AMLODIPIN/VALZARTÁN KRKA 10 mg/320 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Amlodipin/Valzartán Krka 5 mg/320 mg filmtabletta

Amlodipin/Valzartán Krka 10 mg/320 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Amlodipin/Valzartán Krka 5 mg/320 mg filmtabletta

5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) és 320 mg valzartán filmtablettánként.

Amlodipin/Valzartán Krka 10 mg/320 mg filmtabletta

10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) és 320 mg valzartán filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Amlodipin/Valzartán Krka 5 mg/320 mg filmtabletta:

barna, mindkét oldalán enyhén domború, kapszula alakú filmtabletta (tabletta méretei: 16 mm × 8,5 mm, vastagsága: 5,5 mm – 7,5 mm).

Amlodipin/Valzartán Krka 10 mg/320 mg filmtabletta:

barnássárga, mindkét oldalán enyhén domború, kapszula alakú filmtabletta (tabletta méretei: 16 mm × 8,5 mm, vastagsága: 5,8 mm – 7,8 mm).

4. KLINIKAI JELLEMZOK

4.1 Terápiás javallatok

Az Amlodipin/Valzartán Krka szubsztitúciós terápiaként javasolt essentialis hypertonia kezelésére – azonos dózisszinten, egyidejűleg adott amlodipinnel és valzartánnal már megfelelően beállított betegek számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Amlodipin/Valzartán Krka javasolt adagja napi egy tabletta.

Az Amlodipin/Valzartán Krka étkezéssel egy időben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

A fix dózisú kombináció nem megfelelő a kezelés elkezdésére.

Az összetevők (amlodipin és valzartán) egyéni adagjainak titrálása a fix dózisú kombinációra történő váltás előtt javasolt.

A valzartánt és amlodipint külön tablettában/kapszulában kapó betegek kényelmi megfontolásból átállíthatóak olyan Amlodipin/Valzartán Krka filmtablettára, amely a korábbi adagoknak megfelelő mennyiségben tartalmazza az összetevőket.

Speciális betegcsoportok

Vesekárosodás

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan. Enyhe-, közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén nincs szükség az adag módosítására.

Közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén a kálium- és a kreatininszint monitorozása ajánlott.

Májkárosodás

Az Amlodipin/Valzartán Krka alkalmazása ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Beszűkült májfunkció, illetve epeút-elzáródás esetén az Amlodipin/Valzartán Krka óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 pont). Kolesztázissal nem járó, enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkció esetén a valzartán legmagasabb javasolt adagja 80 mg. Enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél az amlodipin adagolásának ajánlását nem állapították meg.

Idősek (65 éves és idősebb)

Idős betegeknél az adag emelésekor elővigyázatosság szükséges.

Gyermekek és serdülők

Az Amlodipin/Valzartán Krka biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az adagolás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Amlodipin/Valzartán Krka filmtablettát kevés vízzel javasolt bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység

• Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis vagy kolesztázis.

• Az Amlodipin/Valzartán Krka egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Súlyos hypotonia.

• Sokk (a kardiogén sokkot is beleértve).

• Balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia és szignifikáns aortastenosis).

• Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.

Terhesség

Angiotenzin II (ATII)-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek

A placebokontrollos vizsgálatokban az Amlodipin/Valzartán Krka-kezelésben részesülő szövődménymentes hypertoniás betegek 0,4%-ánál észleltek túlzott hypotoniát. A renin-angiotenzin rendszer fokozott aktivációja esetén (pl. volumen- vagy nátriumhiány a nagydózisú vízhajtóval kezelt betegeknél), ha a beteg angiotenzin-receptor-blokkolót kap, tünetekkel kísért hypotonia léphet fel. Az amlodipin/valzartán kombináció alkalmazása előtt ezen állapot rendezése, vagy a kezelés megkezdésekor szoros orvosi felügyelet javasolt.

Amennyiben amlodipin/valzartán-kezelés mellett hypotonia alakul ki, a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén fiziológiás sóoldatot kell adni intravénás infúzióban. A vérnyomás stabilizálódása után a kezelés folytatható.

Hyperkalaemia

Káliumpótló készítmények, káliummegtakarító vízhajtók, káliumtartalmú sópótlók, vagy a káliumszintet potenciálisan megemelő egyéb gyógyszerek (heparin, stb.) egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel, a káliumszintek gyakori monitorozásával.

A veseartéria szűkülete

Az amlodipin/valzartán kombináció óvatosan alkalmazandó egy- vagy kétoldali veseartéria‑szűkületben, illetve szoliter vese esetén egyoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél, mivel a karbamidszint és a szérum kreatininszint az ilyen betegeknél emelkedett lehet.

Vesetranszplantáció

Ez ideig nem állnak rendelkezésre adatok az amlodipin/valzartán kombináció biztonságos alkalmazásáról olyan betegek esetében, akiknél a közelmúltban vesetranszplantáció történt.

