AMBRISENTAN AZR 5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ambrisentan AZR 5 mg filmtabletta

Ambrisentan AZR 10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ambrisentan AZR 5 mg filmtabletta

5 mg ambriszentánt tartalmaz filmtablettánként.

Ambrisentan AZR 10 mg filmtabletta

10 mg ambriszentánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

Ambrisentan AZR 5 mg filmtabletta

Körülbelül 47,5 mg laktózt (monohidrát formájában), körülbelül 0,14 mg szójalecitint (E322) és körülbelül 0,022 mg alluravöröst (E129) tartalmaz filmtablettánként.

Ambrisentan AZR 10 mg filmtabletta

Körülbelül 95 mg laktózt (monohidrát formájában), körülbelül 0,21 mg szójalecitint (E322) és körülbelül 0,405 mg alluravöröst (E129) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Ambrisentan AZR 5 mg filmtabletta

Halvány rózsaszínű, négyzet alakú, domború felületű, filmtabletta, egyik oldalán „5” mélynyomású jelzéssel ellátva, másik oldal sima. Névleges szélesség/hosszúság kb. 5,9 mm.

Ambrisentan AZR 10 mg filmtabletta

Rózsaszín, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „10” mélynyomású jelzéssel ellátva, másik oldal sima. Névleges hossza körülbelül 11,1 mm és névleges szélessége körülbelül 5,6 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ambrisentan AZR a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) terápiájára javallott a WHO besorolás szerinti II. és III. funkcionális osztályú (FO) felnőtt betegeknél, beleértve a kombinációs kezelés keretében történő alkalmazást is (lásd 5.1 pont). Hatékonynak bizonyult elsődleges (idiopathiás) PAH és kötőszöveti betegséggel összefüggésben kialakuló PAH esetén.

Az Ambrisentan AZR a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) terápiájára javallott a WHO besorolás szerinti II. és III. funkcionális csoportba tartozó (FO) gyermek- és serdülőkorú (8-tól 18 éves korig) betegeknél, beleértve a kombinációs kezelés keretében történő alkalmazást is (lásd 5.1 pont). Hatékonynak bizonyult idiopátiás (IPAH), örökletes (familiáris), korrigált kongenitális szívbetegséghez és kötőszöveti betegséghez társuló PAH esetében. (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia PAH kezelésében jártas orvos kezdeményezheti.

Adagolás

Felnőttek

Ambriszentán-monoterápia

Az Ambrisentan AZR‑t szájon át kell bevenni, kezdetben naponta egyszer, 5 mg-os dózisban, ami később a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően napi 10 mg-ra emelhető.

Az ambriszentán és a tadalafil kombinált alkalmazása

Tadalafillal való kombináció alkalmazása esetén az Ambrisentan AZR dózisát titrálással kell napi 10 mg-ra kell emelni.

Az AMBITION vizsgálatban a betegek az első 8 héten át naponta 5 mg ambriszentánt kaptak, amelyet ezután a tolerálhatóságtól függően 10 mg-ra növeltek (lásd 5.1 pont). Amikor tadalafillal kombinálták, a betegek kezdetben napi 5 mg ambriszentánt és 20 mg tadalafilt kaptak. A tolerálhatóság függvényében a tadalafil dózisát 4 hét után 40 mg-ra, míg az ambriszentán dózisát 8 hét után 10 mg-ra emelték. A betegek több mint 90%-ánál ez megvalósítható volt. A dózisok a tolerálhatóságtól függően csökkenthetők is.

Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az ambriszentán-kezelés hirtelen leállítása nem jár a PAH rosszabbodásához vezető rebound hatással.

Az ambriszentán és a ciklosporin A kombinált alkalmazása

Felnőtteknél ciklosporin A-val történő együttadáskor az ambriszentán dózisát napi egyszeri 5 mg-ra kell korlátozni, és a beteget gondosan meg kell figyelni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők 8-tól 18 éves korig

Ambriszentán-monoterápia vagy egyéb PAH terápiával történő kombinált alkalmazás

Az Ambrisentan AZR‑t szájon át kell bevenni az alábbi adagolási rend szerint:

Testtömeg (kg)	Napi egyszeri kezdő dózis (mg)	További napi egyszeri dózis-titrálás (mg)a
≥ 50	5	10
≥ 35 – < 50	5	7,5
≥ 20 – < 35	2,5	5
a = a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően (lásd 5.1 pont)

Az ambriszentán és a ciklosporin A kombinált alkalmazása

Ciklosporin A-val történő együttadáskor az ≥ 50 kg testtömegű gyermekeknél az ambriszentán dózisát napi egyszer 5 mg‑ra, a ≥ 20 – < 50 kg testtömegű gyermekeknél pedig napi egyszer 2,5 mg‑ra kell korlátozni. A betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Amennyiben 2,5 mg-os dózisra van szükség, a forgalomban kapható egyéb, 2,5 mg-os dózist biztosító ambriszentán-tartalmú gyógyszer alkalmazása szükséges.

Különleges betegcsoportok

Idősek

65 év feletti betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) az ambriszentánnal kapcsolatban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ebben a betegcsoportban a kezelést óvatosan kell kezdeni, és fokozott óvatosság szükséges, ha az ambriszentán dózisát 10 mg-ra emelik.

Májkárosodás

Az ambriszentánt nem vizsgálták cirrhosissal járó vagy anélküli, májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az ambriszentán főként glükuronidáció és oxidáció révén metabolizálódik, amit az epével való kiválasztódás követ, ezért a májkárosodás várhatóan növelheti az ambriszentán expozícióját (a C_max- és AUC-értékeket). Ezért súlyos májkárosodásban szenvedőknél, vagy akiknél klinikailag jelentős mértékben emelkedtek a transzaminázértékek (a normálérték felső határának háromszorosánál magasabbra [> 3×ULN {Upper Limit of Normal}]), nem szabad az ambriszentán-kezelést elkezdeni (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az ambriszentán biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok (lásd az 5.3 pontban a fiatal állatokra vonatkozó adatokat).

Az alkalmazás módja

A tablettát ajánlott egészben lenyelni, és étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. Az ajánlás szerint a tablettát nem szabad kettétörni, összezúzni vagy szétrágni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, szójával, földimogyoróval vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség (lásd 4.6 pont).

Fogamzóképes nők, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Súlyos májkárosodás (cirrhosissal vagy anélkül) (lásd 4.2 pont).

Ha a transzaminázok (glutamát-oxálacetát transzamináz [GOT, ASAT] és/vagy glutamát-piruvát-transzamináz [GPT, ALAT]) kiindulási értéke > 3×ULN (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Idiopathiás tüdőfibrosis (IPF) másodlagos pulmonalis hypertoniával vagy anélkül (lásd 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az ambriszentánt nem vizsgálták elegendő számú betegnél ahhoz, hogy megállapítsák az előny/kockázat arányt a WHO funkcionális besorolása szerinti I. osztályba tartozó PAH betegeknél. Az ambriszentán-monoterápia hatásossága még nem bizonyított a WHO funkcionális besorolása szerinti IV. osztályba tartozó PAH betegeknél. Ha a beteg klinikai állapota romlik, fontolóra kell venni az áttérést a betegség súlyos stádiumában javallt kezelésre (pl. epoprosztenolra).

Májfunkció

A PAH-val májműködési zavarok társulnak. Autoimmun hepatitisnek megfelelő eseteket, beleértve a fennálló autoimmun hepatitis esetleges fellángolását, májkárosodást és a kezeléssel potenciálisan összefüggő májenzimszint-emelkedéseket figyeltek meg ambriszentán alkalmazása kapcsán(lásd 4.8 és 5.1 pont). Ezért a transzaminázok (GPT és GOT) szintjét vizsgálni kell az ambriszentán-terápia megkezdése előtt, és nem szabad a kezelést elkezdeni, ha a GPT és/vagy GOT kiindulási értéke > 3×ULN (lásd 4.3 pont).

A betegeknél rendszeresen figyelni kell a májkárosodásra utaló jeleket, valamint a GPT- és GOT‑értékek havi rendszerességű ellenőrzése javasolt. Ha tartósan megmagyarázhatatlan, klinikailag jelentős mértékű GPT- és/vagy GOT-emelkedés áll fenn, vagy ha a GPT- és/vagy GOT‑emelkedéshez májkárosodás jelei vagy tünetei (pl. sárgaság) társulnak, az ambriszentán‑kezelést le kell állítani.

