1. A GYÓGYSZER NEVE

AmBisome liposzómás 50 mg por diszperziós infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden AmBisome injekciós üveg 50 milligramm liposzómába ágyazott amfotericin B-t tartalmaz.

Feloldást követően a koncentrátum 4 mg/ml amfotericin B-t tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por diszperziós infúzióhoz.

Sárga, steril, liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Súlyos szisztémás és/vagy mély mycosisok kezelésére.

Az AmBisome-mal sikeresen kezelt mycosisok: disseminált candidiasis, aspergillosis, cryptococcus meningitis, mucormycosis és krónikus mycetoma.

Feltételezett mycosis empirikus kezelésére lázas neutropeniában.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az AmBisome-ot intravénás infúzióban, 30-60 perc alatt kell beadni.

Napi 5 mg/ttkg feletti dózisok esetén az intravénás infúziót 2 órán keresztül tanácsos beadni (lásd 4.4 pont). Az intravénás infúzió javasolt koncentrációja 0,20 mg/ml és 2 mg/ml liposzómás amfotericin B között van.

Felnőttek: az egyes javallatokra ajánlott AmBisome-dózis az alábbiakban van megadva:

Szisztémás és/vagy mély mycosisok

A szokásos kezdőadag 1 mg/ttkg AmBisome. Ez szükség szerint fokozatosan emelhető 3 mg/ttkg-ig. Jelenleg nem áll rendelkezésre elégséges adat ahhoz, hogy meg lehessen adni a szükséges összdózist, ill. a kezelés időtartamát. Az AmBisome alkalmazása során beadott liposzómás amfotericin B dózisa individuális, vagyis a konkrét beteg speciális terápiás igényét kell figyelembe venni.

Mucormycosis

A kezdő adag naponta 5 mg/ttkg. A kezelés időtartamát egyénileg kell meghatározni. A klinikai gyakorlatban a kezelések időtartama általában legfeljebb 56 nap; mély szöveti fertőzések vagy tartós kemoterápiás kezelés vagy neutropenia hosszabb kezelést tehet szükségessé.

Klinikai vizsgálatokban és a klinikai gyakorlatban 5 mg/ttkg-nál nagyobb dózisokat is alkalmaznak. Nagyobb dózisok esetén a mucormycosis kezelésében az AmBisome biztonságosságát és hatásosságát illetően korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Ezért egyénileg kell mérlegelni, hogy a kezelés lehetséges előnyei meghaladják-e a magasabb AmBisome-dózisok esetén ismert fokozott kockázatot (lásd 4.4 pont).

Empirikus kezelés lázas neutropeniában

Az ajánlott napi adag 3 mg/ttkg.

Gyermekek és serdülők:

Az AmBisome-ot eddig 1 hónap és 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. Az AmBisome adagja testtömegkilogramm alapján számítandó ki, ugyanúgy, mint felnőttek esetén. Az AmBisome biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél nem vizsgálták.

Időskorú betegek:

Nincs szükség a dózis vagy az adagolás gyakoriságának módosítására.

Veseelégtelenség:

Az AmBisome-ot alkalmazták napi 1 és 5 mg/ttkg közötti adagokban korábban kialakult veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, és nem volt szükség a dózis vagy az adagolás gyakoriságának módosítására (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás:

Nincsenek olyan adatok, amelyek alapján ajánlást lehetne adni a májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazandó adagra (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

Az AmBisome ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél túlérzékenység lépett fel a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben, kivéve, ha az orvos véleménye szerint a kezelendő betegség életveszélyes, és csak az AmBisome-kezelésre reagál.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az AmBisome infúzióval kapcsolatosan beszámoltak anafilaxiáról és anafilaktoid reakciókról. Súlyos anafilaxiás/anafilaktoid reakció fellépése esetén az infúzió adását haladéktalanul meg kell szakítani, és a beteg nem kaphat további AmBisome infúziót.

Amfotericin B-t tartalmazó készítmények, így az AmBisome alkalmazása alatt is felléphetnek egyéb súlyos, az infúzióval kapcsolatos reakciók (lásd 4.8 pont). Bár az infúzióval kapcsolatos reakciók általában nem súlyosak, mérlegelni kell bizonyos óvintézkedéseket az AmBisome-mal kezelt betegek ilyen reakcióinak megelőzésére vagy kezelésére. A reakciók megelőzésében vagy kezelésében a kisebb infúziós sebesség (2 órán át) vagy rutinszerű difenhidramin-, paracetamol-, petidin- és/vagy hidrokortizon-adagok adása bizonyult sikeresnek.

Az AmBisome sokkal kevésbé mutatkozott toxikusnak, mint a hagyományos amfotericin B készítmények, főként a nephrotoxicitás tekintetében. Nemkívánatos reakciók azonban még így is felléphetnek, ideértve a vesét érintő nemkívánatos reakciókat is. A napi 3 mg/ttkg AmBisome dózist magasabb napi dózisokkal (5, 6 vagy 10 mg/ttkg) összevető vizsgálatok kimutatták, hogy az emelkedett szérum-kreatinin értékek, illetve a hypokalaemia és hypomagnesaemia előfordulási gyakorisága észlelhetően magasabb volt a magasabb dózisokkal kezelt csoportok esetén.

