1.A GYÓGYSZER NEVE

Allopurinol Indoco 100 mg tabletta

Allopurinol Indoco 300 mg tabletta

2.Minőségi és mennyiségi összetétel

Allopurinol Indoco 100 mg tabletta

100 mg allopurinolt tartalmaz tablettánként.

Allopurinol Indoco 300 mg tabletta

300 mg allopurinolt tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

Allopurinol Indoco 100 mg tabletta

37,26 mg laktóz-monohidrátot (amely 35,39 mg vízmentes laktózzal egyenértékű) tartalmaz tablettánként.

Allopurinol Indoco 300 mg tabletta:

111,80 mg laktóz-monohidrátot (amely 106,21 mg vízmentes laktózzal egyenértékű) tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Allopurinol Indoco 100 mg tabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, kb. 8 mm átmérőjű tabletta, amelynek egyik oldala sima, a másik oldalán ’I’ és ’56’ jelölés van a bemetszés két oldalán.

Allopurinol Indoco 300 mg tabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, kb. 11 mm átmérőjű tabletta, amelynek egyik oldala sima, a másik oldalán ’I’ és ’57’ jelölés van a bemetszés két oldalán.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Felnőttek

• Diétával nem kontrollálható hyperuricaemia minden fajtája, beleértve az eltérő eredetű másodlagos hyperuricaemiát és a hyperuricaemiás állapotok szövődményeit, különösen köszvény, húgysav nephropathia megnyilvánulása esetén, valamint a húgysavkövek képződésének megelőzésre és feloldására.

• Visszatérő kevert kalcium-oxalát-kövek kezelése egyidejű hyperuricaemia esetén, amikor a folyadékpótlás, a diéta és hasonló intézkedések nem vezettek eredményre.

Ezen felül az Allopurinol Indoco 100 mg-os tabletta javallata 15 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél:

• Eltérő eredetű másodlagos hyperuricaemia.

• Húgysav nephropathia leukémia kezelése alatt.

• Örökletes enzimhiányos betegségek, Lesch–Nyhan-szindróma (részleges vagy teljes hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz-hiány) és adenin-foszforibozil-transzferáz-hiány.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Az allopurinol-kezelést az esetleges mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében kis dózissal (például 100 mg/nap) kell elkezdeni, és a dózis csak akkor emelhető, ha a terápiás válasz – a szérum húgysavszintjének csökkenése – nem megfelelő. Vesekárosodás esetén fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd a 4.2. ‘Vesekárosodásban szenvedő betegek’ részt, és a 4.4 pontot).

A következő kezelési séma javasolt:

• Enyhe állapot: naponta 100–200 mg.

• Közepesen súlyos állapot: naponta 300–600 mg.

• Súlyos állapot: naponta 700–900 mg. Ehhez figyelembe kell venni a szérum oxipurinol-szintjét is, amely viszont nem haladhatja meg a 15 mikrogramm/ml (100 mikromol) értéket.

A maximális napi dózis 900 mg allopurinol.

A jobb tolerancia érdekében, egyszeri dózisként legfeljebb 300 mg allopurinolt szabad bevenni. Ha az allopurinol napi dózisa meghaladja a 300 mg-ot, és gyomor-bél rendszeri intolerancia lép fel, akkor az elosztott, napi több alkalommal történő adagolás lehet a megfelelő.

Ha az adagolás mg/ttkg alapján történik, akkor naponta 2–10 mg/ttkg dózist kell alkalmazni.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

15 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén: 10 mg/ttkg naponta, de legfeljebb 400 mg naponta, 3 adagra osztva. Gyermekkorban a készítmény alkalmazása csak ritka esetekben indokolt, kivéve a rosszindulatú betegségeket (különösen a leukémiát), illetve bizonyos enzim-rendellenségeket (pl. Lesch–Nyhan-szindróma).

Idősek

Specifikus adatok hiányában a kielégítő húgysavszintcsökkenést eredményező legkisebb dózist kell alkalmazni. Különös figyelmet kell fordítani az alábbi, Vesekárosodásban szenvedő betegek című részben ismertetett, valamint a 4.4 pontban leírt javaslatokra.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Mivel az allopurinol és metabolitjai a vesén át ürülnek a szervezetből, a veseműködés romlása a hatóanyag és/vagy metabolitjai visszatartásához vezethet, a plazmafelezési idő következményes megnyúlásával.

Az alábbi táblázat vesekárosodás esetén a dózis beállításához adhat iránymutatást:

Kreatinin-clearance	Napi dózis
>20 ml/perc	normál dózis
10–20 ml/perc	100–200 mg naponta
<10 ml/perc	100 mg naponta vagy nagyobb időközönként

Alaposan mérlegelni kell, hogy fennáll-e vesekárosodás, ezért a kezelést legfeljebb napi 100 mg-os dózissal kell kezdeni, és mindaddig nem szabad azt tovább növelni, amíg a szériumválasz és/vagy a vizelési gyakoriság válasz nem lesz megfelelő.

