AMFIDOR 50 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Amfidor 50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg szildenafilt tartalmaz (szildenafil-citrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Elliptikus, kék színű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Amfidor felnőtt férfiak számára javallott az erectilis dysfunctió kezelésére, amely a kielégítő szexuális teljesítéshez szükséges pénisz-erekció elérésének, illetve fenntartásának képtelensége.

Az Amfidor hatásának eléréséhez szexuális stimulálás szükséges.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Alkalmazása felnőtteknél:

Javasolt dózis 50 mg, amit megközelítőleg 1 órával a szexuális aktus előtt kell bevenni.

A hatásosságtól és a készítmény tolerálhatóságától függően az adag 100 mg-ra növelhető, vagy 25 mg‑ra csökkenthető.

A javasolt maximális dózis 100 mg.

A készítmény alkalmazása naponta legfeljebb egyszer ajánlott.

Amennyiben az Amfidort étkezés közben veszik be, a hatás megjelenése késhet az éhgyomorra bevett szer hatásának megjelenéséhez képest (lásd 5.2 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek:

Idős korban (≥ 65 év) nem szükséges az adag módosítása.

Vesekárosodás:

A készítmény az „Alkalmazása felnőtteknél” részben leírtak szerint alkalmazandó enyhe és középsúlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30–80 ml/perc).

Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance <30 ml/perc) a szildenafil clearance-e csökken, ezért ilyen esetben megfontolandó a 25 mg-os adag alkalmazása. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében az adag lépcsőzetesen emelhető 50 mg-ra vagy szükség esetén legfeljebb 100 mg-ra.

Májkárosodás:

Mivel májkárosodás esetén (pl. cirrhosis) a szildenafil clearance-e csökken, ezért ez esetben megfontolandó a 25 mg-os tabletta alkalmazása. A hatásosság és tolerálhatóság függvényében az adag lépcsőzetesen emelhető 50 mg-ra vagy szükség esetén legfeljebb 100 mg-ra.

Gyermekek és serdülők:

Az Amfidor filmtabletta alkalmazása 18 éves kor alatt nem javallt.

Alkalmazás egyéb gyógyszereket is szedő betegeknél:

25 mg-os kezdő dózis adása javasolt az egyidejűleg CYP3A4-gátlószer-kezelésben részesülő betegek részére (lásd 4.5 pont), kivéve a ritonavirt, melynek szildenafillal történő együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Alfa-blokkoló-kezelésben részesülőknél az orthostaticus hypotonia kialakulásának minimálisra csökkentése érdekében az alfa-blokkoló-terápia stabil beállítása szükséges a szildenafil kezelés megkezdése előtt. Ezenkívül megfontolandó a szildenafil 25 mg‑os kezdő adagjának alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A nitrogén-monoxid/ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) anyagcsereútra gyakorolt ismert hatásainak megfelelően (lásd 5.1 pont) kimutatták, hogy a szildenafil fokozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-monoxid-donor vegyületekkel (pl. amil-nitrit) vagy nitrátkészítmények bármilyen gyógyszerformájával ellenjavallt.

PDE5-gátlók (beleértve a szildenafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan symptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont).

Nem adható erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló gyógyszer – beleértve a szildenafilt is –, azoknak a férfiaknak, akik számára a szexuális aktivitás nem ajánlott (pl. súlyos cardiovascularis betegségben szenvedők, mint pl. instabil anginában vagy súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek).

Az Amfidor ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e PDE5-gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont).

A szildenafil-kezelés biztonságosságát a következő betegalcsoportokban nem vizsgálták, ezért az alkalmazása ellenjavallt: súlyos májkárosodásban, alacsony vérnyomás esetén (<90/50 Hgmm), ha a kórtörténetben a közelmúltban lezajlott stroke vagy myocardialis infarctus szerepel; a retina ismert örökletes degeneratív betegségeiben, mint például a retinitis pigmentosa (ezen betegek kisebb részében a retinalis foszfodieszteráz örökletes elváltozása áll fenn).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A gyógyszeres kezelés megfontolása előtt az erectilis dysfunctio diagnosztizálása és lehetséges kiváltó okainak feltárása céljából részletes anamnézist kell felvenni. és fizikális vizsgálatot kell végezni.