Azoknál a betegeknél, akiknél nem észlelhetők a májkárosodás vagy sárgaság klinikai tünetei, a májenzim-eltérések rendeződését követően mérlegelhető az ambriszentán-kezelés ismételt elkezdése. Ajánlott hepatológus tanácsát kérni.

Hemoglobin-koncentráció

A hemoglobinkoncentráció és a hematokritérték csökkenése összefüggésbe hozható az endotelin‑receptor antagonisták (ERA-k), ezen belül az ambriszentán-kezeléssel. A csökkenést a legtöbb esetben a kezelés első 4 hetében mutatták ki, és a hemoglobinszint általában ezt követően stabilizálódott. A hemoglobinkoncentráció kiindulási állapothoz képest megfigyelt átlagos csökkenése (0,9–1,2 g/dl) fennállt a pivotális III. fázisú klinikai vizsgálatok hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztéseinek keretében zajló, maximum 4 évig tartó ambriszentán‑kezelés során. A forgalomba hozatalt követő időszakban vérsejttranszfúziót igénylő anaemia eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont).

Az ambriszentán‑terápia elkezdése nem javasolt klinikailag jelentős anaemia esetén. Ajánlatos a hemoglobinszint és/vagy a hematokritértékek mérése az ambriszentán-kezelés során, pl. az első és a harmadik hónap végén, majd azt követően rendszeres időközönként, a klinikai gyakorlatnak megfelelő gyakorisággal. Ha klinikailag jelentős hemoglobinszint- vagy hematokritcsökkenés következik be, és egyéb okokat kizártak, fontolóra kell venni a dózis csökkentését vagy a kezelés megszakítását. Az ambriszentán és a tadalafil kombinált alkalmazása esetén megnőtt az anaemia előfordulási gyakorisága (15%‑os nemkívánatos esemény gyakoriság) ahhoz képest, mint amikor az ambriszentánt és a tadalafilt monoterápiában adták (7% az ambriszentán és 11% a tadalafil esetében).

Folyadékretenció

Perifériás oedemát észleltek ERA-kal, köztük ambriszentánnal kapcsolatban. Az ambriszentánnal végzett klinikai vizsgálatokban a perifériás oedema legtöbb esetben enyhe vagy közepesen súlyos volt, azonban előfordulása gyakoribb lehet és súlyosabb a 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében. Perifériás oedemát rövid időtartamú klinikai vizsgálatokban gyakrabban jelentettek 10 mg ambriszentán alkalmazása esetén (lásd 4.8 pont).

Forgalomba hozatal utáni bejelentések érkeztek az ambriszentán‑kezelés megkezdése után heteken belül kialakuló folyadékretencióról, ami néhány esetben diuretikus kezelést vagy hospitalizációt igényelt a folyadékháztartás rendezése érdekében, vagy dekompenzált szívelégtelenség miatt. Ha a beteg szervezetében már eleve túl sok a folyadék, ezt még az ambriszentán-terápia megkezdése előtt, a klinikai állapotnak megfelelően kezelni kell.

Ha súlygyarapodással járó vagy anélküli, klinikailag jelentős folyadékretenció alakul ki, az ok, például az ambriszentán-kezelés vagy a meglévő szívelégtelenség, valamint a specifikus terápia vagy az ambriszentán-kezelés leállítása esetleges szükségességének megállapítása érdekében további vizsgálatokat kell végezni. Az ambriszentán és a tadalafil kombinált alkalmazása esetén megemelkedett a perifériás oedema előfordulási gyakorisága (45%-os nemkívánatos esemény gyakoriság) ahhoz képest, mint amikor az ambriszentánt és a tadalafilt monoterápiában adták (38% az ambriszentán és 28% a tadalafil esetében). A perifériás oedema előfordulása a kezelés megkezdésének első hónapjában volt a leggyakoribb.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknél tilos Ambrisentan AZR‑kezelést kezdeni, kivéve, ha a kezelés előtt végzett terhességi teszt eredménye negatív, és megbízható fogamzásgátlást alkalmaznak. Ha bármilyen kétség merül fel azzal kapcsolatban, hogy az adott betegnek milyen fogamzásgátlás javasolható, ajánlatos egy nőgyógyász véleményét kikérni. Az ambriszentán-kezelés alatt ajánlatos havonta terhességi tesztet végezni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Pulmonalis veno-occlusiv betegség

Vazodilatátor gyógyszerek, pl. ERA-k alkalmazása kapcsán pulmonalis oedemáról számoltak be, amikor ezeket a szereket pulmonalis veno-occlusiv betegségben szenvedő betegeknél alkalmazták. Következésképpen, ha a PAH-ban szenvedő betegeknél az ambriszentán-kezelés során akut pulmonalis oedema alakul ki, gondolni kell a pulmonalis veno-occlusiv betegség lehetőségére.

Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel

Az ambriszentán-kezelés alatt álló betegeket a rifampicin-kezelés elindításakor szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Segédanyagok

Az Ambrisentan AZR filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Az Ambrisentan AZR filmtabletta egy azofestéket, alluravöröst (E129) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.

Az Ambrisentan AZR filmtabletta szójalecitint tartalmaz. Ha a beteg túlérzékeny a szójára vagy földimogyoróra, az Ambrisentan AZR filmtabletta nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Az Ambrisentan AZR filmtabletta kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro és in vivo, nem klinikai vizsgálatokban az ambriszentán klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja és nem indukálja az I. vagy II. típusú gyógyszer-metabolizáló enzimeket, ami arra utal, hogy kevés a lehetősége annak, hogy az ambriszentán megváltoztassa az ezeken az utakon metabolizálódó gyógyszerek profilját.

Egészséges önkénteseken vizsgálták az ambriszentán CYP3A4-induktor potenciálját, és azt találták, hogy az ambriszentánnak nincs induktor hatása a CYP3A4 izoenzimre.

Ciklosporin A

Az ambriszentán és a ciklosporin A dinamikus egyensúlyi állapotban történő együttadása esetében egészséges önkénteseknél kétszeresére nőtt az ambriszentán expozíciója. Ennek az lehet az oka, hogy a ciklosporin A gátolja az ambriszentán farmakokinetikájában résztvevő transzportereket és metabolizáló enzimeket. Ezért ciklosporin A-val történő együttadáskor felnőtteknél és ≥ 50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél az ambriszentán dózisa nem lehet több naponta egyszer 5 mg‑nál, ≥ 20 – <50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél pedig naponta egyszer 2,5 mg‑nál (lásd 4.2 pont). A többszöri ambriszentán dózisoknak nem volt hatásuk a ciklosporin A expozíciójára, és nem indokolt a ciklosporin A dózisának a módosítása.

Rifampicin

Rifampicin (amely az OATP [szerves anion transzporter polipeptid] inhibitora, a CYP3A és a 2C19 erős induktora, a P-gp és az uridin-difoszfo-glükuronozil-transzferázok [UGT-k] induktora) egyidejű alkalmazása az ambriszentán-expozíció átmeneti (kb. kétszeres) emelkedését okozta egészséges önkénteseknél, a kezdő dózisokat követően. Azonban a 8. napra (steady state) a rifampicin alkalmazásának nem volt klinikailag releváns hatása az ambriszentán-expozícióra. Az ambriszentán-kezelés alatt álló betegeket a rifampicin-kezelés elindításakor szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Foszfodiészteráz-inhibitorok

Egészséges önkénteseknél az ambriszentán együttadása foszfodiészteráz-inhibitorral, akár szildenafillal vagy tadalafillal (mindkettő a CYP3A4 szubsztrátja) nem változtatta meg jelentősen sem a foszfodiészteráz-inhibitor, sem az ambriszentán farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

Egyéb célzott PAH kezelések

A PAH kezelésére szolgáló egyéb szerekkel (pl. prosztanoidokkal és szolubilis guanil-cikláz stimulátorokkal) történő együttadásakor az ambriszentán hatásosságát és biztonságosságát célzottan nem vizsgálták a PAH-ban szenvedő betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). Az ismert biotranszformációs adatok alapján az ambriszentán és szolubilis guanil-cikláz stimulátorok, illetve a prosztanoidok között nem várhatóak specifikus gyógyszerkölcsönhatások (lásd 5.2 pont). Azonban ezekkel a hatóanyagokkal nem végeztek specifikus gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat. Együttes alkalmazásukkor ezért óvatosság szükséges.

