagy koreai származású betegeknél a HLA-B*5801 genotipizálás nem lehetséges, a kezelés megkezdése előtt alaposan mérlegelni kell a várható előnyöket és meg kell fontolni, hogy meghaladják-e a lehetséges kockázatokat. A genotipizálás alkalmazása más betegcsoportokban nem megalapozott. Ha a beteg ismert HLA-B*5801-allélhordozó (elsősorban a han kínai, thai vagy koreai származású betegeknél), az allopurinolkezelés csak abban az esetben kezdhető el, ha más megfelelő kezelés nem lehetséges és az előnyök feltehetőleg meghaladják a kockázatokat. Különleges figyelemre van szükség a túlérzékenységi szindróma vagy SJS/TEN első jeleinek észlelése érdekében, valamint a beteget tájékoztatni kell arról, hogy a tünetek első megjelenésekor a kezelést azonnal abba kell hagyni.

SJS vagy TEN a HLA-B*5801-negatívnak bizonyult betegeknél is előfordulhat, függetlenül a származásuktól.

Máj- vagy vesekárosodás:

Máj- vagy vesekárosodásban a dózist csökkenteni kell. Magas vérnyomás vagy szívelégtelenség miatt kezelt (pl. vízhajtót vagy ACE-gátlót szedő) betegeknél egyidejűleg előfordulhat a veseműködés romlása, ezeknek a betegeknek allopurinol csak óvatosan adható.

A citotoxikus kezelés megkezdése előtt ajánlott a meglévő hyperurikaemiát és/vagy hyperuricosuriát Allopurinol Accord 100 mg, 300 mg tabletta adásával korrigálni. Fontos a megfelelő hidráltság biztosítása az optimális diurézis fenntartásához, és a vizelet alkalizálása a vizeletbe kiválasztott urát/húgysav szolubilitásának növelése érdekében.

Krónikus vesekárosodásban szenvedő és egyidejűleg diuretikummal (elsősorban tiazidokkal) kezelt betegek esetében nagyobb lehet a kockázata az allopurinol indukálta SJS/TEN, valamint egyéb túlérzékenységi reakciók kialakulásának.

Tünetmentes hyperurikaemia:

Tünetmentes hyperurikaemia önmagában általában nem képezi az allopurinolkezelés javallatát. A folyadékbevitel és az étrend megváltoztatása az alapbetegség egyidejű kezelésével együtt javíthatja az állapotot.

Akut köszvényes rohamok:

Az allopurinolkezelést nem szabad addig megkezdeni, amíg az akut köszvényes roham teljesen el nem múlik, mivel újabb rohamokat válthat ki.

Az allopurinolkezelés korai szakaszaiban akut köszvényes rohamot provokálhat. Ennek elkerülése érdekében a kezelés kezdetén – legalább egy hónapig – megfelelő gyulladáscsökkentő vagy kolhicin profilaktikus adása javasolt. A megfelelő dózisok, figyelmeztetések és óvintézkedések megtalálhatók az orvosi szakirodalomban.

Ha allopurinolkezelés közben akut köszvényes roham alakul ki, a kezelést változatlan adagban folytatni kell, az akut rohamot pedig megfelelő gyulladáscsökkentő szerrel kell kezelni.

Xantin lerakódása:

Azokban az esetekben, amikor a húgysavképződés nagymértékben fokozódott (pl. malignus betegségek és kezelésük, Lesch–Nyhan-szindróma), a xantin abszolút koncentrációja ritkán olyan mértékben megnő a vizeletben, ami már elegendő a xantin lerakódásához a húgyutakban. Ez a kockázat minimalizálható megfelelő folyadékbevitellel, amellyel optimálisan híg vizelet biztosítható.

Húgysavkő beékelődése:

Az allopurinollal végzett megfelelő kezelés a nagy, vesemedencében elhelyezkedő húgysavkövek oldódásához vezethet, csekély a valószínűsége a kövek ureterbe való beékelődésének.

Pajzsmirigybetegségek:

Egy hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálat során emelkedett TSH-szintet (>5,5 μNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik tartós allopurinolkezelésben részesültek (5,8%). Körültekintés szükséges, amikor olyan betegeknél alkalmazzák az Allopurinol Accord 100 mg, 300 mg tablettát, akiknek megváltozott a pajzsmirigyműködése.