Cardiovascularis kockázati tényezők

Az erectilis dysfunctio bármilyen jellegű kezelésének megkezdése előtt szükséges a beteg cardiovascularis állapotának felmérése, mivel a nemi aktivitás bizonyos fokú cardiovascularis kockázattal jár. A szildenafil értágító hatású, ami enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést idéz elő (lásd 5.1 pont). Az orvosnak a gyógyszer felírása előtt alaposan meg kell fontolnia, hogy egyes alapbetegségek esetén ez az értágító hatás hátrányosan érintheti a betegeket, főleg ha egyidejűleg szexuális aktivitást is kifejtenek. A vasodilatátorokkal szemben fokozott érzékenységet mutató betegek közé azok tartoznak, akik bal kamrai kiáramlási obstrukcióban (pl. aorta stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia) szenvednek, vagy a multisystemás atrophiás szindróma ritka eseteiben, ami a vérnyomás vegetatív szabályozásának súlyos elégtelenségében nyilvánul meg.

Az Amfidor fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.3 pont).

A forgalomba hozatalt követően súlyos cardiovascularis eseményekről, többek között myocardialis infarctusról, instabil angináról, hirtelen szívhalálról, ventricularis arrhythmiáról, cerebrovascularis vérzésről, transiens ischaemiás attackról, hypertoniáról és hypotoniáról számoltak be a szildenafil alkalmazásával időbeni összefüggésben. A betegek többségénél, – de nem mindegyiküknél – volt jelen előzetes cardiovascularis kockázati tényező.

Az esemény számos esetben szexuális aktus közben, vagy közvetlenül utána fordult elő, néhányszor pedig röviddel a szildenafil bevétele után, szexuális aktivitás kifejtése nélkül. Nem lehet meghatározni, hogy ezek az események a fenti, vagy egyéb más faktorokkal közvetlen összefüggésben fordultak-e elő.

Priapismus

Az erectilis dysfunctio kezelésére ajánlott gyógyszerek, – a szildenafilt is beleértve –, a hímvessző anatómiai rendellenességei (pl. angulatio, corpus cavernosum fibrosisa vagy Peyronie-betegség) esetén, továbbá priapismusra hajlamosító kórképekben (pl. sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) csak fokozott óvatossággal alkalmazhatók.

A forgalomba hozatalt követően tartós erekcióról és priapismusról számoltak be a szildenafillel kapcsolatban. Négy óránál hosszabb ideig tartó erekció esetén a betegnek azonnali orvosi segítséget kell kérnie. Ha a beteg priapismusát nem kezelik haladéktalanul, az a hímvessző szöveteinek károsodását és a potencia maradandó elvesztését eredményezheti.

Egyidejű alkalmazás más PDE5-gátlókkal vagy az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott más gyógyszerekkel

A szildenafil és más PDE5-gátlók vagy más pulmonalis artériás hypertonia elleni, szildenafilt tartalmazó gyógyszerek vagy az erectilis dysfunctio egyéb kezelési módjainak kombinációja esetén a hatásosságot és biztonságosságot még nem vizsgálták, ezért ezek a kombinációk nem javasoltak.

A látásra gyakorolt hatások

Látászavarok eseteiről érkeztek spontán jelentések a szildenafil és egyéb PDE5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Egy ritka állapotnak, a nem arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátiának (NAION) az eseteiről érkeztek spontán és egy megfigyeléses vizsgálatból származó jelentések a szildenafil és egyéb PDE5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy bármilyen hirtelen fellépő látászavar esetén hagyják abba az Amfidor szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz (lásd 4.3 pont).

Egyidejű alkalmazás ritonavirral

A szildenafil és a ritonavir együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Egyidejű alkalmazás alfa-blokkolókkal

Körültekintően kell eljárni alfa-blokkolókat szedő betegek körében történő szildenafil alkalmazásakor, mivel az egyidejű alkalmazáskor néhány arra hajlamos betegben tünetekkel járó hypotonia jelentkezhet (lásd 4.5 pont). Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő.

Az orthostaticus hypotonia kockázatának csökkentése érdekében a szildenafil-terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló terápiában részesülő beteget hemodinamikailag stabil állapotba kell hozni. Megfontolandó a szildenafil 25 mg-os kezdő adagjának adása (lásd 4.2 pont). Továbbá a kezelőorvosnak tanácsot kell adnia arra vonatkozóan, hogy mit tegyenek a betegek az orthostaticus hypotonia tüneteinek megjelenése esetén.

A vérzésre gyakorolt hatás

Humán thrombocytákon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a szildenafil in vitro fokozza a nitroprusszid-nátrium thrombocyta aggregatio gátló hatását. Nem ismert, hogy vérzékenységben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedőknél biztonságosan alkalmazható-e a szildenafil. Ezekben az állapotokban a szildenafil csak az előny/kockázat körültekintő mérlegelése után alkalmazható.