Súlyos vesekárosodásban tanácsos lehet napi 100 mg-nál kisebb dózisok alkalmazása, vagy az egyszeri 100 mg-os dózis egy napnál hosszabb időközzel történő adagolása is. Amennyiben lehetőség nyílik a plazma oxipurinol-szintjének monitorozására, a dózist úgy kell beállítani, hogy az oxipurinol koncentrációja 100 mikromol/l (15,2 mg/l) alatt maradjon. Az allopurinol és metabolitjai dialízissel eltávolíthatók a szervezetből. Heti 2-3 dialíziskezelés szükségessége esetén fontolóra kell venni egy alternatív adagolási rendet: 300–400 mg allopurinol adása közvetlenül minden dialízis után, a kezelések között pedig nem alkalmazva.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban szenvedő betegeknél csökkentett dózis alkalmazandó. A kezelés kezdetén a májfunkciós értékek időszakos ellenőrzése javasolt.

Magas húgysavforgalommal járó állapotok, mint pl. neoplasia, Lesch–Nyhan-szindróma

A citotoxikus kezelés megkezdése előtt ajánlott a meglévő hyperuricaemiát és/vagy hyperuricosuriát allopurinol adásával korrigálni. Fontos a megfelelő hidratáltság biztosítása az optimális diuresis fenntartásához, és a vizelet alkalizálása az urát/húgysav szolubilitás növelése érdekében. Az allopurinol dózisának az ajánlott dózistartomány alsó határához kell közel lennie.

Ha a húgysav nephropathia vagy más kóros állapot vesefunkció-károsodást okozott, a 4.2 Vesekárosodásban szenvedő betegek című részben leírt javaslatokat kell követni.

Ezek az intézkedések csökkenthetik a klinikai állapotot komplikáló xantin- és/vagy oxipurinol-lerakódást. Lásd még a 4.5 és 4.8 pontot.

Bőrreakciót tapasztaló betegek

Az allopurinol adását azonnal abba kell hagyni, ha bőrreakciók lépnek fel. Az enyhe reakciókból való felépülést követően, és a kockázat gondos mérlegelése után az allopurinol kis dózissal (pl. 50 mg/nap) újrakezdhető. Ezt követően a dózis fokozatosan növelhető a bőrtünetek és egyéb mellékhatások monitorozása mellett. Ha a bőrkiütés kiújul, akkor az allopurinol adását véglegesen abba kell hagyni, mivel súlyosabb túlérzékenységi reakciók léphetnek fel (lásd 4.8 pont).

Monitorozási javaslat

Az adagolás beállításához a szérum húgysavszintjének, és a vizelet urát-/húgysavszintjének megfelelő időközönkénti monitorozása szükséges.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát bő folyadékkal kell bevenni.

Az allopurinolt naponta egyszer kell bevenni. A jobb gyomor-bél rendszeri tolerálhatóság érdekében a gyógyszert étkezés után kell bevenni. Ha a napi dózis meghaladja a 300 mg-ot és gyomor-bél rendszeri panaszok jelentkeznek, megfelelőbb lehet a napi dózis több részletre történő elosztása.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi szindróma, SJS és TEN

Az allopurinollal összefüggésben kialakuló túlérzékenységi reakciók sokféle módon nyilvánulhatnak meg, pl. maculopapularis bőrkiütések, a DRESS-szindrómaként is ismert túlérzékenységi tünetegyüttes és Stevens–Johnson-szindróma (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysis (TEN) formájában.

Ezek a reakciók klinikai diagnózisok, és klinikai megjelenésük a döntéshozatal alapja marad. Amennyiben a kezelés során bármikor ilyen reakció fordul elő, akkor az allopurinol-kezelést azonnal le kell állítani. A gyógyszert nem szabad újra alkalmazni olyan betegnél, akinél túlérzékenységi szindróma, illetve SJS/TEN alakult ki. Kortikoszteroid adása előnyös lehet a túlérzékenységi bőrreakciók kezelésében.

HLA-B*5801 allél

A HLA-B*5801 allél jelenléte összefüggésbe hozható az allopurinol alkalmazásának következtében kialakuló túlérzékenységi szindróma és SJS/TEN kockázatával. A HLA-B*5801 allél gyakorisága nagymértékben változik az egyes népcsoportok között: a han kínai népcsoportban elérheti a 20%-ot, a thai populációban 8–15%, a koreai populációban megközelítőleg 12%, míg a japán vagy európai származású egyéneknél 1–2%.