Laktóz:

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

6-merkaptopurin és azatioprin:

Az azatioprin 6-merkaptopurinná metabolizálódik, melyet a xantin-oxidáz enzim inaktivál. 6‑merkatopurin vagy azatioprin és allopurinol egyidejű alkalmazásakor a szokásos 6‑merkatopurin vagy azatioprin dózisnak csak az ¼-ét szabad adni, mivel a xantin-oxidáz gátlása meghosszabbítja hatástartamukat.

Vidarabin (adenin arabinozid):

Allopurinol jelenlétében a vidarabin eliminációs felezési ideje megnő. Együttadásukkor fokozott figyelmet kell fordítani a fokozott toxicitás jeleire.

Szalicilátok és uricosuriás szerek:

Az allopurinol önmagában is terápiás aktivitású metabolitja az oxipurinol, mely az uráthoz hasonló módon, a vesén át választódik ki a szervezetből. Ezért az uricosuriás hatású hatóanyagok, mint például a probenicid vagy a nagy dózisban adott szalicilát, meggyorsíthatják az oxipurinol kiürülését. Ez csökkentheti az allopurinol terápiás aktivitását, bár ennek jelentőségét minden esetben egyedileg kell megállapítani.

Klórpropamid:

A vesefunkció romlása esetén klórpropamid és allopurinol együttadásakor nőhet az elhúzódó hypoglykaemia veszélye, mivel az allopurinol és a klórpropamid között kompetíció alakulhat ki a renalis tubularis exkrécióért.

Kumarinszármazék antikoagulánsok:

Ritkán a warfarin és egyéb kumarinszármazék antikoagulánsok hatásának fokozódásáról számoltak be allopurinollal való egyidejű alkalmazáskor, ezért az antikoagulánskezelésben részesülő betegeket szorosan kell monitorozni.

Fenitoin:

Az allopurinol gátolhatja a fenitoin oxidációját a májban, de ennek klinikai jelentősége még nem ismert.

Teofillin:

Vizsgálati eredmények alapján az allopurinol gátolja a teofillin metabolizmusát. Az interakciót az magyarázhatja, hogy a xantin-oxidáz enzim emberben részt vesz a teofillin biotranszformációjában. Allopurinolkezelés bevezetésekor vagy az adag emelésekor monitorozni kell a teofillinszintet.

Ampicillin/Amoxicillin:

Az ampicillint vagy amoxicillint és allopurinolt egyidejűleg szedők körében a bőrkiütések gyakoriságának növekedéséről számoltak be azokkal a betegekkel összehasonlítva, akik nem szedték mindkét gyógyszert. A közölt interakció okát még nem sikerült megállapítani. Ennek ellenére az allopurinolt szedő betegeknek, ha van rá lehetőség, az ampicillin, ill. amoxicillin helyett más antibiotikum rendelése ajánlott.

Daganatellenes szerek:

Allopurinol és daganatellenes szerek (pl. ciklofoszfamid, doxorubicin, bleomicin, prokarbazin, alkil-halogenidek), együttes alkalmazásakor gyakrabban fordulnak elő vérképet érintő rendellenességek, mint amikor ezeket a hatóanyagokat önmagukban alkalmazzák. Ezért a vérkép rendszeres ellenőrzése szükséges.

Ciklosporin:

Vizsgálatok alapján a ciklosporin plazmakoncentrációja emelkedhet allopurinnal való együttadáskor. A két szer együttadásakor gondolni kell arra, hogy a ciklosporin toxicitása növekedhet.

Didanozin:

Didanozinkezelésben részesülő egészséges önkénteseknél és HIV-fertőzötteknél egyidejű allopurinol (napi 300 mg) kezelés során a didanozin C_max- és AUC-értéke megközelítőleg megkétszereződött anélkül, hogy a terminális felezési idő megváltozott volna. Ennélfogva a didanozin adagjának csökkentése lehet szükséges akkor, amikor allopurinollal egyidejűleg alkalmazzák.

Diuretikumok:

Az allopurinol és a furoszemid interakcióját jelentették, ami emelkedett szérum urát- és plazma oxipurinolszinteket eredményezett.

