1. A GYÓGYSZER NEVE

Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában), 160 mg valzartán és 12,5 mg hidroklorotiazid filmtablettánként.

Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában), 160 mg valzartán és 12,5 mg hidroklorotiazid filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

Fehér, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű filmtabletta, „NVR” bevéséssel az egyik és „VCL” bevéséssel a másik oldalon.

Hossza: kb. 15 mm.

Szélessége: kb. 5,9 mm.

Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

Halványsárga, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű filmtabletta, „NVR” bevéséssel az egyik és „VDL” bevéséssel a másik oldalon.

Hossza: kb. 15 mm.

Szélessége: kb. 5,9 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelése szubsztitúciós terápiaként azoknál a felnőtt betegeknél, akiknek a vérnyomása három monokomponensű vagy egy kétkomponensű és egy monokomponensű készítmény formájában szedett amlodipin, valzartán és hidroklorotiazid (HCT) kombinációval megfelelően van beállítva.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta javasolt adagja napi egy filmtabletta, lehetőség szerint reggel bevéve.

Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtablettára történő áttérés előtt a betegeket az azonos időben bevett egyes hatóanyagok stabil dózisaira kell beállítani. Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta adagjának a kombináció egyes összetevőinek az áttérés időpontjában szedett dózisain kell alapulnia.

Az amlodipin-valzartán-hidroklorotiazid maximális javasolt adagja 10 mg/320 mg/25 mg.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A hidroklorotiazid összetevő miatt az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta alkalmazása ellenjavallt az anuriás betegeknél (lásd 4.3 pont) és a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta (GFR) <30 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Az enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a kezdő adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A valzartán összetevő miatt az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Kolesztázissal nem járó, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén a valzartán legmagasabb javasolt adagja 80 mg, és ezért az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta ezen betegcsoport számára nem alkalmas (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin javasolt adagját nem állapították meg. Májkárosodásban szenvedő, hypertoniás, az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz-kezelésre alkalmas betegek (lásd 4.1 pont) átállításakor a legalacsonyabb rendelkezésre álló amlodipin összetevőt tartalmazó Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtablettát kell alkalmazni.

Szívelégtelenség és koszorúér-betegség

A szívelégtelenségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegek esetén az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid alkalmazásával csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, különösen a maximális adagra vonatkozóan. Szívelégtelenségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt, különösen az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál.

Idősek (65 éves és idősebb)

Idős betegeknél elővigyázatosság – többek között a vérnyomás gyakoribb ellenőrzése – javasolt, különösen az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál, mivel ebben a betegcsoportban csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Hypertoniás, idős, az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz-kezelésre alkalmas betegek (lásd 4.1 pont) átállításakor a legalacsonyabb rendelkezésre álló amlodipin összetevőt tartalmazó Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtablettát kell alkalmazni.

Gyermekek és serdülők

Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtablettának gyermekek és serdülők esetén (18 évesnél fiatalabb betegeknél) az esszeciális hypertonia javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás.

Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta bevehető étellel vagy anélkül is.

A tablettát minden nap ugyanabban az időben, lehetőség szerint reggel, egészben, kevés vízzel kell bevenni.

3. Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival, más szulfonamid-származékokkal, dihidropiridin-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Májkárosodás, biliaris cirrhosis vagy kolesztázis.

• Súlyos vesekárosodás (GFR <30 ml/perc/1,73 m²), anuria és dializált betegek esetében.

• Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Refrakter hypokalaemia, hyponatraemia, hypercalcaemia és tüneteket okozó hyperuricaemia.

• Súlyos hypotonia.

• Sokk (a kardiogén sokkot is beleértve).

• Balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. obstruktív hypertrofiás cardiomiopathia és szignifikáns aorta stenosis).

• Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

3. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.

Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek

Egy közepesen súlyos vagy súlyos, nem szövődményes hypertoniában szenvedő betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatban kifejezett hypotoniát, ezen belül orthostaticus hypotoniát észleltek az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid maximális adagjával (10 mg/320 mg/25 mg) kezelt betegek 1,7%-ánál, míg ezt a valzartán/hidroklorotiaziddal (320 mg/25 mg) kezelt betegek 1,8%-ánál, az amlodipin/valzartánnal (10 mg/320 mg) kezelt betegek 0,4%-ánál, és a hidroklorotiazid/amlodipinnel (25 mg/10 mg) kezelt betegek 0,2%-ánál észlelték.

A nátrium- és/vagy volumenhiányos betegeknél, például olyanoknál, akik nagy dózisú diuretikumokat kapnak, az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid-kezelés elkezdése után tünetekkel járó hypotonia léphet fel. Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtablettát minden, már fennálló nátrium- és/vagy volumenhiány korrigálása után szabad csak alkalmazni.

Amennyiben Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta-kezelés alatt kifejezett hypotonia alakul ki, a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén intravénás infúzióban fiziológiás sóoldatot kell adni. A vérnyomás stabilizálódása után a kezelés folytatható.

Szérum elektrolitszint változások

Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid

Az amlodipin/valzartán/hidroklorotiaziddal végzett kontrollos vizsgálatban a 320 mg valzartán és 25 mg hidroklorotiazid szérum káliumszintre gyakorolt ellentétes hatásai sok betegnél megközelítőleg kiegyenlítették egymást. Más betegeknél az egyik vagy a másik hatás lehet domináns. A lehetséges elektrolitzavarok kimutatása érdekében megfelelő időközönként, rendszeresen el kell végezni a szérum elektrolitszintek meghatározását.

A lehetséges elektrolit-egyensúlyzavar kimutatása érdekében a szérum elektrolit- és káliumszintek meghatározását megfelelő időközönként, rendszeresen el kell végezni, különösen olyan betegek esetében, akiknél egyéb kockázati tényező is fennáll, mint például a károsodott veseműködés, más gyógyszeres kezelés, vagy az anamnézisben szereplő, korábbi elektrolit-egyensúlyzavar.

Valzartán

Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb gyógyszerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin stb.) nem ajánlott. A káliumszintet megfelelő módon rendszeresen ellenőrizni kell.

Hidroklorotiazid

Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta-kezelést csak a hypokalaemia és minden, egyidejűleg fennálló hypomagnesaemia korrekciója után szabad elkezdeni. A tiazid diuretikumok újonnan kialakuló hypokalaemiát válthatnak ki, vagy súlyosbíthatják a már meglévő hypokalaemiát. A tiazid diuretikumokat óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek fokozott káliumvesztéssel járó betegségük van, mint amilyen a sóvesztő nephropathia vagy a prerenális (kardiogén eredetű) vesefunkció-károsodás. Ha a hidroklorotiazid-kezelés alatt hypokalaemia alakul ki, akkor az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta adását a kálium egyensúly stabil helyreállításáig abba kell hagyni.