Orális fogamzásgátlók

Egy egészséges önkénteseknél végzett klinikai vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapotban, naponta egyszer adagolt 10 mg ambriszentán nem volt jelentős hatással egy kombinált orális fogamzásgátló etinilösztradiol és noretiszteron komponensének farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont). Ezen farmakokinetikai vizsgálat alapján nem várható, hogy az ambriszentán jelentősen befolyásolja az ösztrogén- vagy progesztogén alapú fogamzásgátlók hatását.

Warfarin

Az ambriszentán nem befolyásolta a warfarin steady state farmakokinetikáját és antikoaguláns aktivitását egy egészséges önkénteseknél végzett vizsgálatban (lásd 5.2 pont). A warfarinnak sem volt klinikailag jelentős hatása az ambriszentán farmakokinetikájára. Emellett betegeknél az ambriszentán összességében nem befolyásolta sem a warfarin típusú antikoagulánsok heti dózisát, sem a protrombin időt (PT) vagy az INR-t (nemzetközi normalizált arányt).

Ketokonazol

A ketokonazol (a CYP3A4 erős inhibitora) dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolása nem eredményezte az ambriszentán-expozíció klinikailag jelentős emelkedését (lásd 5.2 pont).

Az ambriszentán hatása a xenobiotikus transzporterekre

In vitro, klinikailag releváns koncentrációkban az ambriszentán nem fejt ki gátló hatást a humán transzporterekre, beleértve a P-glikoproteint (Pgp), az emlőrák rezisztencia proteint (BCRP), a multidrug rezisztencia protein 2-t (MRP2), az epesó („bile salt”) exporter pumpát (BSEP), a szerves anion transzportáló polipeptideket (OATP1B1 és OATP1B3), valamint a nátriumfüggő taurokolát kotranszporter polipeptidet (NTCP).

Az ambriszentán a Pgp által mediált kiáramlás szubsztrátja.

Patkány hepatocitákon végzett in vitro vizsgálatok is azt igazolták, hogy az ambriszentán nem indukálta a Pgp-, a BSEP-, vagy az MRP2 protein expressziót.

Egészséges önkénteseknél az ambriszentán steady state alkalmazása nem volt klinikailag jelentős hatással az egyetlen dózisban alkalmazott Pgp-szubsztrát digoxin farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Nem indítható ambriszentán‑kezelés fogamzóképes nőknél, csak abban az esetben, ha a kezelés kezdete előtt végzett terhességi teszt negatív eredményt adott és a beteg megbízható fogamzásgátló módszert alkalmaz. Az ambriszentán‑kezelés során havonta terhességi teszt ajánlott.

Terhesség

Az ambriszentán a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Állatkísérletekben az ambriszentán teratogénnek bizonyult. Humán tapasztalatok nem állnak rendelkezésre.

Az ambriszentán-kezelésben részesülő nőket tájékoztatni kell a magzati károsodás kockázatáról, és ha a terhesség mégis bekövetkezne, egy másik terápiára kell áttérni (lásd 4.3, 4.4 és 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ambriszentán kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az ambriszentán anyatejbe történő kiválasztódását állatoknál nem vizsgálták. Ezért az ambriszentánt szedő betegek esetében a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Férfi termékenység

Hím állatoknál az ERA-k, köztük az ambriszentán tartós adagolása testicularis tubularis atrophia kialakulásával járt (lásd 5.3 pont). Bár az ARIES-E vizsgálatban nem találtak egyértelmű bizonyítékot a hosszú időtartamú ambriszentán-expozíció spermiumszámra gyakorolt káros hatásáról, az ambriszentán tartós alkalmazását összefüggésbe hozták a spermatogenezis markereinek változásaival. Megfigyelték a plazma inhibin-B-koncentráció csökkenését és a plazma FSH‑koncentráció emelkedését. A hatóanyag férfi termékenységre gyakorolt hatása nem ismert, de a spermatogenezis károsodása nem zárható ki. Klinikai vizsgálatokban az ambriszentán tartós adagolásával kapcsolatosan nem változott a plazma tesztoszteronszintje.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ambriszentán kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegnek helyzetmegítélést, motoros és kognitív képességeket igénylő feladatok megoldására irányuló képességének megítélése esetén figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és az ambriszentán mellékhatás profilját (pl. vérnyomáscsökkenés, szédülés, asthenia, fáradtság) (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét a gépjárművezetés, illetve a gépek kezelésének megkezdése előtt fel kell hívni arra, hogy az ambriszentán befolyásolhatja ezeket a képességeiket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ambriszentánnal kapcsolatban megfigyelt leggyakoribb mellékhatások közé a perifériás oedema (37%), és a fejfájás (28%) tartozott. Nagyobb dózis (10 mg) esetén magasabb volt ezen mellékhatások incidenciája és a perifériás oedema rövid időtartamú vizsgálatokban 65 évesnél idősebb betegeknél trendszerűen súlyosabb volt (lásd 4.4 pont).

Az ambriszentán alkalmazásához kapcsolódó súlyos mellékhatások közé tartozik az anaemia (csökkent hemoglobinkoncentráció, csökkent hematokritérték) és a hepatotoxicitás.

Az endotelinreceptor-antagonistákkal (ERA‑k) – ideértve az ambriszentánt is – történő kezeléshez a hemoglobinkoncentráció és a hematokritérték csökkenése (10%) társult. A csökkenést a legtöbb esetben a kezelés első 4 hetében figyelték meg, és a hemoglobinszint általában ezt követően stabilizálódott (lásd 4.4 pont).

Az ambriszentán-kezelés során májenzimszint-emelkedéseket (2%), májkárosodást és autoimmun hepatitist (beleértve a fennálló autoimmun hepatitis fellángolását) figyeltek meg (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A dózisfüggő mellékhatások esetében a gyakorisági kategória az ambriszentán nagyobb dózisára vonatkozik. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás(ok)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Anaemia (csökkent hemoglobinkoncentráció, csökkent hematokritérték)1
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Túlérzékenységi reakciók (pl. angiooedema, bőrkiütés, pruritus)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás (beleértve a sinus eredetű fejfájást, migrént)2, szédülés
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Homályos látás, látáskárosodás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	Tinnitus3
	Nem gyakori	Hirtelen hallásvesztés 3
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nagyon gyakori	Palpitatio
	Gyakori	Szívelégtelenség 4
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Bőrpír5
	Gyakori	Hypotensio, ájulás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Dyspnoe6, Felső légúti (pl. nasalis, sinus) nyálkahártya-duzzanat7, nasopharyngitis7
	Gyakori	Orrvérzés, rhinitis7, sinusitis7
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Émelygés, hasmenés, hányás
	Gyakori	Hasi fájdalom, székrekedés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	Emelkedett hepaticus transzaminázszintek
	Nem gyakori	Májkárosodás (lásd 4.4 pont), autoimmun hepatitis (lásd 4.4 pont)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Bőrkiütés8
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Perifériás oedema, folyadékretenció, mellkasi fájdalom/diszkomfortérzés 5, fáradtság
	Gyakori	Asthenia

NJ – Nem jelentett

¹ Lásd a „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” részt.

² A fejfájás gyakorisága nagyobb volt 10 mg ambriszentán alkalmazása esetén.

³ Az eseteket ambriszentán és tadalafil kombinációval végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során figyelték meg.

⁴ A jelentett szívelégtelenség esetek többségéhez folyadékretenció is társult.

⁵ Ezeket a gyakoriságokat az ambriszentán plusz tadalafil kombinációval végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során figyelték meg. Ambriszentán-monoterápia során alacsonyabb incidenciát figyeltek meg.

⁶ Tisztázatlan etiológiájú, romló dyspnoe eseteket jelentettek röviddel az ambriszentán‑kezelés megkezdését követően.

⁷ Az orrdugulás előfordulási gyakorisága dózisfüggőnek bizonyult az ambriszentán‑kezelés során.

⁸ Autoimmun hepatitis eseteket, köztük autoimmun hepatitis fellángolását és májkárosodást jelentettek az ambriszentán‑kezelés során.

