AMIODARON HAMELN 20 mg/ml oldatos infúzió betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg amiodaron-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként, amely 18,9 mg amiodaronnal egyenértékű.

1000 mg amiodaron-hidrokloridot tartalmaz 50 ml-es injekciós üvegenként, amely 946,54 mg amiodaronnal egyenértékű.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

2. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió.

Tiszta, halvány zöldes-sárga színű, szilárd részecskéktől mentes oldat.

pH: 2,8 – 3,6

Ozmolalitás: 270-310 mOsmol/kg

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

Az amiodaron-hidroklorid az alábbi súlyos szívritmuszavarok kezelésére javallott felnőtteknél, ha más terápiák nem hatásosak vagy ellenjavalltak:

• pitvari arrhythmiák, beleértve a paroxysmalis pitvari fibrillációt vagy fluttert is;

• atrioventricularis (AV) nodális arrhythmiák és AV nodális reentry tachycardia (AVNRT), pl. Wolff–Parkinson–White-szindróma manifesztációjaként;

• életveszélyes kamrai arrhythmiák, beleértve a tartós vagy nem tartós kamrai tachycardiát vagy a kamrafibrilláció epizódjait is.

Az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzió akkor alkalmazható, ha gyors hatás szükséges, vagy a per os adagolás nem lehetséges.

Az amiodaron-hidroklorid az elektromos (DC) cardioversio előtt alkalmazható.

2. Adagolás és alkalmazás

A kezelést kizárólag kórházi vagy szakorvosi felügyelet és monitorozás mellett szabad megkezdeni,

ha rendelkezésre állnak a szívműködés monitorozásához, a defibrillációhoz és a szívműködés stimulálásához szükséges berendezések. Az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúziót olyan egészségügyi szakembereknek kell alkalmazniuk, akik jártasak a súlyos szívritmuszavarok kezelésében, és jól ismerik az amiodaron intravénás alkalmazásának kockázatait és előnyeit.

A kezelés megkezdése előtt minden betegnél, akinél lehetséges, pajzsmirigyfunkciós vizsgálatot kell végezni.

A terápia során védeni kell a bőrt a napfénytől, mivel az amiodaront kapó betegek túlzottan érzékenyek lehetnek a napfényre, ami a kezelés abbahagyása után több hónappal is fennmaradhat.

Adagolás

Felnőttek

Telítő infúzió

5 mg/ttkg amiodaron-hidroklorid adandó intravénás infúzióban, 20 perctől 2 óráig terjedő időtartam alatt (lásd 1. táblázat), ami 2-3 alkalommal ismétlendő, 24 óra alatt, legfeljebb 1200 mg (körülbelül 15 mg/ttkg) összmennyiség beadásáig. Az infúzió sebességét a terápiás válasz alapján kell módosítani (lásd 4.4 pont).

1. táblázat Az 5 mg/ttkg-os ajánlott kezdő telítő amiodaron-hidroklorid dózis, a beteg testtömegére számítva és a megfelelő infúziós sebesség.

A beteg testtömege (kg)	Amiodaron-hidroklorid dózis (mg)	A 20 mg/ml-es oldatos infúzió térfogata (ml)	Infúziós sebesség 20 percen át (ml/perc)	Infúziós sebesség 2 órán át (ml/óra)
50	250	12,50	0,625	6,25
55	275	13,75	0,688	6,875
60	300	15,00	0,750	7,5
65	325	16,25	0,813	8,125
70	350	17,50	0,875	8,75
75	375	18,75	0,938	9,375
80	400	20	1	10
85	425	21,25	1,063	10,625
90	450	22,5	1,125	11,25
95	475	23,75	1,188	11,875
100	500	25	1,25	12,5

A hatás néhány percen belül jelentkezik, és fokozatosan csökken. Ezért a telítő infúziót fenntartó infúziónak kell követnie.

Fenntartó infúzió:

10-20 mg/ttkg adandó 24 óránként (átlagosan 600-800 mg/24 óra, legfeljebb 1200 mg/24 óra) néhány napig (lásd 2. táblázat).

2. táblázat Az amiodaron-hidroklorid ajánlott fenntartó dózisa.

Amiodaron-hidroklorid dózis (mg)	A 20 mg/ml-es oldatos infúzió térfogata (ml)	Infúziós sebesség 24 órán át (ml/óra)
600	30	1,25 [ = 0,02 ml/perc]
800	40	1,67 [ = 0,03 ml/perc]
1200	60	2,50 [ = 0,04 ml/perc]

Váltás infúzióról per os kezelésre

Az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúziót általában csak a kezelés kezdetekor adják, legfeljebb egy hétig. Amint megfelelő terápiás válasz alakul ki, az infúzióval egyidejűleg per os kezelést kell indítani a szokásos telítő dózissal (azaz naponta 3-szor 200 mg-mal). Ezután az amiodaron-hidroklorid infúziós kezelést fokozatosan kell leépíteni.

Gyermekek és serdülők

Az amiodaron biztonságosságát és hatásosságát újszülöttek, gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatokra vonatkozóan lásd az 5.1 és 5.2 pontot.

Idősek

Mint minden beteg esetében, itt is fontos a minimális hatásos dózis alkalmazása. Annak ellenére, hogy nincs bizonyíték arra, hogy az adagolási előírások eltérnének ennél a betegcsoportnál, az idősek hajlamosabbak lehetnek bradycardia és ingerületvezetési zavarok kialakulására, ha túl nagy dózist kapnak. Különös figyelmet kell fordítani a pajzsmirigyműködés monitorozására (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont).

Máj- és vesekárosodás

Bár máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, tartós per os adagolás esetén, az amiodaron dózisának módosítására nem volt szükség, az idős betegek szoros klinikai megfigyelése ajánlott, pl. intenzív osztályon.

Az alkalmazás módja

Kizárólag intravénás infúzióban történő alkalmazásra.

Az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúziót kizárólag hígítatlan intravénás infúzió formájában, szabályozható adagolási sebességű infúzió adagoló készülékkel (pl. volumenvezérelt vagy fecskendős infúziós pumpa) kell alkalmazni, amely pontosan és folyamatosan adagolja a megadott mennyiséget, szigorúan kontrollált infúziós sebességgel.

Az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúziót alkalmazás előtt nem szabad hígítani, a készítmény beadásra kész. Az Amiodaron hameln 20 mg/ml téves hígítása a betegek aluldozírozásához és a terápiás válasz csökkenéséhez vezethet.

Az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúziót tilos közvetlen iv. (bolus) injekcióban alkalmazni.

A 2 mg/ml-t meghaladó koncentrációjú intravénásan alkalmazandó amiodaron-készítmények, például a 20 mg/ml koncentrációjú Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzió, összefüggésbe hozható a perifériás véna irritációjával vagy phlebitisével. Az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzió centrális vénás katéteren keresztül kell beadni, különösen akkor, ha ismételt vagy folyamatos infúzióra van szükség (lásd 4.4 pont).

Az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzió nem keverhető más gyógyszerekkel, és nem kompatibilis 0,9%-os nátrium-klorid infúziós oldatokkal (lásd 6.2 pont).