Nők

Az Amfidor nők kezelésére nem javallt.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a szildenafilra

In vitro vizsgálatok:

A szildenafil a cytochrom P450 (CYP) enzimrendszeren, elsősorban a 3A4 izoenzimeken (fő metabolikus útvonal) és kisebb mértékben a 2C9 izoenzimeken (kisebb jelentőségű metabolikus útvonal) keresztül metabolizálódik. Ennek megfelelően az ilyen izoenzimek működését gátló vegyületek csökkenthetik, és ezeknek az izoenzimeknek a működését serkentők pedig növelhetik a szildenafil clearance-ét.

In vivo vizsgálatok:

A klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok populációs farmakokinetikai elemzésével megállapították, hogy az egyidejűleg adott CYP3A4-inhibitorok (pl. ketokonazol, eritromicin vagy cimetidin) csökkentik a szildenafil clearance-t. Bár a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága nem emelkedett azon betegeknél, akik a szildenafillal egyidejűleg adott CYP3A4‑inhibitor medikációban részesültek, ilyen esetben mégis megfontolandó a 25 mg-os kezdő dózis alkalmazása.

A HIV-proteáz-gátló ritonavir, amely nagyon hatékony P450-gátlószer, dinamikus egyensúlyi állapotban (500 mg napi kétszer) történő együttadása szildenafillal (100 mg napi egyszer) 300%-os (4 szeres) szildenafil C_max-értékének emelkedését, valamint a szildenafil AUC-értékének 1000%-os (11-szeres) növekedését idézte elő. A szildenafil plazmaszintje 24 óra múlva még mindig kb. 200 ng/ml volt, szemben a szildenafil önmagában történő adagolásakor tapasztalható kb. 5 ng/ml-rel. Ez összhangban van a ritonavirnek a P450-szubsztrátok széles körében kimutatott jelentős hatásával.

A szildenafil nem volt hatással a ritonavir farmakokinetikájára. Ezeknek a farmakokinetikai eredményeknek az alapján szildenafil együttadása ritonavirral nem javasolt (lásd 4.4 pont), valamint a szildenafil maximális dózisa semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot 48 óra leforgása alatt.

A HIV-proteáz-gátló szakvinavir, mely a CYP3A4 inhibitora, dinamikus egyensúlyi állapotban (1200 mg naponta háromszor) történő együttadása szildenafillal (100 mg naponta egyszer) 140%-os szildenafil C_max-emelkedést, valamint a szildenafil AUC-értékének 210%-os növekedését idézte elő.

A szildenafil nincs hatással a szakvinavir farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont). Olyan erősebb hatású CYP3A4‑gátlók esetén, mint amilyen a ketokonazol és az itrakonazol, nagyobb hatás várható.

A szisztémás szildenafil-expozíció (AUC) 182%-os emelkedését észlelték, amikor egyszeri 100 mg szildenafilt és a dinamikus egyensúlyi állapotot fenntartó adagban (naponta 2-szer 500 mg 5 napon keresztül) alkalmazott közepesen erős CYP3A4-inhibitor eritromicint egyidejűleg adagolták. Egészséges férfi önkéntesekben nem volt jele, hogy az azitromicin (500 mg-os napi adag három napon át) hatással lett volna a szildenafil, vagy fő keringő metabolitjainak AUC-, C_max-, t_max-értékeire, az eliminációs rátára, vagy következményesen a felezési idejükre.

Egészséges önkéntesekben a cytochrom P450-inhibitor és nem specifikus CYP3A4-inhibitor cimetidin (800 mg) 50 mg szildenafillal történő együttadása a plazma-szildenafil-koncentráció 56%-os növekedését okozta.

A grapefruitlé, mivel gyenge inhibitora a bélfal CYP3A4-metabolizmusának, mérsékelten megemelheti a szildenafil plazmaszintjét.

Antacidumok (magnézium-hidroxid, alumínium-hidroxid) egyszeri adagja nem befolyásolta a szildenafil biohasznosulását.

Minden gyógyszerre vonatkozó, specifikus interakciós vizsgálat nem készült. A populációs farmakokinetikai elemzés gyógyszercsoportonkénti eredményei szerint, az egyidejűleg adott CYP2C9-inhibitorok (pl. tolbutamid, warfarin, fenitoin), a CYP2D6-gátlók (pl. a szelektív szerotonin­visszavétel-gátlók, triciklusos antidepresszánsok), továbbá a tiazid- és rokon diuretikumok, a kacs-, valamint káliummegtakarító diuretikumok, az angiotenzin-konvertáló-enzim-gátlók, a kalciumcsatorna-blokkolók, a béta-receptor-antagonisták, ill. a CYP450-anyagcsere induktorai (pl. rifampicin és barbiturátok) nem módosítják a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit. Egy egészséges férfi önkéntesekkel végzett vizsgálatban az endothelin-antagonista boszentán (amely egy CYP3A4- [közepesen erős], CYP2C9- és esetleg CYP2C19-induktor) dinamikus egyensúlyi állapotban (napi kétszer 125 mg) és dinamikus egyensúlyi állapot mellett (napi háromszor 80 mg) a szildenafil együttes alkalmazása a szildenafil AUC-értékét 62,6%-kal és a C_max-értékét 55,4%-kal csökkentette. Következésképpen, erős CYP3A4-induktorokkal – mint a rifampicin – történő együttes alkalmazása várhatóan nagyobb mértékben csökkenti a szildenafil plazmakoncentrációját.