⁹ A bőrkiütés magában foglalja az erythemás bőrkiütést, a generalizált bőrkiütést, valamint a papulás és a viszkető bőrkiütést is.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Csökkent hemoglobinszint

A forgalomba hozatalt követő időszakban vérsejttranszfúziót igénylő anaemia eseteket jelentettek (lásd 4.4 pont). A csökkent hemoglobinszint (anaemia) előfordulási gyakorisága magasabb volt 10 mg ambriszentán alkalmazása esetén. A 12 hetes, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatokban az ambriszentán-csoportba tartozó betegeknél csökkent az átlagos hemoglobin-koncentráció, amit már a kezelés 4. hetében kimutattak (0,83 g/dl-es csökkenés); a következő 8 hét során a kiindulási értéktől való átlagos eltérések stabilizálódása volt látható. Az ambriszentánnal kezeltek csoportjából összesen 17 betegnél (6,5%) észlelték a hemoglobinszint kiindulási értékhez viszonyított ≥ 15%‑os, a normálérték alsó határa alá eső csökkenését.

Gyermekek és serdülők

Az ambriszentán biztonságosságát gyermekek és serdülők körében egy 24 hetes, nyílt elrendezésű, IIb fázisú vizsgálatban értékelték 41, 8 és 18 éves kor közötti, PAH-beteg bevonásával. A betegeket napi egyszeri 2,5 mg vagy 5 mg (alacsony dózisú csoport) ambriszentánnal, vagy napi egyszeri 2,5 mg vagy 5 mg ambriszentánnal, amit a testtömeg alapján 5 mg‑ra, 7,5 mg‑ra vagy 10 mg‑ra titráltak (magas dózisú csoport) kezelték monoterápiában, vagy más PAH-gyógyszerrel kombinációban. A biztonságosságot tovább értékelték egy folyamatban lévő, hosszú távra kiterjesztett vizsgálatban a 41 beteg közül 38 betegnél. A megfigyelt mellékhatások közül, melyeket az ambriszentán-kezeléssel összefüggésbe hozhatónak értékeltek, a fejfájás (15%, 6/41 beteg a IIb fázisú nyílt elrendezésű vizsgálat 24 hete során és 8%, 3/38 beteg a hosszú távra kiterjesztett vizsgálatban) és az orrdugulás (8%, 3/41 beteg a IIb fázisú nyílt elrendezésű vizsgálat 24 hete során) fordult elő leggyakrabban, ami összhangban volt a felnőttekkel folytatott, kontrollos vizsgálatokban megfigyeltekkel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

PAH-ban szenvedő betegeknél az ambriszentán napi 10 mg‑nál nagyobb dózisaival kapcsolatban nincs tapasztalat. Egészséges önkéntesnél 50 és 100 mg‑os egyszeri dózisok (a legnagyobb ajánlott dózis 5‑10‑szerese) alkalmazása kapcsán fejfájás, kipirulás, szédülés, hányinger és orrdugulás jelentkezett.

Hatásmechanizmusa révén az ambriszentán túladagolása potenciálisan hypotoniához vezethet (lásd 5.3  pont). Kifejezett hypotonia esetén tényleges cardiovascularis szupportív kezelés válhat szükségessé. Specifikus antidotum nem áll rendelkezésre.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antihipertenzívumok, egyéb antihipertenzívumok, ATC kód: C02KX02

Hatásmechanizmus

Az ambriszentán orálisan aktív, a propánsav osztályba tartozó, endotelin A (ET_A) receptor-szelektív ERA. Az endotelin jelentős szerepet játszik a PAH patofiziológiájában.

Az ambriszentán egy ET_A‑antagonista (megközelítőleg 4000‑szer szelektívebb az ET_A‑ra, mint az ET_B‑re). Az ambriszentán blokkolja az ET_A receptor altípust, ami főként a vascularis simaizomsejteken és a cardialis myocytákon található. Ez kivédi az endotelin által mediált second messenger rendszer aktivációját, amely a vasoconstrictio kiváltásáért és a simaizomsejtek proliferációjáért felelős. Az ambriszentánnak az ET_B receptorhoz viszonyított ET_A szelektivitása várhatóan azt eredményezi, hogy érintetlenül marad az ET_B receptor által mediált vazodilatátor hatású nitrogén-monoxid és prosztaciklin termelődés.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Két randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos, III. fázisú, pivotális klinikai vizsgálatot végeztek (ARIES-1 és -2). Az ARIES-1 vizsgálatba 201 beteget vontak be, és az 5 mg-os és a 10 mg‑os ambriszentánt hasonlították össze a placebóval. Az ARIES-2 vizsgálatba 192 beteget vontak be, és az 2,5 mg‑os és az 5 mg-os ambriszentánt hasonlították össze a placebóval. A betegek az ambriszentánt mindkét vizsgálatban olyan szupportív/háttér gyógyszerek mellett kapták, amelyben a következő gyógyszerek kombinációja szerepelhetett: digoxin, antikoagulánsok, diuretikumok, oxigén és vazodilatátorok (kalciumcsatorna blokkolók, ACE gátlók). A vizsgálatba bevont betegek IPAH‑ban vagy kötőszöveti betegséggel társult PAH-ban (PAH-CTD-ben) szenvedtek. A betegek többsége a WHO funkcionális besorolása szerinti II. (38,4%) illetve III. osztály (55,0%) tüneteit mutatta. Azokat a betegeket, akiknek korábban meglévő májbetegségük volt (cirrhosis vagy klinikailag jelentős mértékben emelkedett aminotranszferázszintek), valamint a célzott PAH-terápiát (pl. prosztanoidokat) kapó betegeket kizárták a vizsgálatból. A hemodinamikai jellemzőket ezekben a vizsgálatokban nem értékelték.

A III. fázisú vizsgálatokra meghatározott elsődleges végpont a fizikai terhelhetőség javulása volt, amit a 6 perces járási távolság (6 Minute Walk Distance, 6 MWD) kiindulási értékhez viszonyított változásával mértek a 12. héten. Az ambriszentán-kezelés mindkét vizsgálatban, valamennyi ambriszentán dózis esetén, a 6MWD szignifikáns javulását eredményezte.

Az ARIES-1 és ARIES-2 vizsgálatban a 12. héten az átlagos 6MWD placebokorrigált javulása az 5 mg‑mal kezelt csoportban 30,6 m (95%-os CI: 2,9–58,3; p=0,008), illetve 59,4 m (95%-os CI: 29,6‑89,3; p < 0,001) volt. Az ARIES-1 vizsgálatban a 12. héten az átlagos 6 MWD placebokorrigált javulása az 10 mg‑mal kezelt csoportban 51,4 m (95%-os CI: 26,6‑76,2; p < 0,001) volt.

A III. fázisú (ARIES-C) vizsgálatra vonatkozóan előre meghatározott szempontok szerinti kombinált elemzést végeztek. A placeboval korrigált átlagos 6 MWD javulás az 5 mg‑os csoportban 44,6 m (95%‑os CI: 24,3‑64,9 m; p < 0,001), a 10 mg‑os csoportban 52,5 m (95%‑os CI: 28,8‑76,2 m; p < 0,001) volt.

Az ARIES-2 vizsgálatban az ambriszentán (a kombinált dózisú csoportban) a placebóhoz képest szignifikánsan megnyújtotta a PAH klinikai rosszabbodásáig eltelt időt (p < 0,001), a relatív hazárd 80%‑kal csökkent (95%‑os CI: 47%‑92%). A következőkre terjedt ki a vizsgálat: halálozás, tüdőtranszplantáció, PAH miatti hospitalizáció, pitvari septostomia, egyéb PAH gyógyszerek adása és a korai kimaradás kritériumai. A kombinált dózisú csoportban az SF-36 Health Survey fizikális funkció skálájában statisztikailag szignifikáns emelkedést tapasztaltak (3,41±6,96), a placebóhoz képest (−0,20±8,14, p=0,005). Az ambriszentán‑kezelés eredményeképpen a Borg Dyspnoea Index (BDI) statisztikailag szignifikáns mértékben javult a 12. hétre (placebóval korrigált BDI-nél −1,1 [95%-os CI: -1,8‑-0,4; p=0,019; kombinált dózisú csoport]).

Hosszú távú adatok

Az ARIES-1 és -2 vizsgálatba bevont betegek alkalmasak voltak egy hosszútávú, nyílt elrendezésű, kiterjesztéses klinikai vizsgálatba, az ARIES-E-be történő beválasztásra (n=383). Az összesített átlagos expozíció 145±80 hét, míg a maximális expozíció kb. 295 hét volt. E vizsgálat fő elsődleges végpontjai a hosszú időtartamú ambriszentán-expozíciójához társuló mellékhatások incidenciája és súlyossága (beleértve a szérum májfunkciós vizsgálati eredményeket is) voltak. A hosszú időtartamú ambriszentán-expozícióhoz társuló, megfigyelt mellékhatások általában megegyeztek a 12 hetes placebokontrollos vizsgálatokban megfigyeltekkel.