Olyan helyzetekben, amikor sürgős szükség lehet a centrális vénás kanülön keresztül gyógyszerek egyidejű beadására, alaposan meg kell fontolni az alkalmazandó gyógyszerek kompatibilitását és az alkalmazott érrendszeri eszközök típusát.

A fenntartó infúzió alkalmazása során a gyógyszert fénytől védeni kell.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység.

- Súlyos légzési elégtelenség, keringés-összeomlás vagy súlyos artériás hypotonia.

- A pajzsmirigy fennálló vagy az anamnézisben szereplő rendellenes működése (lásd 4.2 és 4.4 pont).

• Sinus bradycardia, sinoatriális blokk, és sick sinus szindróma, ha a betegnek nincs pacemakere. Súlyos ingerületvezetési zavarok (magas fokú AV-blokk, bi- vagy trifascicularis blokk,) vagy szinuszcsomó-betegség esetén az amiodaron csak akkor alkalmazható, ha a beteget megfelelő kórházi osztályon kezelik, ahol ideiglenes pacemaker rendelkezésre áll.

• Egyidejű kezelés a torsade de pointes arrhythmiát kiváltó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

• Jóddal szembeni ismert túlérzékenység (egy injekciós üveg kb. 372 mg jódot tartalmaz).

• Terhesség és szoptatás. Alkalmazása kizárólag a 4.1, 4.4 és 4.6 pontokban meghatározott életveszélyes körülmények között megengedett.

• A defibrillációra nem reagáló kamrafibrilláció vagy pulzus nélküli kamrai tachycardia esetén alkalmazott cardiopulmonalis resuscitatió, mivel az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzió nem adható közvetlen (bolus) iv. injekcióban.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szívátültetést követő primer graft diszfunkció (PGD)

Retrospektív vizsgálatokban az amiodaron szívátültetés előtti alkalmazása transzplantált betegeknél, a primer graft diszfunkció (PGD) fokozott kockázatával társult.

A PGD a szívátültetés életveszélyes szövődménye, amely baloldali, jobboldali vagy biventrikuláris diszfunkcióként jelentkezik a transzplantációs műtétet követő 24 órában, amelynek másodlagos okát nem tudták azonosítani (lásd 4.8 pont). A súlyos PGD irreverzibilis lehet.

Azoknál a betegeknél, akik szívátültetés előtti várólistán vannak, megfontolandó egy másik antiarrythmiás gyógyszer mihamarabbi alkalmazása a transzplantáció előtt.

Az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzió poliszorbát 80-at tartalmaz.

A poliszorbátok hypotonia és szívfrekvencia-változásokat okozhatnak (potenciális cardiotoxicitás). Az infúzió beadási sebességének csökkentésével minimalizálható a súlyos hypotonia kockázata. Elektrofiziológiai vizsgálatok cardiodepressiót mutattak kutyáknál és a hERG áramok poliszorbátok okozta gátlását in vitro. Embereknél nem ismert a potenciális torsade de pointes-ot okozó hatásuk.

A poliszorbátok ritkán súlyos allergiás reakciókat okozhatnak, beleértve olyan tüneteket is, mint dyspnoe, duzzanat és szédülés (lásd 4.8 pont).

Az amiodaron iv. beadása után a poliszorbát-expozícióval összefüggő hepatotoxicitás (hirtelen kialakuló májenzimszint-emelkedés) eseteiről számoltak be, ezért a poliszorbát 80 kumulatív napi dózisa nem haladhatja meg a 35 mg/ttkg-ot (ami 17,5 mg/ttkg amiodaron-hidrokloridnak vagy 0,875 ml/ttkg oldatos infúziónak felel meg) felnőtteknél és gyermekeknél. Figyelembe kell azonban venni, hogy az amiodaron maga is okozhat hepatotoxicitást.

Alkalmazás

Az amiodaron-hidroklorid kizárólag speciális kórházi osztályon alkalmazható, a beteg folyamatos (EKG és vérnyomás) monitorozása mellett, ahol a cardiális stimuláció és defibrilláció eszközei rendelkezésre állnak.

Túl gyors adagolás vagy túladagolás a keringés összeomlását válthatja ki.

A 2 mg/ml-t meghaladó koncentrációjú intravénásan alkalmazandó amiodaron-készítmények, például a 20 mg/ml koncentrációjú Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzió, összefüggésbe hozható a perifériás véna irritációjával vagy phlebitisével.

Az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúziót centrális vénás katéteren (CVC) keresztül kell beadni.

Monitorozás

A kezelés megkezdése előtt lehetővé kell tenni a szívműködés (EKG) monitorozását, és el kell végezni a szérumkáliumszint meghatározását, a máj-, a pajzsmirigy-, a tüdőfunkciós vizsgálatokat és a mellkas röntgenvizsgálatát. A kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a májenzimek szintjét.

Az infúziós kezelés alatt és azt követően is gondosan ellenőrizni kell a centrális vénás katétert és környékét az extravazáció jeleinek észlelésére (a helyi irányelvek szerint).

Elhúzódó fototoxicitás

A fototoxikus reakció lehetősége miatt kerülni kell a napsugárzást az amiodaron-kezelés alatt és abbahagyása után, ez vonatkozik az UV fényre és a szoláriumokra is. Ha ez nem kerülhető el, akkor a fedetlen bőrfelületeket, különösen az arcot, magas fényvédő faktorú lokális készítményekkel kell védeni. Az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzió adagolásának abbahagyása után még több hónapig szükséges a fényvédelem az amiodaron szervezetben történő kiterjedt eloszlása és hosszú felezési ideje miatt.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Hypotoniában, dekompenzált cardiomyopathyában és súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél körültekintően kell eljárni, és lehetővé kell tenni a hemodinamikai monitorozást. Az amiodaron gyenge proarrhythmogen hatású. Jelentették ritmuszavarok kialakulását vagy a kezelt arrhythmiák súlyosbodását, esetenként halálos kimenetelét. Fontos, de nehéz megkülönböztetni a gyógyszer hatásosságának hiányát a proarrhythmogen hatástól, függetlenül attól, hogy ez összefügg-e a szív állapotának romlásával. A proarrhythmogen hatások általában a QT-szakasz megnyúlását okozó tényezőkkel, mint pl. gyógyszer-interakciókkal és/vagy elektrolitzavarokkal összefüggésében fordulnak elő (lásd 4.5 és 4.8 pont). A QT-szakasz megnyújtása ellenére az amiodaron torsadogen hatása gyenge.

Túl nagy dózis alkalmazása súlyos bradycardia és ingerületvezetési zavarok kialakulásához vezethet idioventricularis ritmus megjelenésével, különösen idős betegeknél vagy szívglikozid-kezelés során. Ilyen körülmények között az amiodaron-hidroklorid-kezelést le kell állítani. Szükség esetén béta-receptor-stimuláns vagy glükagon adható. Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt, ha a bradycardia súlyos és tüneteket okoz, fontolóra kell venni a pacemaker-beültetést.

