1. A GYÓGYSZER NEVE

Amoxicillin/Klavulánsav Mylan 500 mg/125 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg amoxicillinnek megfelelő amoxicillin-trihidrátot és 125 mg klavulánsavnak megfelelő kálium‑klavulanátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér vagy csaknem fehér színű, hosszúkás, 22 mm x 8 mm‑es filmtabletta bemetszéssel.

A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Amoxicillin/Klavulánsav Mylan a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknek és gyermekeknek (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont):

• Akut bakterialis sinusitis (megfelelően diagnosztizált)

• Akut otitis media

• Krónikus bronchitis akut exacerbációja (megfelelően diagnosztizált)

• Területen szerzett pneumonia

• Cystitis

• Pyelonephritis

• Bőr- és lágyrész fertőzések, főként a cellulitis, az állatharapások, a kiterjedt cellulitisszel járó súlyos fogtályogok

• Csont- és ízületi fertőzések, főként az osteomyelitis.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatást.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózisok mindig az amoxicillin/klavulánsav-tartalomra vonatkoznak, kivéve, amikor az adagok csak az egyes összetevőkre vannak megadva.

Az egyes fertőzések kezelésére alkalmazandó Amoxicillin/Klavulánsav Mylan dózisának megállapításánál a következőket kell figyelembe venni:

• A feltételezett patogének és azok várható érzékenysége az antibakteriális szerekre (lásd 4.4 pont)

• A fertőzés súlyossága és helye

• A beteg életkora, testtömege és veseműködése, az alábbiak szerint.

A szükségletnek megfelelően mérlegelni kell az alternatív amoxicillin/klavulánsav készítmények (pl. amelyekben nagyobb amoxicillin-dózis van, és/vagy különböző az amoxicillin és klavulánsav arány) alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Felnőtteknél és 40 kg‑os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekeknél ezzel az Amoxicillin/Klavulánsav Mylan 500 mg/125 mg készítménnyel 1500 mg amoxicillin/375 mg klavulánsav teljes napi adag érhető el az alábbiakban javasolt adagolás esetén. 40 kg‑nál kisebb testtömegű gyermekeknél ezzel az Amoxicillin/Klavulánsav Mylan készítménnyel 2400 mg amoxicillin/600 mg klavulánsav teljes napi adag érhető el az alábbiakban javasolt adagolás esetén. Amennyiben az amoxicillin magasabb napi adagjára van szükség, ajánlatos egy másik amoxicillin/klavulánsav készítményt választani, elkerülve a klavulánsav szükségtelenül magas napi adagban történő alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A terápia időtartamát a beteg válaszától függően kell meghatározni. Egyes fertőzések (pl. osteomyelitis) hosszabb kezelést igényelnek. A kezelés a beteg újabb felülvizsgálata nélkül legfeljebb 14 napig folytatható (a tartós kezelésre vonatkozóan lásd 4.4 pont).

Felnőttek és 40 kg‑os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekek

Egy 500 mg/125 mg‑os dózis naponta háromszor.

40 kg‑nál kisebb testtömegű gyermekek

20 mg/5 mg/ttkg – 60 mg/15 mg/ttkg naponta, három egyenlő dózisra osztva.

Gyermekek amoxicillin/klavulánsav tablettával, szuszpenzióval vagy gyermekeknek szánt tasakos gyógyszerformával kezelhetők.

Mivel a tabletta nem osztható egyenlő adagokra, ezért a 25 kg‑nál kisebb testtömegű gyermekek nem kezelhetőek Amoxicillin/Klavulánsav Mylan filmtablettával.

Az alábbi táblázat ismerteti a 25 kg‑40 kg testtömegű gyermekek által bevett dózist (mg/ttkg‑ban megadva) az 500 mg/125 mg tabletta egyszeri alkalmazása esetén.

Testtömeg [kg]	40	35	30	25	Ajánlott egyszeri dózis [mg/ttkg] (lásd fent)
Amoxicillin [mg/ttkg] egyszeri dózisban (1 filmtabletta)	12,5	14,3	16,7	20,0	6,67‑20
Klavulánsav [mg/ttkg] egyszeri dózisban (1 filmtabletta)	3,1	3,6	4,2	5,0	1,67‑5

Hat éves vagy ennél fiatalabb, illetve kisebb mint 25 kg testtömegű gyermekek kezelésére az amoxicillin/klavulánsav szuszpenzió vagy gyermekeknek szánt tasakos gyógyszerforma ajánlott.

Két évesnél fiatalabb gyermekek esetében nincs klinikai adat a 4:1 arányú amoxicillin/klavulánsav készítmények napi 40 mg/10 mg/ttkg‑ot meghaladó dózisaira vonatkozóan.