Az ambriszentánt kapó betegek (kombinált ambriszentán dózis csoport) túlélésének megfigyelt valószínűsége az 1. évnél 93%, a 2. évnél 85%, míg a 3. évnél 79% volt.

Egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (AMB222) 36, ambriszentánnal kezelt betegnél azt vizsgálták, hogy milyen gyakorisággal fordulnak elő emelkedett szérum transzaminázkoncentrációk olyan betegeknél, akiknél korábban félbeszakítottak egy másik ERA-kezelést kóros transzaminázértékek miatt. Az átlagosan 53 hetes ambriszentán-kezelés alatt a vizsgálatba bevont betegek közül senkinél sem mértek bizonyítottan > 3×ULN szérum GPT-aktivitást, ami a kezelés végleges megszakítását vonná maga után. A betegek 50%‑ánál emelték ezen időszakban az ambriszentán dózisát 5 mg-ról 10 mg‑ra.

Valamennyi II. és III. fázisú vizsgálatban (beleértve a vizsgálatok nyílt elrendezésű kiterjesztését is) a 79,5 hetes átlagos expozíciós idő alatt a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó (> 3×ULN) szérum transzaminázérték eltérések kumulatív incidenciája 17 volt a 483 vizsgálati személynél. Ez 100 ambriszentán expozíciós betegévenként 2,3 esemény gyakoriságot jelent. Az ARIES E nyílt elrendezésű, hosszútávú, kiterjesztéses vizsgálatban a normálérték felső határát több mint háromszoros mértékben meghaladó szérum transzaminázszint emelkedés kialakulásának 2 éves kockázata az ambriszentánnal kezelt betegeknél 3,9% volt.

Egyéb klinikai információ

Egy II. fázisú vizsgálatban (AMB220) a PAH-ban szenvedő betegeknél (n=29) 12 hetes kezelés után a hemodinamikai paraméterek javulása volt megfigyelhető. Az ambriszentán‑kezelés eredményeként az átlagos szívindex növekedett, az átlagos pulmonális artériás nyomás csökkent, és az átlagos pulmonális vascularis rezisztencia csökkent.

Az ambriszentán-kezelés során a szisztolés és a diasztolés vérnyomásérték csökkenését jelentették. Tizenkét hetes időtartamú placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kiindulási állapottól a kezelés végéig a szisztolés vérnyomásérték átlagos csökkenése 3 Hgmm, a diasztolés vérnyomásérték átlagos csökkenése pedig 4,2 Hgmm volt. A hosszútávú, nyílt elrendezésű ARIES-E vizsgálatban a szisztolés és a diasztolés vérnyomásértékek átlagos csökkenése a maximum 4 évig tartó ambriszentán-kezelés során megmaradt.

Egy egészséges önkénteseknél végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban nem tapasztaltak klinikai jelentőséggel bíró változásokat az ambriszentán vagy a szildenafil farmakokinetikájában, és a kombináció jól tolerálhatónak bizonyult. Az ARIES-E vizsgálatban az ambriszentánt és szildenafilt egyidejűleg kapó betegek száma 22 (5,7%), az AMB222 vizsgálatban pedig 17 (47%) volt. Nem állapítottak meg további biztonságossági problémát ezeknél a betegeknél.

A tadalafillal való kombináció klinikai hatásossága

Egy multicentrikus, kettős vak, aktív komparátoros, eseményalapú, III. fázisú eredményességi vizsgálatot (AMB112565/AMBITION) végeztek az ambriszentán és a tadalafil kezdetektől való kombinációjának, illetve mind az ambriszentán és a tadalafil monoterápiában való alkalmazásának összehasonlító értékelésére 500, korábban kezelésben még nem részesült PAH beteg részvételével, akiket 2:1:1 arányban randomizáltak a kezelési csoportok megadott sorrendjében. Egyetlen betegnek sem adtak csak placebót. A primer analízist a kombinációs csoport és a monoterápiás csoportok összesítése között végezték el. Szupportív összehasonlító elemzést szintén végeztek a kombinációs kezelést kapó csoport, illetve az egyes monoterápiás csoportok között. A jelentős mértékű anaemiában, folyadékretencióban vagy ritka retinabetegségekben szenvedőket a vizsgálói kritériumoknak megfelelően kizárták. Szintén kizárásra kerültek a kiindulási időpontban a normálérték felső határánál kétszer magasabb GPT- és GOT-szinttel rendelkező betegek.

A kiindulási időpontban a betegek 96%‑a korábban semmilyen PAH-specifikus kezelést sem kapott, és a diagnózistól a vizsgálatba való belépésig terjedő medián időtartam 22 nap volt. A betegek a kezelést 5 mg ambriszentánnal és 20 mg tadalafillal kezdték, majd a 4. héten a tadalafil dózisát 40 mg‑ra, és a 8. héten az ambriszentán dózisát 10 mg‑ra emelték, amennyiben nem jelentkeztek tolerálhatósági problémák. A kombinált kezelés kettős vak medián időtartama több mint 1,5 év volt.

Az elsődleges végpont az az időpont volt, amikor először jelentkezett klinikai sikertelenséget jelző esemény, amelynek meghatározása az alábbi:

– halál, vagy

– a PAH rosszabbodása miatti hospitalizáció,

– a betegség progressziója,

– hosszú távon nem kielégítő klinikai válasz.

Az összes beteg átlagéletkora 54 év volt (SD 15; tartomány: 18‑75 év). A WHO FO a kiindulási időpontban II (31%), illetve III (69%) volt. A vizsgálati populációban a leggyakoribb etiológia (56%) az idiopathiás vagy örökletes PAH volt, amelyet a kötőszöveti rendellenességek miatti PAH (37%), a gyógyszerek, illetve toxinok miatti PAH (3%), a korrigált, egyszerű, veleszületett szívbetegség (2%) és a HIV miatti PAH (2%) követett. A WHO II. illetve III. FO-ba tartozó betegeknél a 6 MWD kiindulási átlagértéke 353 méter volt.

A terápiás eredményeket értékelő végpontok

A kombinációs kezelés a végső értékelő kontrollvizsgálatig az összesített monoterápiás csoporthoz viszonyítva az összetett klinikai sikertelenséget értékelő végpont 50%‑os kockázatcsökkenését eredményezte (relatív hazárd [HR] 0,502; 95%-os CI: 0,348‑0,724; p = 0,0002) [1. ábra és 1. táblázat]. A kezelés hatását a hospitalizációk kombinációs terápia alatti 63%‑os csökkenése határozta meg, amely korán alakult ki, és azt követően fennmaradt. A kombinációs terápia elsődleges végpontban mutatott hatásossága konzisztens volt az egyes monoterápiákkal való összehasonlítás, továbbá az életkori, etnikai, földrajzi és etiológiai alcsoportok (iPAH/hPAH és PAH-CTD) esetében is. A hatás mind a II, mind a III. FO-ba sorolt betegek esetében szignifikáns volt.

1. táblázat

	Ambriszentán + Tadalafil (N=253)	Monoterápiák,összesített (N=247)	Ambriszentán-monoterápia (N=126)	Tadalafil-monoterápia (N=121)
Az első klinikai sikertelenségetjelző eseményig (megítélt) eltelt időtartam
Klinikai sikertelenség, száma (%)	46 (18%)	77 (31%)	43 (34)	34 (28)
Relatív hazárd (95%-os CI)		0,502(0,348, 0,724)	0,477 (0,314, 0,723)	0,528 (0,338, 0,827)
p-érték, Lograng próba		0,0002	0,0004	0,0045
Az első klinikai sikertelenséget jelző esemény összetevője (megítélt)
Halálozás (össz)	9 (4%)	8 (3%)	2 (2%)	6 (5%)
Súlyosbodó PAH miatti hospitalizáció	10 (4%)	30 (12%)	18 (14%)	12 (10%)
A betegség progressziója	10 (4%)	16 (6%)	12 (10%)	4 (3%)
Hosszú távon nem kielégítő klinikai válasz	17 (7%)	23 (9%)	11 (9%)	12 (10%)
Súlyosbodó PAH miatti első hospitalizációig eltelt időtartam (megítélt)
Első hospitalizáció, db. (%)	19 (8%)	44 (18%)	27 (21%)	17 (14%)
Relatív hazárd (95%-os CI)		0,372	0,323	0,442
p-érték, Lograng próba		0,0002	< 0,0001	0,0124