Az amiodaron farmakológiai hatása EKG-változásokat indukál: QT-megnyúlást (a hosszabb repolarizációval összefüggésben), U-hullámok és deformált T-hullámok lehetséges kialakulásával. Ezek a változások nem a toxicitás jelei. A túlzott QT-megnyúlás növelheti a torsade de pointes arrhythmia kockázatát, ezért fennálló QT-megnyúlás esetén a betegeket gondosan monitorozni kell.

Súlyos bradycardia és szívblokk

Életveszélyes bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvir-tartalmú terápiát amiodaronnal kombinálva alkalmazták.

A bradycardia általában órákon vagy napokon belül jelentkezett, de a késői eseteket is többnyire legfeljebb 2 héttel a hepatitis C-vírus (HCV) elleni kezelés megkezdése után figyelték meg.

Az amiodaron a szofoszbuvir-kezelésben részesülő betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb választható antiarrhytmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak.

Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, akkor az első 48 órában ajánlott a cardialis funkciók monitorozása fekvőbeteg intézményben, ezt követően pedig a pulzusszám ellenőrzése napi rendszerességgel ambuláns körülmények között vagy önellenőrzéssel, legalább a kezelés első 2 hetében.

Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is a fenti cardialis monitorozást kell alkalmazni, akik az amiodaron-kezelést az előző néhány hónap során hagyták abba és szofoszbuvir-kezelést kell kezdeniük.

Minden amiodaronnal és szofoszbuvirral egyidejűleg kezelt beteg figyelmét fel kell hívni a bradycardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja.

Általános érzéstelenítés

A műtét előtt tájékoztatni kell az aneszteziológust arról, hogy a beteg amiodaront kap.

Az általános érzéstelenítésben vagy nagy dózisú oxigénterápiában részesülő betegeknél fokozott óvatosság szükséges. Az alábbi potenciálisan súlyos szövődményeket írták le általános érzéstelenítésben részesülő, amiodaront kapó betegeknél: atropinra nem reagáló bradycardia, hypotonia, ingerületvezetési zavarok, csökkent perctérfogat (lásd 4.5 pont).

Endokrin betegségek és tünetek (lásd 4.8 pont):

Az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzióval történő kezelés során kialakuló pajzsmirigy-diszfunkció (hyper- vagy hypothyreosis) kialakulásának kockázata miatt a kezelés megkezdése előtt pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A terápia alatt és a terápia abbahagyása után egy évig ezeket a vizsgálatokat rendszeres időközönként meg kell ismételni, és a betegeket meg kell vizsgálni a hyper- vagy hypothyreosis klinikai tünetei szempontjából.

Az amiodaron hyperthyreosist okozhat, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a kórtörténetben pajzsmirigy-rendelleneség szerepel, vagy azoknál a betegeknél, akik per os amiodaron-kezelést kapnak vagy korábban kaptak. A következő, általában enyhe tüneteknek figyelmeztetniük kell az orvost: fogyás, tachycardia, tremor, idegesség, fokozott izzadás és hőérzékenység, visszatérő arrhythmia vagy angina pectoris, szívelégtelenség. A szérum ultraszenzitív pajzsmirigy-stimuláló hormon értéket (usTSH) meg kell mérni, ha felmerül a pajzsmirigy-működési zavar gyanúja. Ha lehetséges, a kezelés megkezdése előtt minden betegnél pajzsmirigyfunkciós vizsgálatot kell végezni.

A hyperthyreosis klinikai diagnózisát a szignifikánsan csökkent usTSH-szint és a megnövekedett T₃ és T₄ szintek igazolják. Ha hyperthyreosist észlelnek, az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzió adását fel kell függeszteni. A javulás a kezelés abbahagyását követően néhány hónapon belül következik be, és a pajzsmirigyfunkciós értékek normalizálódnak. Súlyos (néha halálos kimenetelű) esetekben egyedi sürgősségi kezelést kell alkalmazni tirosztatikus gyógyszerekkel, béta-blokkolókkal és/vagy kortikoszteroidokkal.

A következő tünetek utalhatnak a hypothyreosisra: testtömeg-gyarapodás, hidegérzékenység, fáradtság, extrém bradycardia, amely meghaladja az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzió várható hatását. A hypothyreosis klinikai diagnózisát a szignifikánsan megnövekedett usTSH- és a csökkent T₄-értékek bizonyítják. Az euthyreosis általában a kezelés abbahagyása után 1-3 hónapon belül alakul ki. Hypothyreosis észlelésekor az amiodaron dózisát lehetőség szerint csökkenteni kell és/vagy levotiroxin szubsztitúciós kezelést kell kezdeni. Egyes esetekben szükség lehet az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzió adásának leállítására.

Az amiodaron jódot tartalmaz, és így zavarhatja a radiojód-felvételt. A pajzsmirigyfunkciós tesztek (szabad T₃, szabad T₄, usTSH) azonban értékelhetők maradnak. Az amiodaron gátolja a tiroxin (T₄) trijódotironinná (T₃) történő perifériás konverzióját, és klinikailag euthyreoid betegeknél izolált biokémiai változásokat okozhat (szabad T₄-növekedés, enyhén csökkent vagy normális szabad T₃-szint a szérumban). Ebben az esetben nincs ok az amiodaron-kezelés abbahagyására, ha nincs klinikai vagy további biológiai (usTSH) bizonyíték a pajzsmirigy betegségére.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek (lásd 4.8 pont):

Az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzióval történő kezelés során fennáll a súlyos gyulladásos tüdőbetegségek (túlérzékenységi pneumonitis, alveolaris vagy interstitialis pneumonitis) kialakulásának kockázata. A dyspnoe vagy a nem produktív köhögés fellépte ezeknek a tüdőelváltozásoknak a jelei lehetnek. Ezenkívül testtömegcsökkenés, láz és gyengeség is előfordulhat.

Ezért a kezelés megkezdése előtt mellkas röntgen- és tüdőfunkciós vizsgálatot kell végezni. A további kezelés során ezeket a vizsgálatokat körülbelül 3-6 hónapos időközönként meg kell ismételni.

Ezeket a vizsgálatokat akkor is el kell végezni, ha légzési nehézségek lépnek fel, (ami a lehetséges tüdőtoxicitás tünete). Súlyos tüdőbetegségben szenvedő betegeknél előfordulhat, hogy gyakrabban kell ellenőrizni a tüdő működését, mivel ezeknek a betegeknek rosszabb a prognózisa, ha tüdőtoxicitás jelentkezik.

Nagyon ritka esetekben interstitialis pneumonitis-ről számoltak be intravénás amiodaron-kezelés során. Ha ennek a gyanúja felmerül, mellkas-röntgenvizsgálatot kell végezni. Az amiodaron-terápiát újra kell értékelni, mivel az alveolaris/intersititialis pneumonitis általában reverzibilis az amiodaron-terápia időben történő abbahagyása után, és fontolóra kell venni kortikoszteroid-terápia alkalmazását (lásd 4.8 pont). A klinikai tünetek gyakran néhány héten belül elmúlnak, majd a radiológiai eltérések és tüdőfunkció lassabb javulása következik. Néhány beteg állapota az amiodaron-hidroklorid-kezelés abbahagyása ellenére romlik. Halálos tüdőtoxicitási esetekről is beszámoltak.