Májkárosodás

A valzartán nagyrészt változatlan formában az epével ürül. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC-értékek magasabbak. Adagolási javaslatot nem állapítottak meg. Enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkciójú, vagy epeút‑elzáródásban szenvedő betegek amlodipin/valzartán-kezelése különös óvatosságot igényel.

Cholestasissal nem járó, enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkció esetén a valzartán legmagasabb javasolt adagja 80 mg.

Vesekárosodás

Enyhe-, közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén (GFR > 30 ml/perc/1,73 m²) nem szükséges módosítani az amlodipin/valzartán adagját. Közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén a kálium- és a kreatininszint monitorozása ajánlott.

Primaer hyperaldosteronismus

Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek kezelésére nem javallt az angiotenzin II‑antagonista valzartán alkalmazása, mivel az alapbetegség érinti a renin-angiotenzin rendszert.

Angiooedema

A valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról, köztük légúti obstrukciót okozó gége- és glottisoedemáról és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv vizenyőjéről számoltak be. Ezen betegek közül néhány tapasztalt korábban angiooedemát egyéb gyógyszerek, köztük az ACE-gátlók alkalmazásakor. Az amlodipin/valzartán adását azonnal abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél angiooedema alakul ki, és azt nem szabad újra alkalmazni.

Szívelégtelenség/myocardialis infarctus utáni állapot

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következtében az arra érzékeny betegeknél a vesefunkció megváltozása várható. Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az ACE-gátlókkal, illetve angiotenzin–receptor-blokkolókkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát okozott, valamint (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált. Valzartán-kezelés kapcsán hasonló következményekről számoltak be. A szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek vizsgálata mindig ki kell terjedjen a vesefunkció értékelésére is.

Nem iszkémiás kóreredetű NYHA (New York Heart Association osztályozás) III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban (PRAISE-2) az amlodipin-kezelés kapcsán gyakrabban számoltak be tüdőödémáról, annak ellenére, hogy a placebóhoz viszonyítva nem volt lényeges különbség a szívelégtelenség súlyosbodásának előfordulása szempontjából.

Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli kardiovaszkuláris események kockázatát valamint a mortalitást.

Aorta- és mitrális billentyűszűkület

Egyéb értágítók alkalmazásához hasonlóan, rendkívüli óvatosság szükséges mitrális billentyűszűkület, illetve nem magas fokú, szignifikáns aortastenosis esetén.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt.

Az Amlodipin/Valzartán Krka hatásait eddig nem tanulmányozták hypertoniás betegeken kívül egyéb betegcsoportokban.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A kombináció alkalmazása kapcsán felmerülő interakciók

Nem végeztek interakciós vizsgálatokat az amlodipin/valzartán kombináció és egyéb gyógyszerek interakciójának tanulmányozására.

Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni

Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek

A gyakran használt vérnyomáscsökkentők (pl. alfa-blokkolók, vízhajtók), illetve más gyógyszerek, melyek mellékhatásaként vérnyomáscsökkenés léphet fel (pl. triciklusos antidepresszánsok, benignus prostata hyperplasia kezelésére alkalmazott alfa-blokkolók) fokozhatják a gyógyszerkombináció vérnyomáscsökkentő hatását.

Az amlodipinnel összefüggő interakciók

Egyidejű alkalmazása nem javasolt

Grépfrút vagy grépfrútlé

Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mivel bizonyos betegeknél fokozódhat a biohasznosulás, ami a vérnyomáscsökkentő hatások növekedését eredményezi.

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges

CYP3A4-gátlók

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlókkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása jelentősen megemelheti az amlodipin expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.

A CYP3A4-induktorai (antikonvulzívumok [pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, foszfenitoin, primidon], rifampicin, orbáncfű [Hypericum perforatum])

Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén.

Szimvasztatin

A szimvasztatin önmagában történő adásához képest a 10 mg amlodipin többszöri dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte. Az amlodipint kapó betegeknél a szimvasztatin dózisát javasolt napi 20 mg-ra korlátozni.

Dantrolén (infúzió)

Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna‑blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Takrolimusz

Amlodipinnel együtt adva fennáll az emelkedett takrolimusz vérszint kockázata. A takrolimusztoxicitás elkerülése érdekében, takrolimusszal kezelt betegnél monitorozni szükséges a takrolimusz vérszintjét és módosítani az adagját, ha ez helyénvaló.

Klaritromicin

A klaritromicin a CYP3A4 gátlószere. Klaritromicint és amlodipint egyidejűleg szedő betegeknél fokozott a hypotonia kockázata. Amikor az amlodipint klaritromicinnel együtt alkalmazzák, ajánlott a betegeket szoros megfigyelés alatt tartani.

Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni

Egyéb

Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin, warfarin vagy ciklosporin farmakokinetikáját.