Idősek

Az dózis módosítása nem szükséges.

Vesekárosodás

Az dózismódosítás a legnagyobb ajánlott amoxicillin-szinttől függ.

Nem szükséges a dózis módosítása 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance (CrCl) esetén.

Felnőttek és 40 kg‑os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekek

CrCl: 10‑30 ml/perc	500 mg/125 mg naponta kétszer
CrCl <10 ml/perc	500 mg/125 mg naponta egyszer
Hemodialízis	500 mg/125 mg 24 óránként, továbbá egy 500 mg/125 mg‑os dózis a dialízis alatt, a dialízis végén megismételve (mivel az amoxicillin és a klavulánsav szérumkoncentrációja egyaránt csökken)

40 kg‑nál kisebb testtömegű gyermekek

CrCl: 10‑30 ml/perc	15 mg/3,75 mg/ttkg naponta kétszer (maximum 500 mg/125 mg naponta kétszer).
CrCl <10 ml/perc	15 mg/3,75 mg/ttkg naponta egy dózisban beadva (maximum 500 mg/125 mg).
Hemodialízis	15 mg/3,75 mg/ttkg naponta egyszer. A hemodialízis előtt 15 mg/3,75 mg/ttkg. A gyógyszerszint keringésben történő fenntartása érdekében 15 mg/3,75 mg/ttkg beadása szükséges a hemodialízis után.

Májkárosodás

A készítmény adagolása fokozott elővigyázatosságot igényel a májfunkció rendszeres ellenőrzése mellett (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Az Amoxicillin/Klavulánsav Mylan szájon át történő alkalmazásra szolgál.

A gyógyszert az étkezés közben kell bevenni az esetleges gasztrointesztinális intolerancia csökkentése érdekében.

A kezelés elkezdhető parenterálisan, az iv. készítmény alkalmazási előírása szerint, majd egy per os készítménnyel folytatható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival, bármelyik penicillinnel, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos, azonnali típusú túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) az anamnézisben egy másik béta‑laktám-típusú szerrel (pl. cefalosporin, karbapenem vagy monobaktám) szemben.

Amoxicillin/klavulánsavval összefüggésbe hozható icterus/májkárosodás az anamnézisben (lásd 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az amoxicillin/klavulánsav-terápia megkezdése előtt alaposan tájékozódni kell, hogy az anamnézisben előfordult‑e túlérzékenységi reakció penicillinekre, cefalosporinokra vagy egyéb béta‑laktám-típusú hatóanyagokra (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Súlyos, esetenként halálos túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylactoid és a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat is) jelentettek penicillin terápiával kezelt betegeknél. A túlérzékenységi reakciók Kounis-szindrómává súlyosbodhatnak, ami egy súlyos allergiás reakció, és akár myocardialis infarctust is okozhat (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan egyéneknél, akiknek az anamnézisében penicillin-túlérzékenység szerepel, illetve atópiás személyeknél. Ha allergiás reakció jelentkezik, az amoxicillin/klavulánsav-kezelést azonnal le kell állítani, és másik, megfelelő terápiás lehetőséggel végzett kezelést kell indítani.

Gyógyszer okozta enterocolitis szindrómáról (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) számoltak be, elsősorban amoxicillin/klavulánsav-kezelésben részesült gyermekeknél (lásd 4.8 pont). A DIES olyan allergiás reakció, amelynek vezető tünete az elhúzódó hányás (1–4 órával a gyógyszer bevétele után), amelyhez sem allergiás bőrreakciók, sem légzőrendszeri tünetek nem társulnak. A további tünetek közé tartozhat a hasi fájdalom, a hasmenés, a hypotensio, illetve a neutrophiliával járó leukocytosis. Előfordultak súlyos esetek is, ideértve a sokkig súlyosbodó eseteket is.

Amennyiben egy fertőzésről bebizonyosodik, hogy amoxicillin-érzékeny mikroorganizmus(ok) okozta/okozták, meg kell fontolni az átállást amoxicillin/klavulánsavról amoxicillinre, a hivatalos ajánlások szerint.

Ez az amoxicillin/klavulánsav készítmény nem alkalmazható olyan esetekben, amikor nagy a kockázata annak, hogy a feltételezett kórokozók rezisztensek a béta-laktám szerekkel szemben, és ezt nem a klavulánsav gátló hatására érzékeny béta-laktamázok közvetítik.

Ez a készítmény nem alkalmazható penicillin-rezisztens S. pneumoniae kezelésére.