A nikorandil egy káliumcsatorna-aktivátor és nitrát hibridje. Nitrát összetevője miatt súlyos gyógyszerkölcsönhatásra léphet a szildenafillal.

A szildenafil hatása egyéb gyógyszerekre

In vitro vizsgálatok:

A szildenafil kismértékben gátolja a cytochrom P450 enzimrendszer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeinek aktivitását (IC50>150 M). A javasolt dózisok alkalmazása után a várható, kb. 1 M plazma csúcskoncentráció esetén nem valószínű, hogy az Amfidor módosítja a felsorolt izoenzimek szubsztrátjainak clearance-t.

Nincs adat a szildenafil és nem specifikus foszfodieszterázgátlók (pl. teofillin, dipiridamol) közötti gyógyszerkölcsönhatásokról.

In vivo vizsgálatok:

A nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra kifejtett ismert hatásaival összefüggésben (lásd 5.1 pont) a szildenafilról kimutatták, hogy fokozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-monoxid-képző vegyületekkel vagy bármely gyógyszerformájú nitrátkészítményekkel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Riociguát

A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE5-inhibitorok és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE5-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE5-inhibitorokkal (beleértve a szildenafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A szildenafil alfa-blokkolót szedő betegek körében történő alkalmazásakor néhány arra hajlamos egyénben tünetekkel járó hypotonia jelentkezhet. Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Három specifikus gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban alfa-blokkoló doxazozint (4 mg és 8 mg) és szildenafilt (25 mg, 50 mg vagy 100 mg) adtak egyidejűleg doxazozin-terápiára stabilan beállított benignus prostata hyperplasiás (BPH) betegeknek. Ezekben a vizsgálati csoportokban a fekvő helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 7/7 Hgmm, 9/5 Hgmm, ill. 8/4 Hgmm volt, míg az álló helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 6/6 Hgmm, 11/4 Hgmm, ill. 4/5 Hgmm volt.

Amikor doxazozin-terápiára stabilan beállított betegeknek adtak egyidejűleg doxazozint és szildenafilt, ritkán tünetekkel járó orthostaticus hypotoniáról számoltak be. Ezek a jelentések szédülésről, ájulásérzésről számoltak be, syncopéről azonban nem.

Nem mutatkozott jelentős interakció a CYP2C9 által metabolizált tolbutamid (250 mg), illetve warfarin (40 mg) szildenafillal (50 mg) történő együttadásakor.

A szildenafil (50 mg-os adagban) nem fokozta a vérzési időnek az acetilszalicilsavval (150 mg) történt megnyújtását.

A maximum 80 mg/dl átlagos véralkoholszintű egészséges önkéntesekben a szildenafil (50 mg-os adagban) nem potencírozta az alkohol vérnyomáscsökkentő hatását.

Az alábbi antihypertensiv gyógyszeres kezeléseket, úgymint diuretikumok, béta-blokkolók, ACE‑gátlók, angiotenzin-II-antagonisták, vérnyomáscsökkentők (értágítók és centrális hatásúak), adrenerg neuronblokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, valamint alfa-adrenoreceptor-blokkolók, egy csoportba összesítve nem mutatkozott eltérés a mellékhatás-profilban a szildenafillal, illetve a placebóval történő együttes alkalmazás során.

Egy specifikus interakciós vizsgálatban, melynek során magas vérnyomásban szenvedő betegeknek adtak szildenafilt (100 mg) amlodipinnel együtt, átlagosan 8 Hgmm-es fekvő helyzetben mért további szisztolés vérnyomáscsökkenést tapasztaltak. Az ennek megfelelő fekvő helyzetben mért további diasztolés vérnyomáscsökkenés 7 Hgmm volt. Ezek a további vérnyomáscsökkenés értékek hasonló nagyságrendűek voltak, mint azok, amelyeket egészséges önkénteseknél észleltek, ha a szildenafilt önmagában alkalmazták (lásd 5.1 pont).