A valzartánnal összefüggő interakciók

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Lítium

Angiotenzin-konvertáló enzimgátlók vagy angiotenzin II-receptor-antagonisták, köztük a valzartán és lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítiumkoncentráció reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Ezért egyidejű alkalmazás esetén a szérum lítiumszint szoros monitorozása javasolt. Ha vízhajtót is alkalmaznak az amlodipin/valzartán-kezelés mellett, a lítiumtoxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet.

Káliummegtakarító vízhajtók, káliumpótló készítmények, káliumtartalmú sópótlók és egyéb vegyületek, amelyek megemelhetik a kálium koncentrációját

Amennyiben valzartán-kezeléssel egyidejűleg káliumszintet befolyásoló gyógyszert rendelnek a betegnek, a plazma káliumszintjének monitorozása javasolt.

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID), beleértve a szeletív COX-2-gátlókat, acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és a nem-szelektív NSAID készítményeket

Angiotenzin II-antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása kapcsán előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az angiotenzin II-antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása ezen kívül fokozhatja a vesefunkció romlásának és a szérum káliumszint emelkedésének kockázatát. Ennek megfelelően a kezelés elején javasolt a vesefunkció monitorozása, valamint a beteg megfelelő hidrálása.

Uptake-transzporter-inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir)

Egy humán májszövettel végzett in vitro vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1 és a hepaticus efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. Az uptake-transzporter-inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját.

A RAAS kettős blokádja ARB-kel, ACE-gátlókkal és aliszkirénnel

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a RAAS-nek ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Egyéb

Valzartán-monoterápia kapcsán nem figyeltek meg klinkailag jelentős interakciókat az alábbi vegyületekkel: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Amlodipin

Terhes nőkben az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára.

Valzartán

Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első harmada alatti ACE-gátló–expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin II (ATII)-receptor-antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti alkalmazására vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni.

Az angiotenzin II-receptor-antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponyacsontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz. (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ATII-receptor-antagonista-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.

Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin II-receptor-antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. Ezért az amlodipin/valzartán alkalmazása nem javasolt, és olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni, melynek a szoptatás idejére vonatkozó biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek szoptatása esetén.

Termékenység

A termékenységre vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatok az amlodipin/valzartán kombinációval.

Valzartán

A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/kg/nap-os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m² alapon számított maximális javasolt humán dózis 6-szorosa (a számítások napi 320 mg-os per os dózist és egy 60 kg-os beteget tételeznek fel).

Amlodipin

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermatozoa feji végének reverzíbilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységére gyakorolt mellékhatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az amlodipin/valzartánt szedő és gépjárműveket vezető vagy gépeket kezelő betegeknél figyelembe kell venni azt, hogy időnként szédülés vagy fáradtság léphet fel.

Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az amlodipin/valzartán biztonságosságát 5, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, összesen 5175 beteg bevonásával, akik közül 2613-an kaptak valzartán/amlodipin kombinációt. A következő mellékhatások fordultak elő a leggyakrabban vagy ezek bizonyultak a legjelentősebbnek vagy súlyosnak: nasopharyngitis, influenza, túlérzékenység, fejfájás, ájulás, orthostaticus hypotonia, oedema, ujjbenyomatot tartó ödéma, arcödéma, perifériás ödéma, fáradtság, kipirulás, asthenia és hőhullám.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon osztályozták: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA szervrendszeri kategória	Mellékhatások	Gyakoriság
Amlodipin/valzartán	Amlodipin	Valzartán
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nasopharyngitis	Gyakori	-	-
Influenza	Gyakori		--
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tüntek	Hemoglobin- és hematokrit-csökkenés	-	-	Nem ismert
Leukopenia	-	Nagyon ritka	-
Neutropenia	-	-	Nem ismert
Thrombocytopenia, néha purpurával	-	Nagyon ritka	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia	Nem gyakori	-	-
Hypercalcaemia	Nem gyakori	-	-
Hyperglycaemia	-	Nagyon ritka	-
Hyperlipidaemia	Nem gyakori	-	-
Hyperuricaemia	Nem gyakori	-	-
Hypokalaemia	Gyakori	-	-
Hyponatraemia	Nem gyakori	-	-
Pszichiátriai kórképek	Depresszió	-	Nem gyakori	-
Szorongás	Ritka	-	-
Insomnia/alvászavar	-	Nem gyakori	-
Hangulatingadozás	-	Nem gyakori	-
Zavartság	-	Ritka	-
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Koordinációs zavar	Nem gyakori	-	-
	Szédülés	Nem gyakori	Gyakori	-
Testhelyzettől függő szédülés	Nem gyakori	-	-
Dysgeusia	-	Nem gyakori	-
Extrapyramidalis szindróma	-	Nem ismert	-
Fejfájás	Gyakori	Gyakori	-
Hypertonia	-	Nagyon ritka	-
Paraesthesia	Nem gyakori	Nem gyakori	-
Perifériás neuropathia, neuropathia	-	Nagyon ritka	-
Somnolencia	Nem gyakori	Gyakori	-
Eszméletvesztés	-	Nem gyakori	-
Tremor	-	Nem gyakori	-
Hypaesthesia	-	Nem gyakori	-
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavar	Ritka	Nem gyakori	-
Látásromlás	Nem gyakori	Nem gyakori	-
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus	Ritka	Nem gyakori	-
Vertigo	Nem gyakori	-	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitációk	Nem gyakori	Gyakori	-
Eszméletvesztés	Ritka	-	-
Tachycardia	Nem gyakori	-	-
Arrhythmiák (beleértve a bradycardiát, ventricularis tachycardiát és a pitvarfibrillációt)	-	Nagyon ritka	-
Myocardialis infarctus	-	Nagyon ritka	-
Érbetegségek és tünetek	Kipirulás	-	Gyakori	-
Hypotonia	Ritka	Nem gyakori	-
Orthostaticus hypotonia	Nem gyakori	-	-
Vasculitis	-	Nagyon ritka	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés	Nem gyakori	Nagyon ritka	Nem gyakori
Dyspnoe	-	Nem gyakori	-
Pharyngolaryngealis fájdalom	Nem gyakori	-	-
Rhinitis	-	Nem gyakori	-
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi diszkomfort, felhasi fájdalom	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori
	Széklethabitus-változás	-	Nem gyakori	-
Székrekedés	Nem gyakori	-	-
Hasmenés	Nem gyakori	Nem gyakori	-
Szájszárazság	Nem gyakori	Nem gyakori	-
Dyspepsia	-	Nem gyakori	-
Gastritis	-	Nagyon ritka	-
Gingiva hyperplasia	-	Nagyon ritka	-
Hányinger	Nem gyakori	Gyakori	-
Pancreatitis	-	Nagyon ritka	-
Hányás	-	Nem gyakori	-
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is	-	Nagyon ritka*	Nem ismert
Hepatitis	-	Nagyon ritka	-
Intrahepaticus cholestasis, icterus	-	Nagyon ritka	-
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia	-	Nem gyakori	-
	Angiooedema	-	Nagyon ritka	Nem ismert
Dermatitis bullosa	-	-	Nem ismert
Erythema	Nem gyakori	-	-
Erythema multiforme	-	Nagyon ritka	-
Exanthema	Ritka	Nem gyakori	-
Hyperhidrosis	Ritka	Nem gyakori	-
Fényérzékenységi reakció	-	Nem gyakori	-
Pruritus	Ritka	Nem gyakori	Nem ismert
Purpura	-	Nem gyakori	-
Bőrkiütés	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
A bőr elszíneződése	-	Nem gyakori	-
Urticaria és egyéb típusú kiütések	-	Nagyon ritka	-
Exfoliativ dermatitis	-	Nagyon ritka	-
Stevens-Johnson-szindróma	-	Nagyon ritka	-
Quincke-oedema	-	Nagyon ritka	-
Toxicus epidermalis necrolysis	-	Nem ismert	-
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Arthralgia	Nem gyakori	Nem gyakori	-
Hátfájás	Nem gyakori	Nem gyakori	-
Ízületi duzzanat	Nem gyakori	-	-
Izomgörcs	Ritka	Nem gyakori	-
Myalgia	-	Nem gyakori	Nem ismert
Bokaduzzanat	-	Gyakori	-
Elnehezült végtagok	Ritka	-	-
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Emelkedett kreatininszint a vérben	-	-	Nem ismert
Vizelési zavar	-	Nem gyakori	-
Nocturia	-	Nem gyakori	-
Pollakisuria	Ritka	Nem gyakori	-
Polyuria	Ritka	-	-
Veseelégtelenség és beszűkült veseműködés	-	-	Nem ismert
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Impotencia	-	Nem gyakori	-
Erectilis dysfunctio	Ritka	-	-
Gynaecomastia	-	Nem gyakori	-
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyengeség	Gyakori	Nem gyakori	-
Diszkomfort, rossz közérzet	-	Nem gyakori	-
Fáradtság	Gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Arcödéma	Gyakori	-	-
Kipirulás, hőhullám	Gyakori	-	-
Nem szív eredetű mellkasi fájdalom	-	Nem gyakori	-
Ödéma	Gyakori	Gyakori	-
Perifériás ödéma	Gyakori	-	-
Fájdalom	-	Nem gyakori	-
Ujjbenyomatot tartó ödéma	Gyakori	-	-
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Emelkedett káliumszint a vérben	-	-	Nem ismert
Testtömeg-növekedés	-	Nem gyakori	-
Testtömeg-csökkenés	-	Nem gyakori	-