A kezelés megkezdése előtt a HLA B*5801-re vonatkozó szűrés elvégzése javasolt azoknál a betegcsoportoknál, akiknél ezen allél prevalenciája ismerten magas. Krónikus vesebetegség fennállása ezeknél a betegeknél tovább növelheti a kockázatot. Amennyiben a han kínai, thai vagy koreai származású betegeknél a HLA B*5801 gén tipizálása nem lehetséges, a kezelés megkezdése előtt alaposan mérlegelni kell, hogy a várható terápiás előnyök meghaladják-e a lehetséges kockázatokat. A géntipizálás alkalmazása más betegcsoportoknál nem megalapozott.

Ha a beteg ismerten HLA B*5801 allélt hordoz (elsősorban a han kínai, thai vagy koreai származású betegek), az allopurinol-kezelés csak abban az esetben kezdhető el, ha más megfelelő kezelés nem lehetséges, és a várható terápiás előnyök meghaladják a kockázatokat. Különleges figyelemre van szükség a túlérzékenységi szindróma (DRESS) vagy SJS/TEN első jeleinek észlelése érdekében, valamint a beteget tájékoztatni kell arról, hogy a tünetek első megjelenésekor a kezelést azonnal abba kell hagyni. A HLA B*5801-negatívnak bizonyult betegeknél is fennáll az SJS/TEN csekély kockázata.

SJS vagy TEN a HLA B*5801-negatívnak bizonyult betegeknél is előfordulhat, függetlenül a származásuktól.

Máj- vagy vesekárosodás

Máj- vagy vesekárosodásban az allopurinol dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Magasvérnyomás-betegség vagy szívelégtelenség miatt kezelt (pl. vízhajtót vagy ACE-gátlót szedő) betegeknél egyidejűleg előfordulhat a veseműködés romlása, ezeknek a betegeknek az allopurinol csak elővigyázatossággal adható.

A krónikus vesekárosodás és a gyógyszerrel egyidejűleg alkalmazott diuretikum (beleértve a tiazid diuretikumokat is) növelheti az allopurinol által kiváltott SJS/TEN, és más súlyos túlérzékenységi reakciók kockázatát. A betegeket gondosan monitorozni kell, és vesekárosodás észlelése esetén szükség lehet az allopurinol dózisának módosítására (lásd 4.2 pont).

Tünetmentes hyperuricaemia

A tünetmentes hyperuricaemia önmagában általában nem képezi a kezelés javallatát. A folyadékbevitel és az étrend megváltoztatása az alapbetegség egyidejű kezelésével együtt javíthatja a klinikai állapotot.

Akut köszvényes roham

Az allopurinol-kezelést nem szabad addig megkezdeni, amíg az akut köszvényes roham teljesen el nem múlik, mivel ilyenkor a kezelés újabb rohamokat válthat ki.

Az allopurinollal történő kezelés bevezetése, ahogyan az uricosuriás szerek esetén is, akut köszvényes rohamot válthat ki. Ennek elkerülése érdekében legalább 1 hónapig megfelelő gyulladáscsökkentő vagy kolchicin profilaktikus adása javasolt. A megfelelő dózisok, figyelmeztetések és óvintézkedések megtalálhatók az orvosi szakirodalomban.

Ha allopurinol-kezelés közben alakul ki akut köszvényes roham, akkor az allopurinol adását változatlan dózisban folytatni kell, míg a rohamot megfelelő gyulladáscsökkentő szerrel kell kezelni.

Az allopurinol 6-merkaptopurinnal vagy azatioprinnal való egyidejű alkalmazását kerülni kell, ugyanis halálos kimenetelű eseteket jelentettek (lásd 4.5 pont).

Az allopurinol alkalmazását azonnal abba kell hagyni, ha bőrkiütés vagy a túlérzékenység egyéb jelei jelentkeznek (lásd 4.8 pont).

Xantin-lerakódás

Azokban az esetekben, amikor a húgysavképződés nagymértékben fokozódott (pl. malignus betegségek és kezelésük, Lesch–Nyhan-szindróma), a xantin abszolút koncentrációja a vizeletben ritka esetekben annyira megemelkedhet, hogy húgyúti lerakódás alakulhat ki. A megfelelő folyadékbevitellel történő optimálisan híg vizelet biztosítása csökkenti ezt a kockázatot.

A vesében képződött húgysavkő beékelődése

Az allopurinollal végzett megfelelő kezelés a vesemedencében elhelyezkedő, nagy húgysavkövek feloldódásához vezethet, ami közvetve a kövek uréterbe való beékelődésének lehetőségével járhat együtt.

A vesét érintő köszvény és a húgysavkövek kezelése során a termelődő vizeletmennyiségnek legalább napi 2 liternek kell lennie, és a vizelet pH-értékét 6,4–6,8 közötti tartományban kell tartani.

Pajzsmirigybetegségek

Egy hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat során emelkedett TSH-szintet (>5,5 mikroNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik tartós allopurinol-kezelésben részesültek (5,8%). Körültekintés szükséges, amikor olyan betegeknél alkalmazzák az allopurinolt, akiknek rendellenes a pajzsmirigyműködése.