A tiazid diuretikumok újonnan kialakuló hyponatraemiát és hypochloraemiás alkalosist válthatnak ki, vagy súlyosbíthatják a már meglévő hyponatraemiát. Neurológiai tünetekkel (hányinger, progresszív dezorientáció, apathia) járó hyponatraemiát észleltek. A hidroklorotiazid-kezelést csak a már meglévő hyponatraemia korrekciója után szabad elkezdeni. Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta-kezelés alatti súlyos vagy gyorsan kialakuló hyponatraemia esetén a kezelést a nátriumszint rendeződéséig abba kell hagyni.

Minden, tiazid diuretikumot kapó betegnél rendszeres időközönként ellenőrizni kell az elektrolitok, különösen a kálium, nátrium és magnézium szintjeit, az egyensúlyzavarok észlelése érdekében.

Vesekárosodás

A tiazid diuretikumok a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél azotaemiát válthatnak ki. Ha az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtablettát vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák, akkor a szérum elektrolitok (köztük a kálium), valamint a kreatinin és húgysav szérumszintjének rendszeres időközönkénti ellenőrzése javasolt. Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta ellenjavallt a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, az anuriás vagy a dializált betegeknél (lásd 4.3 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén (GFR ≥30 ml/perc/1,73 m²) nem szükséges módosítani az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta adagját.

A veseartéria szűkülete

Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta hypertonia kezelésére óvatosan alkalmazandó egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve szoliter vese esetén egyoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél, mivel a karbamidszint és a szérum kreatininszint az ilyen betegeknél emelkedett lehet.

Vesetranszplantáció

Ez ideig nem állnak rendelkezésre adatok az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid biztonságos alkalmazásáról olyan betegek esetében, akiknél a közelmúltban vesetranszplantáció történt.

Májkárosodás

A valzartán nagyrészt változatlan formában az epével ürül. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC-értékek nagyobbak. Adagolási javaslatot nem állapítottak meg. Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, kolesztázisban nem szenvedő betegeknél a maximális javasolt adag 80 mg valzartán, ezért ennek a betegcsoportnak a kezelésére az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta nem alkalmas (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Angiooedema

A valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról, köztük légúti obstrukciót okozó gége- és glottis-oedemáról és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv oedemájáról számoltak be. Ezen betegek közül néhány tapasztalt korábban angiooedemát egyéb gyógyszerek, köztük az ACE-gátlók alkalmazásakor. Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta adását azonnal abba kell hagyni olyan betegeknél, akiknél angiooedema alakul ki, és azt nem szabad újra alkalmazni.

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között a valzartánnal) kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a valzartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Szívelégtelenség és koszorúér-betegség/myocardialis infarctus utáni állapot

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következtében az arra érzékeny betegeknél a vesefunkció megváltozása várható. Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az ACE-gátlókkal, illetve angiotenzin receptor blokkolókkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát, valamint (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált okozott. Valzartán-kezelés kapcsán hasonló következményekről számoltak be. A szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek vizsgálata mindig ki kell terjedjen a vesefunkció értékelésére is.

Nem iszkémiás eredetű NYHA (New York Heart Association osztályozás) III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban (PRAISE-2) az amlodipin-kezelés kapcsán gyakrabban számoltak be tüdőödémáról, annak ellenére, hogy a placebóhoz viszonyítva nem volt lényeges különbség a szívelégtelenség súlyosbodásának előfordulása szempontjából.

Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegnél a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli kardiovaszkuláris események kockázatát valamint a mortalitást.

Szívelégtelenségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt, különösen az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál, mivel erről a betegcsoportról csak kevés adat áll rendelkezésre.

Aorta- és mitrális billentyűszűkület

Egyéb értágítók alkalmazásához hasonlóan, rendkívüli óvatosság szükséges mitrális billentyűszűkület vagy nem magas fokú, szignifikáns aorta sztenózis esetén.

Terhesség

Angiotenzin-II (ATII)­receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Primer hyperaldosteronismus

Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad az angiotenzin-II antagonista valzartánnal kezelni, mivel a renin-angiotenzin rendszerük nem aktivált. Ezért az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt.

Systemás lupus erythematosus

Beszámoltak arról, hogy a tiazid diuretikumok, például a hidroklorotiazid is súlyosbíthatja vagy aktiválhatja a systemás lupus erythematosust.

Egyéb metabolikus zavarok

A többi tiazid diuretikumhoz hasonlóan, a hidroklorotiazid is megváltoztathatja a glükóz toleranciát és növelheti a szérum koleszterin-, triglicerid- és húgysavszintjét. Diabeteses betegeknél szükség lehet az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának módosítására.

A hidroklorotiazid összetevő miatt az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta ellenjavallt tünetekkel járó hyperuricaemiában. A hidroklorotiazid a csökkent húgysav-clearance miatt emelheti a szérum húgysavszintet, és hyperuricaemiát okozhat vagy súlyosbíthatja azt, valamint az arra fogékony betegeknél köszvényt válthat ki.

A tiazidok csökkentik a kalcium vizelettel történő kiválasztódását, és ismert kalcium-anyagcserezavar nélkül is a szérum kalciumszint időszakos és enyhe emelkedését idézhetik elő. Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta ellenjavallt hypercalcaemiában szenvedő betegeknél és minden, már fennálló hypercalcaemia korrigálása után szabad csak alkalmazni. Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta adását abba kell hagyni, ha a kezelés alatt hypercalcaemia alakul ki. A szérum kalciumszintet a tiazid-kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A jelentős hypercalcaemia rejtett hyperparathyreosis bizonyítéka lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciójának vizsgálata előtt abba kell hagyni.

Fényérzékenység

A tiazid diuretikumok adása mellett fényérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta-kezelés alatt fényérzékenységi reakció alakul ki, akkor a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum adása ismét szükségesnek tűnik, akkor a napnak vagy a mesterséges UV-A sugaraknak kitett területek védelme javasolt.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, akut zárt zugú glaucoma

A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, akut átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát okozó idioszinkráziás reakcióval hoztak összefüggésbe. A tünetek közé tartozik a látásélesség csökkenése vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon – heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet.

Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia.

Általános

Óvatosnak kell lenni az olyan betegeknél, akik korábban túlérzékenységet mutattak más angiotenzin-II receptor antagonistákkal szemben. Az allergiás és az asthmás betegeknél nagyobb a valószínűsége hidroklorotiaziddal szembeni túlérzékenységi reakció jelentkezésének.

Idősek (65 évesek és idősebbek)

Idős betegeknél elővigyázatosság – többek között a vérnyomás gyakoribb ellenőrzése – javasolt, különösen az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál, mivel ebben a betegcsoportban csak kevés adat áll rendelkezésre.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és ARB-k egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem alkalmazhatók.

Nem melanóma típusú bőrrák

A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a hidroklorotiazid fotoszenzitivitást okozó hatása.

A hidroklorotiazidot szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a hidroklorotiazid használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

3. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid és egyéb gyógyszerek között előírásszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ezért ebben a részben csak az egyes hatóanyagokkal kapcsolatban, egyéb gyógyszerek esetén már ismert kölcsönhatások találhatók meg.

Azt azonban fontos számításba venni, hogy az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid növelheti más vérnyomáscsökkentők hipotenzív hatásait.