* Az esetek többségében cholestasissal

A kombinációval kapcsolatos további információk

A perifériás ödéma az amlodipin ismert mellékhatása, amely általában kisebb gyakorisággal fordul elő az amlodipin/valzartán kombinációt szedő betegek esetében, mint az amlodipint önmagában kapóknál. Kettős vak, aktívkontrollos klinikai vizsgálatokban a perifériás ödéma előfordulási gyakoriságai a következők voltak:

A perifériás ödémát tapasztaló betegek aránya (%)		Valzartán (mg)
0	40	80	160	320
Amlodipin (mg)	0	3,0	5,5	2,4	1,6	0,90
2,5	8,0	2,3	5,4	2,4	3,9
5	3,1	4,8	2,3	2,1	2,4
10	10,3	NA	NA	9,0	9,5

A perifériás ödéma előfordulási gyakoriságának átlaga mindegyik dózis esetében egyenlő mértékben 5,1% volt az amlodipin/valzartán kombináció mellett.

További információk az egyes összetevőkről

Az összetevők valamelyikének (amlodipin vagy valzartán) alkalmazása kapcsán korábban jelentett mellékhatások az amlodipin/valzartán kombináció potenciális mellékhatásainak is minősülhetnek abban az esetben is, ha azokat nem figyelték meg az ezen készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő időszakban.

Amlodipin
Gyakori	Aluszékonyság, szédülés, palpitáció, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat.
Nem gyakori	Insomnia, hangulati változások (beleértve a szorongást), depresszió, tremor, dysgeusia, syncope, hypaesthesia, látászavarok (kettőslátás), tinnitus, hypotonia, nehézlégzés, rhinitis, hányás, dyspepsia, alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, hyperhidrosis, viszketés, exanthema, myalgia, izomgörcsök, fájdalom, vizeletürítési zavarok, gyakoribb vizeletürítés, impotencia, gynaecomastia, mellkasi fájdalom, rossz közérzet, testtömeg‑gyarapodás, ill.-csökkenés.
Ritka	Zavartság
Nagyon ritka	Leukocytopenia, thrombocytopenia, allergiás reakciók, hyperglykaemia, hypertonia, perifériás neuropathia, myocardialis infarctus, arrythmiák (bradycardia, kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció), vasculitis, pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia, hepatitis, sárgaság, májenzim-emelkedés*, angiooedema, erythema multiforme, csalánkiütés, exfoliatív dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Quincke-oedema, fényérzékenység.
Nem ismert	Extrapiramidális rendellenesség
* az esetek többségében cholestasissal
Valzartán
Nem ismert	Hemoglobinszint-csökkenés, hematokritérték-csökkenés, neutropenia, thrombocytopenia, a szérum káliumszint emelkedése, májfunkciós laborértékek emelkedése, beleértve a szérum bilirubinszint emelkedését, veseelégtelenség és ‑károsodás, szérum kreatininszint-emelkedés, angiooedema, myalgia, vasculitis, túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Nem állnak rendelkezésre tapasztalatok az amlodipin/valzartán kombináció túladagolásáról. A valzartán túladagolása esetén az elsődleges tünet a szédüléssel járó kifejezett hypotonia lehet. Az amlodipin túladagolása túlzott perifériás értágulatot, és esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Beszámoltak kifejezett és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotoniáról, mely akár halálos kimenetelű sokkal járhat.

Kezelés

Amennyiben a gyógyszer bevétele után kevés idő telt el, hánytatás és gyomormosás megfontolandó. Egészséges önkéntesekben az amlodipin bevitele után közvetlenül, vagy legfeljebb két órával adott aktív szén jelentősen csökkentette az amlodipin felszívódását. Az amlodipin/valzartán kombináció túladagolása következtében fellépő, klinikailag jelentős hypotonia olyan kardiovaszkuláris rendszert támogató intézkedéseket igényel, mint pl. a szívműködés és légzés gyakori monitorozása, a végtagok megemelése, a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének szoros megfigyelése. Érszűkítő hatású készítmény alkalmazása, amennyiben az nem ellenjavallt, hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítására. Intravénás kalcium-glükonát alkalmazása előnyös lehet a kalciumcsatorna-blokkolók hatásának semlegesítésére.

Hemodialízissel valószínűleg sem a valzartán, sem az amlodipin nem távolítható el a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin II‑antagonisták kombinációi; angiotenzin II-antagonisták és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09DB01.

Amlodipin

Az amlodipin/valzartán amlodipin összetevője gátolja a kalcium ionok membránon keresztül történő bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára gyakorolt közvetlen relaxáló hatás következménye, ami a perifériás vaszkuláris rezisztencia és a vérnyomás csökkenését eredményezi.

Hypertoniás betegekben a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. Mivel a hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia esetén az amlodipin alkalmazása nem jellemző.

Hypertoniás betegeknél terápiás adagok alkalmazása után az amlodipin vazodilatációt okoz, melynek eredményeként csökken a fekve és az állva mért vérnyomás. Krónikus adagolás esetén a vérnyomás csökkenését nem kíséri a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek számottevő változása.