Laktózintolerancia

A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

6-merkaptopurin és azatioprin: Az azatioprin 6-merkaptopurinná metabolizálódik, melyet a xantin-oxidáz enzim inaktivál. 6-merkatopurin vagy azatioprin, és a xantin-oxidáz-gátlók közé tartozó allopurinol egyidejű alkalmazásakor a xantin-oxidáz gátlása meghosszabbítja hatástartamukat. A 6-merkaptopurin vagy az azatioprin szérumkoncentrációja toxikus szintet érhet el, ebből következő életveszélyes pancytopeniával és myelosuppressióval, ha ezeket a gyógyszereket allopurinollal együtt alkalmazzák. Ezért az allopurinol egyidejű alkalmazását 6-merkaptopurinnal vagy azatioprinnal kerülni kell. Ha azt állapítják meg, hogy klinikailag szükséges az allopurinolt 6-merkaptopurinnal vagy azatioprinnal együtt alkalmazni, akkor a 6-merkatopurin vagy azatioprin szokásos dózisának csak a negyedét (25%-át) szabad adni, és biztosítani kell a gyakori hematológiai monitorozást (lásd 4.4 pont).

A betegeket utasítani kell arra, hogy jelentsék, ha a csontvelő-suppressio bármely jelét vagy tünetét észlelik magukon (tisztázatlan eredetű véraláfutás vagy vérzés, torokfájás, láz).

Vidarabin (adenin-arabinozid): a bizonyítékok arra utalnak, hogy az allopurinol jelenlétében a vidarabin eliminációs felezési ideje megnő. A két gyógyszer egyidejű alkalmazásakor különösen nagy figyelmet kell fordítani a fokozott toxicitás felismerésére.

Szalicilátok és uricosuriás szerek: az oxipurinol, amely az allopurinol fő metabolitja, és amely önmagában is terápiásan aktív, a húgysavhoz hasonló módon a vesén keresztül választódik ki a szervezetből. Ezért az uricosuriás hatású hatóanyagok, mint például a probenecid vagy a nagy dózisban adott szalicilát, meggyorsíthatják az oxipurinol kiválasztását. Ez csökkentheti az allopurinol terápiás hatását, de ennek jelentőségét minden esetben egyedileg kell megállapítani.

Klórpropamid: vesekárosodás esetén klórpropamid és allopurinol együttadásakor az elhúzódó hypoglikaemiás aktivitás kockázata fokozódhat, mivel az allopurinol és a klórpropamid között kompetíció alakulhat ki a vesetubulusokban történő kiválasztásért.

Kumarin antikoagulánsok: ritkán a warfarin és egyéb kumarin típusú antikoagulánsok hatásának fokozódásáról számoltak be allopurinollal való egyidejű alkalmazáskor, ezért az antikoaguláns kezelésben részesülő betegeket fokozottan kell monitorozni.

Fenitoin: az allopurinol gátolhatja a fenitoin oxidációját a májban, de ennek klinikai jelentősége még nem ismert.

Teofillin: beszámoltak a teofillin metabolizmusának gátlásáról. A kölcsönhatás mechanizmusát az magyarázhatja, hogy az embernél a xantin-oxidáz enzim részt vesz a teofillin biotranszformációjában. Az allopurinol-kezelés bevezetésekor vagy dózisemeléskor a teofillin-szintet ellenőrizni kell.

Ampicillin/amoxicillin: az ampicillint vagy amoxicillint és allopurinolt egyidejűleg szedők körében a bőrkiütések gyakoriságának növekedéséről számoltak be – azokkal a betegekkel összehasonlítva, akik nem szedték mindkét gyógyszert. A közölt interakció okát még nem sikerült megállapítani. Ennek ellenére az allopurinolt szedő betegeknek, ha van rá lehetőség, az ampicillin vagy az amoxicillin helyett más készítmény alkalmazása ajánlott.

Citosztatikumok: az allopurinol és citosztatikumok (pl. ciklofoszfamid, doxorubicin, bleomicin, prokarbazin, alkil-halogenidek) együttes alkalmazásakor gyakrabban fordulnak elő vérképet érintő rendellenességek, mint amikor ezeket a gyógyszereket önmagukban alkalmazzák. Ezért a vérkép rendszeres ellenőrzése szükséges.

Ciklosporin: vizsgálatok arra utalnak, hogy a ciklosporin plazmakoncentrációja emelkedhet az allopurinollal való együttadáskor. A két hatóanyag együttadásakor gondolni kell arra, hogy a ciklosporin toxicitása növekedhet.