Nagyon ritkán halállal végződő, súlyos légzőrendszeri szövődményeket (felnőttkori akut respirációs distressz-szindróma) észleltek, amelyek általában közvetlenül a sebészeti beavatkozás után alakultak ki; nem zárható ki a magas oxigénkoncentrációval való interakció (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Máj- és epebetegségek (lásd 4.8 pont):

Ritka, halálhoz vezető hepatocelluláris necrosis esetei az amiodaron nagyobb koncentrációjú és az ajánlottnál jóval nagyobb infúziós sebességű intravénás infúzióival hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont). Ezért az intravénásan amiodaront kapó betegeket gondosan monitorozni kell a progresszív májkárosodás jeleinek észlelése érdekében. Ilyen esetekben csökkenteni kell az adagolás sebességét vagy meg kell szakítani az amiodaron-hidroklorid-terápiát. A májfunkciós laborértékek (transzaminázok) szoros monitorozása szükséges, amint az amiodaront elkezdik alkalmazni, valamint a kezelés során is, rendszeres időközönként. A kezelés megkezdésekor a transzaminázok szintjének enyhe vagy mérsékelt (a normál szint 1,5–3-szoros) emelkedése fordulhat elő. Ez az emelkedés gyakran átmeneti jellegű, és az adag csökkentésével spontán megszűnik.

Akut májkárosodás (beleértve a néha halálos kimenetelű súlyos hepatocelluláris insufficienciát vagy májelégtelenséget) és krónikus májbetegség fordulhat elő amiodaron per os és intravénás alkalmazásakor, valamint az intravénás alkalmazást követő első 24 órán belül. Ezért az amiodaron adagját csökkenteni kell vagy abba kell hagyni a kezelést, ha a transzaminázszint-emelkedés meghaladja a normális tartomány háromszorosát. Az amiodaron per os alkalmazása mellett minimálisak, és a kezelés abbahagyása után reverzibilisek lehetnek a krónikus májbetegségek klinikai és laboratóriumi jelei (hepatomegalia, a transzaminázszint a normálérték ötszöröséig emelkedhet). Leírtak azonban halálos kimenetelű eseteket is.

A segédanyagként alkalmazott poliszorbát 80 intravénás expozíciója a májenzimszintek hirtelen emelkedését és hepatotoxicitást is okozhat (lásd 2. pont).

Súlyos, hólyagos bőrreakciók

Életveszélyes, akár halálos kimenetelű bőrreakciók, így Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN) kialakulását jelentették az amiodaron alkalmazása során (lásd 4.8 pont). Ha SJS vagy TEN jelei vagy tünetei előfordulnak (például gyakran hólyagosodás vagy nyálkahártya elváltozások kíséretében jelentkező progresszív bőrkiütések), az amiodaron-kezelést azonnal meg kell szakítani.

Neuromuscularis betegségek (lásd 4.8 pont)

Az amiodaron perifériás neuropathiákat és/vagy myopathiákat okozhat. Ezek általában néhány hónappal a kezelés abbahagyása után megszűnnek, de ritka esetekben nem teljesen reverzibilisek.

Szembetegségek (lásd 4.8 pont)

Az amiodaron-kezelés során rendszeres szemészeti vizsgálatok ajánlottak, beleértve a szemfenék- és a réslámpás vizsgálatokat is. Homályos látás vagy látáskárosodás esetén azonnal teljes szemészeti vizsgálatot kell végezni, beleértve a fundoszkópiát is. A nervus opticus neuropathiája és/vagy neuritise a vakság kialakulásának kockázata miatt szükségessé teszi az amiodaron-kezelés leállítását.

Gyógyszer-kölcsönhatások (lásd 4.5 pont)

Amiodaronnal egyidejűleg nem ajánlott a következő gyógyszerek alkalmazása: béta-blokkolók, szívfrekvenciát csökkentő kalciumcsatorna-blokkolók (verapamil, diltiazem), bélfalizgató hatású laxatívumok, amelyek hypokaleamiát okozhatnak.

Hyokalaemia esetén korrigálni kell a káliumszintet és ellenőrizni kell a QT-intervallumot. Torsade de pointes esetén antiarrhythmiás szerek nem adhatók; kamrai pacemakert kell bevezetni és intravénás magnézium alkalmazható.

A flekainid plazmaszintjének emelkedését jelentették amiodaronnal való együttes alkalmazása esetén. Ennek megfelelően csökkenteni kell a flekainid dózisát, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Az amiodaron a citokróm P450 CYP3A4 enzim inhibitora. Ezért a CYP3A4 révén metabolizálódó sztatinokat (pl. szimvasztatin, atorvasztatin, lovasztatin) nem szabad amiodaronnal egyidejűleg alkalmazni.

Súlyos, potenciálisan életveszélyes bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor az amiodaront szofoszbuvirrel kombinációban alkalmazták egy másik hepatitis C-vírus (HCV) elleni direkt hatású antivirális szerrel (DAA) kombinálva, például daklataszvirrel, szimeprevirrel vagy ledipaszvirrel. Ezért ezeknek a szereknek az amiodaronnal történő együttadása nem ajánlott.

Ha az amiodaronnal történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor a betegeket szorosan monitorozni kell, amikor elkezdik a szofoszbuvirt más DAA-val kombinációban alkalmazni. Azokat a betegeket, akiknél a bradyarrhythmia kockázata magas, a szofoszbuvirral való egyidejű kezelés megkezdése után, megfelelő klinikai körülmények között legalább 48 órán keresztül folyamatosan monitorozni kell.

Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt megfelelő utánkövetést kell végezni azoknál a betegeknél is, akik néhány hónapon belül hagyták abba az amiodaron alkalmazását, és szofoszbuvirrel önmagában vagy azt más DAA-val kombinálva kezdték el kezelni őket.

Azokat a betegeket, akik ezeket a hepatitis C-vírus elleni gyógyszereket amiodaronnal együtt kapják, más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszerekkel együtt vagy anélkül, figyelmeztetni kell a bradycardia és a szívblokk tüneteire, és tanácsolni kell, hogy sürgős orvosi segítséget kérjenek, ha a tüneteket észlelik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Torsades de pointes arrhythmiát indukáló gyógyszerek

A torsade de pointes arrhythmiát okozó alábbi gyógyszerekkel kombinált terápia ellenjavallt (lásd 4.3 pont), például:

• Ia típusú antiarrhythmiás szerek, pl. kinidin, prokainamid, dizopiramid;

• III. csoportba tartozó antiarrhythmiás szerek, pl. szotalol, bretílium;

• intravénásan alkalmazott eritromicin, kotrimoxazol vagy pentamidin injekció;

• MAO inhibitorok, pl. moklobemid;

• egyes antipszchotikumok, pl. klórpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, amiszulprid, szulpirid és szertindol;

• lítium és triciklusos antidepresszánsok, pl. doxepin, maprotilin, amitriptilin;

• bizonyos antihisztaminok, pl. terfenadin, asztemizol, mizolasztin;

• maláriaellenes szerek, pl. kinin, meflokvin, klorovin, halofantrin;

• moxifloxacin;

• ciszaprid.