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Hatóanyag(ok)	Ismert interakciók az alábbi gyógyszerekkel	Egyéb gyógyszerrel történő interakció hatása
Valzartán és HCT	Lítium	ACE-gátlók, angiotenzin-II receptor antagonisták, köztük a valzartán vagy tiazidok és lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítium-koncentráció reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Mivel a lítium renális clearance-ét a tiazidok csökkentik, Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta-kezelés mellett a lítium toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet. Ezért egyidejű alkalmazása esetén a szérum lítiumkoncentráció szoros monitorozása javasolt.
Valzartán	Káliummegtakarító vízhajtók, káliumpótló készítmények, káliumtartalmú sópótlók és egyéb vegyületek, amelyek megemelhetik a káliumszintet	Amennyiben valzartán-kezeléssel egyidejűleg káliumszintet befolyásoló gyógyszer alkalmazását tartják szükségesnek, a plazma káliumszintjének gyakori monitorozása javasolt.
Amlodipin	Grépfrút vagy grépfrútlé	Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mivel bizonyos betegeknél fokozódhat a biohasznosulás, ami a vérnyomáscsökkentő hatások növekedését eredményezi.

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges

Hatóanyag(ok)	Ismert interakciók az alábbi gyógyszerekkel	Egyéb gyógyszerrel történő interakció hatása
Amlodipin	CYP3A4 gátlók (azaz ketokonazol, itrakonazol, ritonavir)	Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4 gátlókkal (proteáz inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása jelentősen megemelheti az amlodipin expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.
	CYP3A4 induktorok (antikonvulzívumok [pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, foszfenitoin, primidon], rifampicin, Hypericum perforatum [orbáncfű])	Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű - Hypericum perforatum) alkalmazása esetén.
	Szimvasztatin	A szimvasztatin önmagában történő adásához képest a 10 mg amlodipin többszöri dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte. Az amlodipint kapó betegeknél a szimvasztatin dózisát javasolt napi 20 mg-ra korlátozni.
	Dantrolén (infúzió)	Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és intravénásan adagolt dantrolén beadása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók – mint pl. az amlodipin – alkalmazását kerülni kell.
	Takrolimusz	Fennáll a megemelkedett takrolimusz-vérszint kialakulásának kockázata, ha együtt adják amlodipinnel. A takrolimusz toxicitásának elkerüléséhez a takrolimusszal kezelt betegeknél az amlodipin adagolása a takrolimusz-vérszint monitorozását és szükség esetén a takrolimusz dózisának módosítását igényli.
Valzartán és HCT	Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 inhibitorokat (COX-2 gátlók), acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és a nem szelektív NSAID készítményeket	Az NSAID-ok csökkenteni tudják mind az angiotenzin-II antagonisták, mind a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását, ha azokkal egyidejűleg adják. Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta és az NSAID-ok egyidejű alkalmazása ezen kívül a veseműködés romlásához és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés kezdetén a veseműködés ellenőrzése és a beteg megfelelő hidrálása javasolt.
Valzartán	Uptake-transzporter inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir)	Egy humán májszövettel végzett in vitro vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1 és a hepaticus efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. Az uptake-transzporter inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját.
HCT	Alkohol, barbiturátok vagy narkotikumok	A tiazid diuretikumok olyan hatóanyagokkal történő egyidejű alkalmazása, amelyeknek szintén vérnyomáscsökkentő hatásuk van (pl. csökkentik a központi idegrendszeri szimpatikus aktivitást vagy direkt vasodilatatorok), potenciálhatja az orthostaticus hypotoniát.
	Amantadin	A tiazidok, pl. a hidroklorotiazid növelhetik az amantadin okozta mellékhatások kockázatát
	Antikolinerg szerek és a gyomor motilitására ható egyéb gyógyszerek	Az antikolinerg szerek (pl. atropin, biperiden) – nyilvánvalóan a tápcsatorna motilitásának és a gyomorürülés sebességének csökkentése révén – növelhetik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását. Ezzel szemben a prokinetikus hatóanyagok, például a ciszaprid várhatóan csökkenthetik a tiazid típusú diuretikumok biohasznosulását.
	Antidiabetikus szerek (pl. inzulin és az orális antidiabetikumok	A tiazidok megváltoztathatják a glükóztoleranciát. Az antidiabetikus gyógyszer dózisának módosítása lehet szükséges.
	Metformin	A metformint óvatosan kell alkalmazni a hidroklorotiazid-kezelés mellett néha előforduló funkcionális veseelégtelenség okozta laktát-acidózis kockázata miatt.
	Béta-blokkolók és diazoxid	A tiazid diuretikumok, pl. a hidroklorotiazid béta-blokkolókkal történő együttes alkalmazása növelheti a hyperglykaemia kockázatát. A tiazid diuretikumok, pl. a hidroklorotiazid fokozhatja a diazoxid hyperglykaemiás hatását.
	Ciklosporin	A ciklosporinnal történő egyidejű kezelés növelheti a hyperuricaemia és a köszvényhez hasonló szövődmények kockázatát
	Citotoxikus szerek	A tiazidok, pl. a hidroklorotiazid csökkenthetik a citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) kiválasztódását, és potencírozhatják azok myelosuppressiv hatásait.
	Digitálisz glikozidok	Nemkívánatos hatásként a tiazidok hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát okozhatnak, ami kedvez a digitálisz indukálta cardialis arrhythmiák kialakulásának.
	Jódtartalmú kontrasztanyagok	Diuretikum által kiváltott dehydratio esetén fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, főként jódkészítmények nagy dózisai esetén. A betegeket ezek alkalmazása előtt rehidrálni kell.
	Ioncserélő gyanták	A kolesztiramin vagy a kolesztipol csökkenti a tiazid diuretikumok, pl. a hidroklorotiazid felszívódását. Ez a tiazid diuretikumok szubterápiás hatását eredményezheti. Ezért a kölcsönhatások lehetőség szerinti minimalizálása érdekében a hidroklorotiazid és a gyanta adásának szétválasztása javasolt, a hidroklorotiazidot legalább 4 órával a gyanták adása előtt vagy 4-6 órával azt követően kell alkalmazni.
	A szérum káliumszintet befolyásoló gyógyszerek	A hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását növelheti a kaliuretikus diuretikumok, kortikoszteroidok, laxatívumok, adrenokortikotrop hormon (ACTH), amfotericin, karbenoxolon, penicillin G és szalicilsav származékok vagy antiarrhythmiás szerek egyidejű alkalmazása. Ha ezeket a gyógyszereket az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid kombinációval együtt rendelik, akkor a plazma káliumszint monitorozása javasolt.
	A szérum nátriumszintet befolyásoló gyógyszerek	A vízhajtók hyponatraemiás hatását felerősítheti az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, mint például az antidepresszánsok, antipszichotikumok, antiepileptikumok, stb. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszan tartó alkalmazásakor elővigyázatosság javallt.
	Gyógyszerek, melyek torsades de pointes-t képesek indukálni	A hypokalaemia kockázata miatt a hidroklorotiazidot óvatosan kell az olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazni, amelyek torsades de pointes-t képesek előidézni, különösen az Ia és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel és bizonyos antipszichotikumokkal.
	A köszvény kezelésére alkalmazott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol	Az uricosuriás gyógyszerek adagjának módosítása válhat szükségessé, mivel a hidroklorotiazid emelheti a szérum húgysavszintet. A probenecid vagy a szulfinpirazon adagjának emelése válhat szükségessé. A tiazid diuretikumok, pl. a hidroklorotiazid együttes alkalmazása növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók incideciáját.
	Metildopa	Elvétve előforduló haemolyticus anaemiáról számoltak be a hidroklorotiazid és a metildopa egyidejű alkalmazásakor.
	Nem depolarizáló harántcsíkoltizom- relaxánsok (pl. tubokurarin)	A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid potencírozzák a kuráre-származékok hatásait.
	Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek	A tiazidok potenciálják más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek (pl. guanetidin, metildopa, béta-blokkolók, vazodilatátorok, kalciumcsatorna-blokkolók, ACE-gátlók, ARB-k és a direkt renin-inhibitorok [DRI-k]) antihypertensiv hatását.
	Presszoraminok (pl. noradrenalin, adrenalin	A hidroklorotiazid csökkentheti a presszoraminokra, például a noradrenalinra adott választ. Ennek a hatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan, és nem elegendő ahhoz, hogy eleve kizárja ezek alkalmazását.
	D-vitamin és kalciumsók	A tiazid diuretikumok, pl. a hidroklorotiazid D-vitaminnal vagy kalciumsókkal történő együttes alkalmazása elősegítheti a szérum kalciumszint emelkedését. A tiazid-típusú diuretikumok egyidejű alkalmazása a hypercalcaemiára predisponált betegeknél (pl. hyperparathyreosis, malignitás vagy D-vitamin mediált állapotok) a tubuláris kalcium-reabszorpció növelésével hypercalcaemiához vezethet.