Didanozin: a didanozin-kezelésben részesülő egészséges önkénteseknél és HIV-fertőzött betegeknél a plazma-didanozin C_max- és AUC-értéke megközelítőleg megkétszereződött az egyidejű allopurinol-kezelés (300 mg naponta) során anélkül, hogy a felezési idő megváltozott volna. A két gyógyszer együttadása általában nem javasolt. Ha az egyidejű alkalmazásuk elkerülhetetlen, akkor a didanozin dózisának csökkentése és a beteg fokozott monitorozása javasolt.

Diuretikumok: beszámoltak az allopurinol és a furoszemid interakciójáról, amely emelkedett szérumurát- és plazma-oxipurinol-szintet eredményezett. A betegek gondos monitorozása javasolt, és az allopurinol dózisának módosítására is szükség lehet a vesefunkciós vizsgálatok eredményei és a beteg klinikai állapota alapján (lásd 4.2 pont).

A krónikus vesekárosodás és a gyógyszerrel egyidejűleg alkalmazott diuretikum (beleértve a tiazid diuretikumokat is) növelheti az allopurinol által kiváltott SJS/TEN és más súlyos túlérzékenységi reakciók kockázat. A betegeket gondosan monitorozni kell, és ha vesekárosodást észlelnek, akkor szükség lehet az allopurinol dózisának módosítására (lásd 4.2 pont).

ACE-gátlók (angiotenzinkonvertálóenzim-inhibitorok): túlérzékenységi reakció fokozott kockázatáról számoltak be allopurinol és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor, főként vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az allopurinol és a kaptopril egyidejű alkalmazása növelheti a bőrreakciók kockázatát, kiváltképp krónikus veseelégtelenség esetén. Az ACE-gátlókkal történő együttes alkalmazás a leukopenia fokozott kockázatához vezethet, kiváltképp a vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Alumínium-hidroxid

Alumínium-hidroxid és allopurinol egyidejű bevételekor az allopurinol hatása csökkenhet. Ezért a két gyógyszer bevétele között legalább 3 órának kell eltelnie.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az allopurinol terhesség alatt történő alkalmazásának biztonságossága nem kellően alátámasztott. Az állatokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok egyike során teratogén hatásokat mutattak ki (lásd 5.3 pont).

A készítményt terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha nincs biztonságosabb kezelési lehetőség, és ha a kezelés előnyei az anya szempontjából felülmúlják a születendő gyermeket érintő kockázatot.

Szoptatás

Az allopurinol és metabolitja, az oxipurinol, kiválasztódik a humán anyatejbe. 1,4 mg/l allopurinol- és 53,7 mg/l oxipurinol-koncentrációt mértek egy olyan nő anyatejében, aki napi 300 mg allopurinolt kapott. Csecsemőre gyakorolt hatást nem figyeltek meg. Az allopurinol alkalmazása szoptatás ideje alatt nem ajánlott.

Termékenység

Az allopurinol termékenységre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Mivel az allopurinol szedése során olyan mellékhatásokat jelentettek, mint aluszékonyság, forgó jellegű szédülés és ataxia, a betegeknek körültekintően kell dönteniük, mielőtt gépjárművet vezetnének, gépeket kezelnének vagy balesetveszélyes tevékenységben vennének részt, amíg meg nem bizonyosodnak afelől, hogy az allopurinol nincs negatív hatással a teljesítőképességükre.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az allopurinolról nem áll rendelkezésre olyan modern klinikai dokumentáció, amely felhasználható lenne a nemkívánatos hatások gyakoriságának meghatározására. A nemkívánatos hatások gyakorisága változhat a dózis és az egyidejűleg adott más gyógyszerek függvényében.

A lenti mellékhatások csoportosítására használt gyakorisági kategóriák becslésen alapulnak: a legtöbb mellékhatásról nincsenek megfelelő adatok az előfordulás kiszámításához. A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során azonosított nemkívánatos események ritkán vagy nagyon ritkán fordultak elő. A mellékhatások gyakoriság szerinti beosztása az alábbi megegyezésen alapul:

Nagyon gyakori 1/10

Gyakori 1/100 – 1/10

Nem gyakori 1/1000 – 1/100

Ritka 1/10 000 – 1/1000

Nagyon ritka 1/10 000

Nem ismert a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Az allopurinollal összefüggő mellékhatások a teljes kezelt betegcsoportban ritkán fordulnak elő, és legtöbbször nem súlyosak. Vese- és/vagy májkárosodás esetén az incidenciájuk nagyobb.