Laboratóriumi vizsgálatokkal rendszeresen meg kell határozni a szérum elektrolitszintet, elsősorban a kálium és a magnézium tekintetében, és ki kell értékelni a vese, máj és vérképző rendszer funkcióját. A hypokalaemia kockázata miatt az AmBisome alkalmazása során megfelelő káliumpótlás válhat szükségessé. A vesefunkció klinikailag jelentős mértékű beszűkülése vagy az egyéb paraméterekben mutatkozó rosszabbodás esetén mérlegelni kell a dózis csökkentését, a kezelés megszakítását vagy teljes elhagyását. Hyperkalaemia eseteiről számoltak be (ezek közül néhány arrhythmiához és szívmegálláshoz vezetett). Ezeknek az eseteknek a többsége vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordult elő, néhány esetben pedig a korábban hypokalaemiában szenvedő betegeknél a káliumpótlást követően. Ezért a kezelés előtt és alatt vizsgálni kell a vesefunkciót és laboratóriumi vizsgálatokkal meg kell határozni a káliumszintet. Ez különösen fontos azoknál a betegeknél, akiknél már korábban fennállt vesebetegség, akiknél már jelentkezett veseelégtelenség, illetve az egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket kapó betegeknél (lásd 4.5 pont).

Amfotericin B-vel (nátrium-deoxikolát komplexum formájában) kezelt betegeknél akut pulmonalis toxicitásról számoltak be leukocita-transzfúzió során vagy röviddel azt követően. Az egyes infúziók között tanácsos a lehető legnagyobb szünetet tartani, és monitorozni kell a pulmonalis funkciót.

Diabeteses betegek kezelése: Figyelembe kell venni, hogy az AmBisome injekciós üvegenként megközelítőleg 900 mg szacharózt tartalmaz.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek az AmBisome-mal. Az alábbi gyógyszerekről azonban ismert, hogy interakcióba lépnek az amfotericin B-vel, és így az AmBisome-mal is:

Nephrotoxikus gyógyszerek

Az amfotericin B egyéb nephrotoxikus szerekkel (például ciklosporinnal, aminoglikozidokkal és pentamidinnel) történő együttes alkalmazása egyes betegeknél növelheti a gyógyszerek által kiváltott renalis toxicitás kockázatát. Az egyidejűleg ciklosporinnal és/vagy aminoglikozidokkal kezelt betegeknél azonban az AmBisome jelentősen kisebb mértékű nephrotoxicitást okozott, mint az amfotericin B.

Az egyidejűleg nephrotoxikus gyógyszerekkel és AmBisome-mal kezelt betegek vesefunkciójának rendszeres monitorozása ajánlott.

Kortikoszteroidok, kortikotropin (ACTH) és diuretikumok

Kortikoszteroidok, ACTH és diuretikumok együttes alkalmazása súlyosbíthatja a hypokalaemiát.

Digitálisz-glikozidok

Az AmBisome-indukálta hypokalaemia súlyosbíthatja a digitálisz okozta toxicitást.

Vázizom-relaxánsok

Az AmBisome-indukálta hypokalaemia fokozhatja a vázizom-relaxánsok (pl. tubokurarin) hatását.

Antifungális szerek

A flucitozinnal történő egyidejű alkalmazás fokozhatja a flucitozin okozta toxicitást a szer sejtek általi felvételének a fokozása és/vagy renalis ürülésének a gátlása által.

Antineoplasztikus szerek

Az antineoplasztikus szerek (metotrexát, doxorubicin, karmusztin és ciklofoszfamid) egyidejű alkalmazása fokozhatja a renalis toxicitás, bronchospasmus és hypotensio kockázatát. Az antineoplasztikus szerek egyidejű adása körültekintést igényel.

Leukocita-transzfúzió

Amfotericin B-vel (nátrium-deoxikolát komplexum formájában) kezelt betegeknél akut pulmonalis toxicitásról számoltak be leukocita-transzfúzió során vagy röviddel azt követően. Az egyes infúziók között tanácsos a lehető legnagyobb szünetet tartani, és figyelemmel kell kísérni a pulmonalis funkciót.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Patkányokon és nyulakon végzett teratogenitási vizsgálatok kimutatták, hogy az AmBisome-nak nincs teratogén hatása ezeknél a fajoknál (lásd még 5.3 pont).

Az AmBisome biztonságosságát terhes nőknél még nem állapították meg. Az AmBisome csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a kezelésből származó esetleges előnyök meghaladják az anyát és magzatot fenyegető potenciális kockázat mértékét.

