1. A GYÓGYSZER NEVE

Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1000 mg amoxicillint (amoxicillin-nátrium formájában) és 200 mg klavulánsavat (kálium-klavulanát formájában) tartalmaz injekciós üvegenként.

Az elkészített oldat 50 mg amoxicillint és 10 mg klavulánsavat tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyagok

62,9 mg (2,7 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

39,1 mg (1,0 mmol) káliumot tartalmaz injekciós üvegenként.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

Fehér vagy csaknem fehér steril por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknek, serdülőknek és gyermekeknek (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pontok):

• a fül, az orr és a torok súlyos fertőzései (mint pl. mastoiditis, peritonsillaris fertőzések, epiglottitis, valamint sinusitis, ha súlyos szisztémás jelekkel és tünetekkel jár),

• krónikus bronchitis akut exacerbációja (megfelelően diagnosztizált),

• területen szerzett pneumonia,

• cystitis,

• pyelonephritis,

• bőr- és lágyrészfertőzések, különösen a cellulitis, az állatharapások, a kiterjedt cellulitisszel járó súlyos fogtályogok,

• csont- és ízületi fertőzések, különösen az osteomyelitis,

• intraabdominalis fertőzések,

• a női nemi szervek fertőzései.

Nagyobb műtétek után előforduló fertőzések profilaxisa felnőtteknél, amelyek közé tartoznak:

• gyomor-béltraktust érintő,

• kismedencei,

• fej-nyaksebészeti,

• epeúti műtétek.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagok mindig az amoxicillin/klavulánsav-tartalomra vonatkoznak, kivéve, amikor az egyes összetevőkre vannak megadva.

Az egyes fertőzések kezeléséhez alkalmazandó Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma adag megállapításánál a következőket kell figyelembe venni:

• A feltételezett patogének és azok valószínű érzékenysége az antibakteriális szerekre (lásd 4.4 pont).

• A fertőzés súlyossága és helye.

• A beteg életkora, testtömege és veseműködése, az alább leírtak szerint.

A szükségletnek megfelelően kell mérlegelni az alternatív amoxicillin/klavulánsav-készítmények (pl. amelyekben nagyobb amoxicillin-adag van és/vagy különböző az amoxicillin és a klavulánsav aránya) alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pontok).

Ezzel az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma készítménnyel 3000 mg amoxicillin és 600 mg klavulánsav teljes napi adag érhető el az alább javasolt alkalmazásban. Amennyiben az amoxicillin magasabb napi adagjára van szükség, ajánlatos egy másik intravénás amoxicillin/klavulánsav-tartalmú készítményt választani, a klavulánsav szükségtelenül magas napi adagban történő alkalmazásának elkerülése érdekében.

A kezelés időtartamát a beteg kezelésre adott válaszától függően kell meghatározni. Egyes fertőzések (pl. osteomyelitis) hosszabb kezelést igényelnek. A kezelés a beteg újabb felülvizsgálata nélkül legfeljebb 14 napig folytatható (a tartós kezelésre vonatkozóan lásd 4.4 pontot).

Figyelembe kell venni az amoxicillin/klavulánsav adagolásának gyakoriságára vonatkozó helyi irányelveket.

Felnőttek és 40 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők

A 4.1 pontban jelzett fertőzések kezelésére:1000 mg/200 mg 8 óránként.

Műtéti profilaxis

Egy óránál rövidebb idejű műtéti beavatkozás esetén az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma javasolt adagja 1000 mg/200 mg – 2000 mg/200 mg az anesztézia megkezdésekor. (A 2000 mg/200 mg adag egy alternatív intravénás amoxicillin/klavulánsav-készítménnyel érhető el.) Egy óránál hosszabb idejű műtéti beavatkozás esetén az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma javasolt adagja 1000 mg/200 mg – 2000 mg/200 mg az anesztézia megkezdésekor, és legfeljebb három 1000 mg/200 mg-os adag 24 óra alatt. A műtét során a fertőzés egyértelmű klinikai jeleinek észlelése esetén a szokásos intravénás vagy per os terápia posztoperatív alkalmazása szükséges.

40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők

Ajánlott adagok:

• 3 hónapos vagy idősebb gyermekek és serdülők: 25 mg/5 mg/ttkg 8 óránként.

• 3 hónaposnál fiatalabb és 4 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek: 25 mg/5 mg/ttkg 12 óránként.

Idősek

Az adag módosítása nem szükséges.

Vesekárosodás

Az adag módosítása a legnagyobb ajánlott amoxicillin-szinttől függ.