1. táblázat – Mellékhatások
Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon ritka	Furunculosis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon ritka	Agranulocytosis1 Granulocytosis Thrombocytopenia1 Aplasticus anaemia1 Leukopenia Leukocytosis Eosinophilia Tiszta vörösvértest aplasia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Túlérzékenységi reakciók2
Nagyon ritka	Angioimmunoblastos T-sejt-lymphoma3 Anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon ritka	Diabetes mellitus Hyperlipidaemia
Pszichiátriai kórképek	Nagyon ritka	Depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon ritka	Kóma Paralysis Ataxia Perifériás neuropathia Paraesthesia Aluszékonyság Fejfájás Ízérzészavar
Nem ismert	Aszeptikus meningitis
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nagyon ritka	Cataracta Látászavar Maculopathia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nagyon ritka	Vertigo
Szívbetegségek	Nagyon ritka	Angina pectoris Bradycardia
Érbetegségek és tünetek	Nagyon ritka	Hypertensio
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Hányás4 Hányinger4 Hasmenés
Nagyon ritka	Haematemesis Steatorrhea Stomatitis Megváltozott székelési szokások
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem gyakori	Kóros májfunkciós értékek5
Ritka	Hepatitis (beleértve a májnekrózist és a granulomatosus hepatitist is)5
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Bőrkiütés
Ritka	Stevens–Johnson-szindróma / toxicus epidermalis necrolysis6
Nagyon ritka	Angiooedema7 Gyógyszerkiütés Alopecia Hajelszíneződés
Nem ismert	Lichenoid gyógyszerreakció
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei	Nagyon ritka	Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Ritka	Urolithiasis
Nagyon ritka	Haematuria Azotaemia
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nagyon ritka	Férfi infertilitás Erekciós zavar Gynecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon ritka	Oedema Rossz közérzet Gyengeség Láz8
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	A pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) emelkedett vérszintje9

¹ Nagyon ritkán thrombocytopeniát, agranulocytosist és aplasticus anaemiát jelentettek, főleg vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, amely megerősíti, hogy különös figyelmet kell fordítani erre a betegcsoportra.

² Késleltetett, több szervet érintő túlérzékenységi rendellenesség (amely túlérzékenységi vagy DRESS-szindrómaként ismert) fordulhat elő, mely az alábbi tünetek különböző kombinációival járhat: láz, kiütés, vasculitis, lymphadenopathia, pseudolymphoma, arthralgia, leukopenia, eosinophilia, hepatosplenomegalia, rendellenes májfunkciós eredmények és eltűnő epeút szindróma (az intrahepaticus epevezetékek roncsolódása és eltűnése). Egyéb szervek is érintettek lehetnek (pl. máj, tüdő, vese, hasnyálmirigy, myocardium és vastagbél). Nagyon ritkán akut anaphylaxiás sokkról számoltak be. Ezek a reakciók a kezelés során bármikor kialakulhatnak, ekkor az allopurinol adását azonnal és véglegesen abba kell hagyni. Nem szabad immunitási vizsgálatokat végezni túlérzékenységi szindrómában és SJS/TEN-ben szenvedő betegeknél.

A kortikoszteroidok segíthetnek a túlérzékenység miatt fellépő bőrreakciók kezelésében. Generalizált túlérzékenységi reakciók előfordulása során egyidejűleg általában vese- és/vagy májrendellenességek jelenlétét is megfigyelték, különösen akkor, ha a reakció halálos kimenetelű volt.

³ Nagyon ritkán angioimmunoblastos T-sejt-lymphomát írtak le generalizált lymphadenopathia esetén végzett biopszia után. Az allopurinol elhagyása után reverzibilisnek tűnik.

⁴ A korai klinikai vizsgálatokban hányingerről és hányásról számoltak be. A későbbi vizsgálatok arra utaltak, hogy ezek a reakciók nem jelentősek, és az allopurinol étkezés utáni bevételével elkerülhetők.

⁵ Májműködési zavart generalizáltabb túlérzékenységi reakció nyilvánvaló jelei nélkül is jelentettek.

⁶ A bőrreakciók a leggyakoribb mellékhatások, és a kezelés folyamán bármikor előfordulhatnak. Lehetnek viszkető, maculopapularis, olykor pikkelyesen hámló bőrelváltozások, máskor purpurák, ritkán lemezesen hámló formában jelentkeznek, mint a Stevens–Johnson-szindróma vagy a toxicus epidermalis necrolysis (SJS/TEN) esetén. Az allopurinol adását azonnal abba kell hagyni minden olyan betegnél, akinél az SJS/TEN tünetei vagy más súlyos túlérzékenységi reakciók jelentkeznek. Az SJS és TEN vagy egyéb súlyos túlérzékenységi reakciók előfordulásának kockázata a kezelés első heteiben a legnagyobb. Ezeknek a reakcióknak a kezelésében a legjobb eredmény a korai diagnózissal, és bármely, a reakció kiváltásáért feltehetően felelős gyógyszer szedésének az azonnali felfüggesztésével érhető el.