A szisztémás mycosisokat sikeresen kezelték terhes nőknél az amfotericin B hagyományos formájával, a magzatot érintő bármilyen nyilvánvaló hatás nélkül, azonban a jelentett esetek száma nem elegendő ahhoz, hogy bármilyen következtetést lehessen levonni a terhesség alatt alkalmazott AmBisome biztonságosságáról.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az AmBisome kiválasztódik-e az anyatejbe. Az AmBisome-mal kezelt beteg általi szoptatás eldöntésekor mérlegelni kell a gyermek számára fennálló potenciális kockázatokat, a szoptatás előnyeit a gyermekre, valamint az AmBisome-kezelés előnyeit az anyára nézve.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az AmBisome gépjárművezetéshez és/vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az AmBisome alábbiakban ismertetett egyes mellékhatásai hatással lehetnek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az AmBisome alkalmazása során leggyakrabban várható infúzióval kapcsolatos reakciók a láz és a hidegrázás/reszketés. A kevésbé gyakori infúzióval kapcsolatos reakciók közé tartozhat a következő tünetek egyike, vagy ezek közül akár több tünet is: mellkasi szorítás vagy fájdalom, dyspnoe, bronchospasmus, kipirulás, tachycardia, hypotensio, vázizomfájdalmak (arthralgiát, hátfájást és csontfájdalmat írtak le). Ezek gyorsan megszűnnek az infúzió leállítását követően, és előfordulhat, hogy nem lépnek fel minden további adag beadásakor vagy lassabb infúziós sebesség mellett (2 órán át adott infúzió esetén). Az infúzióval kapcsolatos reakciók premedikációval is megelőzhetők. Az infúzióval kapcsolatos súlyos reakciók azonban az AmBisome-kezelés végleges megszakítását is szükségessé tehetik (ezen reakciók megelőzését és kezelését lásd a 4.4 pontban).

Két kettős-vak összehasonlító vizsgálatban az AmBisome-mal kezelt betegeknél jelentősen alacsonyabb volt az infúzióval kapcsolatos reakciók előfordulási gyakorisága, mint a hagyományos amfotericin B-vel vagy amfotericin B lipid komplexummal kezelt betegeknél.

Randomizált, kontrollos, az AmBisome-ot a hagyományos amfotericin B-kezeléssel összehasonlító, több mint 1000 beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai szerint a nemkívánatos hatások súlyossága és előfordulási gyakorisága jelentősen alacsonyabb volt az AmBisome-mal kezelt betegeknél, mint az amfotericin B-vel kezelt betegeknél.

A hagyományos amfotericin B-kezelés intravénás alkalmazása során a betegek többségénél bizonyos mértékű nephrotoxicitás lép fel. Két kettős-vak vizsgálatban az AmBisome-indukálta nephrotoxicitás (meghatározása: a szérum kreatinin kiindulási szinthez viszonyított több, mint 2-szeres emelkedése) körülbelül a fele volt a hagyományos amfotericin B vagy amfotericin B lipid komplexum alkalmazása mellett mért értékeknek.

A klinikai vizsgálatok adatai és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján az alábbi mellékhatásokat tulajdonították az AmBisome-nak. Az előfordulási gyakoriság 688 AmBisome-mal kezelt beteg összesített klinikai vizsgálati adatai alapján került meghatározásra; a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során azonosított mellékhatások előfordulási gyakorisága nem ismert. Az alábbi nemkívánatos reakciók a MedDRA szervrendszer alapján kerültek felsorolásra, előfordulási gyakoriság szerinti csoportosításban. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Gyakorisági kategóriák meghatározása:

Nagyon gyakori (≥ 1/10)

Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)

Nem gyakori ( ≥ 1/1000 – < 1/100)

Nagyon ritka (< 1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: thrombocytopenia

Nem ismert: anaemia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: anafilaktoid reakció

Nem ismert: anafilaxiás reakciók, túlérzékenység

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: hypokalaemia

Gyakori: hyponatraemia, hypocalcaemia, hypomagnesaemia, hyperglykaemia, hyperkalaemia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: fejfájás

Nem gyakori: convulsio

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori: tachycardia

Nem ismert: szívmegállás, arrhythmia

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: alacsony vérnyomás, vazodilatáció, kipirulás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: dyspnoe

Nem gyakori: bronchospasmus

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: hányinger, hányás

Gyakori: diarrhoea, hasi fájdalom

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori: kóros májfunkciós eredmények, hyperbilirubinaemia, emelkedett alkalikus foszfatáz szintek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori: bőrkiütés

Nem ismert: angioneuroticus oedema

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: hátfájás

Nem ismert: rhabdomyolysis (hypokalaemiával jár), vázizomfájdalom (arthralgiát és csontfájdalmat írtak le)

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: emelkedett kreatininszint, emelkedett vér ureaszint

Nem ismert: veseműködési zavarok, veseelégtelenség

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: reszketés, pyrexia

Gyakori: mellkasi fájdalom

Kölcsönhatás a foszfor meghatározására szolgáló kémiai tesztekkel:

AmBisome-mal kezelt betegektől származó minták PHOSm teszttel (például Beckman Coulter gyártmányú analizátorokon, köztük Synchron LX20 készüléken történő) elemzésekor a szérum foszfátszint emelkedését mutató álpozitív eredmény születhet. Ez a teszt szervetlen foszfor humán szérumból, plazmából vagy vizeletmintákból történő mennyiségi meghatározására szolgál.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az AmBisome akut túladagolás által okozott toxicitását ez ideig nem határozták meg. Túladagolás esetén azonnal meg kell szakítani a gyógyszer alkalmazását. A klinikai státusz szoros figyelemmel követése szükséges, ideértve a máj- és vesefunkciót, a szérum elektrolitszinteket és a hematológiai státuszt. A hemodialízis vagy peritonealis dialízis feltehetően nem befolyásolja az AmBisome eliminációját.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémásan alkalmazott antimikotikumok, antibiotikumok

ATC kód: J02AA01

Hatásmechanizmus

Az amfotericin B a Streptomyces nodosus által termelt makrociklikus, polién-szerkezetű antifungális antibiotikum. A liposzómák különböző amfifil anyagokból, úgymint foszfolipidekből álló zárt, gömbszerű golyók. A foszfolipidek vizes oldatba kerülve kettős membránszerkezetbe rendeződnek. Az amfotericin B lipofil része lehetővé teszi a gyógyszer beépülését a liposzómák lipid kettősrétegébe. Az AmBisome a testnedvekben kialakuló koncentráció és a gomba érzékenységének függvényében fungisztatikus vagy fungicid hatást fejt ki. A gyógyszer valószínűleg oly módon fejti ki hatását, hogy a gomba sejtmembránjának a szterol vegyületeihez kötődik, ezáltal módosítva a membrán permeabilitását és lehetővé téve többféle kisebb molekula kiáramlását. Az emlősök sejtmembránja is tartalmaz szterolokat, és felvetődött a lehetőség, hogy az amfotericin B humán- és gombasejteket károsító hatása közös mechanizmusokra épül.

Mikrobiológia

Az amfotericin B, az AmBisome antifungális komponense, számos gombafaj ellen nagymértékű in vitro aktivitást mutat. Az amfotericin B semmilyen, vagy csak minimális mértékű hatást gyakorol a baktériumokra és vírusokra.

A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre, és el kell végezni az egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) a kiváltó kórokozó azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és az egyéb laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, és amint rendelkezésre állnak ezek az eredmények, ennek megfelelően módosítani kell a fertőzés elleni kezelést.

Az érzékenység adott fajok esetében földrajzilag és időben változhat, ezért kívánatos az érzékenységre vonatkozó helyi információk beszerzése, különösen súlyos fertőzések kezelése esetén. Az 1. és 2. táblázatban közölt adatok annak valószínűségéről adnak tájékoztatást, hogy a mikroorganizmusok érzékenyek lesznek‑e az AmBisome‑mal szemben vagy sem. Az összes antimikrobiális szerhez hasonlóan, az AmBisome esetében is azonosítottak olyan klinikai izolátumokat, amelyeknek csökkent az AmBisome‑mal szembeni érzékenysége.

A sarjadzógombák és spóraképző penészgombák érzékenységi vizsgálatát az Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottságának gombaellenes szerek érzékenységi vizsgálataival foglalkozó albizottsága (Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) által meghatározott módszerek alkalmazásával végezték (AFST‑EUCAST, Lass‑Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother 2008;52(10):3637‑41). Az in vitro érzékenységre vonatkozó adatokat lásd az 1. és 2. táblázatban (MHK/MIC 90 értékek).

1. táblázat: Sarjadzógomba fajok AmBisome‑mal szembeni in vitro érzékenysége

Faj	Izolátumok száma	Tartomány [µg/ml]
Candida fajok Candida albicans	59	0,015‑0,12
Candida glabrata	18	0,5‑1
Candida parapsilosis	18	0,5‑1
Candida krusei	19	0,5‑2
Candida lusitaniae	9	0,06‑0,125
Candida tropicalis	10	0,25‑1
Candida guilliermondii	4	0,06‑0,12
Egyéb fajok
Saccharomyces cerevisiae	3	0,03‑0,06
Cryptococcus neoformans var. neoformans	10	0,06‑0,12
Cryptococcus neoformans var. gattii	3	0,03‑0,06
Trichosporon inkin	3	0,03‑0,06
Trichosporon asahii	4	0,01‑0,03
Geotrichum candidum	4	0,06‑0,25