Convulsiók fordulhatnak elő károsodott vesefunkciójú betegek esetén, vagy azoknál, akik nagy dózisokat kapnak (lásd 4.8 pont).

Mononucleosis infectiosa gyanúja esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását kerülni kell, mivel ilyen betegeknél az amoxicillin adása során morbilliform bőrkiütések jelentkezhetnek.

Amoxicillin és allopurinol egyidejű alkalmazása fokozhatja az allergiás bőrreakciók előfordulásának gyakoriságát.

A készítmény tartós alkalmazása esetenként a nem-érzékeny kórokozók elszaporodását okozhatja.

A terápia kezdetén előforduló, lázzal járó, pustulákkal kísért generalizált erythema az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) tünete lehet (lásd 4.8 pont). Ha ilyen reakció előfordul, az amoxicillin/klavulánsavat le kell állítani, és minden további amoxicillin-kezelés ellenjavallt.

Az amoxicillin/klavulánsav bizonyítottan májkárosodásban szenvedő betegeknek csak óvatosan adható (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont).

A májat érintő események túlnyomórészt férfiakban és időskorúaknál fordultak elő, és az elhúzódó kezeléssel lehetnek összefüggésben. Ilyen eseteket nagyon ritkán jelentettek gyermekeknél. A jelek és tünetek minden betegcsoportban általában a kezelés alatt, vagy röviddel a kezelés megkezdése után jelentkeznek, de egyes esetekben csak hetekkel a kezelés befejezése után lépnek csak fel. Általában reverzíbilisek. A májat érintő események súlyosak is lehetnek, és rendkívül ritka esetben haláleseteket is jelentettek. Ezekben az esetekben majdnem mindig súlyos alapbetegség állt a háttérben, vagy a beteg egyidejűleg egyéb, bizonyítottan potenciális májkárosító gyógyszert is szedett (lásd 4.8 pont).

Szinte mindegyik antibakteriális szer esetében, - beleértve az amoxicillint is - leírták az antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitist, melynek súlyossága az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedhet (lásd 4.8 pont). Ezért fontos antibiotikum-kezelés alatt vagy után jelentkező hasmenés esetén erre a diagnózisra is gondolni. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis előfordulása esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását azonnal le kell állítani, orvos tanácsát kell kérni, és megfelelő kezelést kell indítani. Antiperisztaltikus gyógyszerek alkalmazása ebben az esetben ellenjavallt!

Hosszan tartó kezelés esetén ajánlott rendszeresen ellenőrizni a vese-, a máj- és a vérképzőrendszer működését.

Amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegeknél ritkán a protrombin-idő megnyúlását észlelték. Antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén megfelelő monitorozás szükséges. Az orális antikoagulánsok dózisának módosítására lehet szükség a kívánt véralvadási szint fenntartásához (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózist a károsodás mértékének megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont).

Csökkent mennyiségű vizeletet ürítő betegeknél, főleg parenterális adagolás esetén nagyon ritkán előfordult crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást is). Nagy amoxicillin dózisok alkalmazása esetén tanácsos a megfelelő folyadékbevitelt és a vizeletürítést folyamatosan biztosítani az amoxicillin-crystalluria elkerülése érdekében. A hólyagkatéterezett betegeknél a katéter átjárhatóságát rendszeres időközönként ellenőrizni kell (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Amoxicillin-terápia során a glükóz vizeletből történő kimutatásához minden esetben enzimatikus glükóz-oxidáz módszereket kell használni, mivel a nem-enzimatikus módszerek álpozitív eredményt adhatnak.

A klavulánsav jelenléte az amoxicillin/klavulánsavban az IgG és az albumin vörösvértest-membránhoz történő nem specifikus kötődését okozhatja, ami álpozitív eredményt ad Coombs teszt alkalmazása esetén.

Beszámoltak róla, hogy a Bio‑Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA teszt egyes amoxicillin/klavulánsav kombinációval kezelt betegeknél pozitív eredményt adott, bár a betegeknél később nem igazolódott az Aspergillus fertőzés. Beszámoltak keresztreakciókról a nem‑Aspergillus poliszacharidok és polifuranózok között a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztjével. Ezért az amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegek pozitív teszt eredményeit kellő óvatossággal kell értelmezni, és másik diagnosztikai módszerrel kell igazolni.

