1. A GYÓGYSZER NEVE

Amoxicillin/klavulánsav Reiwa Healthcare 250 mg/31,25 mg por belsőleges szuszpenzióhoz tasakban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg amoxicillinnek megfelelő amoxicillin-trihidrátot és 31,25 mg klavulánsavnak megfelelő kálium-klavulanátot tartalmaz tasakonként.

Ismert hatású segédanyag

10 mg aszpartámot tartalmaz tasakonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges szuszpenzióhoz.

Száraz, elefántcsont színű por ízesítő anyagokkal.

Elkészítés után a szuszpenzió törtfehér színű és eper ízű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Amoxicillin/klavulánsav Reiwa Healthcare az alábbi fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont):

• Akut bacterialis sinusitis (megfelelően diagnosztizált)

• Akut otitis media

• Krónikus bronchitis akut exacerbatiója (megfelelően diagnosztizált)

• Területen szerzett pneumonia

• Cystitis

• Pyelonephritis

• Bőr- és lágyrészfertőzések, főként a cellulitis, az állatharapások által okozott fertőzések és a kiterjedt cellulitisszel járó súlyos fogtályogok

• Csont- és ízületi fertőzések, főként az osteomyelitis.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózisok mindig az amoxicillin/klavulánsav-tartalomra vonatkoznak, kivéve, amikor a dózisok csak az egyes hatóanyagokra vannak megadva.

Az egyes fertőzések kezelésére alkalmazandó Amoxicillin/klavulánsav Reiwa Healthcare-dózis megállapításánál a következőket kell figyelembe venni:

• A feltételezett patogének és azok várható érzékenysége az antibakteriális szerekre (lásd 4.4 pont)

• A fertőzés súlyossága és helye

• A beteg életkora, testtömege és veseműködése, az alábbiak szerint.

A szükségletnek megfelelően mérlegelni kell az alternatív amoxicillin/klavulánsav készítmények (például amelyekben nagyobb vagy alacsonyabb amoxicillin-dózis van, és/vagy különböző az amoxicillin és klavulánsav aránya) alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Ez a készítmény általában nem ajánlott felnőtteknek és 40 kg-nál nagyobb testtömegű serdülőknek és gyermekeknek. Ez a készítmény nem alkalmas 9 kg alatti testtömegű kisgyermekek számára.

Felnőtteknél és 40 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű serdülőknél és gyermekeknél ezzel a készítménnyel az alábbiakban javasolt adagolással napi kétszeri adagolás esetén2000 mg amoxicillin/250 mg klavulánsav, míg napi háromszori adagolással 3000 mg amoxicillin/375 mg klavulánsav teljes napi dózis érhető el. 40 kg-nál kisebb testtömegű serdülőknél és gyermekeknél ezzel a készítménnyel az alábbiakban javasolt adagolással 1600‑3000 mg amoxicillin és 200‑375 mg klavulánsav maximális napi dózis érhető el. Amennyiben az amoxicillin magasabb napi dózisára van szükség, ajánlatos egy másik amoxicillin/klavulánsav készítményt választani, ezzel elkerülve a klavulánsav szükségtelenül magas napi dózisban történő alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A kezelés időtartamát a beteg terápiás válaszától függően kell meghatározni. Egyes fertőzések (pl. az osteomyelitis) hosszabb kezelést igényelnek. A beteg újabb felülvizsgálata nélkül a kezelés legfeljebb 14 napig folytatható (a tartós kezelésre vonatkozóan lásd 4.4 pontot).

Felnőttek és 40 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű serdülők és gyermekek

Az ajánlott dózisok:

• standard dózis (minden javallatra): 1000 mg/125 mg naponta háromszor;

• csökkentett dózis (különösen olyan fertőzések esetén, mint a bőr- és lágyrészfertőzések és a nem súlyos sinusitis): 1000 mg/125 mg naponta kétszer.

40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők

40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek és serdülőknek tabletta, szuszpenzió vagy gyermekgyógyászati alkalmazásra szánt tasakos gyógyszerformában adható az amoxicillin/klavulánsav.

Az ajánlott dózisok:

40 mg/5 mg/ttkg/nap – 80 mg/10 mg/ttkg/nap (legfeljebb 3000 mg/375 mg naponta) három dózisra osztva, a fertőzés súlyosságától függően.

Idősek

A dózis módosítása nem szükséges.

Vesekárosodás

Nincs szükség a dózis módosítására 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance (CrCl) esetén.

Az amoxicillint és klavulánsavat 8:1 arányban tartalmazó amoxicillin/klavulánsav készítmények alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance‑e kisebb, mint 30 ml/perc, mivel nincsenek dózismódosítási ajánlások.

Májkárosodás

A készítmény adagolása fokozott elővigyázatosságot igényel a májfunkció rendszeres monitorozása mellett (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Oralis alkalmazásra.