A plazmakoncentráció és a gyógyszerhatás között mind fiatal, mind idős betegeknél korreláció mutatható ki.

Egészséges vesefunkciójú hypertoniás betegeknél az amlodipin terápiás adagjainak hatására csökkent a renális vaszkuláris rezisztencia, és nőtt a glomerulus filtrációs ráta, valamint az effektív renális plazmaátáramlás, a filtrációs frakció változása, illetve proteinuria jelentkezése nélkül.

Más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan, amlodipinnel kezelt egészséges kamrafunkciójú betegeknél a szívműködés hemodinamikai mérései nyugalomban és terhelésre (vagy pacemaker‑ingerlésre) általában azt mutatták, hogy kismértékben nő a kardiális index, a dP/dt-re, a bal kamrai végdiasztolés nyomásra vagy térfogatra gyakorolt jelentős hatás nélkül. Hemodinamikai vizsgálatokban az egészséges állatoknak, illetve embereknek terápiás adagban adott amlodipin alkalmazásához nem társult negatív inotróp hatás, még akkor sem, ha emberekben béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazták.

Egészséges állatokban és emberekben az amlodipin nem befolyásolja a sinus csomó működését, illetve az atrioventrikuláris átvezetést. Azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben egyidejűleg alkalmaztak amlodipint és béta-blokkolókat hypertoniás vagy anginás betegeknél, nem észleltek az elektrokardiográfiás paraméterekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat.

Alkalmazása hypertoniás betegeknél

Az „Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT – a szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés) elnevezésű, randomizált, kettős-vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot azért végezték, hogy összehasonlítsák az újabb kezeléseket: enyhe, közepesen súlyos hypertoniában a tiazid diuretikum, napi 12,5-25 mg klórtalidon mellé első vonalbeli kezelésként adott, napi 2,5-10 mg amlodipint (kalciumcsatorna‑blokkoló) vagy a napi 10-40 mg lizinoprilt (ACE-gátló).

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak és követtek átlagosan 4,9 évig. A betegeknek legalább még egy, koszorúér-betegséghez vezető kockázati tényezőjük volt, köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (> 6 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt) vagy egyéb, igazolt atheroscleroticus eredetű kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes (36,1%), nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterinszint < 35 mg/dl vagy < 0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammal vagy echokardiográfiával diagnosztizált balkamra-hypertrophia (20,9%), aktuális dohányzás (21,9%).

Az elsődleges kompozit végpontot a végzetes koszorúér-betegség vagy a nem végzetes myocardialis infarctus alkotta. Az elsődleges végpontban nem mutatkozott lényeges különbség az amlodipin-alapú és a klórtalidon-alapú terápiák között: kockázati arány (RR): 0,98; 95%-os CI: (0,90-1,07); p = 0,65. A másodlagos végpontok között, a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága (egy kompozit kombinált kardiovaszkuláris végpont összetevője) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, mint a klórtalidon-csoportban (10,2%, vs 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: [1,25-1,52]; p< 0,001). Ugyanakkor az összmortalitásban nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú kezelés és a klórtalidon-alapú kezelés között: (RR: 0,96; 95%-os CI: 0,89-1,02; p = 0,20).

Valzartán

A valzartán szájon át alkalmazva aktív, hatásos, specifikus angiotenzin II-receptor-antagonista. Szelektíven hat az AT₁ altípusú receptorra, amely felelős az angiotenzin II ismert hatásaiért. Valzartán által kiváltott AT₁-receptor-blokádot követően az angiotenzin II plazmaszintjének megnövekedése stimulálhatja a nem gátolt AT₂ altípusú receptorokat, amely úgy tűnik, hogy ellensúlyozza az AT₁‑receptorok hatását. A valzartán nem rendelkezik parciális AT₁-receptor-agonista hatással és sokkal (körülbelül 20 000-szer) nagyobb affinitással kötődik az AT₁-receptoroz, mint az AT₂‑receptorhoz.

A valzartán nem gátolja az ACE-t, melyet más néven kinináz-II-nek is hívnak, és amely az angiotenzin-I-et alakítja át angiotenzin II-vé, és amely lebontja a bradikinint. Mivel az angiotenzin II‑antagonisták az ACE-ra nem gyakorolnak hatást, és nem potencírozzák a bradikinin vagy a substance-P hatásait, alkalmazásuk kapcsán csekély valószínűséggel jelentkezik köhögés. A valzartánt egy ACE-gátlóval összehasonlító klinikai vizsgálatokban a száraz köhögés incidenciája jelentősen alacsonyabb volt (p < 0,05) a valzartán-kezelésben részesülő betegeknél, mint az ACE‑gátlóval kezelt betegeknél (2,6% vs 7,9%). Egy klinikai vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél korábban ACE-gátló-kezelés mellett száraz köhögés alakult ki. A valzartánt kapó betegek 19,5%-ánál és a tiazid vízhajtót kapó betegek 19,0%-ánál jelentkezett száraz köhögés, szemben az ACE-gátlóval kezelt betegek 68,5%-ával (p < 0,05). A valzartán nem kötődik vagy gátol más, a kardiovaszkuláris szabályozásban ismerten fontos szerepet játszó hormonreceptorokat vagy ioncsatornákat.