A QT-intervallum megnyúlását okozó gyógyszerek

Az amiodaron és a QT-intervallum megnyúlását okozó gyógyszerek egyidejűleg, minden egyes beteg esetében, csak a lehetséges kockázatok és előnyök gondos mérlegelését követően alkalmazhatók, mivel a torsade de pointes kialakulásának kockázata megnövekedhet. A betegeket a QT-szakasz megnyúlása észlelése érdekében monitorozni kell.

Fluorokinolonok

Az amiodaronnal és fluorokinolonokkal egyidejűleg kezelt betegeknél ritkán a QTc-intervallum megnyúlását jelentették, torsade de pointes kialakulásával vagy anélkül. Kerülni kell az amiodaron fluorokinolonokkal történő egyidejű alkalmazását (a moxifloxacin együttadása ellenjavallt, lásd fent).

A szívfrekvencia csökkenését, automáciát vagy vezetési zavarokat előidéző gyógyszerek

Az amiodaron együttadása az alábbi gyógyszerekkel nem javasolt:

• béta-blokkolók és bizonyos kalciumcsatorna-gátlók (diltiazem, verapamil); negatív chronotrop tulajdonságok fokozódása és vezetést lassító hatások előfordulhatnak;

• bélfalizgató hatású hashajtók, amelyek hypokalaemiát okozhatnak, ezáltal növelve a torsade de pointes kockázatát; más típusú hashajtó szereket kell alkalmazni.

Körültekintően kell mérlegelni a kombinált terápia alkalmazását az alábbi gyógyszerek esetén, amelyek hypokalaemiát és/vagy hypomagnesaemiát is okozhatnak:

• diuretikumok,

• szisztémás kortikoszteroidok,

• tetrakozaktid,

• intravénásan alkalmazott amfotericin B.

Általános anaesthesia

Potenciálisan súlyos szövődményeket jelentettek általános érzéstelenítésben részesülő és amiodaront kapó betegeknél: atropinra nem reagáló bradycardia, hypotonia, ingerületvezetési zavarok, csökkent perctérfogat (lásd 4.4 pont).

Nagyon ritkán halálos kimenetelű, súlyos légzési szövődményeket (felnőttkori akut respirációs distressz szindróma) észleltek, amelyek általában közvetlenül a sebészeti beavatkozás után alakultak ki. Nem zárható ki a magas oxigénkoncentrációval való kölcsönhatás (lásd 4.4 pont).

Az amiodaron-hidroklorid hatása egyéb gyógyszerekre

Az amiodaron és/vagy metabolitja, a dezetil-amiodaron gátolja a CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 rendszereket, valamint a P-glikoproteint (P-gp), ezáltal megnövekedhet a szubsztrátjaik expozíciója. Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt gyógyszerkölcsönhatások a kezelés után néhány hónappal is megfigyelhetők.

P-gp szubsztrátok

Az amiodaron a P-gp inhibitora. P-gp szubsztrátokkal történő együttadás során a szubsztrátok megnövekedett expozíciója várható.

Digoxin

Amiodaron-hidroklorid alkalmazása a korábban már digoxinnal kezelt betegnél a plazma digoxin-koncentrációjának emelkedésével járhat, és ez a magas digoxin-szintre jellemző tünetek és jelek kialakulásához vezethet; az automácia zavarai (túlzott bradycardia), a szívfrekvenciára és az atrioventricularis vezetére ható szinergista hatás alakulhat ki. Klinikai, EKG- és laboratóriumi monitorozás javasolt, a szívglikozid-toxicitás klinikai jeleinek észlelése érdekében. Szükség lehet a digoxin adagjának felezésére.

Dabigatrán

Fokozott óvatossággal kell eljárni az amiodaron dabigatránnal történő együttadásakor, vérzés kialakulásának kockázata miatt. Szükség lehet a dabigatrán adagolásának módosítására annak kísérőiratai szerint.

CYP 2C9 szubsztrátok

Az amiodaron növeli CYP 2C9 szubsztrátok, mint pl. az orális antikoagulánsok (warfarin) és a fenitoin koncentrációját, a citokróm P 450 2C9 gátlásán keresztül.

Warfarin

A warfarin adagját megfelelő mértékben csökkenteni kell. A protrombinidő gyakoribb ellenőrzése szükséges, mind az amiodaron-kezelés alatt, mind a kezelés befejezését követően.

Fenitoin

Ha a túladagolás jelei (pl.: látáskárosodás, tremor, szédülés) alakulnak ki, a fenitoin dózisát csökkenteni kell, és a plazma fenitoin-szintjét meg kell határozni.

CYP 2D6 szubsztrátok

Flekainid

Mivel a flekainid főként a CYP2D6 enzim útján metabolizálódik, ezen izoenzim gátlása révén az amiodaron emelheti a flekainid plazmakoncentrációját, ezért ajánlott a flekainid adagját 50%-kal csökkenteni és a beteget szoros ellenőrzés alatt tartani a mellékhatások észlelése céljából. Ilyen körülmények között fokozottan ajánlott a plazma flekainid-szintjének monitorozása.

CYP P450 3A4-szubsztrátok

Amiodaronnal (CYP 3A4 enzimet gátló gyógyszer) való együttadása esetén magasabb plazma koncentrációjuk alakulhat ki, amely toxicitásuk növekedéséhez vezethet:

• ciklosporin: Amiodaronnal kombinálva a ciklosporin plazmaszintje akár kétszeresére növekedhet. A ciklosporin adagjának csökkentése szükséges, hogy a plazmakoncentráció a terápiás tartományon belül maradjon.

• sztatinok: Fokozódik az izomtoxicitás kockázata amiodaron és a CYP 3A4 enzimen keresztül metabolizálódó sztatinok, így pl. szimvasztatin, atorvasztatin, lovasztatin együttadása esetén. Amennyiben sztatin amiodaronnal együtt alkalmazandó, olyan sztatin alkalmazása javasolt, amely nem a CYP3A4-rendszeren metabolizálódik.

• egyéb, a CYP P450 3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszerek: például lidokain, szirolimusz, takrolimusz, szildenafil, fentanil, midazolám, triazolám, dihidroergotamin, ergotamin és kolhicin.

Egyéb CYP P450 izoenzim-szubsztrátokkal való kölcsönhatások

In vitro vizsgálatok alapján az amiodaron – fő metabolitja révén – inhibitora a CYP 1A2, CYP 2C19 és CYP 2D6 enzimeknek. Együttes adáskor az amiodaron várhatóan emelni fogja azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek metabolizmusa CYP 1A2, CYP 2C19 vagy CYP 2D6 függő.