Másodlagos végpontok

A vizsgált másodlagos végpontok:

2. táblázat

Másodlagos végpontok (változások a kiindulási időponttól a 24. hétig)	Ambriszentán + Tadalafil	Monoterápiák, összesített	Különbség és konfidencia intervallum	p-érték
NT-proBNP (%-os csökkenés)	-67,2	-50,4	% különbség-33,8; 95%-os CI: -44,8, -20,7	p<0,0001
A 24. héten kielégítő klinikai választ elérő betegek %-os aránya	39	29	Esélyhányados 1,56; 95%-os CI: 1,05, 2,32	p=0,026
6 MWD (méter, medián változás)	49,0	23,8	22,75 m; 95%-os CI: 12,00, 33,50	p<0,0001

Idiopathiás tüdőfibrosis

492, idiopathiás tüdőfibrosisos (IPF-ben) beteggel (ambriszentán-csoport: N = 329; placebocsoport: N = 163) egy vizsgálatot (ARTEMIS-IPF vizsgálat) végeztek, amelyben a betegek 11%‑a szenvedett másodlagos pulmonalis hypertoniában (WHO 3  csoport), azonban azt idő előtt leállították, amikor megállapították, hogy nem teljesíthető az elsődleges hatásossági végpont. Kilencven esetben (27%) az IPF progresszióját (benne légzőszervi okokból történt hospitalizációkkal) vagy halálozást figyeltek meg az ambriszentán-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 28 eseménnyel (17%). Ezért az ambriszentán alkalmazása másodlagos pulmonalis hypertoniával társult vagy azzal nem társult IPF-ben szenvedő betegeknél ellenjavallott (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

AMB112529 vizsgálat

A napi egyszer alkalmazott ambriszentán biztonságosságát és tolerálhatóságát egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, 24 hetes vizsgálatban 41, 8 és 18 éves kor közötti (medián érték: 13 év), PAH-ban szenvedő gyermek és serdülő bevonásával értékelték. A PAH etiológiája a következő volt: idiopathiás (n = 26; 63%), műtéti korrekció után is perzisztáló, veleszületett PAH (n = 11; 27%), másodlagos, kötőszöveti betegséggel összefüggésben kialakult (n = 1; 2%) vagy örökletes (n = 3; 7.3%). A 11 veleszületett szívbetegségben szenvedő alany közül 9-nek kamrai szeptumdefektusa, 2‑nek pitvari szeptumdefektusa, 1‑nek ductus arteriosus persistense volt. A vizsgálati kezelés megkezdésekor a betegek a WHO-besorolása szerinti II. (n = 32; 78%) vagy III. (n = 9; 22%) funkcionális osztályba tartoztak. A vizsgálatba történő belépéskor a betegeket PAH-gyógyszerrel kezelték (leggyakrabban PDE5‑gátló monoterápia [n = 18; 44%], PDE5‑gátló plusz prosztanoid kombináció [n = 8; 20%], vagy prosztanoid monoterápia [n = 1; 2%]), és ezt a PAH‑kezelést a vizsgálat alatt is folytatták. A betegeket két dóziscsoportba osztották: napi egyszer 2,5 mg vagy 5 mg ambriszentán (alacsony dózisú csoport, n = 21) és napi egyszer 2,5 mg vagy 5 mg ambriszentán, amit a testtömeg alapján 5 mg‑ra, 7,5 mg‑ra vagy 10 mg‑ra titráltak (magas dózisú csoport, n = 20). A két csoportból összesen 20 beteg dózisát titrálták a második héten a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően; 37 beteg fejezte be a vizsgálatot; 4 beteg lépett ki a vizsgálatból.

Nem figyeltek meg dózissal kapcsolatos összefüggést az ambriszentán fő hatásossági kimenetelére, a fizikai terhelhetőségre (6MWD, 6 perces járástávolság) gyakorolt hatásában. A vizsgálat megkezdésekor és a 24. héten mért 6 perces járástávolság átlagos változása a 24. héten az alacsony és a magas dózisú csoportban 18 betegnél +55,14 m (95%‑os CI: 4,32‑105,95), illetve 18 betegnél +26,25 m (95%‑os CI: 4,59‑57,09) volt. A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás a 36 betegre (mindkét dózis-csoportot összesítve) +40,69 m (95%‑os CI: 12,08‑69,31) volt. Ezek az eredmények összhangban voltak a felnőtteknél megfigyeltekkel. Az alacsony és a magas dózisú csoportból a betegek 95%‑ának, illetve 100%-ának állapota maradt stabil a 24. hétre (a WHO-besorolás szerinti funkcionális osztály nem változott vagy javult). A Kaplan–Meier-becslés szerinti eseménymentes túlélés a PAH rosszabbodására vonatkozóan (halálozás [bármilyen okból], tüdőtranszplantáció, súlyosbodó PAH miatti hospitalizáció vagy a PAH‑val összefüggő állapotromlás) a 24. héten 86% volt az alacsony, illetve 85% a magas dózisú csoportban.

A hemodinamikai paramétereket 5 betegnél mérték (alacsony dózisú csoport). A szívindex átlagos növekedése a kiindulási értékhez viszonyítva +0,94 l/perc/m², a pulmonális artériás nyomás átlagos csökkenése -2,2 Hgmm és a PVR (pulmonális vaszkuláris rezisztencia) átlagos csökkenése -277 dyn s/cm⁵ (-3.46 Hgmm/l/perc) volt.

A 24 hétig ambriszentánnal kezelt, PAH-ban szenvedő gyermekeknél a kiindulási értékhez viszonyított NT-proBNP csökkenés mértani középértéke 31% volt az alacsony dózisú csoportban (2,5 mg és 5 mg), illetve 28% a magas dózisú csoportban (5 mg, 7,5 mg és 10 mg).

AMB112588 vizsgálat

A 24 hetes, randomizált vizsgálatban részt vevő 41, ambriszentánnal kezelt beteg közül 38-nál gyűjtöttek hosszú távon adatokat. Az ambriszentán-kezelés átlagos hossza 3,4 ± 1,8 év volt (6,4 évig), a betegek 63%‑át legalább 3 évig, 42%‑át legalább 4 évig kezelték. A vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében a betegek kaphattak szükség szerint további PAH-terápiát. A betegek többségénél idiopathiás vagy örökletes PAH-ot diagnosztizáltak. Összességében a betegek 46%-a maradt a WHO-besorolás szerinti II. funkcionális osztályban. A Kaplan–Meier-becslés szerint a túlélés 94,42% és 90,64% volt a kezelés kezdetétől számított 3, illetve 4 év elteltével. Ugyanezekben az időpontokban a betegek 77,09%‑ánál, illetve 73,24%-‑ánál nem súlyosbodott PAH, ahol a súlyosbodást a következők szerint definiálták: halál (bármilyen okból), tüdőtranszplantációs várólistára vagy pitvari septostomia listára kerülés, hospitalizáció a PAH súlyosbodása miatt, az ambriszentán dózisának megváltoztatása, a meglévő célzott PAH-terápia dózisának változtatása vagy további ilyen gyógyszer bevezetése, a WHO-besorolás szerinti funkcionális osztály emelkedése; a 6 perces járástávolság csökkenése vagy jobbszívfél-elégtelenség jelei/tünetei.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Embernél az ambriszentán gyorsan felszívódik. Per os adagolás esetén az ambriszentán maximális plazmakoncentrációját (C_max) általában jellemzően a bevétel utáni kb. 1,5 órával éri el, mind éhgyomorra, mind táplálékbevitelt követően. A C_max és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) dózisarányosan növekszik a terápiás dózistartományban. A dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) általában 4 napos ismételt adagolást követően alakul ki.

Egy vizsgálatban, amelyben a táplálék hatását elemezték, egészséges önkénteseknek éhezést, illetve magas zsírtartalmú étkezést követően ambriszentánt adagolva azt tapasztalták, hogy a C_max 12%‑kal csökkent, míg az AUC változatlan maradt. A csúcskoncentráció csökkenése klinikailag nem jelentős, ezért az ambriszentán étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető.

Eloszlás

Az ambriszentán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Az ambriszentán in vitro plazmafehérje kötődése átlagosan 98,8%‑os volt, és 0,2‑20 mikrogramm/ml tartományban független volt a koncentrációtól. Az ambriszentán elsősorban (96,5%‑ban) az albuminhoz kötődik és csak kisebb mértékben az alfa-1 savas glikoproteinhez.