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, tehát gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Orális antikoagulánsok

A gyakorlatban széles körben alkalmaznak együtt orális antikoagulánsokat és penicillin antibiotikumokat anélkül, hogy kölcsönhatást észleltek volna. Azonban a szakirodalom ismer olyan eseteket, amikor acenokumarolra vagy warfarinra állított betegeknél megnőtt az International Normalised Ratio (INR) értéke, azután hogy amoxicillint kaptak. Ha az együttes alkalmazásra szükség van, a protrombin‑idő, illetve az INR gondos monitorozása szükséges az amoxicillin szükség szerinti hozzáadásával vagy megvonásával. Emellett az orális antikoagulánsok dózismódosítására is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Metotrexát

A penicillinek csökkenthetik a metotrexát kiválasztódását, ami potenciálisan toxicitásnövekedést okoz.

Probenecid

A probeneciddel történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. A probenecid csökkenti az amoxicillin renális tubuláris szekrécióját. Probenecid egyidejű alkalmazása az amoxicillin vérszintjének megemelkedését és a vérszint csökkenésének lelassulását okozhatja, de nem befolyásolja a klavulánsav vérszintjét.

Mikofenolát-mofetil

A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél a mikofenolsav (MPA) aktív metabolit adagolás előtti koncentrációjának kb. 50%‑os csökkenését jelentették a per os amoxicillin és klavulánsav bevételét követően. Az adagolás előtti szintek változása nem feltétlenül tükrözi pontosan az általános MPA expozíció változásait.

Ezért normális esetben nem kell feltétlenül módosítani a mikofenolát-mofetil dózisát a graft diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték hiányában. Azonban szoros klinikai megfigyelés szükséges a kombináció alkalmazása során és röviddel az antibiotikum-kezelést követően.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az amoxicillin/klavulánsav humán terhességben történő alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló kevés számú adat nem utal a congenitalis malformatiók nagyobb kockázatára. Egy időelőtti burokrepedést elszenvedő nők bevonásával végzett vizsgálat eredményei alapján arról számoltak be, hogy a profilaktikus amoxicillin/klavulánsav-kezelés következtében az újszülöttekben fokozódhat a nekrotizáló enterocolitis kockázata. Ezért a készítmény alkalmazása terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha az orvos azt nélkülözhetetlennek tartja.

Szoptatás

Mindkét hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe (a klavulánsav hatása szoptatott csecsemők esetében nem ismert). Ezért szoptatott csecsemőknél előfordulhat hasmenés, és a nyálkahártya gombás fertőzése, ilyen esetekben a szoptatást abba kell hagyni. A szenzitizáció lehetőségét figyelembe kell venni.

Az amoxicillin/klavulánsav szoptatás alatt csak akkor alkalmazható, ha a kezelőorvos kellőképpen mérlegelte a terápia előny/kockázat arányát.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nemkívánatos hatások azonban (pl. allergiás reakciók, szédülés, convulsiók) előfordulhatnak, melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban észlelt gyógyszer-mellékhatások a hasmenés, a hányinger és a hányás.

Az amoxicillin/klavulánsavval folytatott klinikai vizsgálatokból és posztmarketing megfigyelésekből származó gyógyszer-mellékhatások a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosítása alapján az alábbiakban vannak felsorolva.

A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolására az alábbi kifejezések szolgálnak.

Nagyon gyakori (1/10)

Gyakori (1/100 ‑ <1/10)

Nem gyakori (1/1000 ‑ <1/100)