Nem szükséges az adag módosítása 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance (CrCl) esetén.

Felnőttek és 40 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők

CrCl: 10‑30 ml/perc	Egy 1000 mg/200 mg-os kezdő adag, majd 500 mg/100 mg naponta kétszer
CrCl < 10 ml/perc	Egy 1000 mg/200 mg-os kezdő adag, majd 500 mg/100 mg 24 óránként
Hemodialízis	Egy 1000 mg/200 mg-os kezdő adag, majd 500 mg/100 mg 24 óránként, a dialízis végén további 500 mg/100 mg (mivel az amoxicillin és a klavulánsav szérumkoncentrációja egyaránt csökken)

40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők

CrCl: 10-30 ml/perc	25 mg/5 mg/ttkg 12 óránként
CrCl < 10 ml/perc	25 mg/5 mg/ttkg 24 óránként
Hemodialízis	25 mg/5 mg/ttkg 24 óránként, a dialízis végén további 12,5 mg/2,5 mg/ttkg (mivel az amoxicillin és a klavulánsav szérumkoncentrációja egyaránt csökken).

Májkárosodás

A készítmény adagolása fokozott elővigyázatosságot igényel a májfunkció rendszeres ellenőrzése mellett (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz intravénás alkalmazásra szolgál.

Az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma lassú, 3‑4 perces intravénás injekcióban közvetlenül vénába vagy infúziós csövön keresztül, illetve 30‑40 percig tartó infúzióban adható be.

Az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma intramuscularis alkalmazásra nem alkalmas.

Az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknek csak infúzióban adható be.

Az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma-kezelés elkezdhető egy intravénás készítménnyel, és befejezhető egy per os amoxicillin/klavulánsav-készítménnyel, attól függően, hogy az adott beteg számára mi a megfelelő.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival, bármelyik penicillinnel, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

Súlyos, azonnali típusú túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) az anamnézisben egy másik béta‑laktám szerrel (pl. cefalosporin, karbapenem vagy monobaktám) szemben.

Az amoxicillin/klavulánsavval összefüggésbe hozható icterus/májkárosodás az anamnézisben (lásd 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az amoxicillin/klavulánsav-terápia megkezdése előtt alaposan tájékozódni kell, hogy a kórelőzményben előfordult-e túlérzékenységi reakció penicillinekre, cefalosporinokra vagy más béta‑laktám típusú hatóanyagokra (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Súlyos és néha halálos túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylactoid és a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat is) jelentettek penicillin-terápiával kezelt betegeknél. A túlérzékenységi reakciók Kounis-szindrómává súlyosbodhatnak, ami egy súlyos allergiás reakció, és akár myocardialis infarctust is okozhat (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan egyéneknél, akiknek anamnézisében penicillin-túlérzékenység szerepel, illetve atópiás személyeknél. Ha allergiás reakció jelentkezik, az amoxicillin/klavulánsav-kezelést azonnal le kell állítani, és másik, megfelelő terápiás lehetőséggel végzett kezelést kell indítani.

Gyógyszer okozta enterocolitis szindrómáról (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) számoltak be, elsősorban amoxicillin/klavulánsav-kezelésben részesült gyermekeknél (lásd 4.8 pont). A DIES olyan allergiás reakció, amelynek vezető tünete az elhúzódó hányás (1–4 órával a gyógyszer beadása után), amelyhez sem allergiás bőrreakciók, sem légzőrendszeri tünetek nem társulnak. A további tünetek közé tartozhat a hasi fájdalom, a hasmenés, a hypotensio, illetve a neutrophiliával járó leukocytosis. Előfordultak súlyos esetek is, ideértve a sokkig súlyosbodó eseteket is.

Amennyiben egy fertőzésről bebizonyosodik, hogy amoxicillin-érzékeny mikroorganizmus(ok) okozza/okozzák, meg kell fontolni az átállást amoxicillin-klavulánsavról amoxicillinre, a hivatalos ajánlások szerint.

Ez az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma készítmény nem alkalmazható olyan esetekben, amikor nagy a kockázata annak, hogy a feltételezett kórokozók rezisztensek a béta-laktám szerekkel szemben, és a rezisztenciát nem a klavulánsav gátló hatására érzékeny béta-laktamázok közvetítik. Tekintettel arra, hogy nincsenek a minimális gátló koncentráció feletti időre (T>MIC) vonatkozó specifikus adatok, és a komparatív per os készítmények adatai a határérték közelében vannak, ez a készítmény (további amoxicillin hozzáadása nélkül) lehet, hogy nem alkalmas penicillin-rezisztens S. pneumoniae kezelésére.