A hypertoniás betegeknek adott valzartán hatására a pulzusszám változása nélkül leesik a vérnyomás.

A legtöbb betegben, egyetlen szájon át bevitt adag alkalmazása után a vérnyomáscsökkentő hatás 2 órán belül jelentkezik, és a vérnyomáscsökkenés 4‑6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennmarad. Ismételt alkalmazás során, a maximális vérnyomáscsökkenés bármely adag esetén általában 2‑4 héten belül jelentkezik, és hosszú távú kezelés során fennmarad. A valzartán hirtelen megvonása nem járt együtt rebound (visszacsapásos) hypertonia kialakulásával, vagy más nemkívánatos klinikai eseménnyel.

Egyéb: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és az ARB kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és ARB-k esetében is relevánsak.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy ARB‑kezelés kiegészítése aliszkirénnel, II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Linearitás

Az amlodipin és a valzartán farmakokinetikai jellemzői lineárisak.

Amlodipin/valzartán

Az amlodipin/valzartán szájon át történő alkalmazását követően a valzartán plazma csúcskoncentrációja 3, az amlodipin plazma csúcskoncentrációja 6‑8 órán belül alakul ki. Az amlodipin/valzartán felszívódásának üteme és mértéke megfelel a külön tablettában adott valzartán és amlodipin biohasznosulásának.

Amlodipin

Felszívódás: Az amlodipin (önmagában) terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után az amlodipin csúcskoncentrációja a plazmában 6‑12 órán belül alakul ki. Az abszolút biohasznosulás számított értéke 64‑80% közé esik. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.

Eloszlás: Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. Az amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a keringő gyógyszer körülbelül 97,5%-ban kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció: Az amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%) metabolizálódik a májban inaktív metabolitokká.

Elimináció: Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 30‑50 óra. Az egyensúlyi plazmaszintek 7‑8 napos folyamatos adagolás után alakulnak ki. Az eredetileg bevitt amlodipin 10%-a, míg a metabolitok 60%-a ürül a vizelettel.

Valzartán

Felszívódás: A valzartán (önmagában) terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után a plazmában a valzartán csúcskoncentrációja 2‑4 órán belül alakul ki. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. A táplálék körülbelül 40%-kal csökkenti a valzartán expozíciót (AUC mérés alapján) és körülbelül 50%-kal csökkenti a plazma csúcskoncentrációt (C_max), annak ellenére, hogy az adagolás után 8 órával a valzartán koncentrációja a plazmában azonos volt táplálékkal, illetve éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC-érték ezen csökkenését azonban nem kísérte a terápiás hatás csökkenése, így a valzartán étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Eloszlás: Intravénás bevitelt követően a valzartán egyensúlyi megoszlási térfogata körülbelül 17 liter, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik meg nagymértékben a szövetekben. A valzartán nagymértékben (94‑97%) kötődik a szérumfehérjékhez, elsősorban a szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció: A valzartán nem alakul át nagymértékben, mivel a bevitt adagnak csak körülbelül 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. A hidroxi-metabolitot alacsony koncentrációban (a valzartán AUC kevesebb, mint 10%-a) kimutatták a plazmában. Ez a metabolit farmakológiailag inaktív.

Elimináció: A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t_{½ alfa} < 1 óra és t_½béta körülbelül 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (a bevitt adag körülbelül 85%-a) és a vizelettel (a bevitt adag körülbelül 13%-a) ürül, főként változatlan formában. Intravénás bevitelt követően a valzartán plazma clearance-ének értéke körülbelül 2 l/óra, míg a renális clearance 0,62 l/óra (a teljes clearance körülbelül 30%-a). A valzartán felezési ideje 6 óra.

Speciális betegcsoportok

Gyermekek és serdülők (18 évesnél fiatalabb)

Nem állnak rendelkezésre gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok.

Idősek (65 éves vagy idősebb)

Az amlodipin plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő hasonló volt fiatal és idős betegeknél. Idős betegeknél az amlodipin-clearance csökkenő tendenciát mutat, ami a görbe alatti terület (AUC) és az eliminációs felezési idő növekedését eredményezi. A valzartán szisztémás AUC-értéke 70%-kal magasabb idős betegeknél, mint fiataloknál, ezért dózisemeléskor óvatosság szükséges.