Ritka (1/10 000 ‑ <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Mucocutan candidiasis	Gyakori
A nem-érzékeny kórokozók elszaporodása	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Reverzíbilis leukopenia (beleértve a neutropeniát is)	Ritka
Thrombocytopenia	Ritka
Reverzíbilis agranulocytosis	Nem ismert
Haemolyticus anaemia	Nem ismert
Megnyúlt vérzési idő és protrombin idő1	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek10
Angioneurotikus oedema	Nem ismert
Anaphylaxia	Nem ismert
Szérumbetegséghez hasonló tünetek	Nem ismert
Túlérzékenységi vasculitis	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés	Nem gyakori
Fejfájás	Nem gyakori
Reverzibilis hiperaktivitás	Nem ismert
Convulsiók2	Nem ismert
Asepticus meningitis	Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Kounis-szindróma	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés	Nagyon gyakori
Hányinger3	Gyakori
Hányás	Gyakori
Emésztési zavarok	Nem gyakori
Antibiotikum–terápiával összefüggő colitis4	Nem ismert
Fekete szőrös nyelv	Nem ismert
Akut pancreatitis	Nem ismert
Gyógyszer okozta enterocolitis szindróma	Nem ismert
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
GOT- és/vagy GPT-értékek emelkedése5	Nem gyakori
Hepatitis6	Nem ismert
Cholestaticus icterus6	Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei7
Bőrkiütés	Nem gyakori
Pruritus	Nem gyakori
Urticaria	Nem gyakori
Erythema multiforme	Ritka
Stevens–Johnson-szindróma	Nem ismert
Toxikus epidermális necrolysis	Nem ismert
Bullosus exfoliativ dermatitis	Nem ismert
Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)9	Nem ismert
Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS szindróma)	Nem ismert
Lineáris IgA-betegség	Nem ismert
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek
Interstitialis nephritis	Nem ismert
Crystalluria8 (beleértve az akut vesekárosodást)	Nem ismert
1 Lásd 4.4 pont. 2 Lásd 4.4 pont. 3 A hányinger többnyire nagyobb per os adagok esetén jelentkezik. Amennyiben gyomor-bélpanaszok jelentkeznek, azok enyhíthetők az amoxicillin/klavulánsav étkezés közben történő alkalmazásával. 4 Beleértve a pseudomembranosus colitist és a haemorrhagiás colitist is (lásd 4.4 pont). 5 A GOT- és/vagy GPT‑értékek mérsékelt emelkedését figyelték meg béta‑laktám antibiotikumokkal kezelt betegeknél, de ezen megfigyelések klinikai jelentősége még nem tisztázott. 6 Ezeket a tüneteket egyéb penicillinekkel és cefalosporinokkal kapcsolatban figyelték meg. (lásd 4.4 pont). 7 Ha bármilyen túlérzékenységi bőrreakció lép fel, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). 8 Lásd 4.9 pont. 9 Lásd 4.4 pont. 10 Lásd 4.3 és 4.4 pont.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás jelei és tünetei

Gastrointestinalis tünetek, valamint a víz- és elektrolit háztartás zavarai jelentkezhetnek. Amoxicillin-crystalluria kialakulását figyelték meg, amely néhány esetben veseelégtelenséghez vezetett (lásd 4.4 pont).

Convulsiók előfordulhatnak vesekárosodásban szenvedő vagy nagy dózisokkal kezelt betegeknél.

Az amoxicillin hólyagkatéterben történő lerakódásáról számoltak be, elsősorban nagy dózisok intravénás alkalmazása után. A katéterek átjárhatóságát rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

A mérgezés kezelése

Gastrointestinalis tünetek esetén tüneti kezelés alkalmazható, figyelemmel a víz- és elektrolit háztartás egyensúlyára.

Az amoxicillin/klavulánsav hemodialízissel eltávolítható a keringésből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibiotikumok, penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz inhibitorokat; ATC kód: J01CR02

Hatásmechanizmus

Az amoxicillin félszintetikus penicillin (béta-laktám antibiotikum), mely a bakteriális peptidoglikán bioszintézis folyamatában egy vagy több enzimet gátol (ezeket gyakran penicillin-kötő fehérjének – penicillin-binding proteins, PBS – nevezik). A peptidoglikán a bakteriális sejftal szerves strukturális része, és a peptidoglikán-szintézis gátlása gyengíti a sejtfalat, amit rendszerint a sejt lízise és a baktérium pusztulása követ.

Az amoxicillin érzékeny a rezisztens baktériumok által termelt béta-laktamázok bontó hatására, így önmagában az amoxicillinnek a hatásspektrumába az ilyen enzimeket termelő organizmusok nem tartoznak bele.

A klavulánsav a penicillinekkel szerkezetileg rokon béta-laktám, és egyes béta-laktamáz enzimek inaktiválásával akadályozza meg az amoxicillin inaktiválódását. A klavulánsav önmagában nem fejt ki klinikailag hasznos antibakteriális hatást.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolat

Az amoxicillin hatékonyságát meghatározó legfontosabb tényező az, hogy a szérum koncentráció mennyi ideig haladja meg a minimális gátló koncentrációt. (t>MIC).

Rezisztencia mechanizmusok

Az amoxicillin/klavulánsavval szembeni rezisztencia két fő mechanizmusa:

• Olyan bakteriális béta-laktamázok általi intaktiválás, melyeket a klavulánsav nem gátol, ideértve a B, C és D osztályt is.

• A penicillin-kötő fehérjék (PBP) megváltozása, ami csökkenti az antibakteriális szer célpont iránti affinitását.

A baktériumok impermeabilitása és az efflux pumpa mechanizmusok okozhatják vagy segíthetik a bakteriális rezisztencia kialakulását, különösen a Gram-negatív baktériumok esetében.

Határértékek

Az amoxicillin/klavulánsav kombináció MIC határértékeit a European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) határozza meg.