Convulsiók fordulhatnak elő károsodott vesefunkciójú betegeknél vagy azoknál, akik nagy adagokat kapnak (lásd 4.8 pont).

Mononucleosis infectiosa gyanúja esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását kerülni kell, mivel ilyen betegeknél az amoxicillin adása után morbilliform kiütések jelentkezhetnek.

Amoxicillin/klavulánsav és allopurinol egyidejű alkalmazása fokozhatja az allergiás bőrreakciók előfordulásának gyakoriságát.

A készítmény tartós alkalmazása esetenként a nem érzékeny kórokozók elszaporodását okozhatja.

A kezelés elején előforduló, lázzal járó, pustulákkal kísért generalizált erythema az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) tünete lehet (lásd 4.8 pont). Ha ilyen reakció előfordul, az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma készítmény adását le kell állítani, és minden további amoxicillin-kezelés ellenjavallt.

Az amoxicillin/klavulánsav csak kellő körültekintéssel adható olyan betegeknek, akiknél májkárosodás bizonyítéka áll fenn (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont).

A májat érintő események túlnyomórészt férfiaknál és időseknél fordultak elő, és az elhúzódó kezeléssel lehetnek összefüggésben. Ilyen eseteket nagyon ritkán jelentettek gyermekeknél. A jelek és tünetek minden betegcsoportban általában a kezelés alatt, vagy röviddel a kezelés után jelentkeznek, de egyes esetekben csak hetekkel a kezelés befejezése után lépnek csak fel. Általában reverzibilisek. A májat érintő események súlyosak is lehetnek, és rendkívül ritka esetben haláleseteket is jelentettek. Ezekben az esetekben majdnem mindig súlyos alapbetegség állt a háttérben, vagy a beteg egyidejűleg egyéb, bizonyítottan potenciális májkárosító gyógyszert is szedett (lásd 4.8 pont).

Szinte mindegyik antibakteriális szer –az amoxicillint is beleértve – esetében leírtak az antibiotikum‑kezeléssel összefüggő colitist, melynek súlyossága az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedhet (lásd 4.8 pont). Ezért fontos antibiotikum‑kezelés alatt vagy után jelentkező hasmenés esetén erre a diagnózisra is gondolni. Antibiotikum‑kezeléssel összefüggő colitis előfordulása esetén az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma készítmény alkalmazását azonnal le kell állítani, orvos tanácsát kell kérni, és megfelelő kezelést kell indítani. Antiperisztaltikus gyógyszerek alkalmazása ebben az esetben ellenjavallt.

Hosszan tartó kezelés esetén ajánlott időszakosan ellenőrizni a szervrendszerek – például a vese, a máj és a vérképzőrendszer – működését.

Amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegnél ritkán a protrombinidő megnyúlását észlelték. Antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén megfelelő monitorozás szükséges. Az orális antikoagulánsok adagjának módosítására lehet szükség a kívánt véralvadási szint fenntartásához (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást a károsodás mértékének megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont).

Csökkent mennyiségű vizeletet ürítő betegeknél, főleg parenteralis adagolás esetén, nagyon ritkán előfordult crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást is). Nagy amoxicillin-dózisok alkalmazása esetén tanácsos a megfelelő folyadékbevitelt és a vizeletürítést folyamatosan biztosítani az amoxicillin-crystalluria elkerülése érdekében. A hólyagkatéterezett betegeknél a katéter átjárhatóságát rendszeres időközönként ellenőrizni kell (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Amoxicillin-terápia során a glükóz vizeletből történő kimutatásához minden esetben enzimatikus glükóz‑oxidáz módszereket kell használni, mivel a nem enzimatikus módszerek álpozitív eredményt adhatnak.

Az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma klavulánsav-tartalma az IgG és az albumin vörösvértestmembránhoz való nem specifikus kötődését okozhatja, ami álpozitív eredményt ad Coombs-teszt alkalmazása esetén.

Amoxicillin/klavulánsav kombinációval kezelt betegeknél pozitív teszteredményekről számoltak be a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztjét használva, bár a betegeket később Aspergillus‑fertőzéstől mentesnek találták. Beszámoltak keresztreakciókról a nem Aspergillus poliszacharidok és polifuranózok. valamint a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztje között.

Ezért az amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegek pozitív teszteredményeit kellő körültekintéssel kell értelmezni, és más diagnosztikai módszerrel kell igazolni.