A RAAS kettős blokádja ARB-kel, ACE-gátlókkal és aliszkirénnel

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a RAAS-nek ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

3. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Amlodipin

Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára.

Valzartán

Az angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első harmada alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan, nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti alkalmazására vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni.

Az AT-II-receptor antagonista kezelés a terhesség második és harmadik trimeszterében ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponyacsontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz. (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ATII-receptor antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.

Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak.

A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második- és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót, és olyan foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, mint például az icterus, az elektrolit-egyensúly felborulása és thrombocytopenia.

Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid

Nincs tapasztalat az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az összetevőkre vonatkozó, meglévő adatok alapján az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében és ellenjavallt a második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan. Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A tiazidok nagy dózisai intenzív diurézist okozva gátolhatják a tejtermelést. Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. Ha a szoptatás alatt Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtablettát alkalmaznak, akkor a dózist a lehető legalacsonyabban kell tartani. Olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni, melynek a szoptatás idejére vonatkozó biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek szoptatása esetén.

Termékenység

A termékenységre vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatok az amlodipin/valsartan/hidroklorotiaziddal.

Valzartán

A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/kg/nap-os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m² alapon számított maximális javasolt humán dózis 6-szorosa (a számítások napi 320 mg-os per os dózist és egy 60 kg-os beteget tételeznek fel).

Amlodipin

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermatozoa feji végének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységére gyakorolt mellékhatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

3. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtablettát szedő és gépjárműveket vezető vagy gépeket kezelő betegeknél figyelembe kell venni azt, hogy időnként szédülés vagy fáradtság léphet fel.

Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtablettát szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat.

3. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid alább bemutatott biztonságossági profilja az amlodipin/valzartán/HCT-vel végzett klinikai vizsgálatokon és az egyes összetevők, vagyis az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid ismert biztonságossági profilján alapul.

A biztonságossági profil összefoglalása

Az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid biztonságosságát a maximális 10 mg/320 mg/25 mg-os adagja mellett egy kontrollos, rövid ideig tartó (8 hét) klinikai vizsgálatban 2271 betegnél értékelték, akik közül 582 kapott valzartánt amlodipinnel és hidroklorotiaziddal kombinációban. A mellékhatások természetüket tekintve általában enyhék és átmeneti jellegűek voltak, és csak ritkán tették szükségessé a kezelés abbahagyását. Ebben az aktív kontrollos klinikai vizsgálatban az amlodipin/valzartán/HCT-vel végzett kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka a szédülés és a hypotonia volt (0,7%).

A 8 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban a monoterápia vagy a kettős kezelés összetevőinek ismert hatásaihoz képest a hármas kezelés esetén nem észleltek jelentősebb új vagy váratlan mellékhatásokat.

A 8 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid kombináció esetén a laboratóriumi paraméterekben észlelt változások jelentéktelenek voltak, és összhangban voltak a monoterápiában adott szerek farmakológiai hatásmechanizmusával. A hármas kombinációban a valzartán jelenléte csökkentette a hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi, amlodipin/valzartán/HCT-re és amlodipinre, valzartánra és HCT-re vonatkozó mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra.

Nagyon gyakori: (≥1/10); gyakori: (≥1/100 – <1/10); nem gyakori: (≥1/1000 – <1/100); ritka: (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