Az ambriszentán kismértékben jut be a vörösvértestekbe: az átlagos vér/plazma hányados férfiak esetében 0,57, míg nőknél 0,61.

Biotranszformáció

Az ambriszentán nem szulfonamid (propánsav) típusú ERA.

Az ambriszentán glükuronidáció útján számos UGT izoenzim (UGT1A9S, UGT2B7S és UGT1A3S) révén ambriszentán-glükuroniddá alakul (13%). Az ambriszentán oxidatív metabolizáción is átesik, főként a CYP3A4, kisebb mértékben a CYP3A5 és CYP2C19 enzimek közreműködésével, aminek során 4-hidroximetil-ambriszentán képződik (21%), amely további glükuronidáció révén 4‑hidroximetil-ambriszentán-glükuroniddá alakul (5%). A 4-hidroximetil-ambriszentán kötődési affinitása a humán endotelin receptorhoz 65‑ször kisebb, mint az ambriszentáné. Ezért a plazmában kimutatott koncentrációkban (kb. 4% az ambriszentán anyavegyülethez viszonyítva) nem várható, hogy a 4-hidroximetil-ambriszentán hozzájáruljon az ambriszentán farmakológiai aktivitásához.

In vitro adatok azt jelzik, hogy az ambriszentán 300 μM-nál 50% alatti arányban gátolta az UGT1A1‑t, az UGT1A6‑t, az UGT1A9‑t és az UGT2B7‑t (legfeljebb 30%‑ig), valamint a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimeket (legfeljebb 25%‑ig). In vitro, klinikailag releváns koncentrációban az ambriszentánnak nincs gátló hatása a humán transzporterekre, beleértve a Pgp‑t, BCRP‑t, MRP2‑t, BSEP‑et, OATP1B1‑et, OATP1B3‑at és NTCP‑t. Ezen felül az ambriszentán nem indukálja patkány hepatocitákban az MRP2, a Pgp, illetve a BSEP protein expressziót. Mindent egybevéve, az in vitro adatok azt mutatják, hogy az ambriszentán klinikailag releváns koncentrációkban (plazma C_max legfeljebb 3,2 μM) várhatóan nem gyakorol hatást az UGT1A1‑re, UGT1A6-ra, UGT1A9-re, az UGT2B7-re, valamint a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimekre, illetve a BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 és NTCP által közvetített transzportra.

Az ambriszentán hatását – dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta egyszer 10 mg dózisban) – az egyszeri dózisú (25 mg) warfarin farmakokinetikájára, valamint a protrombin idővel (PT), illetve az INR-rel (nemzetközi normalizált aránnyal) jellemzett farmakodinámiájára 20 egészséges önkéntesnél vizsgálták. Az ambriszentánnak nem volt klinikailag releváns hatása sem a warfarin farmakokinetikájára, sem farmakodinámiájára. Hasonlóképpen, a warfarinnal való együttadás nem befolyásolta az ambriszentán farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont).

19 egészséges önkéntesnél vizsgálták a 7 napos szildenafil-kezelés (naponta háromszor 20 mg) hatását egyetlen ambriszentán dózis farmakokinetikájára, valamint a 7 napos ambriszentán-kezelés (naponta egyszer 10 mg) hatását egyetlen szildenafil dózis farmakokinetikájára. Az ambriszentánnal való együttadást követően a szildenafil C_max 13%-os emelkedésétől eltekintve a szildenafil, az N‑dezmetil‑szildenafil és az ambriszentán farmakokinetikai paramétereiben nem volt egyéb változás. A szildenafil C_max enyhe emelkedése nem tekinthető klinikailag relevánsnak (lásd 4.5 pont).

Huszonhárom egészséges önkéntes bevonásával vizsgálták az ambriszentán dinamikus egyensúlyi állapotban történő adásának (naponta egyszer 10 mg) hatását az egyszeri dózisban alkalmazott tadalafil farmakokinetikájára, valamint a tadalafil dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolásának (naponta egyszer 40 mg) hatását az egyszeri dózisban alkalmazott ambriszentán farmakokinetikájára. Az ambriszentánnak semmiféle klinikailag releváns hatása nem volt a tadalafil farmakokinetikájára. Hasonlóképpen, a tadalafillal való együttadás nem befolyásolta az ambriszentán farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont).

Ketokonazol (naponta egyszer 400 mg) ismételt adásának a hatását vizsgálták egyetlen 10 mg‑os ambriszentán dózis farmakokinetikájára 16 egészséges önkéntesnél. Az ambriszentán expozíciója az AUC_(0–inf)-, ill. C_max-értékkel mérve 35%‑kal, ill. 20%‑kal emelkedett. Az expozícióban bekövetkezett változásoknak azonban valószínűleg nincs klinikai jelentősége, ezért az ambriszentán adható együtt ketokonazollal.

Egészséges önkénteseknél vizsgálták a ciklosporin A ismételt adásának (100‑150 mg naponta kétszer) hatását az ambriszentán (5 mg naponta egyszer) farmakokinetikájára dinamikus egyensúlyi állapotban, valamint az ambriszentán ismételt adásának (5 mg naponta egyszer) hatását a ciklosporin A (100‑150 mg naponta kétszer) farmakokinetikájára dinamikus egyensúlyi állapotban. Többszöri ciklosporin dózisok alkalmazása esetén az ambriszentán C_max és AUC_(0–τ) értéke megemelkedett (48%‑kal illetve 121%‑kal). Ezen változások alapján az ambriszentán dózisát ciklosporin A-val történő együttadás esetén felnőtteknél és ≥ 50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél napi egyszeri 5 mg-ra, ≥ 20 – <50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél pedig naponta egyszer 2,5 mg‑ra kell korlátozni (lásd 4.2 pont). Azonban a többszöri ambriszentán dózisoknak nem volt klinikailag releváns hatása a ciklosporin A expozíciójára, és nem indokolt a ciklosporin A dózisának a módosítása.

A rifampicin (naponta egyszer 600 mg) egyszeri és ismételt adásának az ambriszentán (naponta egyszer 10 mg) steady state farmakokinetikájára kifejtett hatását egészséges önkénteseknél vizsgálták. A rifampicin kezdő dózisait követően az ambriszentán AUC_(0–τ) értékének átmeneti emelkedését figyelték meg (az első rifampicin dózis után 121%, a második után 116%), aminek vélhetően a rifampicin által közvetített OATP-gátlás volt az oka. Mindazonáltal, a 8. napra a rifampicin többszöri adásának már nem volt klinikailag releváns hatása az ambriszentán expozícióra. Az ambriszentán‑kezelés alatt álló betegeket a rifampicin‑kezelés elindításakor szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Ismételt ambriszentán dózisok (10 mg) hatását egyetlen digoxin dózis farmakokinetikájára 15 egészséges önkéntesnél vizsgálták. Többszöri ambriszentán dózisok alkalmazása esetén a digoxin AUC_0–last-értéke, valamint a mélyponti koncentráció enyhén emelkedett, és a digoxin C_max-értéke 29%‑kal nőtt. A digoxin-expozíció többszöri ambriszentán dózisok alkalmazása esetén megfigyelt emelkedése nem tekinthető klinikailag relevánsnak, és nem indokolja a digoxin dózisának módosítását (lásd 4.5 pont).

Egészséges önkéntes nőknél vizsgálták a 12 napig adagolt ambriszentán (naponta egyszer 10 mg) hatását egy etinilösztradiolt (35 μg) és noretiszteront (1 mg) tartalmazó orális fogamzásgátló egyszeri dózisának farmakokinetikájára. A C_max és az AUC_(0–∞) érték kissé csökkent az etinilösztradiol esetében (8%‑kal ill. 4%‑kal), és kissé emelkedett a noretiszteron esetében (13%‑kal ill. 14%‑kal). Ezek az etinilösztradiol vagy a noretiszteron expozícióban észlelt változások csekélyek voltak, és valószínűleg nincs klinikai jelentőségük (lásd 4.5 pont).

Elimináció

Az ambriszentán és metabolitjai elsősorban az epével választódnak ki, hepatikus és/vagy extrahepatikus metabolizációt követően. Per os adagolást követően a bevitt dózisnak kb. 22%‑a jelenik meg a vizeletben, 3,3%‑ban változatlan ambriszentán formájában. Embernél a plazma felezési idő 13,6‑16,5 óra.