Ez a gyógyszer 62,9 mg (2,7 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3,1%-ának felnőtteknél.

A készítmény 39,1 mg (1,0 mmol) káliumot tartalmaz injekciós üvegenként. Ezt vesekárosodásban szenvedő betegeknél, illetve kontrollált kálium‑diéta esetén figyelembe kell venni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Orális antikoagulánsok

A gyakorlatban széles körben alkalmaznak együtt orális antikoagulánsokat és penicillin antibiotikumokat anélkül, hogy kölcsönhatást jelentettek volna. A szakirodalomban azonban megtalálhatóak olyan esetek, amikor acenokumarolra vagy warfarinra állított betegeknél megnőtt az International Normalised Ratio (INR) értéke, azután, hogy amoxicillint kaptak. Ha az együttes alkalmazásra szükség van, a protrombinidő, illetve az INR gondos monitorozása szükséges az amoxicillin-kezelés megkezdésekor és befejezésekor. Emellett az orális antikoagulánsok adagjának módosítására is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Metotrexát

A penicillinek csökkenthetik a metotrexát eliminációját, ami potenciális toxicitásnövekedést okozhat.

Probenecid

A készítmény probeneciddel történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott. A probenecid csökkenti az amoxicillin renális tubuláris szekrécióját. Probenecid egyidejű alkalmazása az amoxicillin vérszintjének megemelkedését és elhúzódását eredményezheti, de nem befolyásolja a klavulánsav vérszintjét.

Mikofenolát-mofetil

A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél a mikofenolsav (MPA) aktív metabolit adagolás előtti koncentrációjának kb. 50%-os csökkenését jelentették a per os amixocillin/klavulánsav-kezelés megkezdését követően. Az adagolás előtti szintek változása nem feltétlenül tükrözi pontosan az össz‑MPA‑expozíció változásait. Ezért normális esetben nem kell feltétlenül módosítani a mikofenolát‑mofetil adagját a graft-diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték hiányában, azonban szoros klinikai megfigyelés szükséges a kombináció alkalmazása során és röviddel az antibiotikum‑kezelést követően.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az amoxicillin/klavulánsav humán terhességben való alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló kisszámú adat nem utal a congenitalis malformatiók nagyobb kockázatára. Egy, idő előtti burokrepedést elszenvedő nők bevonásával végzett vizsgálat eredményei alapján arról számoltak be, hogy a profilaktikus amoxicillin/klavulánsav-kezelés következtében újszülötteknél fokozódhat a nekrotizáló enterocolitis kockázata. A gyógyszer alkalmazása terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha az orvos azt nélkülözhetetlennek tartja.

Szoptatás

Mindkét hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe (a klavulánsav hatása szoptatott csecsemők esetében nem ismert). Ezért szoptatott csecsemőknél előfordulhat hasmenés és a nyálkahártya gombás fertőzése, ilyen esetekben a szoptatást abba kell hagyni. A szenzibilizálás lehetőségével számolni kell. Az amoxicillin/klavulánsav szoptatás alatt csak akkor adható, ha a kezelőorvos alaposan mérlegelte az előny/kockázat arányt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nemkívánatos hatások (pl. allergiás reakciók, szédülés, convulsiók) azonban előfordulhatnak, melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban észlelt gyógyszermellékhatások a hasmenés, a hányinger és a hányás.

Az amoxicillin/klavulánsav kombinációval folytatott klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során megfigyelt gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák alapján az alábbiakban vannak felsorolva.

A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolására az alábbi kifejezések szolgálnak.

Nagyon gyakori (≥ 1/10)

Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)

Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)

Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)