Mikroorganizmus	Érzékenységi határértékek (g/ml)
	Érzékeny	Rezisztens
Haemophilus influenzae	≤ 0,0011	> 21
Moraxella catarrhalis	≤ 11	> 11
Staphylococcus spp.	Megjegyzés2a,3a,3b,4	Megjegyzés2a,3a,3b,4
Enterococcus spp.7	≤ 41,5	> 81,5
Streptococcus A, B, C, G csoport2b,8 (meningitistől eltérő javallatoknál)	Megjegyzés2b	Megjegyzés2b,
Streptococcus pneumoniae8	≤ 0,51, 6	> 11, 6
Enterobacterales szövődménymentes húgyúti fertőzésekben	≤ 321	> 321
Gram-negatív anaerobok	≤ 41	> 81
Gram-pozitív anaerobok (kivéve Clostridioides difficile)	≤ 41	> 81
Fajtól független határértékek	≤ 21	> 81
Streptococcus viridans csoport8	Megjegyzés2a,9	Megjegyzés2a,9
Pasteurella multocida	≤ 11	> 11
Burkholderia pseudomallei	≤ 0,0011	> 81
1 Érzékenységi vizsgálat céljára a klavulánsav-koncentrációt 2 mg/l‑ben rögzítették. 2a A táblázatban szereplő határértékekhez a benzilpenicillin határértékeit vették alapul. Az érzékenység a benzilpenicillin-érzékenységből következik. 2b Az A, B, C és G csoportú Streptococcusok (meningitistől eltérő javallatoknál) penicillin-érzékenysége a benzilpenicillin-érzékenységből következik, kivéve a B csoportú Streptococcus-ok fenoximetilpenicillinnel és az izoxazolilpenicillinekkel szembeni érzékenységét. 3a A legtöbb Staphylococcus penicillinázt termel és néhányuk meticillin-rezisztens. Mindkét mechanizmussal rezisztenssé válnak a benzilpenicillinnel, fenoximetilpenicillinnel, ampicillinnel, amoxicillinnel, piperacillinnel és tikarcillinnel szemben. Azok a Staphylococcusok, amelyek a vizsgálat alapján érzékenyek a benzilpenicillinre és a cefoxitinre, minden penicillinre érzékenynek tekinthetők. Azok a Staphylococcusok, amelyek a vizsgálat alapján rezisztensek a benzilpenicillinre, de érzékenyek a cefoxitinre, érzékenyek a béta-laktamáz-gátló kombinációkra, az izoxazolilpenicillinekre (oxacillin, kloxacillin, dikloxacillin és flukloxacillin) és a nafcillinre. A per os adott szerek esetében ügyelni kell arra, hogy a fertőzés helyén megfelelő expozíciót érjenek el. Azok a Staphylococcusok, amelyek a vizsgálat alapján rezisztensek a cefoxitinre, minden penicillinnel szemben rezisztensek. 3b A legtöbb koaguláz-negatív Staphylococcus penicillinázt termel és néhányuk meticillin-rezisztens. Mindkét mechanizmussal rezisztenssé válnak a benzilpenicillinnel, fenoximetilpenicillinnel, ampicillinnel, amoxicillinnel, piperacillinnel és tikarcillinnel szemben. Jelenleg nincs olyan módszer, amellyel a koaguláz-negatív Staphylococcusokban megbízhatóan ki lehetne mutatni a penicillináz-termelődést, de a meticillin-rezisztencia cefoxitinnel kimutatható a fent leírtak szerint. 4 Az ampicillinre érzékeny S. saprophyticus mecA-negatív és érzékeny az ampicillinre, amoxicillinre és piperacillinre (béta-laktamáz-gátlóval vagy anélkül). 5 Az ampicillinnel, amoxicillinnel és piperacillinnel (béta-laktamáz-gátlóval vagy anélkül) szembeni érzékenység az ampicillin-érzékenységből következik. Az ampicillin-rezisztencia nem gyakori az E. faecalis esetében (MIC érték meghatározásával igazolandó), de az E. faecium-nál gyakran előfordul. 6A béta-laktám-rezisztencia kizárására 1 µg oxacillinnel végzett korongdiffúziós vizsgálat vagy a benzilpenicillin MIC érték meghatározása alkalmas. Ha a vizsgálat negatív (az oxacillin gátlási zónája ≥ 20 mm, vagy a benzilpenicillin MIC értéke ≤ 0,06 mg/l), minden olyan béta-laktám antibiotikum, amely rendelkezik klinikai határértékkel, további vizsgálat nélkül érzékenyként tekinthető. 7 Az Enterococcus minták aminopenicillin-érzékenységi határértékei intravénás alkalmazásra vonatkoznak. A per os alkalmazás csak húgyúti fertőzéseknél releváns. 8 Béta-laktamáz-gátló hozzáadása nem jelent klinikai előnyt. 9 A Streptococcus viridans csoport béta-laktám-rezisztenciájának kimutatására benzilpenicillin (MIC határérték meghatározás vagy korongdiffúziós módszer) alkalmas. A negatív vizsgálati eredményt mutató izolátumok minden béta-laktám antibiotikumra, amely rendelkezik klinikai határértékkel, érzékenynek tekinthetők. A pozitív vizsgálati eredményt mutató izolátumoknál az egyes szerek iránti érzékenységet vizsgálni kell. A benzilpenicillinre negatív vizsgálati eredményt mutató izolátumok (MIC ≤ 0,25 mg/l) érzékenysége a benzilpenicillin- vagy ampicillin-érzékenységből következik. A benzilpenicillinre pozitív vizsgálati eredményt mutató izolátumok (MIC > 0,25 mg/l) érzékenysége az ampicillin-érzékenységből következik.