MedDRA szervrendszeri kategória	Mellékhatások	Gyakoriság
Amlodipin/ Valsartan/ HCT	Amlodipin	Valzartán	HCT
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák)	--	--	--	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Agranulocytosis, csontvelő elégtelenség	--	--	--	Nagyon ritka
Haemoglobinszint- és haematokritérték-csökkenés	--	--	Nem ismert	--
Haemolyticus anaemia	--	--	--	Nagyon ritka
Leukopenia	--	Nagyon ritka	--	Nagyon ritka
Neutropenia	--	--	Nem ismert	--
Thrombocytopenia, néha purpurával	--	Nagyon ritka	Nem ismert	Ritka
Aplasticus anaemia	--	--	--	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység	--	Nagyon ritka	Nem ismert	Nagyon ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Étvágytalanság	Nem gyakori	--	--	--
Hypercalcaemia	Nem gyakori	--	--	Ritka
Hyperglykaemia	--	Nagyon ritka	--	Ritka
Hyperlipidaemia	Nem gyakori	--	--	--
Hyperuricaemia	Nem gyakori	--	--	Gyakori
Hypochloraemiás alkalosis	--	--	--	Nagyon ritka
Hypokalaemia	Gyakori	--	--	Nagyon gyakori
Hypomagnesaemia	--	--	--	Gyakori
Hyponatraemia	Nem gyakori	--	--	Gyakori
A diabeteses anyagcsere-státusz romlása	--	--	--	Ritka
Pszichiátriai kórképek	Depresszió	--	Nem gyakori	--	Ritka
Insomnia/alvászavar	Nem gyakori	Nem gyakori	--	Ritka
Hangulatingadozás	--	Nem gyakori	--
Zavartság	--	Ritka	--	--
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Koordinációs zavar	Nem gyakori	--	--	--
	Szédülés	Gyakori	Gyakori	--	Ritka
Testhelyzettől függő szédülés, fizikai terhelésre jelentkező szédülés	Nem gyakori	--	--	--
Dysgeusia	Nem gyakori	Nem gyakori	--	--
Extrapyramidalis szindróma	--	Nem ismert	--	--
Fejfájás	Gyakori	Gyakori	--	Ritka
Hypertonia	--	Nagyon ritka	--	--
Lethargia	Nem gyakori	--	--	--
Paraesthesia	Nem gyakori	Nem gyakori	--	Ritka
Perifériás neuropathia, neuropathia	Nem gyakori	Nagyon ritka	--	--
Somnolencia	Nem gyakori	Gyakori	--	--
Eszméletvesztés	Nem gyakori	Nem gyakori	--	--
Tremor	--	Nem gyakori	--	--
Hypaesthesia	--	Nem gyakori	--	--
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Akut zárt zugú glaucoma	--	--	--	Nem ismert
Látászavar	--	Nem gyakori	--	--
Látásromlás	Nem gyakori	Nem gyakori	--	Ritka
Choroidealis effusio	--	--	--	Nem ismert
A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus	--	Nem gyakori	--	--
Vertigo	Nem gyakori	--	Nem gyakori	--
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitációk	--	Gyakori	--	--
Tachycardia	Nem gyakori	--	--	--
Arrhythmiák (beleértve a bradycardiát, ventricularis tachycardiát és a pitvarfibrillációt)	--	Nagyon ritka	--	Ritka
Myocardialis infarctus	--	Nagyon ritka	--	--
Érbetegségek és tünetek	Kipirulás	--	Gyakori	--	--
Hypotonia	Gyakori	Nem gyakori	--	--
Orthostaticus hypotonia	Nem gyakori	--	--	Gyakori
Phlebitis, thrombophlebitis	Nem gyakori	--	--	--
Vasculitis	--	Nagyon ritka	Nem ismert	--
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés	Nem gyakori	Nagyon ritka	Nem gyakori	--
Dyspnoe	Nem gyakori	Nem gyakori	--	--
Respiratorikus distressz, pulmonalis oedema, pneumonitis	--	--	--	Nagyon ritka
Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)	--	--	--	Nagyon ritka
Rhinitis	--	Nem gyakori	--	--
Torok irritáció	Nem gyakori	--	--	--
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi diszkomfortérzés, gyomortáji fájdalom	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka
	Kellemetlen szagú lehelet	Nem gyakori	--	--	--
Széklethabitus változás	--	Nem gyakori	--	--
Székrekedés	--	--	--	Ritka
Étvágycsökkenés	--	--	--	Gyakori
Hasmenés	Nem gyakori	Nem gyakori	--	Ritka
Szájszárazság	Nem gyakori	Nem gyakori	--	--
Dyspepsia	Gyakori	Nem gyakori	--	--
Gastritis	--	Nagyon ritka	--	--
Gingiva hyperplasia	--	Nagyon ritka	--	--
Intestinalis angiooedema	--	--	Nagyon ritka	--
Hányinger	Nem gyakori	Gyakori	--	Gyakori
Pancreatitis	--	Nagyon ritka	--	Nagyon ritka
Hányás	Nem gyakori	Nem gyakori	--	Gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is	--	Nagyon ritka**	Nem ismert	--
Hepatitis	--	Nagyon ritka	--	--
Intrahepaticus cholestasis, icterus	--	Nagyon ritka	--	Ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia	--	Nem gyakori	--
	Angio-oedema	--	Nagyon ritka	Nem ismert	--
Dermatitis bullosa	--	--	Nem ismert	--
Cutan lupus erythematosus- szerű reakciók, cutan lupus erythematosus reaktiválódása	--	--	--	Nagyon ritka
Erythema multiforme	--	Nagyon ritka	--	Nem ismert
Exanthema	--	Nem gyakori	--	--
Hyperhidrosis	Nem gyakori	Nem gyakori	--	--
Fényérzékenységi reakció*	--	Nagyon ritka	--	Ritka
Pruritus	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert	--
Purpura	--	Nem gyakori	--	Ritka
Bőrkiütés	--	Nem gyakori	Nem ismert	Gyakori
A bőr elszíneződése	--	Nem gyakori	--	--
Urticaria és egyéb típusú kiütések	--	Nagyon ritka	--	Gyakori
Vasculitis necrotisans és toxicus epidermalis necrolysis	--	Nem ismert	--	Nagyon ritka
Exfoliatív dermatitis	--	Nagyon ritka	--	--
Stevens–Johnson-szindróma	--	Nagyon ritka	--	--
Quincke-oedema	--	Nagyon ritka	--	--
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Arthralgia	--	Nem gyakori	--	--
Hátfájás	Nem gyakori	Nem gyakori	--	--
Ízületi duzzanat	Nem gyakori	--	--	--
Izomgörcs	Nem gyakori	Nem gyakori	--	Nem ismert
Izomgyengeség	Nem gyakori	--	--	--
Myalgia	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert	--
Végtagfájdalom	Nem gyakori	--	--	--
Bokaduzzanat	--	Gyakori	--	--
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Emelkedett kreatininszint a vérben	Nem gyakori	--	Nem ismert	--
Vizelési zavar		Nem gyakori
Nocturia	--	Nem gyakori	--	--
Pollakisuria	Gyakori	Nem gyakori
Renalis dysfunctio	--	--	--	Nem ismert
Akut veseelégtelenség	Nem gyakori	--	--	Nem ismert
Veseelégtelenség és vesekárosodás	--	--	Nem ismert	Ritka
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Impotencia	Nem gyakori	Nem gyakori	--	Gyakori
Gynaecomastia		Nem gyakori	--	--
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Abasia, járászavar	Nem gyakori	--	--	--
Gyengeség	Nem gyakori	Nem gyakori	--	Nem ismert
Diszkomfort, rossz közérzet	Nem gyakori	Nem gyakori	--	--
Fáradtság	Gyakori	Gyakori	Nem gyakori	--
Nem szív eredetű mellkasi fájdalom	Nem gyakori	Nem gyakori	--	--
Oedema	Gyakori	Gyakori	--	--
Fájdalom	--	Nem gyakori	--	--
Láz	--	--	--	Nem ismert
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Lipidszintek emelkedése		--		Nagyon gyakori
A vér karbamid-nitrogénszintjének emelkedése	Nem gyakori	--	--	--
A vér húgysavszintjének emelkedése	Nem gyakori	--	--
Glycosuria				Ritka
A vér káliumszintjének csökkenése	Nem gyakori	--	--	--
A vér káliumszintjének emelkedése	--	--	Nem ismert	--
Testtömeg-növekedés	Nem gyakori	Nem gyakori	--	--
Testtömegcsökkenés	--	Nem gyakori	--	--

* Lásd 4.4 pont, Fényérzékenység

** Az esetek többségében cholestasissal

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a HCT és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

3. Túladagolás

Tünetek

Nincsenek az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid túladagolására vonatkozó tapasztalatok. A valzartán túladagolása esetén az elsődleges tünet a szédüléssel járó kifejezett hypotonia lehet. Az amlodipin túladagolása túlzott perifériás értágulatot, és esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Amlodipin túladagolása kapcsán beszámoltak kifejezett és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotoniáról, előfordult halálos kimenetelű sokk is.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

Amlodipin/Valzartán/Hidroklorotiazid

Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta túladagolás következtében fellépő, klinikailag jelentős hypotonia olyan kardiovaszkuláris rendszert támogató intézkedéseket igényel, mint pl. a szívműködés és légzés gyakori monitorozása, a végtagok megemelése, a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének szoros megfigyelése. Vasoconstrictor hatású készítmény alkalmazása, amennyiben nem ellenjavallt, hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítására. Intravénás kalcium-glükonát alkalmazása előnyös lehet a kalciumcsatorna-blokkolók hatásának semlegesítésére.