Nagyon ritka (< 1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Mucocutan candidiasis	Gyakori
A nem érzékeny kórokozók elszaporodása	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Reverzibilis leukopenia (beleértve a neutropeniát)	Ritka
Thrombocytopenia	Ritka
Reverzibilis agranulocytosis	Nem ismert
Haemolyticus anaemia	Nem ismert
Megnyúlt vérzési idő és protrombinidő1	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek10
Angioneuroticus oedema	Nem ismert
Anaphylaxia	Nem ismert
Szérumbetegséghez hasonló tünetcsoport	Nem ismert
Túlérzékenységi vasculitis	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés	Nem gyakori
Fejfájás	Nem gyakori
Convulsiók2	Nem ismert
Asepticus meningitis	Nem ismert
Érbetegségek és tünetek
Thrombophlebitis3	Ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés	Gyakori
Hányinger	Nem gyakori
Hányás	Nem gyakori
Emésztési zavarok	Nem gyakori
Antibiotikum-terápiával összefüggő colitis4	Nem ismert
Gyógyszer okozta enterocolitis szindróma	Nem ismert
Akut pancreatitis	Nem ismert
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
GOT- és/vagy GPT-szint emelkedése5	Nem gyakori
Hepatitis6	Nem ismert
Cholestaticus icterus6	Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei7
Bőrkiütés	Nem gyakori
Pruritus	Nem gyakori
Urticaria	Nem gyakori
Erythema multiforme	Ritka
Stevens–Johnson-szindróma	Nem ismert
Toxicus epidermalis necrolysis	Nem ismert
Bullosus exfoliativ dermatitis	Nem ismert
Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)9	Nem ismert
Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma)	Nem ismert
Lineáris IgA-betegség	Nem ismert
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek
Interstitialis nephritis	Nem ismert
Crystalluria8 (beleértve az akut vesekárosodást)	Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Kounis-szindróma	Nem ismert
1 Lásd 4.4 pont. 2 Lásd 4.4 pont. 3 A tű beszúrásának helyén. 4 Beleértve a pseudomembranosus colitist és a haemorrhagiás colitist (lásd 4.4 pont). 5 A GOT- és/vagy GPT-szint mérsékelt emelkedését figyelték meg béta-laktám antibiotikumokkal kezelt betegeknél, de ezen megfigyelések klinikai jelentősége még nem tisztázott. 6 Ezeket a tüneteket egyéb penicillinekkel és cefalosporinokkal kapcsolatban is megfigyelték (lásd 4.4 pont). 7 Ha bármilyen túlérzékenységi dermatitises reakció lép fel, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). 8 Lásd 4.9 pont. 9 Lásd 4.4 pont. 10 Lásd 4.3 és 4.4 pont.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás jelei és tünetei

Gastrointestinalis tünetek, valamint a víz- és elektrolit‑háztartás zavarai jelentkezhetnek. Megfigyeltek amoxicillin-crystalluriát, amely néhány esetben veseelégtelenséghez vezetett (lásd 4.4 pont).

Convulsiók előfordulhatnak vesekárosodásban szenvedő vagy nagy adagokkal kezelt betegeknél.

Az amoxicillin hólyagkatéterben való lerakódásáról számoltak be, elsősorban nagy adagok intravénás alkalmazása után. A katéterek átjárhatóságát rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

A mérgezés kezelése

Gastrointestinalis tünetek esetén tüneti kezelés alkalmazható, figyelemmel a víz- és elektrolit-háztartás egyensúlyára.

Az amoxicillin/klavulánsav hemodialízissel eltávolítható a keringésből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz-inhibitorokat; ATC kód: J01CR02

Hatásmechanizmus

Az amoxicillin félszintetikus penicillin (béta-laktám antibiotikum), mely a bakteriális peptidoglikán‑bioszintézis folyamatában egy vagy több (gyakran penicillin-kötő fehérjének – penicillin-binding proteins, PBP – nevezett) enzimet gátol. A peptidoglikán a bakteriális sejftal szerves része és a peptidoglikán-szintézis gátlása gyengíti a sejtfalat, amit rendszerint a sejt lízise és a baktérium pusztulása követ.

Az amoxicillin érzékeny a rezisztens baktériumok által termelt béta-laktamázok bontó hatására, így az önmagában alkalmazott amoxicillinnek a hatásspektrumába az ilyen enzimeket termelő organizmusok nem tartoznak bele.

A klavulánsav a penicillinekkel szerkezetileg rokon béta-laktám. Egyes béta-laktamáz enzimek inaktiválásával megakadályozza az amoxicillin inaktiválódását. A klavulánsav önmagában nem fejt ki klinikailag hasznos antibakteriális hatást.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Az amoxicillin esetében a hatásosság legfontosabb paramétere az, hogy a szérumkoncentráció mennyi ideig haladja meg a minimális gátló koncentrációt (T > MIC).

Rezisztenciamechanizmusok

Az amoxicillin/klavulánsavval szembeni rezisztencia két fő mechanizmusa:

• Olyan bakteriális béta-laktamázok általi intaktiválás, melyeket a klavulánsav nem gátol, beleértve a B, C és D osztályt is.

• A penicillin-kötő fehérjék (PBP) megváltozása, ami csökkenti az antibakteriális szer célpont iránti affinitását.