Vesekárosodás

Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja számottevő mértékben a vesefunkció beszűkülése. Amint az várható egy olyan vegyület esetében, amelynél a renalis clearance a teljes plazma‑clearance‑nek csak 30%-át teszi ki, nem láttak korrelációt a vesefunkció és a szisztémás valzartán-expozíció között.

Májkárosodás

Az amlodipin beszűkült májfunkciójú betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. A beszűkült májfunkciójú betegeknél az amlodipin csökkent clearance-e az AUC megközelítőleg 40‑60%-os növekedését eredményezi. Enyhe-, középsúlyos krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél a valzartán-expozíció (melyet az AUC-értéke alapján mérnek) átlagosan kétszerese az életkorra, nemre és testtömegre korrigált, egészséges kontrollcsoportban mértnek. Májbetegségben szenvedő betegek esetében óvatosság ajánlott (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Amlodipin/Valzartán

Az állatkísérletekben megfigyelt mellékhatások közül az alábbiaknak lehet klinikai relevanciája:

Hím patkányokban a gyomor mirigyeinek gyulladásos jeleit figyelték meg a klinikumban alkalmazott adagok (160 mg valzartán, illetve 10 mg amlodipin) körülbelül 1,9‑szeresének (valzartán), illetve 2,6‑szorosának (amlodipin) megfelelő expozíció esetén. Magasabb expozíció esetén fekélyképződést és a gyomornyálkahártya erózióját figyelték meg hím és nőstény állatokban is. Hasonló elváltozásokat figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os adagja esetén fellépő expozíció 8,5‑11,0‑szerese mellett).

A klinikumban alkalmazott adagok (160 mg valzartán és 10 mg amlodipin) melletti expozíció 8‑13‑szorosa (valzartán), illetve 7‑8‑szorosa (amlodipin) esetén a renalis tubularis basophilia/hyalinisatio incidenciája és súlyossága fokozódott, tágulatokat és cilindereket, valamint interstitialis lymfocytás gyulladást és az arteriolák media-hypertrophiáját figyelték meg. Hasonló elváltozásokat figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os adagja esetén fellépő expozíció 8,5‑11,0-szerese mellett).

Egy patkányokon végzett, az embryofoetalis fejlődést tanulmányozó vizsgálatban a klinikumban alkalmazott adagok (160 mg valzartán és 10 mg amlodipin) melletti expozíció körülbelül 12‑szerese (valzartán), illetve 10‑szerese (amlodipin) esetén tágult urethereket, szegycsontfejlődési rendellenességeket, és a mellső végtagok ujjperceinek csontosodási zavarait látták. Tágult urethereket figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban is (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os adagja esetén fellépő expozíció 12‑szerese mellett). Ebben a vizsgálatban az anyai toxicitásra utaló jelek (a testtömeg mérsékelt mértékű csökkenése) csekélyek voltak. A fejlődési hatások szempontjából az AUC alapján számolt klinikai expozíció 3‑szorosa (valzartán), illetve 4‑szerese (amlodipin) volt az a szint, amely mellett még nem jelentkeztek megfigyelhető hatások.

Az egyes összetevők tekintetében nem észleltek mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékokat.

Amlodipin

Reprodukciós toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/testtömeg-kg-ra vonatkoztatva.

Fertilitás károsodása

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m² alapon számolt, maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) nem volt termékenységre gyakorolt hatás. Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma follikulusstimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermiumok denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számított koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m² alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, patkányoknál azonban nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

Valzartán

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Patkánynál az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testtömeg-gyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülötteknél (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkánynál alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) mg/m² alapon számítva megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200‑600 mg/ttkg) patkányoknál a vörösvértest-paraméterek (eritrociták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett karbamidnitrogén-szint a vérben, illetve renalis tubularis hyperplasia és basophilia a hímeknél) változását okozták. Ez, a patkánynál alkalmazott dózis (200‑600 mg/ttkg/nap) mg/m² alapon számítva megközelítőleg 6- és 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A selyemmajmokban hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak voltak, különösen a vese tekintetében, beleértve az emelkedett karbamidnitrogén- és kreatininszintet a vérben, ahol a változások nephropathiához vezettek.

A renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmoknál. Embernél a terápiás dózisok esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának egyáltalán nincs jelentősége.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz

Mannit

Magnézium-sztearát

Kroszkarmellóz-nátrium

Povidon K25

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Nátrium-laurilszulfát

Filmbevonat:

Polivinil-alkohol

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3000

Talkum

Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172) – csak az 5 mg/320 mg-os tablettában

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28, 30, 56, 90 és 100 filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6,

8501 Novo mesto,

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Amlodipin/Valzartán Krka 5 mg/320 mg filmtabletta

OGYI-T-22985/13     28×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22985/14     30×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22985/15     56×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22985/16     90×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Amlodipin/Valzartán Krka 10 mg/320 mg filmtabletta

OGYI-T-22985/17     28×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22985/18     30×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22985/19     56×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22985/20     90×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. február10.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. december 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. december 7.