Egyéb gyógyszerek hatása az amiodaron-hidrokloridra

A CYP 3A4 és CYP 2C8 inhibitorai gátolhatják az amiodaron metabolizmusát, és növelhetik expozícióját. Amiodaron-kezelés alatt javasolt a CYP 3A4-inhibitorok alkalmazását kerülni (pl. grépfrútlé, bizonyos gyógyszerek). A grépfrútlé gátolja a CYP P450 3A4 enzimet, és ezáltal növelheti az amiodaron plazmakoncentrációját. A grépfrútlé fogyasztása kerülendő per os amiodaron-kezelés alatt.

Egyéb gyógyszerekkölcsönhatások amiodaronnal (lásd 4.4 pont)

Az amiodaron együttes alkalmazása szofoszbuvir-tartalmú terápiákkal, súlyos szimptomatikus bradycardiához vezethet.

Ha az együttes adagolás nem kerülhető el, a szívműködés monitorozása ajánlott (lásd 4.4 pont).

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az amiodaron terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az amiodaron és az N-demetil-amiodaron átjutnak a placentán és az anyai plazmakoncentráció 10-25%-át érik el a magzatban. A leggyakrabban előforduló szövődmények közé tartoznak a növekedési retardáció, a koraszülés, az újszülött pajzsmirigyműködésének károsodása. Az újszülöttek kb. 10%-ánál figyelték meg hypothyreosis, bradycardia és megnyúlt QT-intervallum előfordulását. Egyes esetekben pajzsmirigy-megnagyobbodás vagy szívzörejek fordultak elő. A malformációk előfordulási gyakorisága nem mutatott emelkedést. Mindazonáltal figyelembe kell venni a cardialis defektusok lehetőségét. Ezért az amiodaront terhesség idején tilos alkalmazni, kivéve, ha az egyértelműen szükséges, és mérlegelni kell az életveszélyes arrhythmiák megismétlődésének kockázatát a magzat lehetséges veszélyeztetésével szemben. Az amiodaron hosszú felezési idejét figyelembe véve, fogamzóképes nőknek a kezelés befejezését követően legalább fél évvel későbbre kell tervezniük a fogantatást, annak érdekében, hogy elkerülhető legyen az embrió/magzat expozíciója a terhesség korai szakaszában.

Szoptatás

Bizonyított, hogy a hatóanyag és az aktív metabolit bejut az anyatejbe. Ha szoptatás ideje alatt amiodaron-terápiára van szükség vagy ha az amiodaront a terhesség alatt alkalmazták, a szoptatást abba kell hagyni. Az amiodaron alkalmazása csak a 4.1, 4.3 és 4.4 pontokban meghatározott életveszélyes körülmények között megengedett.

Termékenység

Hosszú távú kezelést követően a luteinizáló hormon (LH) és a follikulus stimuláló hormon (FSH) emelkedett szérumszintje volt megfigyelhető férfiaknál, ami testicularis dysfunctio-ra utal.

6. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az amiodaron-hidroklorid befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

6. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az intravénásan alkalmazott amiodaron-hidroklorid-kezeléssel kapcsolatban jelentett leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: infúzió okozta phlebitis, bradycardia és hypotonia.

3. táblázat: A mellékhatások gyakorisága

Szerv-rendszer osztály	Nagyon gyakori (≥1/10)	Gyakori (≥1/100 ‑ <1/10)	Nem gyakori (≥1/1000 ‑ <1/100)	Ritka (≥1/10 000 ‑ <1/1000)	Nagyon ritka (<1/10 000)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Vérképző-szervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek					Haemolyticus vagy aplasticus anaemia	Amiodaronnal kezelt betegeknél esetenként csontvelő-granulomákat észleltek. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Neutropenia, agranulo-cytosis
Immun-rendszeri betegségek és tünetek					Anafilaxiás sokk	Angioödéma
Endokrin betegségek és tünetek		Hyper-thyreosis, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd 4.4 pont), Hypo-thyreosis			Nem megfelelő antidiuretikus-hormon-elválasztás-szindróma (SIADH)
Pszichiátriai kórképek		Csökkent libido				Delírium (ideértve a zavartságot is), hallucináció.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek					Epididymitis	Szexuális diszfunkció
Ideg-rendszeri betegségek és tünetek		Extra-pyramidalis tremor, Rémálmok, Alvás-zavarok	Peripheriás szenzoros neuropathia és/vagy myopathia, amely általában reverzibilis a kezelés leállítása után. Szédülés Koordiná-ciós zavar, Paraesthesia		Benignus intracranialis nyomás-fokozódás (pseudotumor cerebri), Cerebralis ataxia, Fejfájás
Szem-betegségek és szemészeti tünetek	Csaknem minden betegnél találnak a cornea elülső felszínén mikro-depozíciókat, amelyek általában a pupilla alatti területre korláto-zódnak. Ezekhez vakító fény esetén színes gyűrűk észlelése vagy homályos látás társulhat. Ezek a tünetek általában az amio-daron-hidro-klorid kezelés abbahagyása után 6-12 hónappal múlnak el.				Nervus opticus neuropathia/ neuritis, amelyek progressziója során vakság alakulhat ki.
Szív-betegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Dózisfüggő bradycardia.	Vezetési zavarok (sinoatrialis blokk, AV blokk); egyes esetekben asystolia előfordulá-sát figyelték meg. Arrhythmia kialakulása vagy rosszabbo-dása, néha következ-ményes szív-megállással (lásd 4.4 és 4.5 pont).		Súlyos bradycardia (főleg a sinus csomó rendellenes működése esetén és időseknél) vagy (ritkábban) sinus-leállás, ami az amiodaron-kezelés abbahagyását teszi szükségessé.	Torsade de pointes (lásd még a 4.4 és 4.5 pontokat), Kamrai fibrilláció/flut-ter egyedi eseteit írták le.
Ér-betegségek és tünetek		Hypotonia és emelkedett szív-frekvencia közvetlenül az infúzió beadása után. Ezek a tünetek általában mérsékelt és átmeneti jellegűek. Súlyos hypotoniát vagy sokkot jelentettek túladagolást vagy túl gyors beadást (bolus injekció) követően.		Vasculitis	Hőhullámok
Légző-rendszeri, mellkasi és mediasti- nalis betegségek és tünetek		Túlérzé-kenységi pneumonitis Alveolaris/ interstitialis pneumonitis vagy fibrosis, Pleuritis, Bronchiolitis obliterans okozta pneumonia (BOOP), Egyedi esetekben halálos kimenetellel (4.4 pont).			Felnőttkori akut respirációs distressz-szindróma, (főként műtétek után), néha halálos kimenetellel. Broncho-spasmus és/vagy apnoe súlyos légzési problémák esetén és főleg asztmában szenvedő betegeknél.
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek	Hány-inger, Hányás, Ízérzékelési zavarok a kezelés kezdetén (a dózis-csökken-tést követően megszün-nek)		Hasi fájdalom, Puffadás, Szék-rekedés Anorexia			Pancreatitis (akut).
Máj- és epe-betegségek, illetve tünetek	A kezelés kezdetén a transz-amináz-szintek enyhe vagy közepes emelke-dése (a normál érték 1,5–3-szorosa), amely gyakran átmeneti jellegű, és a dózis- csökken-tésekor spontán meg-szűnik.	Akut máj-működési rendellenes-ségek, fokozott szérum transzamináz-szinttel és/vagy sárgasággal, beleértve a májelégtelen-séget, néha halálos kimenetellel (lásd 4.4 pont)			Krónikus májbetegség (néha halálos kimenetellel), Májcirrhosis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Fényérzé-kenység fokozott leégési hajlam-mal, amely erythe-mához és kiütéshez vezethet (lásd 4.4 pont).	Ekzema.			Erythema kialakulása sugárterápia alatt. Erythema nodosum, Exanthema, Exfoliativ dermatitis, Alopecia, Verejtékezés.	Urticaria, Súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű bőrreakciók így, toxikus epidermális necrolysis (TEN), Stevens–Johnson-szindróma (SJS), dermatitis bullosa, valamint eosinophiliá-val és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS)
A csont- és izom-rendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Izom-gyengeség				Hátfájás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Az injekció vagy infúzió beadási helyén kialakuló reakciók: fájdalom, erythema, oedema, necrosis, extravasatio, infiltráció, gyulladás, induratio, thrombo-phlebitis, phlebitis, cellulitis, infekció, pigmentá-ciós elváltozások.	Fáradtság-érzet	A poli-szorbát 80 segédanyag allergiás reakciókat okozhat.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek						Szérum kreatinin- szintek emelkedése
Sérülés, mérgezés és a beavatko-zással kapcsolatos szövőd-mények						Primer graft diszfunkció szívátültetés után (lásd 4.4 pont)