Diuretikumok – elsősorban a tiazidok – és allopurinol egyidejű adása esetén a túlérzékenységi reakció fokozott kockázatát jelentették, főleg vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Angiotenzinkonvertáló enzim- (ACE-) gátlók:

ACE-gátlók és allopurinol egyidejű adása esetén a túlérzékenységi reakció fokozott kockázatát jelentették, főleg vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Alumínium-hidroxid:

Alumínium-hidroxid és allopurinol egyidejű bevételekor az allopurinol hatása csökkenhet. Ezért a két gyógyszer bevétele között legalább 3 órának kell eltelnie.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az allopurinol emberi terhességben való alkalmazásának biztonságosságát nem támasztja alá elegendő bizonyíték. Az állatkísérletek eredményei egymásnak ellentmondóak (lásd 5.3 pont).

Az allopurinolt kizárólag akkor szabad terhességben alkalmazni, amikor nem áll rendelkezésre biztonságosabb alternatíva és maga a betegség kockázatokat jelent az anya vagy a magzat számára.

Szoptatás

Az allopurinol és metabolitja, az oxipurinol is kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az allopurinol alkalmazása nem ajánlott szoptatás során.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az allopurinolt kapó betegeknél mellékhatásokról, például aluszékonyságról, szédülésről és ataxiáról számoltak be, ezért az allopurinolt kapó betegeknek vezetés, gépek kezelése vagy bármilyen veszélyes tevékenység végzése előtt elővigyázatosságból meg kell győződniük arról, hogy az allopurinol nem befolyásolja a teljesítményüket.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Erről a gyógyszerről nem áll rendelkezésre olyan modern klinikai dokumentáció, mely felhasználható lenne a nemkívánatos hatások gyakoriságának meghatározására. A nemkívánatos hatások gyakorisága változhat a dózis és az egyidejűleg adott más gyógyszerek függvényében.

A mellékhatások csoportosítására használt gyakorisági kategóriák becslésen alapulnak, a legtöbb mellékhatásról nincsenek megfelelő adatok az incidencia kiszámításához. Az allopurinolról a forgalomba hozatalt követően összegyűlt tapasztalatok alapján a mellékhatások ritkán, illetve nagyon ritkán fordulnak elő. A mellékhatások gyakoriság szerinti beosztása az alábbi konvención alapul:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 – <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)

Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Az allopurinollal összefüggő mellékhatások a teljes kezelt populációban ritkán fordulnak elő, és legtöbbször nem súlyosak. Gyakoriságuk nagyobb vese- és/vagy májkárosodásban.

Szervrendszer	Gyakoriság	A mellékhatásoktól
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon ritka	Furunculosis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon ritka	Agranulocytosis1
		Granulocytosis
		Aplasticus anaemia1
		Thrombocytopenia1
		Leukopenia
		Leukocytosis
		Eosinophilia
		Tiszta vörösvértest aplasia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Túlérzékenység2
	Nagyon ritka	Angio-immunoblasztos T-sejt lymphoma3
		Anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon ritka	Diabetes mellitus
		Hyperlipidaemia
Pszichiátriai kórképek	Nagyon ritka	Depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon ritka	Kóma
		Paralysis
		Ataxia
		Perifériás neuropathia
		Paraesthesia
		Aluszékonyság
		Fejfájás
		Ízérzészavar
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nagyon ritka	Cataracta
		Látászavar
		Maculopathia
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei	Nagyon ritka	Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nagyon ritka	Angina pectoris
		Bradycardia
Érbetegségek és tünetek	Nagyon ritka	Magas vérnyomás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Hányás4
		Hányinger4
		Hasmenés
	Nagyon ritka	Haematemesis
		Steatorrhoea
		Stomatitis
		Megváltozott bélműködés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem gyakori	Kóros májfunkciós értékek5
	Ritka	Hepatitis (beleértve a májnekrózist és a granulomatosus hepatitist is)5
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Kiütés
	Ritka	Stevens–Johnson-szindróma/toxicus epidermalis necrolysis6
	Nagyon ritka	Angiooedema7
		Gyógyszer miatti kiütés
		Alopecia
		A hajszín elszíneződése
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon ritka	Izomfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Ritka	Urolithiasis
	Nagyon ritka	Haematuria
		Azotaemia
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nagyon ritka	Férfi infertilitás
		Erektilis diszfunkció
		Gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon ritka	Oedema
		Rossz közérzet
		Asthenia
		Pyrexia8
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	A pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) emelkedett vérszintje9

1. Nagyon ritkán thrombocytopeniát, agranulocytosist és aplasticus anaemiát jelentettek, elsősorban a vese és/vagy a máj funkciójának károsodásakor, ami megerősíti a fokozott körültekintés szükségességét ebben a betegcsoportban.