A szildenafilnak (100 mg) nem volt hatása a HIV-proteáz-inhibitor szakvinavir és ritonavir (mindkettő CYP3A4-szubsztrát) dinamikus egyensúlyi farmakokinetikájára.

Egészséges férfi önkénteseknél, dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil (napi háromszor 80 mg) a boszentán (napi kétszer 125 mg) AUC-értékét 49,8%-kal és C_max-értékét 42%-kal növelte.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Az Amfidor nők kezelésére nem javallt.

Nem végeztek megfelelő és kellően kontrollált vizsgálatokat terhes vagy szoptató nők esetében.

A patkányokon és nyulakon, per os adott szildenafillal végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek releváns nemkívánatos hatásokat.

A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális adagjai után egészséges önkénteseknél a spermiumok motilitására és morfológiájára gyakorolt hatást nem észleltek (lásd 5.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Mivel a szildenafillal végzett vizsgálatok során szédülésről és látászavarról is beszámoltak, vezetés, illetve gépek használata előtt a betegnek tudnia kell azt, hogyan reagál az Amfidorra.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A szildenafil biztonságossági profilja 9570 betegnél szerzett tapasztalaton alapul, akiket 74 kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban kezeltek. A klinikai vizsgálatokban a szildenafillal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, kipirulás, dyspepsia, orrdugulás, szédülés, hányinger, hőhullámok, látászavar, cyanopsia és homályos látás voltak.

A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó mellékhatásokat becslések szerint 10 évnél hosszabb időszakot átfogva gyűjtötték össze. Mivel nem minden mellékhatást jelentettek a forgalomba hozatali engedély jogosultjának, és nem mindegyik került bele a biztonságossági adatbázisba, ezeknek a reakcióknak a gyakorisága nem határozható meg megbízhatóan.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban minden orvosi szempontból fontos mellékhatás, mely a klinikai vizsgálatokban a placebónál magasabb incidenciával jelentkezett, szervrendszerek és gyakoriság szerint van felsorolva:

nagyon gyakori (≥1/10),

gyakori (≥1/100 – <1/10),

nem gyakori (≥1/1000 – <1/100),

ritka (≥1/10 000 – <1/1000),

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Kontrollos klinikai vizsgálatokból származó, a placebónál magasabb előfordulási gyakorisággal jelentett orvosi szempontból fontos mellékhatások, és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentett orvosi szempontból fontos mellékhatások

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥1/10)	Gyakori (≥1/100 – <1/10)	Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)	Ritka (1/10 000 – <1/1000)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			rhinitis
Immunrendszeri betegségek és tünetek			túlérzékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	szédülés	aluszékonyság, hypesthesia	cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attack (TIA), görcsroham*, görcsroham kiújulása*, syncope
Szembetegségek és szemészeti tünetek		a színlátás zavara**, látászavar, homályos látás	könnytermelési zavarok***, szemfájdalom, photophobia, photopsia, hyperaemia a szemben, szemkáprázás, kötőhártya-gyulladás	nem arteritises anterior ichaemiás opticus neuropathia (NAION)*, retinalis érelzáródás*, retinalis vérzés, arterioscleroticus retinopathia, retinalis rendellenesség, glaucoma, látótérkiesés, kettős látás, csökkent látásélesség, myopia, asthenopia, üvegtesti homályok, irisbetegség, mydriasis, gyűrűk látása a fényforrások körül, szem oedema, szemduzzanat, szembetegség, kötőhártya hyperaemia, szem irritáció, kóros érzés a szemben, szemhéjoedema, sclera elszíneződés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			vertigo, tinnitus	süketség
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			tachycardia, palpitatiók	hirtelen szívhalál*, myocardialis infarctus, kamrai arrhythmia*, pitvarfibrillatio, instabil angina
Érbetegségek és tünetek		kipirulás, hőhullámok	hypertonia, hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		orrdugulás	epistaxis, sinus pangás	szorító érzés a torokban, nasalis oedema, nasalis szárazság
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		hányinger, dyspepsia	gastrooesophagealis reflux betegség, hányás, felhasi fájdalom, szájszárazság	oralis hypaesthesia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			kiütés	Stevens–Johnson-szindróma (SJS)*, toxicus epidermalis necrolysis (TEN)*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			myalgia, végtagfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			haematuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek				penis haemorrhagia, priapismus*, haematospermia, fokozott erekció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			mellkasi fájdalom, fáradtság, melegségérzés	ingerlékenység
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			megnövekedett szívfrekvencia

*Csak a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentették

** A színlátás zavara: chloropsia, kóros színlátás, cyanopsia, erythropia és xanthopsia

*** Könnytermelési zavarok: száraz szem, könnyezési zavar és fokozott könnytermelés

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok során, legfeljebb 800 mg-os egyszeri adagok alkalmazását követően az alacsonyabb dózisszinteken már észleltekhez hasonló nemkívánatos hatások jelentkeztek, azonban gyakoriságuk és súlyosságuk fokozódott. A 200 mg-os adagok mellett a hatásosság nem, ellenben a nemkívánatos hatások (fejfájás, kipirulás, szédülés, dyspepsia, orrdugulás, látászavar) előfordulási gyakorisága növekedett.