A baktériumok impermeabilitása és az effluxpumpa-mechanizmusok is okozhatják vagy segíthetik a bakteriális rezisztencia kialakulását, különösen a Gram-negatív baktériumok esetében.

Határértékek

Az amoxicillin/klavulánsav MIC határértékeit a European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) határozza meg.

Mikroorganizmus	Érzékenységi határértékek (mikrogramm/ml)
	Érzékeny	Mérsékelten érzékeny	Rezisztens
Haemophilus influenzae1	≤ 1	-	> 1
Moraxella catarrhalis1	≤ 1	-	> 1
Staphylococcus aureus2	≤ 2	-	> 2
Koaguláz-negatív Staphylococcusok2	≤ 0,25		> 0,25
Enterococcus1	≤ 4	8	> 8
Streptococcus A, B, C, G csoport 5	≤ 0,25	-	> 0,25
Streptococcus pneumoniae3	≤ 0,5	1‑2	> 2
Enterobacteriaceae1, 4	-	-	> 8
Gram-negatív anaerobok1	≤ 4	8	> 8
Gram-pozitív anaerobok1	≤ 4	8	> 8
Fajoktól független határértékek1	≤ 2	4‑8	> 8
1 A jelentett értékek az amoxicillin-koncentrációkra vonatkoznak. Érzékenységi vizsgálat céljára a klavulánsav-koncentrációt 2 mg/l-ben rögzítették. 2 A jelentett értékek oxacillin-koncentrációk. 3 A táblázatban szereplő határértékekhez az ampicillin határértékeit vették alapul. 4 Az R > 8 mg/l rezisztencia-határérték biztosítja, hogy minden, rezisztenciamechanizmussal rendelkező izolátumok rezisztensként legyen jelentve. 5 A táblázatban szereplő határértékekhez a benzilpenicillin határértékeit vették alapul.

A rezisztencia előfordulási gyakorisága az egyes fajok esetében földrajzilag és időben változhat, ezért ajánlott beszerezni a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat, különösen akkor, amikor súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség esetén szakértő tanácsát kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan mértékű, hogy az adott gyógyszer hatása, legalábbis bizonyos fertőzésekben, megkérdőjelezhető.

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)£ Koaguláz-negatív Staphylococcusok (meticillin-érzékeny) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes és egyéb béta-hemolizáló Streptococcusok Streptococcus viridans csoport Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae§ Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.

Fajok, melyek esetében a szerzett rezisztencia probléma lehet

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecium$ Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris

Eredendően rezisztens mikroorganizmusok

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Egyéb mikroorganizmusok Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae

$ Természetes mérsékelt érzékenység, szerzett rezisztenciamechanizmus hiányában. £ Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens az amoxicillin/klavulánsavval szemben is. §Minden amoxicillinre rezisztens törzs, ahol a rezisztenciát nem béta-laktamázok közvetítik, rezisztens az amoxicillin/klavulánsavval szemben is. 1Ez az amoxicillin/klavulánsav-készítmény lehet, hogy nem alkalmas penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae kezelésére (lásd 4.2 és 4.4 pontok). 2 Csökkent érzékenységű törzsekről – amelyek 10%‑nál nagyobb gyakorisággal fordultak elő – számoltak be néhány EU országban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az alábbi farmakokinetikai eredményeket olyan vizsgálatokból nyerték, amelyekben egészséges önkéntesek az amoxicillin/klavulánsavat vagy 500 mg/100 mg, vagy 1000 mg/200 mg adagban, bolus intravénás injekció formájában kapták.

Farmakokinetikai középértékek (±SD) Bolus intravénás injekció
Alkalmazott adag	Adag	Átlagos szérum-csúcskoncentráció (mikrogramm/ml)	t1/2 (óra)	AUC(0-24 óra) (óra×mg/l)	Vizeletben megjelent (%, 0 – 6 óra)
	Amoxicillin
AMX/CA 500 mg/100 mg	500 mg	32,2	1,07	25,5	66,5
AMX/CA 1000 mg/200 mg	1000 mg	105,4	0,9	76,3	77,4
	Klavulánsav
AMX/CA 500 mg/100 mg	100 mg	10,5	1,12	9,2	46,0
AMX/CA 1000 mg/200 mg	200 mg	28,5	0,9	27,9	63,8
AMX – amoxicillin, CA – klavulánsav

Eloszlás

A plazmában található összes klavulánsav kb. 25%-a és a plazmában található összes amoxicillin 18%-a kötődik fehérjéhez. A látszólagos eloszlási térfogat 0,3‑0,4 l/ttkg körül van az amoxicillin, és kb. 0,2 l/ttkg a klavulánsav esetében.