2. Késleltetett, több szervet érintő túlérzékenységi rendellenesség (amely túlérzékenységi vagy DRESS szindrómaként ismert) fordulhat elő, mely az alábbi tünetek különböző kombinációival járhat: láz, kiütés, vasculitis, lymphadenopathia, pseudolymphoma, arthralgia, leukopenia, eosinophilia, hepatosplenomegalia, rendellenes májfunkciós eredmények és eltűnő epeút szindróma (az intrahepaticus epevezetékek roncsolódása és eltűnése). Egyéb szervek is érintettek lehetnek (pl. máj, tüdő, vese, pancreas, myocardium és vastagbél). Ezek a reakciók a kezelés során bármikor kialakulhatnak, és amennyiben ez megtörténik, az allopurinol adását azonnal és véglegesen abba kell hagyni. A gyógyszert nem szabad újra alkalmazni olyan betegnél, akinél túlérzékenységi szindróma, illetve SJS/TEN alakult ki. A kortikoszteroidok adása előnyös lehet a túlérzékenységi bőrreakciók leküzdésében. Generalizált túlérzékenységi reakciók előfordulása során egyidejűleg általában vese- és/vagy májrendellenességek jelenlétét is megfigyelték, különösen akkor, ha a reakció halálos kimenetelű volt.

3. Angio-immunoblasztos T-sejt-lymphomát nagyon ritkán írtak le generalizált lymphadenopathiában végzett nyirokcsomó biopszia után. Az allopurinol elhagyása után reverzibilisnek tűnik.

4. A korai klinikai vizsgálatokban hányingert és hányást jelentettek. A későbbi vizsgálatok arra utaltak, hogy ezek a reakciók klinikailag nem jelentősek és az allopurinol étkezés utáni bevételével elkerülhetők.

5. Májműködési zavart a generalizált túlérzékenységi reakció nyilvánvaló jelei nélkül is jelentettek.

6. A bőrreakciók a leggyakoribb mellékhatások, a kezelés folyamán bármikor előfordulhatnak. Lehetnek viszkető, maculo-papulosus, olykor pikkelyesen hámló bőrelváltozások, máskor purpurák, ritkán lemezesen hámló formában jelentkeznek, mint a Stevens–Johnson-szindrómában vagy a toxicus epidermalis necrolysisben (SJS/TEN). Ilyen reakciók észlelésekor az allopurinol alkalmazását AZONNAL fel kell függeszteni.A SJS és a TEN, vagy egyéb súlyos túlérzékenységi reakció kialakulásának kockázata a kezelés első heteiben a legmagasabb. Ezen reakciók kezelésekor a legjobb eredmények a korai diagnózis, valamint a lehetséges gyanúsított gyógyszerek szedésének azonnali abbahagyása esetén érhetők el. Ha a reakciók enyhék voltak, megszűnésük után, ha szükséges, az allopurinol újra adható csökkentett adagban (pl. 50 mg/nap), melyet fokozatosan lehet emelni. A HLA-B*5801 allél jelenléte igazoltan összefüggésbe hozható az allopurinol használata következtében kialakuló túlérzékenységi szindróma és SJS/TEN kockázatával. Nem állapították meg, hogy a genotipizálás mennyire jól alkalmazható szűrési eszköz az allopurinolkezeléssel kapcsolatos döntések meghozatalában. Ha a bőrelváltozás visszatér, az allopurinol szedését véglegesen abba kell hagyni, mivel súlyosabb túlérzékenységi reakció is kialakulhat (lásd 4.8 pont: Immunrendszeri betegségek és tünetek). Ha nem zárható ki a SJS/TEN vagy egyéb súlyos túlérzékenységi reakció, a súlyos vagy akár fatális reakció kialakulásának lehetősége miatt nem adható a betegnek újra allopurinol. A SJS/TEN és egyéb túlérzékenységi reakciók klinikai diagnózisa képezi továbbra is a döntéshozatal alapját.

7. Angio-oedemát önmagában és az allopurinollal szembeni generalizált túlérzékenységi reakció jeleivel és tüneteivel együtt is jelentettek.

8. Lázat önmagában és az allopurinollal szembeni generalizált túlérzékenységi reakció jeleivel és tüneteivel együtt is jelentettek (lásd 4.8 pont: Immunrendszeri betegségek és tünetek).