2. táblázat: Penészgomba fajok AmBisome‑mal szembeni in vitro érzékenysége

Faj	Izolátumok száma	Tartomány [µg/ml]
Aspergillus fajok Aspergillus fumigatus	29	0.5‑2
Aspergillus terreus	34	2‑4
Aspergillus flavus	21	1‑4
Aspergillus niger	13	1‑2
Mucor gombafajok*
Rhizomucor species	17	0,3‑0,125
Absidia corymbifera	4	0,125‑1
Absidia species	17	0,5‑2
Rhizopus microsporus var.oligosporus	3	0,03‑0,25
Rhizopus oryzae	6	1‑4
Rhizopus species	12	1‑4
Mucor hiemalis	3	0,03‑0,5
Mucor species	11	0,03‑0,5
Cunninghamella species	4	0,5‑4
Egyéb fajok
Scedosporium prolificans	2	>8
Scedosporium apiospermum	3	1‑2
Penicillium marneffei	2	0,03‑0,25
Penicillium species	2	0,5‑1
Fusarium solani	2	4‑8
Fusarium oxysporum	2	0,03‑0,5
Sporothrix schenckii	2	1‑2
Curvularia lunata	2	0,125‑0,5
Bipolaris australiensis	2	0,01‑0,06
Rhinocladiella aquaspersa	2	0,5‑1

* A taxonómiában történt újabb változások nyomán a „zygomycosis” kifejezést felváltotta a „mucormycosis”.

Az AmBisome hatékonynak bizonyult (Leishmania infantum és Leishmania donovani okozta) visceralis leishmaniasis állatmodelljeiben. Leishmania infantummal fertőzött, és 3 mg/ttkg AmBisome 3‑7 adagjával kezelt egereknél az AmBisome valamennyi adagolási rendje gyorsabban gyógyította meg az egereket a nátrium‑sztiboglukonátnál, és nem tapasztaltak toxicitást. Leishmania donovanival fertőzött egereknél az AmBisome 5‑ször hatékonyabbnak és 25‑ször kevésbé toxikusnak bizonyult a hagyományos amfotericin B‑nél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az AmBisome hatásosságát számos klinikai vizsgálat során igazolták szisztémás gombás fertőzések kezelésében, neutropeniás betegek ismeretlen eredetű láza esetén empirikus terápiaként alkalmazva, valamint visceralis leishmaniasis kezelésében. A vizsgálatok között voltak az AmBisome‑ot igazolt Aspergillus‑ és Candida‑fertőzések kezelésében a hagyományos amfotericin B‑vel összehasonlító vizsgálatok, melyek során a két gyógyszer hatásossága azonos volt. Egy randomizált, kettős‑vak klinikai vizsgálat eredményei a lázas neutropeniában és feltételezett gombafertőzésben szenvedő felnőtt és gyermek betegek esetében egyaránt igazolta, hogy a napi 3 mg/ttkg adagban alkalmazott AmBisome ugyanolyan hatékony, mint a hagyományos amfotericin B. Az AmBisome hatásossága visceralis leishmaniasis kezelésében egyértelműen igazolható volt ép és károsodott immunrendszerű betegek nagyszámú populációjában.

Invazív fonalas gomba, köztük Aspergillus spp. fertőzések:

Az AmBisome hatásosságát egy nagy betegszámú, prospektív, randomizált, multicentrikus vizsgálat során igazolták károsodott immunrendszerű, főleg neutropeniás, igazolt vagy feltételezett invazív fonalas gomba fertőzésben szenvedő felnőttek és (30 naposnál idősebb) gyermekek első vonalbeli kezeléseként (AmBiLoad vizsgálat). A betegeket 12 héten át ellenőrizték. A kezelés első 14 napja során a napi 3 mg/ttkg‑os standard adagolási rendet (n=107) napi 10 mg/ttkg‑os telítő adagolási renddel (n=94) hasonlították össze. A kezelésbe bevont, módosított elemzési csoportban a kedvező összesített válaszarány 50% volt a standard dózissal kezelt csoportban, és 46% a telítő dózissal kezelt csoportban. A különbségek nem voltak statisztikailag szignifikánsak. A láz megszűnéséig eltelt átlagos idő hasonló volt a standard dózissal és a telítő dózissal kezeltek csoportjában (6 nap a standard és 5 nap a telítő dózissal kezelt csoportban). A túlélés az AmBisome első dózisának alkalmazása után 12 héttel 72% volt a standard, és 59% a telítő dózissal kezelt csoportban, ami statisztikailag nem szignifikáns különbség.

Invazív candidiasis:

Egy felnőttek és gyermekek bevonásával végzett, randomizált, kettős‑vak, multinacionális, non‑inferioritási vizsgálat során az AmBisome (napi 3 mg/ttkg) ugyanolyan hatékonynak bizonyult a candidaemia és az invazív candidiasis elsővonalbeli kezeléseként, mint a mikafungin (napi 100 mg [40 kg‑nál nagyobb testtömeg esetén], illetve napi 2 mg/ttkg [40 kg‑os vagy alacsonyabb testtömeg esetén]). Az AmBisome és a mikafungin alkalmazási időtartamának mediánja 15 nap volt. A kedvező összesített válaszarány 89,5% (170/190) volt az AmBisome‑karon, és 89,6% (181/202) a mikafungin‑karon (protokoll szerinti elemzési csoport) (Kuse et al., Lancet 2007;369:1519‑27). A gyermekgyógyászati alvizsgálatban, amelybe a születéstől kezdve vontak be betegeket, koraszülött csecsemőket is beleértve, az AmBisome‑kezelésben részesülő betegeknél a koraszülöttek kivételével az összes korcsoportban nagyobb volt a terápiás válasz számszerű előfordulása. A kedvező összesített válaszarányok a következőképpen alakultak: 88,1% (37/42) az AmBisome, illetve 85,4% (35/41) a mikafungin esetében (protokoll szerinti elemzési csoport) (Queiroz‑Telles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27 (9) 1‑7).