Amlodipin

Amennyiben a gyógyszer bevétele után kevés idő telt el, hánytatás vagy gyomormosás megfontolandó. Egészséges önkénteseknél az amlodipin bevétele után közvetlenül, vagy legfeljebb két órával adott aktív szén jelentősen csökkentette az amlodipin felszívódását.

Az amlodipin haemodialysissel valószínűleg nem távolítható el.

Valzartán

A valzartán haemodialysissel valószínűleg nem távolítható el.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid túladagolás a fokozott diurézisből eredő elektrolitvesztéssel (hypokalaemia, hypochloraemia) és hypovolaemiával jár. A túladagolás leggyakoribb jelei és tünetei a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy felerősíthet a digitálisz glikozidok vagy egyes antiarritmiás gyógyszerek egyidejű alkalmazásával összefüggően jelentkező szívritmuszavarokat.

Még nem állapították meg, hogy a haemodialysis milyen mértékben távolítja el a hidroklorotiazidot.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: a renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin-II antagonisták, egyéb kombinációk, ATC kód: C09DX01.

Hatásmechanizmus

Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta három, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmazó kombináció, esszenciális hypertoniás betegek vérnyomásának rendezésére: az amlodipin a kalciumantagonisták csoportjába, míg a valzartán az angiotenzin-II antagonisták csoportjába, a hidroklorotiazid pedig a tiazid diuretikumok gyógyszercsoportjába tartozik. Ezen vegyületek kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik.

Amlodipin/Valzartán/Hidroklorotiazid

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazidot egy hypertoniás betegeknél végzett, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték. Összesen 2271, közepesen súlyos vagy súlyos hypertoniás (átlagos kiindulási systolés/diastolés vérnyomás 170/107 Hgmm volt) beteg kapott 10 mg/320 mg/25 mg amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid-, 320 mg/25 mg valzartán/hidroklorotiazid-, 10 mg/320 mg amlodipin/valzartán- vagy 25 mg/10 mg hidroklorotiazid/amlodipin-kezelést. A vizsgálat megkezdésekor a betegek a terápiás kombinációjukban lévőknél alacsonyabb dózisokat kaptak, és a 2. hétre emelték fel azt a teljes terápiás dózisra.

A 8. hétre a systolés/diastolés vérnyomás átlagos csökkenése 39,7/24,7 Hgmm volt az amlodipin/valzartán/ hidroklorotiazid, 32,0/19,7 Hgmm volt a valzartán/hidroklorotiazid, 33,5/21,5 Hgmm volt az amlodipin/valzartán és 31,5/19,5 Hgmm volt az amlodipin/hidroklorotiazid esetén. A hármas kombinációs kezelés a diastolés és a systolés vérnyomás csökkentésében is statisztikailag jobbnak bizonyult mindhárom kettős kombinációs kezelésnél. A systolés/diastolés vérnyomás csökkenése az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid mellett 7,6/5,0 Hgmm-rel nagyobb volt, mint a valzartán/hidroklorotiazid esetén, 6,2/3,3 Hgmm-rel nagyobb volt, mint az amlodipin/valzartán esetén, és 8,2/5,3 Hgmm-rel nagyobb volt, mint az amlodipin/hidroklorotiazid esetén. A teljes vérnyomáscsökkentő hatás 2 héttel azután kialakult, hogy a beteg a maximális amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid adagot megkapta. A betegek statisztikailag nagyobb arányánál sikerült elérni a kívánt vérnyomást (<140/90 Hgmm) az amlodipin/valzartán/hidroklorotiaziddal (71%), mint a három kettős kombinációs kezelés bármelyikével (45-54%) (p<0,0001).

Egy 283 betegből álló alcsoportban, ahol az ambuláns vérnyomás monitorozására fókuszáltak, a hármas kombináció mellett klinikailag és statisztikailag is nagyobb mértékű csökkenést észleltek a 24 órás systolés és diastolés vérnyomás-értékekben, mint a valzartán/hidroklorotiazid, a valzartán/amlodipin és a hidroklorotiazid/amlodipin esetén.

Amlodipin

Hatásmechanizmus

Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta amlodipin összetevője gátolja a kalcium ionok membránon keresztül történő bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára gyakorolt közvetlen relaxáló hatás következménye, ami a perifériás vaszkuláris rezisztencia és a vérnyomás csökkenését eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin kötőhelyekhez is kötődik. A szívizomsejtek és az erek simaizomsejtjeinek összehúzódása az extracelluláris kalcium ionoknak a specifikus ioncsatornákon keresztül ezekbe a sejtekbe történő bejutásától függ.

Hypertoniás betegeknél terápiás adagok alkalmazása után az amlodipin vazodilatációt okoz, melynek eredményeként csökken a fekve és az állva mért vérnyomás. Tartós adagolás esetén a vérnyomás csökkenését nem kíséri a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek szignifikáns változása.

A plazmakoncentráció és a gyógyszerhatás között mind fiatal, mind idős betegeknél korreláció mutatható ki.

Normál vesefunkciójú hypertoniás betegeknél az amlodipin terápiás adagjainak hatására csökken a renális vaszkuláris rezisztencia, és nő a glomeruláris filtrációs ráta, valamint az effektív renális plazma-átáramlás, a filtrációs frakció változása vagy proteinuria kialakulása nélkül.

Más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan, amlodipinnel kezelt egészséges kamrafunkciójú betegeknél a szívműködés hemodinamikai mérései nyugalomban és terhelésre (vagy pacemaker-ingerlésre) általában azt mutatták, hogy kismértékben nő a kardiális index, a dP/dt-re, a bal kamrai végdiasztolés nyomásra vagy térfogatra gyakorolt szignifikáns hatás nélkül. Hemodinamikai vizsgálatokban az egészséges állatoknak, illetve embereknek terápiás adagban adott amlodipin alkalmazásához nem társult negatív inotrop hatás, még akkor sem, ha embereknél béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazták.

Egészséges állatoknál és embereknél az amlodipin nem befolyásolja a sinus csomó működését, illetve az atrioventrikuláris átvezetést. Azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben egyidejűleg alkalmaztak amlodipint és béta-blokkolókat hypertoniás vagy anginás betegeknél, nem észleltek az elektrokardiográfiás paraméterekre gyakorolt mellékhatásokat.