A poliszorbátok ritkán súlyos allergiás reakciókat (nehézlégzés, duzzanat, szédülés) és hepatotoxicitást (a májenzimek szintjének hirtelen emelkedése) okozhatnak. A poliszorbátoknak cardiovascularis hatása is lehet (pl. hypotonia, cardiodepressio).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

6. Túladagolás

Az amiodaron intravénás túladagolásáról nem áll rendelkezésre információ.

Akut túladagolás vagy túl gyors intravénás beadás esetén megfigyelhető tünetek: hányinger, hányás, székrekedés, izzadás, bradycardia és megnyúlt QT-intervallum, spontán megszűnő tachycardia, a keringés összeomlása, májelégtelenség. Jelentős túladagolás után várható hypotonia, szívblokk és torsades de pointes kialakulása is. Kivételes esetekben hyperthyreosis fordulhat elő.

Jelentős túladagolást követően tartós EKG-monitorozást kell végezni. Meg kell fontolni a beteg intenzív osztályon való elhelyezését. A hypotonia infúziós folyadékpótlással vagy vazopresszorokkal kezelhető. Az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzió okozta bradycardia rezisztens az atropinnal szemben. Alfa- vagy béta-adrenerg szerek vagy ideiglenes pacemaker alkalmazása indokolt lehet. Az Ia és III. csoportba tartozó antiarrhythmiás szerek alkalmazása kerülendő, mivel ezek QT-intervallum megnyúlást és torsades de pointes kialakulását válthatják ki. A továbbiakban szupportív és tüneti kezelés szükséges.

Sem az amiodaron, sem metabolitjai nem távolíthatók el dialízissel.

Az amiodaron farmakokinetikai sajátságai miatt a beteg megfelelő és hosszan tartó megfigyelése, elsősorban a szív állapotának monitorozása ajánlott.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, antiarrhythmiás szerek III. csoport

ATC kód: C01B D01

Hatásmechanizmus

Az amiodaron a benzofurán dijódozott származéka, és a III. csoportba tartozó antiarrhythmiás szer, mivel képes a szívben a celluláris akciós potenciál időtartamának megnyújtására, mind pitvari, mind a kamrai myocytákban, a kálium-csatornák (elsősorban a késői egyenirányító kálium-áram gyors komponense, az IKr) gátlása révén. Így növeli az akciós potenciál refrakter periódusát, ami az ektopiák és a reentry arrhythmiák depressziójához vezet, és megnyújtja a QTc-intervallumot az EKG-ban. Ezenkívül az amiodaron blokkolja a cardiális nátriumáramokat (I. csoport hatás) és a kalciumáramokat (IV. csoport hatás). Ez utóbbi eredményezheti a vezetés lelassulását a sinoatriális és atrioventricularis csomókon keresztül.

Tartós alkalmazás esetén az amiodaron gátolja az ioncsatornáknak az endoplazmatikus retikulumból a szívizomsejtek plazmamembránjába irányuló transzport tevékenységét, és ezek a hatások az amiodaron tartós alkalmazás során annak elektrofiziológiai hatásaihoz is hozzájárulhatnak.

Farmakodinámiás hatás

Továbbá az amiodaron nem kompetitív antagonista hatást fejt ki mind a béta-, mind az alfa-adreno-receptorokban, és ezért hemodinamikai hatásai vannak: a koszorúerek dilatációja és perifériás értágulat, ami a szisztémás vérnyomás csökkenéséhez vezet. A negatív inotróp, negatív kronotróp és negatív dromotróp hatásokat az amiodaron által kiváltott béta-adrenerg antagonista hatás indukálja.

Az amiodaron egyes hatásai hasonlóak a hypothyreosishoz, ami a pajzsmirigyhormon szintézis gátlásának tulajdonítható. Az amiodaron hatékonyan gátolja a jodotironin-5'-dejodináz aktivitást (a fő T₄-T₃ átalakító enzim). Patkányokon megfigyelték a szérum pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH), a tiroxin (T₄) és a reverz trijódtironin (rT₃) szintjének emelkedését, valamint a T₄-T₃ dejodináció gátlása következtében a szérum trijódtironin-szint (T₃) csökkenését. Az amiodaron ezen antithyroid hatásai hozzájárulhatnak a szívre gyakorolt elektrofiziológiai hatásaihoz.

A fő metabolit, az N-dezetil-amiodaron szív elektrofiziológiájára kifejtett hatásai hasonlóak az alapvegyületéhez.

Gyermekek és serdülők

Kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálatokat nem végeztek.

Publikált vizsgálati adatok alapján az amiodaron biztonságosságát 1118, különféle arrhytmiában szenvedő gyermek vagy serdülő bevonásával vizsgálták. A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban az alábbi adagokat alkalmazták:

Per os alkalmazás:

-Telítő dózis: 10–20 mg/ttkg/nap 7-től 10 napig (illetve 500 mg/m²/nap, m²-ben kifejezve),

-Fenntartó dózis: a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni; az egyéni válaszok alapján ez a dózistartomány változó: 5–10 mg/ttkg/nap (illetve 250 mg/m²/nap, m²-ben kifejezve).

Intravénás alkalmazás:

-Telítő dózis: 5 mg/ttkg 20 perctől 2 óráig terjedő időtartam alatt beadva,

- Fenntartó dózis: 10–15 mg/ttkg/nap néhány órán át, illetve néhány napon át.