9. A releváns klinikai vizsgálatokban előfordult pajzsmirigystimulálóhormon- (TSH-) szintemelkedés nem befolyásolta a szabad T4-szintet és nem váltott ki szubklinikai hypothyreosisra utaló TSH-szintet.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek és jelek:

22,5 g allopurinol bevételét jelentették nemkívánatos hatások előfordulása nélkül. Egy betegnél viszont 20 g allopurinol bevétele után tüneteket jelentettek, pl. hányingert, hányást, hasmenést és szédülést. Általános támogató kezelés után a beteg meggyógyult.

Kezelés:

Az allopurinol masszív túladagolása a xantin-oxidáz jelentős mértékű gátlásához vezethet, mely nem fejt ki kedvezőtlen hatást, hacsak nem befolyásolja az egyidejűleg szedett gyógyszerek hatását, különösen pl. 6-merkaptopurin és/vagy azatioprin egyidejű adásakor. A megfelelő diurézis fenntartásához elegendő mennyiségű folyadékbevitel megkönnyíti az allopurinol és metabolitjai kiürülését. Indokolt esetben hemodialízis-kezelést kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények

ATC kód: M04AA01

Hatásmechanizmus

Az allopurinol egy xantin-oxidáz-gátló. Az allopurinol – és fő metabolitja, az oxipurinol – oly módon csökkenti a vérplazma és a vizelet húgysavszintjét, hogy gátolja a xantin-oxidáz enzimet, mely a hipoxantin xantinná, valamint a xantin húgysavvá oxidálását katalizálja.

Farmakodinámiás hatások

A purin-katabolizmus gátlása mellett egyes hyperurikaemiás betegekben, de nem minden esetben, a hipoxantin-guanin foszforibozil-transzferáz feedback gátlása a de novo purinszintézis gátlásához vezet. Az allopurinol további metabolitjai az allopurinol-ribozid és az oxipurinol-7-ribozid.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az allopurinol per os adagolva hatékony és gyorsan felszívódik a felső gastrointestinalis traktusból. Vizsgálatokban bevétele után 30-60 perccel a vérből kimutatható volt az allopurinol. Becsült biohasznosulása 67 és 90% között váltakozik. Az allopurinol maximális plazmakoncentrációját a szájon át történő bevétel után kb. 1,5 óra alatt éri el, majd koncentrációja gyorsan csökken és 6 óra múlva már alig detektálható. Az oxipurinol rendszerint 3-5 órával az allopurinol per os beadása után éri el maximális plazmakoncentrációját és a plazmaszintje jóval lassabban csökken.

Eloszlás

Az allopurinol csak elhanyagolható mértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a fehérjekötés mértékének változásai nem módosítják szignifikánsan a clearance-ét. Az allopurinol látszólagos megoszlási térfogata megközelítőleg 1,6 l/kg, mely viszonylag jelentős szöveti felvételt sejtet. A szöveti koncentrációkról humán adatokat nem közöltek, de valószínű, hogy az allopurinol és az oxipurinol legnagyobb koncentrációban a májban és a bélnyálkahártyában található, ahol magas a xantin-oxidáz aktivitása.

Biotranszformáció

Az allopurinol fő metabolitja az oxipurinol. Az allopurinol további metabolitjai az allopurinol-ribozid és az oxipurinol-7-ribozid.

Elimináció

A szájon át bevitt allopurinol mintegy 20%-a a széklettel választódik ki. Az allopurinol eliminációja elsősorban a xantin-oxidáz és aldehid-oxidáz enzimek általi, oxipurinollá történő metabolizálás révén valósul meg. Az allopurinol kevesebb mint 10%-a ürül változatlan formában a vizelettel. Az allopurinol felezési ideje a plazmában körülbelül 0,5-1,5 óra.

Az oxipurinol az allopurinolnál gyengébb xantin-oxidáz gátló, de felezési ideje a plazmában jóval hosszabb. Becsült értéke emberben 13-30 óra. Ennélfogva az allopurinol napi egyszeri adása után 24 órán keresztül fennmarad a hatékony xantin-oxidáz-gátlás. Normál vesefunkciójú betegekben az oxipurinol fokozatosan akkumulálódik a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció elérésig. Az ilyen betegekben napi 300 mg allopurinol szedése során általában az oxipurinol plazmakoncentrációja 5–10 mg/l.