Invazív mucormycosis:

Mucormycosis esetében nem végeztek nagy betegszámú randomizált klinikai vizsgálatokat. Egy 20 beteggel végzett pilot vizsgálat során az önmagában alkalmazott AmBisome‑ot hasonlították össze AmBisome és deferazirox kombinációjával. Az összesített sikerarány (életben lévő, klinikailag stabil, radiológiai javulást mutató betegek) az önmagában adott AmBisome‑mal (napi 8 mg/ttkg‑os medián dózis) kezelteknél 6/9 (67%) volt a 30. napon és 5/9 (56%) a 90. napon, míg az AmBisome és deferazirox kombinációjával kezelteknél 2/11 (18%) volt a 30. és a 90. napon. Egy 15 éves időszakot felölelő retrospektív vizsgálatba 59, igazolt vagy feltételezett mucormycosisban (zygomycosis) szenvedő hematológiai beteget vontak be. A kezelés 18 betegnél (37%) volt sikeres: a hagyományos amfotericin B‑kezelésben részesülő 39 beteg közül 9 beteg (23%), és az Ambisome‑kezelésben részesülő 12 beteg közül 7 beteg (58%) reagált a terápiára (Pagano et al., Haematologica 2004;89(2):207‑14).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az AmBisome farmakokinetikai profilját – az amfotericin B teljes plazmakoncentrációja alapján – lázas neutropeniában szenvedő tumoros betegeknél, illetve olyan csontvelőátültetésen átesett betegeknél határozták meg, akik 3‑20 napon át napi 1,0‑7,5 mg/ttkg közötti AmBisome-dózisokat kaptak, 1 órán át adott infúzióban. Az AmBisome farmakokinetikai profilja jelentős mértékben eltér a hagyományos amfotericin B készítmények szakirodalomban ismertetett profiljától. Az AmBisome alkalmazását követően az amfotericin B plazmakoncentrációja (C_max) magasabb és az expozíció mértéke (AUC_0-24) nagyobb, mint a hagyományos amfotericin B esetében. Az első és az utolsó dózis beadása után az AmBisome farmakokinetikai paraméterei (középérték ± standard eltérés) az alábbi tartományokban mozogtak:

C_max: 7,3 μg/ml (±3,8) – 83,7 μg/ml (±43,0)

T_½: 6,3 óra (±2,0) – 10,7 óra (±6,4)

AUC_0-24: 27 μg×óra/ml (±14) – 555 μg×óra/ml (±311)

Clearance (Cl): 11 ml/óra/ttkg (±6) – 51 ml/óra/ttkg (±44)

Megoszlási térfogat (V_ss): 0,10 l/ttkg (±0,07) – 0,44 l/ttkg (±0,27)

A legalacsonyabb és legmagasabb farmakokinetikai értékek nem kapcsolódnak szükségszerűen a legkisebb illetve legnagyobb dózisokhoz. Az AmBisome alkalmazását követően az egyensúlyi állapot gyorsan beállt (általában az alkalmazás első 4 napján belül). Az első dózis beadását követően az AmBisome farmakokinetikája nem lineárisnak mutatkozik, azaz a szérum AmBisome-koncentráció a dózis növelésével az egyenesen arányosnál nagyobb mértékben növekszik. Ennek a nem egyenesen arányos dózis-válasznak az oka vélhetően az AmBisome-clearance reticuloendothelialis telítődése. Napi 1‑7,5 mg/ttkg dózisok ismételt alkalmazása nem eredményezett jelentős gyógyszerfelhalmozódást a plazmában. Az 1. napon és az egyensúlyi állapot kialakulása után mért megoszlási térfogat az AmBisome nagymértékű szöveti eloszlására enged következtetni. Az AmBisome ismételt alkalmazása után az AmBisome terminális felezési ideje (t_½β) megközelítőleg 7 óra volt. Az AmBisome kiválasztódását eddig még nem vizsgálták. Az amfotericin B és az AmBisome metabolikus útvonalai nem ismertek. A liposzómák mérete miatt az AmBisome esetében nincs glomeruláris filtráció és vesén át történő ürülés, és ezáltal – szemben a hagyományos amfotericin B‑vel – nincs interakció az amfotericin B és a disztális tubulussejtek között, és csökken a nephrotoxicitás lehetősége.