Amennyiben szükséges, a telítő dózissal egyidejűleg az per os terápiát el lehet kezdeni.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Intravénás alkalmazás

Felszívódás

Az iv. infúzió beadását követően a felszívódás várhatóan 100%-os. A maximális hatás az injekció beadása után 15 perc elteltével alakul ki.

Eloszlás

Ezt követően eloszlik a szövetekbe, és a plazmaszint gyorsan, 4 órán belül lecsökken.

Az amiodaronnak a myocardialis szövetben való akkumulációja a terápiás hatás szempontjából kívánatos. A telítő dózistól függően a terápiás hatás kialakulása néhány naptól 2 hétig várható.

A szövetek telítése érdekében a kezelést folytatni kell intravénásan vagy per os. A telítési időszakban az amiodaron részben a zsírszövetben akkumulálódik, és a steady state állapot egytől néhány hónapig terjedő időtartam alatt alakul ki.

A fenti jellegzetességek miatt telítő dózis alkalmazása javasolt a szövetek gyors szaturációjának elérése céljából, mivel ez a terápiás hatás előfeltétele.

Biotranszformáció

Az amiodaron főként a CYP3A4 és a CYP2C8 révén metabolizálódik. Az amiodaron és metabolitja, a dezetilamiodaron in vitro potenciálisan gátolja a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 és CYP2C8 enzimeket. Az amiodaron és a dezetilamiodaron néhány transzportert, például a P-glikoproteint és a szerves kationtranszportereket (OCT2) szintén képes gátolni (egy tanulmány az OCT2 szubsztrát kreatinin koncentrációjának 1,1% -os növekedését mutatta). Az in vivo adatok az amiodaron és a CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 és P-gp szubsztrátok kölcsönhatását írják le.

Elimináció

Az amiodaron lassú eliminációs rátával rendelkezik, és nagy affinitással bír a szövetekhez. Az amiodaron-hidroklorid eliminációs felezési ideje hosszú és egyénenként nagymértékben változó (20-100 nap).

Az elimináció elsősorban a májon és az epén át történik. A hatóanyag 10%-a ürül a vesén keresztül.

Az alacsony renális elimináció miatt veseelégtelenségben szenvedő betegeknek a szokásos dózis adható.

A kezelés abbahagyását követően az amiodaron kiválasztódása még több hónapon át folytatódik.

Gyermekek és serdülők

Kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálatokat nem végeztek. A rendelkezésre álló korlátozott számú gyermekgyógyászati adatok alapján nem észleltek különbséget a felnőtt betegekhez képest.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Krónikus toxicitási vizsgálatok során állatokban az amiodaron-hidroklorid hasonló toxikus hatásokat okozott, mint emberben. Az amiodaron-kezelés tüdőkárosodáshoz (hörcsögökben, patkányokban és kutyákban fibrosishoz, phospholipidosishoz) és központi idegrendszeri rendellenességekhez (patkányokban) vezetett. A pulmonális toxicitás szabadgyökök képződésére és a sejtek energiatermelő folyamatainak zavarára vezethető vissza. Ezenkívül az amiodaron patkányoknál májkárosodást okozott. A genotoxicitás meghatározására in vitro Ames-tesztet és az in vivo egércsontvelő micronucleus tesztet végeztek. Mindkét vizsgálat negatív eredménnyel zárult.

Az amiodaron-hidroklorid erősen fototoxikus anyag. Bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy UV-besugárzással citotoxikus szabadgyökök képződnek amiodaron-hidroklorid jelenlétében. Ez nemcsak akut fototoxikus reakciókhoz vezethet, hanem a DNS károsodásához (fotomutagenitás) és az azt követő fotocarcinogen hatásokhoz is. Az amiodaron-hidroklorid ezen potenciálisan súlyos mellékhatásait eddig kísérletekben nem vizsgálták. Ezért az amiodaron lehetséges fotomutagen és fotocarcinogen hatása nem ismert.

Egy kétéves, patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban az amiodaron klinikailag releváns expozíció mellett fokozta a follicularis pajzsmirigydaganatok (adenomák és/vagy carcinomák) előfordulását hím és nőstény egyedekben egyaránt. Mivel a mutagenitás vizsgálatok eredményei negatívak voltak, a daganatképződésnek ezt a típusát inkább epigenetikus, mint genotoxikus mechanizmus idézheti elő. Egérben carcinomák kialakulását nem figyelték meg, ugyanakkor dózisfüggő pajzsmirigy follicularis hyperplasia volt tapasztalható. Patkányoknál és egereknél a pajzsmirigyet érintő hatások nagy valószínűséggel az amiodaron pajzsmirigyhormonok szintézisére és/vagy elválasztására gyakorolt hatásának köszönhető. Ezek az adatok humán vonatkozásban csekély jelentőséggel bírnak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

glükóz-monohidrát

sósav (pH beállításhoz)

poliszorbát 80 (E433)

injekcióhoz való víz

2. Inkompatibilitások

Ezt a gyógyszert nem szabad más gyógyszerekkel keverni.

Amiodaron jelenlétében a DEHP-t (di-2-etilhexil-ftalát) lágyítót tartalmazó adagolási eszközökből a DEHP kimosódhat az oldatba. Annak érdekében, hogy a betegek DEHP-expozíciója minimálisra csökkenjen, az amiodaront tartalmazó infúziós oldatokat olyan szerelékben kell alkalmazni, amely nem tartalmaz DEHP-t, például poliolefinből (PE, PP) vagy üvegből készült eszközökben. Semmilyen más anyag nem adható az amiodaron infúzióhoz.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg: 2 év.

Felbontás utáni felhasználhatóság:

A készítményt az első felbontás után azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegeket tartsa a dobozukban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

50 ml oldatos infúzió 50 ml-es színtelen, II-es típusú injekciós üvegben brómbutil gumidugóval és letéphető felső kupakkal lezárva.

Kiszerelések:

1  50 ml, 5  50 ml és 10  50 ml injekciós üveg (dobozban).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az Amiodaron hameln 20 mg/ml oldatos infúzió már hígított és beadásra kész. Előzetes hígítás nélkül kell alkalmazni. Megfelelő infúzió adagoló készülékkel (volumenvezérelt vagy fecskendős infúziós pumpával) kell alkalmazni, amely pontosan és folyamatosan adagolja a megadott mennyiséget, szigorúan kontrollált infúziós sebességgel.

beadás előtt az oldatos infúziót vizuálisan ellenőrizni kell a tisztaság, látható részecskék jelenléte, elszíneződés és a tartály épsége szempontjából. Az oldatot csak akkor szabad alkalmazni, ha tiszta és a tartály sértetlen és ép.

Az infúziós oldathoz nem adhatók hozzá más gyógyszerek (lásd 6.2 pont).

Kizárólag egyszeri alkalmazásra.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A fenntartó infúziós kezelés során a készítményt védeni kell a fénytől.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

hameln pharma gmbh

Inselstraße 1

31787 Hameln

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23345/03 1 × 50 ml

OGYI-T-23345/04 10 × 50 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. július 22.