Az oxipurinol változatlan formában ürül a vizelettel, azonban a tubularis reabszorpció következtében felezési ideje hosszú. Az eliminiációs felezési idő különböző források szerint 13,6 óra és 29 óra között változik. Ezen értékek nagy szórása valószínűleg a különböző vizsgálati elrendezéseknek és/vagy a betegek eltérő kreatinin clearance-ének tudható be.

Farmakokinetikai tulajdonságok vesekárosodott betegeknél

Rossz vesefunkciójú betegekben az allopurinol és az oxipurinol clearance-e nagymértékben csökken, ami tartós kezelés során magasabb plazmaszinteket eredményez. Olyan betegekben, akiknek clearance értéke 10 és 20 ml/perc között mozgott, napi 300 mg allopurinollal való hosszan tartó kezelés során az oxipurinol plazmakoncentrációja körülbelül 30 mg/l volt. Normál vesefunkciójú betegekben napi 600 mg allopurinol adásával lehet elérni hozzávetőlegesen ugyanezt a koncentrációt. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegekben csökkenteni kell az allopurinol dózisát.

Farmakokinetikai tulajdonságok idős betegeknél

Az allopurinol farmakokinetikája várhatóan csakis a vesefunkció romlása esetén módosul (lásd 5.2 pont: Farmakokinetikai tulajdonságok vesekárosodott betegeknél).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatkísérletekben nagy dózisú allopurinol tartós alkalmazása xantin lerakódását (urolithiasis) váltotta ki, ami a vizeletelvezető szervek morfológiai elváltozásához vezetett.

Mutagenitás:

Citogenetikai vizsgálatok igazolták, hogy az allopurinol nem okoz kromoszómaaberrációt emberi vérsejtekben in vitro 100 μg/ml koncentrációhatárig, és in vivo 40 hónapig adott napi 600 mg dózishatárig.

Az allopurinol in vitro nem képez nitrozovegyületeket, illetve nem befolyásolja a lymphocyta transzformációt in vitro.

Biokémiai és egyéb citológiai vizsgálatok eredményei határozottan amellett szólnak, hogy az allopurinol nem károsítja a DNS-t a sejtciklus egyik fázisában sem és nem mutagén.

Karcinogenitás:

Egereken és patkányokon végzett vizsgálatokban legfeljebb 2 éves allopurinolkezelés során nem észleltek karcinogenitásra utaló bizonyítékot.

Reproduktív toxicitás:

Egy egereken végzett vizsgálatban a 10. vagy 13. gesztációs napon intraperitonealisan, 50 vagy 100 mg/kg dózisban adott allopurinol magzati rendellenességet okozott. Ugyanakkor egy hasonló vizsgálatban, patkányoknak a 12. gesztációs napon 120 mg/kg dózisban adva, nem észleltek rendellenességet. Magas dózisú per os allopurinollal végzett átfogó vizsgálatokban, a 8–16. gesztációs napon, egereknek max. 100 mg/kg/nap, patkányoknak max. 200 mg/kg/nap és nyulaknak max. 150 mg/kg/nap adagban adott allopurinol nem váltott ki teratogén hatást.

Egy in vitro, az embriotoxicitás kimutatására irányuló, egér nyálmirigy kultúrán végzett vizsgálat kimutatta, hogy az allopurinoltól nem várható embriotoxikus hatás, csak ha a dózis az anyára nézve is toxikus.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát

B típusú kroszpovidon

Kukoricakeményítő

Povidon K30

Magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

25, 28, 30, 50, 60, 90 vagy 100 tabletta PVC-ALU buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (kétkeresztes) erőshatású

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7,02-677 Varsó, Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Allopurinol Accord 100 mg tabletta

OGYI-T-23544/01 25x

OGYI-T-23544/02 28x

OGYI-T-23544/03 30x

OGYI-T-23544/04 50x

OGYI-T-23544/05 60x

OGYI-T-23544/06 90x

OGYI-T-23544/07 100x

Allopurinol Accord 300 mg tabletta

OGYI-T-23544/08     25x

OGYI-T-23544/09     28x

OGYI-T-23544/10     30x

OGYI-T-23544/11     50x

OGYI-T-23544/12     60x

OGYI-T-23544/13     90x

OGYI-T-23544/14     100x

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. május 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. május 21.