Túladagolás esetén a szükségletnek megfelelő, szokásos tüneti kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis várhatóan nem gyorsítja meg a clearance-t, mivel a szildenafil nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, és nem ürül a vizelettel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Erectilis dysfunctio gyógyszerei,

ATC kód: G04B E03

Hatásmechanizmus

A szildenafil az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló, per os alkalmazható gyógyszer. Természetes körülmények között (azaz szexuális ingerre) a penisbe irányuló véráramlás fokozásával állítja helyre a károsodott erectilis funkciót.

A hímvessző merevedéséért felelős élettani folyamatok során a szexuális ingerlésre nitrogén-monoxid (NO) szabadul fel a corpus cavernosumban. A nitrogén-monoxid a guanil-cikláz enzim aktiválása révén növeli a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintet, ami a corpus cavernosum simaizomzatának ellazulását, és a vér beáramlását eredményezi.

A szildenafil hatékony és szelektív inhibitora a barlangos testekben található cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodiészteráznak (PDE5), ahol az a cGMP lebontásáért felelős.

A szildenafil erekcióra kifejtett hatásának támadáspontja perifériás. Izolált humán corpus cavernosumon a szildenafil nem fejt ki közvetlen simaizom-ellazító hatást, de a barlangos testek szöveteiben hatékonyan fokozza a nitrogén-monoxid izomrelaxáló hatását. A NO-/cGMP anyagcsereút aktivált állapotában, miként szexuális ingerlés esetében is, a PDE5 szildenafillal való gátlása emelkedett cGMP-szintet eredményez a corpus cavernosumban. A szildenafil kívánt farmakológiai hatásának létrehozásához tehát szükség van szexuális ingerlésre.

Farmakodinámiás hatások

In vitro vizsgálatok során megállapították, hogy a szildenafil szelektíven kötődik az erekció folyamatában részt vevő PDE5-höz. Jóval hatékonyabban kötődik a PDE5-höz, mint más ismert foszfodieszterázokhoz. Szelektivitása tízszer kisebb a PDE6-hoz, ami a retina fototranszdukciós anyagcsereútjában vesz részt. A maximális ajánlott dózisnál 80-szor szelektívebben kötődik a PDE5‑höz, mint a PDE1-hez, és több mint 700-szor szelektívebben, mint a PDE2, -3, -4, -7, -8, -9, ‑10 és -11 izoenzimekhez. Kiemelendő, hogy a szildenafil 4000-szer szelektívebben kötődik a PDE5‑höz, mint a szívizomzat kontraktilitásának szabályozásában részt vevő cAMP-specifikus PDE3-hoz.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Két klinikai vizsgálatot specifikusan annak a vizsgálatára terveztek, hogy a gyógyszer beadását követően felmérhessék azt az időintervallumot, amely alatt a szildenafil szexuális ingerlésre adott válaszként erekciót képes létrehozni. Éhomi állapotú betegeken végzett pénisz-pletizmográf (RigiScan) vizsgálat során a (közösüléshez elégséges) 60%-os merevedést elérőknél a szildenafil bevételét követően átlagosan 25 perc (12–37 perc) telt el az erekció létrejöttéig. Egy másik RigiScan vizsgálatban a szildenafil a bevétel után 4–5 órával is képes volt erekciót előidézni a szexuális ingerlésre adott válaszként.

A szildenafil enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz, ami az esetek többségében nem jár klinikai következménnyel. A szildenafil 100 mg-os per os adagolása után a fekvő helyzetben mért systolés vérnyomáscsökkenés maximumának átlaga 8,4 Hgmm volt. Ugyanez a változás a fekvő diastolés vérnyomás értékében 5,5 Hgmm volt. A vérnyomáscsökkenés a szildenafil értágító hatásának következménye, mely minden bizonnyal az érfali simaizomzat cGMP-szintjének növekedéséből ered. Egészséges önkénteseken a szildenafil legfeljebb 100 mg-os, egyszeri adagjai nem idéztek elő klinikailag számottevő EKG-eltérést.