Ha a bőrtünetek enyhék voltak, megszűnésük után, ha szükséges, az allopurinol újra adható csökkentett dózisban (pl. 50 mg naponta), melyet fokozatosan lehet emelni (lásd 4.2 pont). Az allopurinol-kezelés ismételt elkezdése előtt megfontolandó a HLA-B*5801 allél jelenlétének szűrése. Ha a bőrkiütés visszatér, az allopurinol szedését véglegesen abba kell hagyni, mivel súlyosabb túlérzékenységi reakció is kialakulhat (lásd 4.8 pont, Immunrendszeri betegségek és tünetek). Amennyiben az SJS/TEN-t vagy egyéb súlyos túlérzékenységi reakciókat nem lehet kizárni, nem szabad ismételten elkezdeni az allopurinol-kezelést, mivel fennáll a súlyos vagy halálos kimenetelű reakció lehetősége. A döntéshozatal alapja továbbra is az SJS/TEN vagy egyéb súlyos túlérzékenységi reakciók klinikai diagnózisa.

⁷ Angiooedemáról önmagában és generalizáltabb túlérzékenységi reakció tüneteivel együtt is beszámoltak.

⁸ Lázról önmagában és generalizáltabb allopurinol-túlérzékenységi reakció tüneteivel együtt is beszámoltak (lásd 4.8 pont, Immunrendszeri betegségek és tünetek).

⁹ A releváns klinikai vizsgálatokban előfordult TSH-szint-emelkedés nem befolyásolta a szabad T4‑szintet, és nem okozott szubklinikai hypothyrosist.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Tünetek és jelek

Beszámoltak közel 22,5 g allopurinol bevételéről nemkívánatos hatás előfordulása nélkül.

Egy betegnél 20 g allopurinol bevétele után a következő tüneteket és jeleket jelentették: hányinger, hányás, hasmenés és szédülés. Általános szupportív kezelés után a beteg meggyógyult.

Kezelés

Az allopurinol nagymértékű felszívódása a xantin-oxidáz-aktivitás jelentős mértékű gátlásához vezethet, amely nem fejt ki kedvezőtlen hatást, hacsak nem befolyásolja az egyidejűleg szedett gyógyszerek hatását, mint pl. 6-merkaptopurin és/vagy azatioprin együttadásakor.

A megfelelő diuresis fenntartásához elegendő mennyiségű folyadékbevitel megkönnyíti az allopurinol és metabolitjainak kiürülését. Amennyiben szükségesnek ítélik, hemodialízist kell végezni. Ez csak akkor előnyös, ha a túladagolást azonnal diagnosztizálják.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: húgysavképződést gátló készítmények

ATC-kód: M04AA01

Az allopurinol egy xantin-oxidáz-gátló. Az allopurinol és fő metabolitja, az oxipurinol csökkenti mind a plazma, mind a vizelet húgysavszintjét a xantin-oxidáz gátlása révén, mely enzim katalizálja a hipoxantin oxidációját xantinná, a xantint húgysavvá. A purin-katabolizmus gátlása mellett egyes hyperurikaemiás betegeknél, de nem minden esetben, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz feedback gátlása útján a de novo purinszintézis gátolt. Az allopurinol további metabolitjai még többek között az allopurinol-ribozid és az oxipurinol-7-ribozid.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az allopurinol per os adagolva hatékony, és gyorsan felszívódik a felső gastrointestinalis traktusból. Vizsgálatokban az allopurinol az alkalmazást követően 30–60 perccel volt a vérből kimutatható. Becsült biohasznosulása 67–90% között változik. Az allopurinol maximális plazmakoncentrációját per os adagolva általában 1,5 óra alatt éri el, de koncentrációja gyorsan csökken, és 6 óra múlva már alig detektálható. Az oxipurinol az allopurinol per os beadása után 3–5 órával éri el maximális plazmakoncentrációját, és a plazmaszintje jóval lassabban csökken.

Eloszlás

Az allopurinol csak elhanyagolható mértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a fehérjekötés mértékének változása nem módosítja szignifikánsan a clearance-ét. Az allopurinol látszólagos eloszlási térfogata megközelítőleg 1,6 l/ttkg, amely viszonylag jelentős szöveti felvételre utal. A szöveti koncentrációkról humán adatokat nem közöltek, de valószínű, hogy az allopurinol és az oxipurinol legnagyobb koncentrációban a májban és a bélnyálkahártyában található, ahol magas a xantin-oxidáz-aktivitás.

Biotranszformáció

Az allopurinol fő metabolitja az oxipurinol. Az allopurinol további metabolitjai az allopurinol-ribozid és az oxipurinol-7-ribozid.

Elimináció

A bevitt allopurinol körülbelül 20%-a 48–72 órán belül a széklettel választódik ki. Az allopurinol eliminációja főként a xantin-oxidáz és az aldehid-oxidáz által oxipurinollá történő metabolikus átalakulás útján történik, a változatlan hatóanyag kevesebb mint 10%-a választódik ki a vizelettel. Az allopurinol plazmafelezési ideje körülbelül 0,5–1,5 óra.