Az amlodipint vizsgálták krónikus stabil angina pectorisban, vasospastikus anginában és angiográfiával kimutatott koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Alkalmazása hypertoniás betegeknél

Az Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT – a szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés) elnevezésű, randomizált, kettős vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot azért végezték, hogy összehasonlítsák az újabb kezeléseket enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában: a tiazid-diuretikum, napi 12,5-25 mg klórtalidon mellé elsővonalbeli kezelésként adott, napi 2,5-10 mg amlodipint

(kalciumcsatorna-blokkoló) vagy a napi 10-40 mg lizinoprilt (ACE-gátló).

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak és követtek átlagosan 4,9 évig. A betegeknek legalább még egy, koszorúér-betegséghez vezető kockázati tényezőjük volt, köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (>6 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt) vagy egyéb, igazolt atheroscleroticus eredetű kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes (36,1%), nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterinszint <35 mg/dl vagy <0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammal vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamra hypertrophia (20,9%), aktuális dohányzás (21,9%).

Az elsődleges kompozit végpontot a végzetes koszorúér-betegség vagy a nem végzetes myocardialis infarctus alkotta. Az elsődleges végpontban nem mutatkozott lényeges különbség az amlodipin-alapú és a klórtalidon-alapú terápiák között: kockázati arány (RR): 0,98; 95%-os CI: (0,90-1,07); p = 0,65. A másodlagos végpontok között, a szívelégtelenség incidenciája (egy kompozit kombinált kardiovaszkuláris végpont összetevője) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, mint a klórtalidon-csoportban (10,2%, vs 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: [1,25-1,52]; p<0,001). Ugyanakkor az összmortalitásban nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú kezelés és a klórtalidon-alapú kezelés között: RR: 0,96; 95%-os CI: [0,89-1,02] p = 0,20.

Valzartán

Hatásmechanizmus

A valzartán szájon át alkalmazva aktív, hatásos és specifikus angiotenzin-II-receptor antagonista. Szelektíven hat az AT₁ altípusú receptorra, amely felelős az angiotenzin-II ismert hatásaiért.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A hypertoniás betegeknek adott valzartán hatására a pulzusszám változása nélkül vérnyomáscsökkenés következik be.

A legtöbb betegnél, egyetlen szájon át bevett adag alkalmazása után a vérnyomáscsökkentő hatás 2 órán belül jelentkezik, és a vérnyomáscsökkenés 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennmarad. Ismételt alkalmazás során, a maximális vérnyomáscsökkenés bármely adag esetén általában 2-4 héten belül jelentkezik.

Hidroklorotiazid

Hatásmechanizmus

A tiazid diuretikumok elsősorban a vese distalis kanyarulatos csatornáiban hatnak. Kimutatták, hogy a vese cortexében van egy nagy affinitású receptor, és ez a tiazid diuretikumok elsődleges kötődési helye, ezen keresztül hatva gátolják a NaCl transzportot a distalis kanyarulatos csatornákban. A tiazidok hatásmechanizmusa feltehetőleg a Cl^--helyért történő kompetíció útján a Na⁺Cl^- symporter gátlásán keresztül érvényesül, ezáltal befolyásolva az elektrolit-reabszorpció mechanizmusát: direkt módon, megközelítőleg azonos mértékben növelik a Na⁺ és Cl^- kiválasztást, és indirekt módon a diuretikus hatás révén csökkentik a plazmavolument, ennek következtében növelik a plazma renin aktivitását, növelik az aldoszteron szekréciót, továbbá a vizelettel történő káliumvesztést, és csökkentik a szérum káliumszintet.

Nem melanóma típusú bőrrák

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas hidroklorotiazid használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (odds ratio, OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a hidroklorotiazid közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől esszenciális hypertonia javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egyéb: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és az ARB kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut vesekárosodás és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és ARB-k esetében is relevánsak.

Az ACE-gátlók és ARB-k egyidejűleg ezért diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem alkalmazhatók (lásd 4.4 pont).

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy ARB-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Linearitás

Az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid farmakokinetikája lineáris.

Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid

Az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid átlagos egészséges felnőtteknek szájon át történő adását követően az amlodipin plazma csúcskoncentrációja 6-8 órán belül, a valzartáné 3 órán belül és a hidroklorotiazidé 2 órán belül alakult ki. Az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid-ból történő felszívódásának a sebessége és a mértéke ugyanakkora, mint amikor különálló készítményekben adják.

Amlodipin

Felszívódás

Ha az amlodipint önmagában adjuk, akkor terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után az amlodipin csúcskoncentrációja a plazmában 6-12 órán belül alakul ki. Az abszolút biohasznosulás számított értéke 64-80% közé esik. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.

Eloszlás

Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. Az amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a keringő hatóanyagnak körülbelül a 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%-ban) inaktív metabolitokká metabolizálódik a májban.

Elimináció

Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 30-50 óra. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) plazmaszintek 7-8 napos folyamatos adagolás után alakulnak ki. A beadott amlodipin 10%-a, míg a metabolitok 60%-a ürül a vizelettel.

Valzartán

Felszívódás

Ha a valzartánt önmagában adjuk, akkor szájon át történő alkalmazása után a plazmában a valzartán csúcskoncentrációja 2-4 órán belül alakul ki. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. A táplálék körülbelül 40%-kal csökkenti a valzartán AUC-vel jellemzett expozícióját és körülbelül 50%-kal a plazma csúcskoncentrációt (c_max), azonban a beadás után 8 órával a valzartán plazmakoncentrációja azonos volt táplálékkal, illetve éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC-érték ezen csökkenését azonban nem kísérte a terápiás hatás szignifikáns csökkenése, így a valzartán étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Eloszlás

Intravénás beadást követően a valzartán dinamikus egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogata körülbelül 17 liter, ami arra utal, hogy a valzartán szöveti megoszlása nem nagymértékű. A valzartán nagymértékben (94-97%-ban) kötődik a szérumfehérjékhez, elsősorban a szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció

A valzartán nem alakul át nagymértékben, mivel a beadott adagnak csak körülbelül 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi-metabolitot alacsony koncentrációban (a valzartán AUC kevesebb mint 10%-a) kimutatták a plazmában. Ez a metabolit farmakológiailag inaktív.

Elimináció

A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t_½α <1 óra és t_½ß körülbelül 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (a beadott adag körülbelül 83%-a) és a vizelettel (a bevitt adag körülbelül 13%-a) ürül, nagyobb részben változatlan formában. Intravénás beadást követően a valzartán plazma clearance körülbelül 2 l/óra, míg a renális clearance 0,62 l/óra (a teljes clearance körülbelül 30%-a). A valzartán felezési ideje 6 óra.

Hidroklorotiazid

Felszívódás

Egy per os adag után a hidroklorotiazid felszívódása gyors (t_max kb. 2 óra). Az átlagos AUC emelkedése lineáris és a terápiás tartományban a dózissal arányos.

A tápláléknak a hidroklorotiazid felszívódásra gyakorolt hatásának, ha van egyáltalán, kicsi a klinikai jelentősége. A hidroklorotiazid abszolút biohasznosulása per os alkalmazás esetén 70%.