A rezisztencia előfordulási gyakorisága egyes fajok esetében földrajzilag és időben változhat, és ajánlott beszerezni a helyi rezisztenciára vonatkozó helyi adatokat, különösen akkor, amikor súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség esetén szakértő tanácsát kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan mérvű, hogy a szer hatása legalábbis bizonyos fertőzésekben megkérdőjelezhető.

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram‑pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)£ Koaguláz-negatív Staphylococcusok (meticillin-érzékeny) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes és egyéb béta-hemolizáló Streptococcusok Streptococcus viridans csoport Aerob Gram‑negatív mikroorganizmusok Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.

Fajok, melyek esetében a szerzett rezisztencia probléma lehet

Aerob Gram‑pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecium$ Aerob Gram‑negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris

Eredendően rezisztens mikroorganizmusok

Aerob Gram‑negatív mikroorganizmusok Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae

$ Természetes mérsékelt érzékenység, szerzett rezisztenciamechanizmus hiányában. £ Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens az amoxicillin/klavulánsavval szemben is. 1 Azok a Streptococcus penumoniae törzsek, amelyek rezisztensek a penicillinnel szemben, nem kezelhetők ezzel az amoxicillin/klavulánsav készítménnyel (lásd 4.2 és 4.4 pont). 2 Csökkent érzékenységű törzsekről, amelyek 10%‑nál nagyobb gyakorisággal fordultak elő, számoltak be néhány EU tagországban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az amoxicillin és a klavulánsav vizes oldatban fiziológiás pH-nál teljes mértékben disszociál. Per os adva mindkét komponens gyorsan és jól felszívódik. Per os alkalmazást követően az amoxicillin és a klavulánsav biohasznosulása közel 70%. Mindkét komponensnek hasonló a plazmaprofilja, és a plazma csúcskoncentráció (t_max) eléréséhez szükséges idő mindkét esetben kb. 1 óra.

Az alábbi farmakokinetikai eredményeket egy olyan vizsgálatból nyerték, amelyben az egészséges önkéntesek csoportjai az amoxicillin/klavulánsavat (naponta háromszor 500 mg/125 mg tablettában) éhgyomorra kapták.

Farmakokinetikai középértékek (±SD)
Alkalmazott hatóanyag(ok)	Adag	Cmax	tmax*	AUC(0-24óra)	t1/2
(mg)	(mikrogramm/ml)	(óra)	(mikrogramm×óra/ml)	(óra)
Amoxicillin
AMX/CA 500 mg/125 mg	500	7,192,26	1,5 (1,0-2,5)	53,58,87	1,150,20
Klavulánsav
AMX/CA 500 mg/125 mg	125	2,400,83	1,5 (1,0-2,0)	15,723,86	0,980,12
AMX – amoxicillin, CA – klavulánsav *Medián (tartomány)

Az amoxicillin és a klavulánsav amoxicillin/klavulánsavval elért szérumkoncentrációja hasonló ahhoz, ami azonos amoxicillin, illetve klavulánsav adag per os adása után alakul ki.

Eloszlás

A plazmában található összes klavulánsav kb. 25%‑a és a plazmában található összes amoxicillin 18%‑a kötődik fehérjéhez. A látszólagos megoszlási térfogat 0,3‑0,4 l/kg körül van az amoxicillin, és kb. 0,2 l/kg a klavulánsav esetében.

Intravénás alkalmazást követően mind az amoxicillint, mind a klavulánsavat kimutatták az epehólyagban, a hasi szervek szöveteiben, a bőr-, zsír- és az izomszövetekben, továbbá a synovialis és a peritoneális folyadékokban, az epében és a gennyben. Az amoxicillin nem penetrál kellő mértékben a cerebrospinális folyadékba.