Egy, a szildenafil egyszeri, 100 mg-os dózisának haemodinamikai hatását elemző vizsgálatban a résztvevő 14 súlyos koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő betegnél (akiknél legalább egy coronaria artéria több mint 70%-os stenosisa állt fenn) az átlagos nyugalmi szisztolés és diasztolés vérnyomás az alapértékhez képest 7%-kal, illetve 6%-kal csökkent. Az átlagos pulmonális szisztolés vérnyomás 9%‑kal csökkent. A szildenafil nem mutatott perctérfogatot befolyásoló hatást, és nem károsította a beszűkült koszorúerek véráramlását.

A szildenafilt placeboval összehasonlítva nem mutatkozott klinikailag jelentős eltérés az angina enyhítéséhez szükséges időtartamban egy kettős vak, placebokontrollos, terheléses vizsgálat során, amelyben olyan 144 erectilis dysfunctióban és krónikus stabil anginában szenvedő beteget vizsgáltak, akik rendszeresen antianginás gyógyszereket (de nem nitrátokat) szedtek.

Néhány személynél a szín-megkülönböztetés (kék/zöld színlátás) kismértékű és átmeneti zavarát mutatták ki a Farnsworth-Munsel 100 színárnyalat teszttel, 1 órával a 100 mg-os egyszeri dózis beadását követően. A gyógyszeradag bevétele után 2 órával azonban ez a hatás már nem volt észlelhető. A színek megkülönböztetésének ezen zavara feltehetően összefüggésben van a PDE6 enzim gátlásával, amely részt vesz a retina fototranszdukciós kaszkádjának létrejöttében. A szildenafil nem befolyásolja a látásélességet vagy a kontrasztérzékelést. Egy kis betegszámú, placebo kontrollos vizsgálatban a dokumentáltan korai öregkori macula degenerációban szenvedő betegeknél (n=9) a szildenafil (100 mg egyszeri adagja) nem idézett elő lényeges változásokat az elvégzett látásvizsgálatok eredményeiben (látásélesség, Amsler-rács, szimulált közlekedési fények színmegkülönböztetése, Humphrey-féle látótér- és fotostresszvizsgálat).

A szildenafil egyszeri 100 mg-os per os adagolása után egészséges önkénteseknél nem észleltek a spermiumok motilitására vagy morfológiájára gyakorolt hatást (lásd 4.6 pont).

A klinikai vizsgálatokból származó további információk

Klinikai vizsgálatok során több mint 8000, 19–87 éves korú beteg részesült szildenafil-kezelésben. Az alábbi betegcsoportok képviseltettek: időskorú (19,9%), magas vérnyomású (30,9%), diabetes mellitusban (20,3%), ischaemiás szívbetegségben (5,8%), hyperlipidaemiában szenvedők (19,8%), gerincvelősérültek (0,6%), depressziósok (5,2%), transurethralis prostataresectio (TURP) utáni (3,7%), radikális prostatectomia utáni betegek (3,3%). Az alábbi csoportok nem voltak megfelelően reprezentálva, illetve kizárták őket a vizsgálatokból: kismedencei sebészeti beavatkozás, ill. sugárkezelés után levő, súlyos vese-, ill. májkárosodásban, valamint bizonyos cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegek (lásd 4.3 pont).

A fix dózisú vizsgálatokban a 25 mg-os dózissal kezelt betegek 62%-a, az 50 mg-mal kezeltek 74%-a, illetve a 100 mg-mal kezeltek 82%-a jelzett javulást az erekcióban, szemben a placebóval kezelt csoport 25%-ával. A kontrollált klinikai vizsgálatok során a szildenafil miatti gyógyszerelhagyások aránya alacsony volt, a placebóéhoz hasonló.

Valamennyi vizsgálatot egybevetve, a szildenafillal kezelt betegek közül javulást észlelők százalékos aránya a következő volt: pszichogén erectilis dysfunctióban 84%, kevert erectilis dysfunctióban 77%, organikus erectilis dysfunctióban 68%, időskoriban 67%, diabetes mellitusban 59%, ischaemiás szívbetegség mellett 69%, magas vérnyomásnál 68%, TURP-ot követően 61%, radikális prostatectomia után 43%, gerincvelősérülést követően 83%, depresszió esetén 75%.

A szildenafil biztonságossága és hatásossága a hosszú távú vizsgálatok során is fennmaradt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szildenafil-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében. (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

A szildenafil rövid idő alatt felszívódik. A gyógyszert éhgyomorra, szájon át adva 30–120 percen (középértékben 60 percen) belül kialakul a maximális plazmaszint. Az abszolút orális biohasznosulás átlagértéke 41% (25–63%). A szildenafil per os adását követően a javasolt dózistartományban (25‑100 mg) dózisfüggően változik az AUC és C_max értéke.