Intravénás alkalmazást követően az amoxicillin és a klavulánsav egyaránt megtalálható az epehólyagban, a hasi szervek szöveteiben, a bőr-, zsír- és az izomszövetekben, továbbá a synovialis és a peritonealis folyadékokban, az epében és a gennyben.

Az amoxicillin nem penetrál kellő mértékben a cerebrospinális folyadékba.

Állatkísérletek alapján szignifikáns szöveti halmozódásra utaló bizonyíték nincs egyik hatóanyag esetében sem. Az amoxicillin, mint a legtöbb penicillin, kimutatható az anyatejben. Nyomokban a klavulánsav is kimutatható az anyatejben (lásd 4.6 pont).

Mind az amoxicillin, mind a klavulánsav átjut a placentán (lásd 4.6 pont).

Biotranszformáció

Az amoxicillin részben a vizelettel ürül, a kezdő adag 10‑25%-ának megfelelő mennyiségű inaktív penicillinsav formájában. A klavulánsav embereknél jelentős mértékben metabolizálódik, és a vizelettel, a széklettel, valamint szén-dioxid formájában kilégzés útján távozik.

Elimináció

Az amoxicillin főként a vesén keresztül választódik ki, ugyanakkor a klavulánsav renalis és nem renalis úton egyaránt ürül.

Egészséges egyéneknél az amoxicillin/klavulánsav átlagos felezési ideje megközelítőleg 1 óra, az átlagos teljes clearance pedig kb. 25 l/óra. Az amoxicillinnek megközelítőleg 60‑70%-a, a klavulánsavnak kb. 40‑65%-a ürül változatlan formában a vizelettel, egyetlen 500/100 mg-os vagy egyetlen 1000/200 mg-os bolus intravénás injekció beadását követő első 6 órán belül. Különböző vizsgálatokban az amoxicillin 50‑85%-a és a klavulánsav 27‑60%-a ürült a vizelettel 24 óra leforgása alatt. A klavulánsav esetében a legnagyobb gyógyszermennyiség az alkalmazást követő első 2 órában eliminálódik.

Probenecid és amoxicillin együttes adása elnyújtja az amoxicillin kiválasztását, de nem nyújtja el a klavulánsav renalis kiválasztását (lásd 4.5 pont).

Életkor

Az amoxicillin eliminációs felezési ideje 3 hónapos – 2 éves kisgyermekeknél hasonló az ennél idősebb gyermekek és felnőttek esetében észlelt értékekhez. Nagyon fiatal gyermekek esetében, ideértve a koraszülött csecsemőket is, az alkalmazás gyakorisága a születés utáni első héten nem haladhatja meg a napi kétszeri alkalmazást, a kiválasztódás renalis útvonalának éretlensége miatt. Mivel időseknél gyakoribb a vesekárosodás, körültekintően kell az adagot kiválasztani, és hasznos lehet a veseműködés monitorozása.

Vesekárosodás

Az amoxicillin/klavulánsav teljes szérum-clearance-e a veseműködés csökkenésével arányosan csökken. A gyógyszer-clearance csökkenése kifejezettebb az amoxicillin, mint a klavulánsav esetében, mivel az amoxicillin nagyobb arányban választódik ki a vesén keresztül. Ezért vesekárosodás esetén olyan adagolást kell választani, amely megakadályozza az amoxicillin nemkívánatos felhalmozódását, de ugyanakkor biztosítja a megfelelő klavulánsav-szinteket (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknek a készítmény fokozott elővigyázatossággal adható, a májfunkció rendszeres ellenőrzése mellett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és a reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban az amoxicillin/klavulánsav kutyáknál gyomorirritációt, hányást és a nyelv elszíneződését okozta.

Karcinogenitási vizsgálatokat az amoxicillin/klavulánsavval, illetve az egyes hatóanyagokkal nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Segédanyagokat nem tartalmaz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma készítmény nem keverhető vérkészítményekkel, más, fehérjetartalmú folyadékokkal, például fehérjehidrolizátummal, valamint intravénás lipidemulziókkal. Ha aminoglikoziddal együtt rendelik, az antibiotikumok nem keverhetők a fecskendőben, az intravénás oldat tartályában, vagy az infúziós szerelékben, mivel az aminoglikozid hatása gyengül ilyen körülmények között.