Az oxipurinol az allopurinolnál gyengébb xantin-oxidáz-gátló, de felezési ideje jóval hosszabb. Embernél a becsült eliminációs felezési ideje 13–30 óra között mozog. Ennélfogva, az allopurinol napi egyszeri adása után 24 órán keresztül fennmarad a hatékony xantin-oxidáz-gátlás. Normál veseműködésű betegeknél az oxipurinol fokozatosan akkumulálódik a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció elérésig. Az ilyen betegeknél napi 300 mg allopurinol szedése során általában a plazma oxipurinol-koncentrációja 5–10 mg/l.

Az oxipurinol változatlan formában ürül a vizelettel, de az eliminációs felezési ideje hosszú, mivel tubularis reabszorpción megy keresztül. Az eliminációs felezési idő értéke 13 és 30 óra közötti tartományban változik a közleményekben. Az ezen értékek közötti jelentős eltérések a vizsgálati tervek és/vagy a betegek kreatinin-clearance-változatosságára vezethető vissza.

Farmakokinetika vesekárosodásban szenvedő betegeknél

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az allopurinol- és oxipurinol-clearance nagymértékben csökkent, amely tartós kezelés során magas plazmaszinteket eredményez. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 10–20 ml/perc volt, napi 300 mg allopurinollal történő, hosszan tartó kezelés során a plazma oxipurinol-koncentrációja 30 mg/l-nek adódott. Normál veseműködésű betegeknél napi 600 mg allopurinol adásával lehet elérni ezt a koncentrációt. Ezért az allopurinol dózisát vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkenteni kell.

Farmakokinetika időseknél

Az allopurinol farmakokinetikája várhatóan nem változik jelentős mértékben, csak egyidejűleg fennálló vesekárosodás esetén (lásd 5.2 pont, Farmakokinetika vesekárosodásban szenvedő betegeknél).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatkísérletekben nagy dózisú allopurinollal végzett, hosszan tartó kezelés xantin-üledék (urolithiasis) képződését eredményezte, amely a vizeletelvezető szervek morfológiai változásához vezetett.

Mutagenitás

Citogenetikai vizsgálatok igazolták, hogy az allopurinol nem okoz kromoszómaaberrációt emberi vörösvértestekben in vitro 100 mikrogramm/ml koncentrációhatárig, és in vivo átlagosan 40 hónapig adott napi 600 mg dózishatárig.

Az allopurinol in vitro nem képez nitrozo-vegyületeket, és nem befolyásolja a lymphocyta-transzformációt.

Biokémiai és egyéb citológiai vizsgálatok eredményei erősen arra utalnak, hogy az allopurinol nem károsítja a DNS-t a sejtciklus egyik fázisában sem, és nem mutagén.

Karcinogenitás

Egerekkel és patkányokkal végzett vizsgálatokban 2 éves allopurinol-kezelés során nem észleltek karcinogenitásra utaló jelet.

Teratogenitás

Egy egerekkel végzett vizsgálatban, a vemhesség 10. vagy 13. napján, intraperitonealisan, 50 vagy 100 mg/ttkg dózisban adott allopurinol magzati rendellenességet okozott. Ugyanakkor egy hasonló, patkányokkal végzett vizsgálatban, a vemhesség 12. napján, 120 mg/ttkg dózisban adva, nem észleltek rendellenességet. Nagy dózisú allopurinollal végzett átfogó vizsgálatokban, a vemhesség 8‑16. napja során, egereknek legfeljebb 100 mg/ttkg/nap, patkányoknak legfeljebb 200 mg/ttkg/nap és nyulaknak legfeljebb 150 mg/ttkg/nap dózisban adott allopurinol nem váltott ki teratogén hatást.

Egy in vitro, az embriotoxicitás kimutatására irányuló, egérmagzati nyálmirigykultúrán végzett vizsgálat kimutatta, hogy az allopurinoltól nem várható embriotoxikus hatás, csak ha a dózis az anyára nézve is toxikus.

A további hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

laktóz-monohidrát

kukoricakeményítő

povidon (K-30)

magnézium-sztearát

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Allopurinol Indoco 100 mg tabletta

28 db, 30 db, 50 db, 56 db vagy 100 db tabletta PVC/Alu buborékcsomagolásban.

Allopurinol Indoco 300 mg tabletta

28 db, 30 db, 50 db, 56 db vagy 100 db tabletta PVC/Alu buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

INDOCO REMEDIES CZECH s.r.o.

Třtinová 260/1, Čakovice,

196 00 Praha 9.

Csehország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Allopurinol Indoco 100 mg tabletta

OGYI-T-23091/01 28× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23091/02 30× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23091/03 50× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23091/04 56× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23091/05 100× PVC/Alu buborékcsomagolás

Allopurinol Indoco 300 mg tabletta

OGYI-T-23091/06 28× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23091/07 30× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23091/08 50× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23091/09 56× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23091/10 100× PVC/Alu buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. szeptember 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. július 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. április 04.