A szildenafilt étkezés közben bevéve csökken a felszívódás üteme; átlagosan 60 perccel nő a t_max, és átlagosan 29%-kal csökken a C_max értéke.

Eloszlás:

Dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil átlagos megoszlási térfogata (V_d) 105 liter, mely szöveti eloszlásra utal. A szildenafil átlagos maximális össz-plazmakoncentrációja egyszeri 100 mg-os adag szájon át történő adását követően kb. 440 ng/ml (CV 40%). Mivel a szildenafil (és a vérben keringő legjelentősebb, N-dezmetil metabolitjának) 96%-a kötődik plazmafehérjékhez, ez azt eredményezi, hogy a szildenafil átlagos maximális szabad plazmakoncentrációja 18 ng/ml (38 nM). A fehérjekötődés mértéke független a gyógyszer összkoncentrációtól.

Egészséges önkénteseken, 100 mg-os, egyszeri dózisban alkalmazott szildenafil adása után 90 perccel a gyógyszeradag kevesebb, mint 0,0002%-a (átlagosan 188 ng) volt kimutatható az ejaculatumban.

Biotranszformáció:

A szildenafilt elsősorban a máj mikroszomális enzimrendszerének CYP3A4 (fő metabolikus útvonal), kisebb mértékben a CYP2C9 (kisebb jelentőségű metabolikus útvonal) izoenzimei metabolizálják. A szildenafil legjelentősebb keringő metabolitja N-demetilációval keletkezik. Ezen metabolit foszfodieszteráz-szelektivitási profilja hasonló a szildenafiléhoz; a PDE5-höz való in vitro affinitása pedig az anyavegyületének kb. 50%-a. A metabolit plazmakoncentrációja a szildenafilénak kb. 40%-a.

Az N‑dezmetil metabolit tovább bomlik, terminális felezési ideje kb. 4 óra.

Elimináció:

A szildenafil teljes-test clearance-e 41 liter/óra; amely 3–5 órás terminális felezési időnek felel meg.

A szájon át vagy intravénásan adott szildenafil metabolitok alakjában, elsősorban a széklettel (az alkalmazott dózis kb. 80%-a), kisebb mértékben (az alkalmazott dózis kb. 13%-a) a vizelettel ürül.

Farmakokinetikai jellemzők speciális betegcsoportokban

Idősek:

Idős (65 éves vagy annál idősebb), egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok során a szildenafil clearance-ének csökkenését észlelték, mely a szildenafil, és annak aktív N-dezmetil metabolitja plazmakoncentrációinak kb. 90%-os emelkedését okozta a fiatal (18–45 éves) egészséges önkénteseken mértekéhez képest. A plazmafehérjéhez kötődés korral összefüggő különbségei miatt a szabad szildenafil koncentráció következményes emelkedése kb. 40% volt.

Veseelégtelenség:

Enyhe, ill. közepesen súlyos (kreatinin-clearance = 30–80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatok során egyszeri, 50 mg szildenafil per os beadását követően nem észleltek farmakokinetikai változásokat. Az N-dezmetil metabolit átlagos AUC és C_max-értéke legfeljebb 126%, illetve legfeljebb 73%-kal emelkedett az azonos korú, nem vesebeteg önkéntesek megfelelő adataihoz képest. Mégis, a vizsgálati egyének közötti nagymértékű variabilitás miatt ezek a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance <30 ml/perc) csökkent a szildenafil clearance-értéke, és a hasonló korú, nem vesebeteg önkéntesekhez képest 100%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), ill. 88%-kal a C_max-értéke. Ráadásul az N-dezmetil metabolit AUC és C_max értékei jelentősen, 200%, illetve 79%-kal emelkedtek.

Májelégtelenség:

Enyhe-, ill. középsúlyos májcirrhosisban (Child–Pugh A és B stádium) szenvedő önkénteseken a szildenafil clearance csökkenését észlelték. Ennek következtében a hasonló korú, nem májbeteg önkéntesekhez képest 84%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), ill. 47%-kal a C_max értéke. Súlyosan károsodott májfunkciójú betegek esetében a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit nem tanulmányozták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Poli(vinil-alkohol)

Makrogol 3350

Titán-dioxid (E171)

Talkum

Indigókármin aluminium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták PVC+PVdC/Alumínium+PVdC buborékcsomagolásban, dobozban.

1 db, 4 db vagy 8 db tablettát tartalmaz dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21599/02 buborékcsomagolásban    1x

OGYI-T-21599/03 buborékcsomagolásban    4x

OGYI-T-21599/04 buborékcsomagolásban    8x

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. január 10.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. július 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. július 9.