A gyógyszert az étkezés megkezdésekor kell bevenni az esetleges gastrointestinalis intolerancia minimálisra csökkentése, valamint az amoxicillin/klavulánsav felszívódásának optimalizálása érdekében.

Az egyadagos tasak tartalmát 1-1,5 dl (kb. fél pohár) vízben kell diszpergálni a bevétel előtt. Azonnal be kell venni a teljes dózist.

Elkészítés után azonnal felhasználandó.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival, bármely penicillin-származékkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos, azonnali típusú túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) az anamnézisben egy másik béta‑laktám típusú szerrel (pl. cefalosporin, karbapenem vagy monobaktám) szemben.

Amoxicillin/klavulánsavval összefüggésbe hozható icterus/májkárosodás az anamnézisben (lásd 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az amoxicillin/klavulánsav-terápia megkezdése előtt alaposan tájékozódni kell, hogy korábban előfordult‑e túlérzékenységi reakció penicillinekre, cefalosporinokra vagy egyéb béta‑laktám-típusú hatóanyagokra (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Súlyos és néha halálos túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylactoid és a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat is) jelentettek penicillin-terápiával kezelt betegeknél. A túlérzékenységi reakciók Kounis-szindrómává súlyosbodhatnak, ami egy súlyos allergiás reakció, és akár myocardialis infarctust is okozhat (lásd 4.8 pont).

Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan egyéneknél, akiknek anamnézisében penicillin-túlérzékenység szerepel, illetve atópiás személyeknél. Ha allergiás reakció jelentkezik, az amoxicillin/klavulánsav-kezelést azonnal le kell állítani, és másik, megfelelő terápiás lehetőséggel végzett kezelést kell indítani.

Gyógyszer okozta enterocolitis szindrómáról (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) számoltak be, elsősorban amoxicillin/klavulánsav-kezelésben részesült gyermekeknél (lásd 4.8 pont). A DIES olyan allergiás reakció, amelynek vezető tünete az elhúzódó hányás (1–4 órával a gyógyszer alkalmazása után), amelyhez sem allergiás bőrreakciók, sem légzőrendszeri tünetek nem társulnak. A további tünetek közé tartozhat a hasi fájdalom, a hasmenés, a hypotensio, illetve a neutrophiliával járó leukocytosis. Előfordultak súlyos esetek is, ideértve a sokkig súlyosbodó eseteket is.

Amennyiben egy fertőzésről bebizonyosodik, hogy amoxicillin-érzékeny mikroorganizmus(ok) okozza/okozzák, meg kell fontolni az amoxicillin/klavulánsavról amoxicillinre való átállítást a hivatalos ajánlások szerint.

Ez az amoxicillin/klavulánsav készítmény nem alkalmazható olyan esetekben, amikor nagy a kockázata annak, hogy a feltételezett kórokozók csökkent érzékenységűek vagy rezisztensek a béta-laktám szerekkel szemben, és ezt nem a klavulánsav gátló hatására érzékeny béta-laktamázok közvetítik.

Ez a készítmény nem alkalmazható penicillin-rezisztens S. pneumoniae kezelésére.

Convulsiók fordulhatnak elő vesekárosodásban szenvedő betegeknél, vagy azoknál, akik nagy dózisokat kapnak (lásd 4.8 pont).

Mononucleosis infectiosa gyanúja esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását kerülni kell, mivel ilyen betegeknél az amoxicillin adása után morbilliform bőrkiütések jelentkezhetnek.

Allopurinol egyidejű alkalmazása amoxicillin-kezelés alatt fokozhatja az allergiás bőrreakciók kialakulásának valószínűségét.

A készítmény tartós alkalmazása esetenként a nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodását okozhatja.

A terápia kezdetén előforduló, lázzal járó, pustulákkal kísért generalizált erythema az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) tünete lehet (lásd 4.8 pont). Ha ilyen reakció előfordul, az Amoxicillin/klavulánsav Reiwa Healthcare adását le kell állítani, és minden további amoxicillin-kezelés ellenjavallt.

Az amoxicillin/klavulánsav csak kellő körültekintéssel adható olyan betegeknek, akiknél májkárosodás bizonyítéka áll fenn (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont).

Májat érintő események elsősorban férfiaknál és időseknél fordultak elő, és az elhúzódó kezeléssel lehetnek összefüggésben. Ilyen eseteket nagyon ritkán jelentettek gyermekeknél. A jelek és tünetek minden betegcsoportban általában a kezelés alatt vagy röviddel a kezelés után jelentkeznek, de egyes esetekben hetekkel a kezelés befejezése után lépnek fel. Általában reverzibilisek. A májat érintő események súlyosak is lehetnek, és rendkívül ritkán haláleseteket is jelentettek. Ezekben az esetekben majdnem mindig súlyos alapbetegség állt a háttérben, vagy a beteg egyidejűleg egyéb olyan gyógyszert is szedett, amelynél ismert a lehetséges májkárosító hatás (lásd 4.8 pont).