Vesekárosodás

A vesekárosodás AmBisome farmakokinetikájára gyakorolt hatását formálisan még nem vizsgálták. Az adatok arra utalnak, hogy hemodializált vagy filtrációs eljárásokkal kezelt betegeknél nincs szükség az adag módosítására, az ilyen beavatkozások során azonban az AmBisome alkalmazása kerülendő.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyákon (1 hónapig), nyulakon (1 hónapig) és patkányokon (3 hónapig) végzett szubkrónikus toxicitási vizsgálatokban a napi 1‑3 mg/ttkg klinikai terápiás dózissal megegyező, illetve egyes fajoknál ennél kisebb dózisok mellett az AmBisome toxicitásának célszerve a vese és a máj volt, melyekről ismeretes, hogy az amfotericin B toxicitásának is célszervei.

Az AmBisome nem mutatkozott mutagénnek bakteriális rendszerekben és emlősállatokban.

Az AmBisome-mal karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Patkányokban nem figyeltek meg a hímek vagy a nőstények reprodukciós képességét érintő mellékhatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Liposzómák:

hidrogénezett szója-foszfatidilkolin

koleszterin

disztearoil-foszfatidil-glicerin-nátrium

alfa-tokoferol

Liofilizátum:

szacharóz

dinátrium-szukcinát-hexahidrát

nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

sósav (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

Elkészített koncentrátum:

Butil gumidugóval lezárt injekciós üvegben legfeljebb 24 órán át, szórt nappali fénynél, legfeljebb 25 °C ± 2 °C-on tárolandó.

Butil gumidugóval lezárt injekciós üvegben vagy polipropilén fecskendőben legfeljebb 7 napon át, hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fel nem használt maradék gyógyszer nem őrizhető meg további felhasználás céljára!

Glükózzal történő hígítás:

Viaflex vagy Intravia infúziós zsák: nappali fénynél 25 °C ± 2 °C-on vagy 2 °C – 8 °C-on.

25 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten, fénytől védett helyen tárolandó.

Az injekcióhoz való vízzel történő diszpergálást követően a koncentrátum 24 órán át, hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.

Az 5%-os glükóz oldattal végzett hígítást követően az AmBisome-ot a lehető leggyorsabban fel kell használni.

Az AmBisome felhasználhatósági időtartama a felnyitást követően:

Mivel az AmBisome nem tartalmaz bakteriosztatikus hatású komponenst, a feloldott vagy felhígított készítményt mikrobiológiai szempontból nézve azonnal fel kell használni.

Ha ez mégsem történik meg, a tárolásért és a tárolási körülményekért a felelősség az alkalmazó személyt terheli. A tárolás időtartama 2 °C – 8 °C közötti hőmérsékleten nem lépheti túl a 24 órát, feltéve, hogy a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között zajlott.

A fentiekre való tekintettel az AmBisome-mal a következő kémiai és fizikai stabilitási vizsgálatokat

végezték.

Eltarthatóság diszpergálást követően:

Butil gumidugóval lezárt injekciós üvegben nappali fénynél, legfeljebb 25 °C ± 2 °C-on 24 órán át

tárolható.

Butil gumidugóval lezárt injekciós üvegben vagy polipropilén fecskendőben, hűtőszekrényben (2 °C‑ 8 °C) 7 napon át tárolható.

Eltarthatóság glükóz oldattal végzett hígítást követően:

Viaflex vagy Intravia infúziós zsák: lásd az alábbi ajánlásokat:

Hígító oldat	Hígítás	Amphotericin B koncentráció mg/ml	Maximális eltarthatósági időtartam 2 °C‑8 °C közötti hőmérsékleten	Maximális eltarthatósági időtartam 25 °C ± 2 °C hőmérsékleten
5%-os glükóz	1 rész AmBisome + 1 rész glükóz-oldat	2,0	7 nap	72 óra
	1 rész AmBisome + 7 rész glükóz-oldat	0,5	7 nap	72 óra
	1 rész AmBisome + 19 rész glükóz-oldat	0,2	7 nap	24 óra
10%-os glükóz	1 rész AmBisome + 1 rész glükóz-oldat	2,0	48 óra	72 óra
20%-os glükóz	1 rész AmBisome + 1 rész glükóz-oldat	2,0	48 óra	72 óra

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

Az injekciós üvegben maradt gyógyszer tárolása későbbi alkalmazás céljából TILOS!

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kék színű, lepattintható műanyag védőlappal, rolnizott alumíniumkupakkal és gumidugóval lezárt, színtelen, 15 ml-es, 20 ml-es vagy 30 ml-es injekciós üvegbe töltött, sárga/narancsszínű steril, liofilizált por.

10×1 db injekciós üveg + 10×1 db buborékcsomagolású mikroszűrő dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

FIGYELMESEN OLVASSA VÉGIG AZ ALÁBBI ÚTMUTATÓT, MIELŐTT ELKEZDENÉ AZ INFÚZIÓ ELŐKÉSZÍTÉSÉT!

Az AmBisome NEM helyettesíthető más amfotericin készítményekkel.