Eloszlás

A látszólagos megoszlási térfogat 4–8 l/kg. A keringő hidroklorotiazid 40–70%-a kötődik a szérumfehérjékhez, főként a szérumalbuminhoz. A hidroklorotiazid akkumulálódik az erythrocytákban, ahol a plazmaszintnek kb. 3-szorosát éri el.

Biotranszformáció

A hidroklorotiazid elsősorban változatlan vegyület formájában eliminálódik.

Elimináció

A hidroklorotiazid a plazmából a terminális eliminációs fázisban átlagosan 6-15 órás felezési idővel eliminálódik. Ismételt adagolás mellett a hidroklorotiazid kinetikája nem változik, és napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció minimális. A felszívódott adag több mint 95%-a változatlan vegyület formájában a vizeletben választódik ki. A renalis clearance passzív filtrációból és a renalis tubulusokba történő aktív szekrécióból tevődik össze.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők (18 év alattiak)

Nem állnak rendelkezésre gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok.

Idősek (65 éves vagy idősebb)

Az amlodipin plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő hasonló volt fiatal és idős betegeknél. Idős betegeknél az amlodipin clearance csökkenő tendenciát mutat, ami a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és az eliminációs felezési idő növekedését eredményezi. A valzartán szisztémás AUC-értéke 70%-kal magasabb idős betegeknél, mint fiataloknál, ezért dózisemeléskor óvatosság szükséges.

A valzartán szisztémás expozíciója időseknél kissé magasabb, mint a fiataloknál, de nem igazolták, hogy ennek bármiféle klinikai jelentősége lenne.

Néhány adat arra utal, hogy a hidroklorotiazid szisztémás clearance-e mind az egészséges, mind a hypertoniás idős betegek esetén kisebb, mint az egészséges fiatal önkénteseknél.

Mivel a fiatalabb és az idősebb betegek egyformán jól tolerálták mindhárom összetevőt, ezért a szokásos adagolási rend javasolt (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja számottevő mértékben a vesekárosodás.

Amint az egy olyan vegyület esetében várható, amelynél a renális clearance a teljes plazma clearance-nek csak 30%-át teszi ki, nem találtak korrelációt a vesefunkció és a szisztémás valzartán-expozíció között.

Az enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek ezért a szokásos kezdő adagot kaphatják (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás esetén a hidroklorotiazid átlagos plazma csúcskoncentráció és AUC-értéke emelkedett, és a vizelettel történő kiválasztás sebessége csökkent. Az enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hidroklorotiazid AUC 3-szoros emelkedését észlelték. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az AUC 8-szoros emelkedését észlelték. Az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, az anuriás vagy a dializált betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. A májkárososdásban szenvedő betegeknél az amlodipin csökkent clearance-e az AUC megközelítőleg 40-60%-os növekedését eredményezi. Enyhe vagy közepesen súlyos krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél a valzartán expozíció (melyet az AUC-értéke alapján mérnek) átlagosan kétszerese az életkorra, nemre és testsúlyra korrigált, egészséges önkénteseknél mértnek.

Valzartán összetevője miatt az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta a májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Amlodipin/Valzartán/Hidroklorotiazid

A különböző állatfajokon az amlodipinnel, a valzartánnal, a hidroklorotiaziddal, a valzartánnal/hidroklorotiaziddal, az amlodipinnel/valzartánnal és az amlodipinnel/valzartánnal/hidroklorotiaziddal végzett különféle preklinikai biztonságossági vizsgálatokban nem utalt semmi olyan szisztémás vagy célszerv toxicitásra, ami kedvezőtlenül befolyásolná az Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz filmtabletta alkalmazását a humán klinikai gyakorlatban.

Patkányokon legfeljebb 13 hétig tartó preklinikai biztonságossági vizsgálatokat végeztek az amlodipinnel/valzartánnal/hidroklorotiaziddal. A kombináció patkányoknál a vörösvértest-tömeg (erythrocyták, haemoglobin, haematokrit és reticulocyták) várt csökkenését, a szérum karbamidszint emelkedését, a szérum kreatininszint emelkedését, a szérum káliumszint emelkedését, a vese juxtaglomeruláris (JG) apparátusának hyperplasiáját és a gyomor glandularis területeinek erosióit eredményezte. Négy hétig tartó gyógyulási időszakot követően mindezek az elváltozások reverzibilisek voltak, és a túlzott farmakológiai hatásoknak tulajdonították azokat.

Az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid kombináció genotoxicitását vagy karcinogenitását nem vizsgálták, mivel nem volt semmilyen bizonyíték az ezek között, a már hosszú ideje forgalomban lévő hatóanyagok között, kialakuló kölcsönhatásra. Azonban az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid genotoxicitását és karcinogenitását külön-külön vizsgálták, és negatív eredményt kaptak.

Amlodipin

Reprodukciós toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/testsúly kg-ra vonatkoztatva.

Fertilitás károsodása

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m² alapon számolt, maximálisan javasolt 10 mg humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) nem volt termékenységre gyakorolt hatás. Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculus stimuláló hormon- és tesztoszteronszintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számított koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a javasolt maximális 10 mg-os klinikai dózisszintnek mg/m² alapon*) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, patkányoknál azonban nem.

Mutagenitási vizsgálatok hatóanyaggal kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

Valzartán

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Patkánynál az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) okozott az újszülötteknél (lásd 4.6 pont). A patkánynál alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) mg/m² alapon számítva megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200-600 mg/ttkg) patkányoknál a vörösvértest paraméterek (eritrociták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett karbamidnitrogén-szint a vérben, illetve renalis tubularis hyperplasia és bazophilia a hímeknél) változását okozták. Ez, a patkánynál alkalmazott dózis (200-600 mg/ttkg/nap) mg/m² alapon számítva megközelítőleg 6- és 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A selyemmajmokban hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak voltak, különösen a vese tekintetében, ahol a változások nephropathiához vezettek, beleértve az emelkedett karbamidnitrogén- és kreatininszintet a vérben.

A renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmoknál. Embernél a valzartán terápiás dózisainak esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának úgy tűnik, hogy egyáltalán nincs jelentősége.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz

kroszpovidon (A típusú)

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Bevonat

hipromellóz (2910 típusú)

titán-dioxid (E171)

makrogol 4000

talkum

Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz

kroszpovidon (A típusú)

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Bevonat

hipromellóz (2910 típusú)

makrogol 4000

talkum

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

2 év

4. Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC//Alu buborékcsomagolás:

Csomagolási egységek: 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 vagy 100 db filmtabletta.

280 db filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás, ami 20 db dobozt tartalmaz, és mindegyikben 14 db filmtabletta van.

PVC/PVDC//Alu adagonként perforált buborékcsomagolás:

Csomagolási egységek: 28×1, 56×1, 98×1 vagy 280×1 db filmtabletta

280 db filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás, ami 4 db dobozt tartalmaz, és mindegyikben 70×1 db filmtabletta van.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

6. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

6. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-23555/01     28×

Amlodipin/Valsartan/HCT Sandoz 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-23555/02     28×

6. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. június 4.

6. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. június 18.