Különleges betegcsoportok

Felnőtt betegek (nem, életkor)

Egészséges önkénteseknél és PAH-ban szenvedő betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzések eredményei alapján a nemnek vagy az életkornak nincs klinikailag szignifikáns hatása az ambriszentán farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A farmakokinetikát egy, 8 és 18 éves kor közötti gyermek és serdülő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban (AMB112529) tanulmányozták.

Szájon át történő bevételt követően a 8 és 18 éves kor közötti, PAH-ban szenvedő betegeknél a testtömegnek történő megfeleltetés után az ambriszentán farmakokinetikája nagymértékben megegyezett a felnőttekével. A gyermekkori expozíció egyensúlyi állapotából (AUCss) származtatott modell mind az alacsony, mind a magas dózisú és minden testtömegcsoportra nézve az alacsony dózisú (5 mg) illetve magas dózisú (10 mg) felnőtt expozíció 5. és 95. percentilise közé esett.

Vesekárosodás

Az ambriszentánnak sem renális metabolizmusa, sem renális clearance-e (kiválasztása) nem számottevő. Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján a kreatininclearance-érték statisztikailag szignifikáns kovariánsnak bizonyult, ami befolyásolja az ambriszentán orális clearance-ét. Azonban az orális clearance csökkenésének mértéke közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél csekély (20‑40%), ezért valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél azonban óvatosság szükséges (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Mivel az ambriszentán főként glükuronidáció és oxidáció révén metabolizálódik, amit az epével való kiválasztódás követ, ezért a májkárosodás várhatóan növelheti az ambriszentán expozícióját (a C_max- és AUC-értékeket). Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján az orális clearance csökkent értéket mutatott, a bilirubinszintek emelkedése következtében. A bilirubin hatás jelentősége azonban nem számottevő (összehasonlítva egy tipikus beteggel, akinek bilirubinszintje 0,6 mg/dl, egy emelkedett (4,5 mg/dl) bilirubinszintű beteg esetében az orális ambriszentán clearance-e kb. 30%‑kal alacsonyabb). Az ambriszentán farmakokinetikáját nem vizsgálták cirrhosissal járó vagy anélküli, májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért az ambriszentán-kezelés nem kezdhető el olyan betegeknél akik súlyos májkárosodásban szenvednek, vagy akiknél klinikailag jelentős mértékben emelkedtek a transzaminázértékek (> 3×ULN) (lásd 4.3 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A csoportra jellemző primer farmakológiai hatása következtében az ambriszentán egyetlen nagy dózisa (azaz túl nagy dózisa) az artériás vérnyomást csökkentheti, és potenciálisan hypotensiót és vasodilatatióval kapcsolatos tüneteket okozhat.

Azt találták, hogy az ambriszentán nem gátolja az epesav transzportot, és nem okoz kifejezett hepatotoxicitást.

Tartós adagolás után rágcsálóknál az orrüreg epithelium gyulladását és elváltozását figyelték meg, a humán terápiás szintnél alacsonyabb expozíciók esetén. Kutyákon enyhe gyulladásos reakciókat észleltek olyan nagy ambriszentán dózisok tartós adagolását követően, amelyekkel a betegeknél megfigyelt expozíciók több mint 20‑szorosát érték el.

Az orrkagylócsont rosták hyperplasiáját figyelték meg ambriszentánnal kezelt patkányok orrüregében, a klinikai AUC háromszorosának megfelelő expozíciós szintek esetén. Nem észleltek ambriszentánnal kapcsolatban orrkagyló hyperplasiát egerekben és kutyákban. Patkányoknál az orrkagyló hyperplasia ismert reakció a nasalis gyulladásra, más vegyületekkel szerzett tapasztalatok alapján.

Az ambriszentán clastogen hatást mutatott in vitro, emlős sejteken magas koncentrációkban vizsgálva. Nem találtak bizonyítékot az ambriszentán mutagén hatására baktériumokon, és nem bizonyult genotoxikusnak két in vivo, rágcsálókon végzett vizsgálatban.

Nem volt karcinogén potenciálra utaló bizonyíték a patkányokon és egereken orális adagolással végzett 2 éves vizsgálatokban. A legnagyobb dózisnál hím patkányoknál kissé emelkedett egy jóindulatú daganatnak, a mamma-fibroadenomáknak az előfordulása. Ennél a dózisnál (a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-érték alapján) az ambriszentán szisztémás expozíciója hím patkányokban a 10 mg/ttkg‑os klinikai dózissal elért érték 6‑szorosa volt.

Hím patkányokon és egereken ismételt orális adagolással végzett, biztonságossági tűréshatár nélküli toxicitási és fertilitási vizsgálatok során testicularis tubularis atrophiát észleltek, amelyhez esetenként aspermia társult. Az adagolás utáni időszakban végzett értékelés szerint a hereelváltozások nem voltak teljes mértékben reverzibilisek. Nem észleltek azonban testicularis elváltozásokat kutyákon a legfeljebb 39 hétig tartó, az AUC alapján az emberben mértnek 35‑szörösét kitevő expozíció mellett végzett vizsgálatokban. Hím patkányokban az ambriszentán egyik vizsgált dózisa (legfeljebb 300 mg/ttkg/nap) sem gyakorolt hatást a spermiumok motilitására. A morfológiailag normális spermiumok százalékos arányának enyhe (< 10%) csökkenését figyelték meg 300 mg/ttkg/nap dózis mellett, míg 100 mg/ttkg/nap dózisnál (a napi 10 mg‑os klinikai expozíció több mint 9‑szerese) ezt nem észlelték. Az ambriszentán férfiak termékenységére gyakorolt hatása nem ismert.

Az ambriszentán teratogénnek bizonyult patkányokban és nyulakban. Az alsó állkapocs, a nyelv és/vagy a szájpad rendellenességeit észlelték valamennyi alkalmazott dózisban. Ezenfelül a patkányokkal végzett vizsgálat az interventricularis septum defektusok, a nagyér defektusok, a pajzsmirigy és thymus abnormalitások és a basisphenoidalis csont ossificatió nagyobb incidenciáját, valamint a jobb oldal helyett a húgyhólyag bal oldalán lévő umbilicalis artéria előfordulását mutatta. A teratogenitás feltételezhetően az ERA-k osztályára jellemző hatás.

A nőstény patkányoknak a vemhesség késői szakaszától kezdve a laktáció végéig adagolt ambriszentán nemkívánatos hatással volt az anya viselkedésére, csökkentette a kölykök túlélését, továbbá rontotta az utódok reprodukciós képességét (a necropsia során kis heréket találtak), a legnagyobb ajánlott humán dózisnak megfelelő AUC 3‑szorosát kitevő expozíció mellett.

Fiatal patkányoknál az ambriszentán napi egyszeri, szájon át, a szülés utáni 7. naptól 26., 36. vagy 62. napig (embernél ez körülbelül az újszülöttkortól a serdülőkor végéig terjedő időszaknak felel meg) történő alkalmazása esetén légzési hangokat, apnoe és hipoxia észlelését követően az agytömeg csökkenése (−3%-tól −8%-ig) lépett fel, morfológiai vagy idegrendszeri változások nélkül. Ezeket a hatásokat humán 10 mg‑os adagnak megfelelő gyermekkori expozíciónál 1,8‑7‑szer magasabb AUC értéknél figyelték meg. Egy másik vizsgálatban, amelyben 5 hetes patkányokat (embereknél ez körülbelül 8 éves kornak felel meg) kezeltek az agy tömegének csökkenését figyelték meg, de csak nagyon nagy dózisoknál és csak a hímeknél. Az állatkísérletekből származó adatok nem elegendőek ezen megállapítások klinikai jelentőségének megállapítására a 8 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát;

mikrokristályos cellulóz;

kroszkarmellóz-nátrium;

magnézium-sztearát.

Filmbevonat:

poli(vinil-alkohol) (E1203);

titán-dioxid (E171);

makrogol (E1521);

talkum (E553b);

alluravörös (E129);

szójalecitin (E322).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fehér PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás vagy átlátszó PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolás.

A csomagolás 30×1 filmtablettát tartalmaz adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Q Pharma Kft.

2142 Nagytarcsa,

Naplás u. 24.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Ambrisentan AZR 5 mg filmtabletta

OGYI-T-24019/01 30×1 fehér PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24019/02 30×1 átlátszó PVC/PE/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

Ambrisentan AZR 10 mg filmtabletta

OGYI-T-24019/03 30×1 fehér PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24019/04 30×1 átlátszó PVC/PE/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. március 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023.október 02.