Az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma oldat nem keverhető glükózt, dextránt és hidrogén‑karbonátot tartalmazó infúziókkal.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Por injekciós üvegben

3 év

Injekciós üvegből elkészített oldat (intravénás injekcióhoz; vagy infúzió készítéséhez szükséges továbbhígítás előtt)

Az elkészített oldatot (1 injekciós üveg tartalma 20 ml Ph. Eur. minőségű injekcióhoz való vízzel elkészítve) azonnal, 20 percen belül fel kell használni vagy tovább kell hígítani.

Hígított oldat intravénás infúzióhoz

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 ºC-on 2-3 órán át vagy 5 ºC-on 6 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból az elkészített és hígított oldatot (1 injekciós üveg tartalmából legalább 100 ml infúziós oldattal elkészített oldat) azonnal fel kell használni.

Az amoxicillin/klavulánsav intravénás infúziót különböző intravénás oldatokban lehet alkalmazni. A antibiotikum-koncentráció megfelelő marad 5 °C-on és szobahőmérsékleten (25 °C) az alábbi infúziós folyadékok ajánlott térfogataiban. Ha a feloldás és a tárolás szobahőmérsékleten (25 °C) történik, az infúzió beadásának be kell fejeződnie a következő táblázatban ismertetett időtartamokon belül.

Intravénás infúzió	Stabilitás időtartama 25 °C-on
Injekcióhoz való víz (Ph. Eur.)	3 óra
0,9%-os nátrium-klorid oldatos infúzió (9 mg/ml)	3 óra
Összetett nátrium-klorid-injekció 1959 (Ringer-oldat)	2 óra
Összetett nátrium-laktát intravénás infúzió (Ringer-laktát-/Hartmann-oldat)	2 óra
0,3% kálium-klorid- és 0,9% nátrium-klorid-tartalmú oldatos infúzió (3 mg/ml és 9 mg/ml)	2 óra

5 ºC-on történő tároláshoz az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma elkészített oldata előre lehűtött, injekcióhoz való vizet (Ph. Eur.) vagy nátrium-klorid-oldatot (BP, 0,9%) tartalmazó infúziós zsákhoz adható, amely legfeljebb 6 órányi időtartamban tárolható. Ezt követően az infúziót azonnal be kell adni, miután elérte a szobahőmérsékletet.

Az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma oldat stabilitása koncentrációfüggő. Amennyiben töményebb oldat alkalmazása szükséges, a stabilitás időtartama ennek megfelelően módosul.

Az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma kevésbé stabil glükózt, dextránt vagy hidrogén-karbonátot tartalmazó infúziókban.

Az elkészített amoxicillin/klavulánsav-oldat 3-4 perc alatt cseppkamrába injektálható.

A megmaradt antibiotikum-oldatot meg kell semmisíteni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen, 20 ml-es, II-es típusú injekciós üveg piros, klórbutil, I-es típusú gumidugóval és ibolyaszínű polipropilén fedőlappal ellátott alumínium kupakkal lezárva.

1, 10 vagy 100 darab injekciós üveget tartalmazó csomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A megmaradt oldatot meg kell semmisíteni.

A feloldást/hígítást aszeptikus körülmények között kell elvégezni. Az oldatot a beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy nem láthatók-e benne szilárd részecskék, vagy nem színeződött-e el.

Az oldat csak akkor használható, ha tiszta, és szilárd részecskéktől mentes.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Az intravénás oldatos injekció elkészítése

A szokásos oldószer az injekcióhoz való víz (Ph. Eur.). Az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma 1000 mg/200 mg-ot 20 ml oldószerben kell feloldani. Ez kb. 20,9 ml oldatot eredményez, egyszeri adagként történő alkalmazásra.

A feloldás során átmeneti rózsaszín elszíneződés jelentkezhet. Az elkészített oldat normális esetben színtelen vagy sárga színű.

Az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma injekciót az elkészítésétől számított 20 percen belül fel kell használni.

Az intravénás oldatos infúzió elkészítése

Az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma-t tartalmazó injekciós üveg nem alkalmas többadagos felhasználásra.

Az Amoxicillin/Klavulánsav AptaPharma feloldását úgy kell elvégezni, ahogyan az injekció elkészítésénél leírásra került. Az elkészített oldatot késlekedés nélkül 100 ml infúziós oldathoz kell adni kis infúziós zacskó vagy infúziós büretta alkalmazásával.

Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Apta Medica Internacional d.o.o.

Likozarjeva ul. 6. SI-1000 Ljubljana

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23825/01 1× II-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-23825/02 10× II-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-23825/03 100× II-es típusú injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. február 15.