Állatkísérletek alapján szignifikáns szöveti halmozódásra utaló adat nincs egyik komponens esetében sem. Az amoxicillin, mint a legtöbb penicillin, kimutatható az anyatejben. Nyomokban a klavulánsav is kimutatható az anyatejben (lásd 4.6 pont).

Mind az amoxicillin, mind a klavulánsav átjut a placentán (lásd 4.6 pont).

Biotranszformáció

Az amoxicillin részben a vizelettel ürül, a kezdő dózis 10‑25%‑ának megfelelő mennyiségű inaktív penicillinsav formájában. A klavulánsav emberben jelentős mértékben metabolizálódik, és a vizelettel, a széklettel, valamint szén-dioxid formájában kilégzés útján távozik.

Elimináció

Az amoxicillin főként a vesén keresztül választódik ki, ugyanakkor a klavulánsav renális és extrarenális úton egyaránt eliminálódik.

Egészséges egyénekben az amoxicillin/klavulánsav átlagos felezési ideje megközelítőleg 1 óra, az átlagos teljes clearance pedig kb. 25 l/óra. Az amoxicillinnek megközelítőleg 60‑70%‑a, a klavulánsavnak kb. 40‑65%‑a ürül változatlan formában a vizelettel egyetlen 250 mg/125 mg‑os vagy 500 mg/125 mg‑os amoxicillin/klavulánsav tabletta beadását követő első 6 órán belül. Különböző vizsgálatokban az amoxicillin 50‑85%‑a, és a klavulánsav 27‑60%‑a ürült a vizelettel 24 óra leforgása alatt. A klavulánsav esetében a legnagyobb gyógyszermennyiség az alkalmazást követő első 2 órában eliminálódik.

Probenecid és amoxicillin együttes adása késlelteti az amoxicillin kiválasztódását, de nem nyújtja el a klavulánsav renális kiválasztását (lásd 4.5 pont).

Életkor

Az amoxicillin eliminációs felezési ideje 3 hónapos – 2 éves kisgyermekekben hasonló az ennél idősebb gyermekek és felnőttek esetében észlelt értékekhez. Nagyon fiatal gyermekek esetében – ideértve a koraszülött csecsemőket is – az alkalmazás gyakorisága a születés utáni első héten nem haladhatja meg a napi kétszeri alkalmazást, a kiválasztódás renális útvonalának éretlensége miatt. Mivel időseknél gyakoribb a vesekárosodás, körültekintően kell a dózist kiválasztani, és hasznos lehet a veseműködés monitorozása.

Nemek

Egészséges férfiaknak és nőknek per os adva az amoxicillin/klavulánsavat, nem befolyásolta jelentős mértékben a nem sem az amoxicillin, sem a klavulánsav farmakokinetikáját.

Vesekárosodás

Az amoxicillin/klavulánsav teljes szérum clearance-e a veseműködés csökkenésével arányosan csökken. A gyógyszer-clearance csökkenése kifejezettebb az amoxicillin, mint a klavulánsav esetében, mivel az amoxicillin nagyobb arányban választódik ki a vesén keresztül. Ezért vesekárosodás esetén olyan adagolást kell választani, amely megakadályozza az amoxicillin nemkívánatos felhalmozódását, de ugyanakkor biztosítja a megfelelő klavulánsav-szinteket (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknek a készítmény fokozott elővigyázatossággal adható, a májfunkció rendszeres monitorozása mellett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban az amoxicillin/klavulánsav kutyáknál gyomorirritációt, hányást és a nyelv elszíneződését okozta.

Karcinogenitási vizsgálatokat az amoxicillin/klavulánsavval nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz

Kroszpovidon (A-típusú)

Kroszkarmellóz-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium‑dioxid

Magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Bázisos butil-metakrilát-kopolimer

Titán-dioxid (E171)

Talkum

Makrogol 6000

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C‑on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PVC-Al buborékcsomagolás: 4 db, 5 db, 6 db, 10 db, 12 db, 14 db, 15 db, 16 db, 18 db, 20 db, 21 db, 24 db, 30 db, 36 db, 42 db, 48 db, 54 db, 60 db, 66 db, 72 db, 78 db, 84 db, 90 db, 96 db, 100 db, vagy 500 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mylan Ireland Limited

35/36 Grange Parade

Baldoyle

Industrial Estate

Dublin 13

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-22925/01 21x OPA/Al/PVC-Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. október 14.

A forgalomba hozatal legutóbbi megújításának dátuma: 2020. november 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. július 20.