Az AmBisome-ot csak injekcióhoz való steril vízzel (bakteriosztatikum nélkül) szabad diszpergálni, és infúzióhoz való glükóz oldattal (5%, 10% vagy 20%) szabad hígítani.

Az ajánlottól eltérő bármilyen egyéb oldat használata vagy bakteriosztatikus anyag (például benzil-alkohol) jelenléte az oldatokban az AmBisome kicsapódását okozhatja.

Az AmBisome NEM kompatibilis sóoldattal, és tilos sóoldattal diszpergálni vagy hígítani, illetve előzőleg sóoldat beadásához használt infúziós szereléken keresztül beadni, kivéve, ha először átöblítik a szereléket infúzióhoz való glükóz oldattal (5%, 10% vagy 20%). Ha ez nem megvalósítható, akkor az AmBisome-ot külön infúziós szereléken keresztül kell beadni.

Az AmBisome NEM keverhető más gyógyszerekkel vagy elektrolitokkal.

A készítmény kezelése során mindig szigorúan be kell tartani az aszeptikus technika szabályait, mivel az Ambisome, illetve a feloldáshoz és hígításhoz megadott anyagok nem tartalmaznak bakteriosztatikus tartósítószert.

Az 50 mg amfotericin B-t tartalmazó AmBisome injekciós üvegeket a következőképpen kell előkészíteni:

1. Mindegyik AmBisome injekciós üveghez 12 ml steril, injekcióhoz való vizet kell adni, hogy 4 mg/ml amfotericin B-t tartalmazó készítményt kapjunk.

2. A víz hozzáadása után AZONNAL, ERŐTELJESEN FEL KELL RÁZNI AZ INJEKCIÓS ÜVEGET 30 másodpercen át, hogy az AmBisome teljesen diszpergálódjon. A diszpergálás után a koncentrátum áttetsző, sárga színű diszperzió. Az injekciós üveg szemrevételezésével ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e benne részecskék, és tovább kell rázni, amíg a diszpergálódás teljesen le nem zajlik. Nem használható fel, ha kicsapódás vagy idegen anyag jelenlétének bármilyen jele észlelhető!

3. Ki kell számítani a tovább hígítandó AmBisome (4 mg/ml) mennyiségét (lásd az alábbi táblázatot).

4. A diszperziós infúziót a diszpergált AmBisome egy (1) és tizenkilenc (19) rész közötti mennyiségű, infúzióhoz való glükóz oldattal (5%, 10% vagy 20%) történő hígításával kell elkészíteni, hogy az AmBisome formájában jelenlévő amfotericin B végleges koncentrációja a 2 ‑ 0,20 mg/ml közötti ajánlott tartományban legyen (lásd az alábbi táblázatot).

5. Fel kell szívni a diszpergált AmBisome kiszámított térfogatát egy steril fecskendőbe a mellékelt 5 mikron pórusméretű szűrő használatával, és be kell csepegtetni az AmBisome készítményt egy steril tartályba, amely az infúzióhoz való glükóz oldat (5%, 10% vagy 20%) megfelelő mennyiségét tartalmazza.

Az infúziós szerelékben membránszűrő alkalmazható az AmBisome intravénás infúziójához. A szűrő átlagos pórusátmérője azonban nem lehet kevesebb 1,0 mikronnál.

Példa az AmBisome diszperziós infúzió elkészítésére 3 mg/ttkg/nap adag esetén, 5%-os glükóz oldatos infúzióban.

Test-tömeg (kg)	Injekciós üvegek száma	A további hígításhoz felszívandó Ambisome mennyisége (mg)	A diszpergált AmBisome térfogata (ml)*	0,2 mg/ml-es koncentráció eléréséhez (1 rész AmBisome + 19 rész glükóz-oldat)		2 mg/ml-es koncentráció eléréséhez (1 rész AmBisome + 1 rész glükóz-oldat)
				Az 5%-os glükóz oldatból szükséges térfogat (ml)	Össztérfo­gat (ml; AmBisome plusz 5% glükóz)	Az 5%-os glükóz oldatból szükséges térfogat (ml)	Össztérfogat (ml; AmBisome plusz 5% glükóz)
10	1	30	7,5	142,5	150	7,5	15
25	2	75	18,75	356,25	375	18,75	37,5
40	3	120	30	570	600	30	60
55	4	165	41,25	783,75	825	41,25	82,5
70	5	210	52,5	997,5	1050	52,5	105
85	6	255	63,75	1211,25	1275	63,75	127,5

* Mindegyik AmBisome liposzómás (50 mg) injekciós üveget 12 ml injekcióhoz való vízzel kell diszpergálni, hogy az amfotericin B koncentrációja 4 mg/ml legyen.

Részlegesen felhasznált injekciós üvegek nem tárolhatók betegeknél történő későbbi felhasználásra.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §- ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill, County Cork, T45 DP77

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-5717/01 10×1 db, 20 ml-es injekciós üveg + 10×1 db buborékcsomagolású mikroszűrő

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. augusztus 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. december 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. április 05.