Szinte mindegyik antibakteriális szer, így az amoxicillin esetében is leírtak az antibiotikum‑kezeléssel összefüggő colitist, melynek súlyossága az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedhet (lásd 4.8 pont). Ezért fontos a bármely antibiotikummal történő kezelés alatt vagy után jelentkező hasmenés esetén erre a diagnózisra is gondolni. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis előfordulása esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását azonnal le kell állítani, szakorvos tanácsát kell kérni, és megfelelő kezelést kell indítani. Antiperisztaltikus gyógyszerek alkalmazása ebben az esetben ellenjavallt.

Hosszan tartó kezelés esetén ajánlott időszakosan monitorozni a szervrendszerek – például a vese, a máj és a vérképzőrendszer – működését.

Amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegeknél ritkán a prothrombinidő megnyúlását észlelték. Antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén megfelelő monitorozás szükséges. Az orális antikoagulánsok dózisának módosítására lehet szükség a kívánt véralvadási szint fenntartásához (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance (CrCl) esetén nincs szükség a dózis módosítására.

Az olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance‑e kisebb, mint 30 ml/perc, az amoxicillint és klavulánsavat 8:1 arányban tartalmazó készítmények alkalmazása nem ajánlott, mivel nincsenek dózismódosítási ajánlások (lásd 4.2 pont).

Csökkent mennyiségű vizeletet ürítő betegeknél, főleg parenterális adagolás esetén nagyon ritkán előfordult crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást is). Nagy amoxicillin-dózisok alkalmazása esetén ajánlott a megfelelő folyadékbevitelt és a vizeletürítést folyamatosan biztosítani az amoxicillin-crystalluria elkerülése érdekében. A hólyagkatéterezett betegeknél a katéter átjárhatóságát szabályos időközönként ellenőrizni kell (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Amoxicillin-kezelés során a glükóz vizeletből történő kimutatásához minden esetben enzimatikus glükóz-oxidáz módszereket kell használni, mivel a nem enzimatikus módszerek álpozitív eredményt adhatnak.

A klavulánsav jelenléte a készítményben az IgG és az albumin vörösvértest-membránhoz való nem specifikus kötődését okozhatja, ami álpozitív eredményt ad Coombs-teszt alkalmazása esetén.

Amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegeknél pozitív teszteredményekről számoltak be a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztjét használva, holott a betegeknél később nem igazolódott az Aspergillus fertőzés. Beszámoltak keresztreakciókról a nem Aspergillus eredetű poliszacharidok és polifuranózok, valamint a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztje között. Ezért az amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegek pozitív teszteredményeit kellő körültekintéssel kell értelmezni, és más diagnosztikai módszerrel kell igazolni.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer 10 mg aszpartámot tartalmaz tasakonként, ami egy fenilalanin-forrás. Ez ártalmas lehet fenilketonuriában (PKU) szenvedő betegek számára. A PKU egy ritka genetikai rendellenesség, amelyben a fenilalanin felhalmozódik, mivel a szervezet nem tudja megfelelően eltávolítani.

Sem nem klinikai, sem pedig klinikai adatok nem állnak rendelkezésre annak megítéléséhez, hogy az aszpartám alkalmazható-e 12 hetesnél fiatalabb csecsemők esetében.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Orális antikoagulánsok

A gyakorlatban széles körben alkalmaznak együtt orális antikoagulánsokat és penicillin típusú antibiotikumokat anélkül, hogy kölcsönhatást jelentettek volna. A szakirodalomban azonban megtalálhatóak olyan esetek, amikor acenokumarolra vagy warfarinra állított betegeknél megnőtt az International Normalised Ratio (INR) értéke az után, hogy amoxicillint kaptak. Ha az együttes alkalmazásra szükség van, a prothrombinidő, illetve az INR gondos monitorozása szükséges az amoxicillin-kezelés megkezdésekor és leállításakor. Emellett az orális antikoagulánsok dózisának módosítására is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Metotrexát

A penicillinek csökkenthetik a metotrexát kiválasztódását, ami potenciálisan toxicitásnövekedést okoz.

Probenecid

A probeneciddel történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. A probenecid csökkenti az amoxicillin renalis tubularis szekrécióját.

Probenecid egyidejű alkalmazása az amoxicillin vérszintjének megemelkedését és a vérszint csökkenésének lelassulását okozhatja, de nem befolyásolja a klavulánsav vérszintjét.

Mikofenolát-mofetil

A mikofenolát-mofetilt kapó betegeknél a mikofenolsav (MPA) aktív metabolit adagolás előtti koncentrációjának kb. 50%-os csökkenését jelentették a per os amoxicillin/klavulánsav-kezelés megkezdését követően. Az adagolás előtti szintek változása nem feltétlenül tükrözi pontosan a teljes MPA-expozíció változásait. Ezért normális esetben nem kell feltétlenül módosítani a mikofenolát-mofetil dózisát a graft dysfunctióra utaló klinikai bizonyíték hiányában, azonban szoros klinikai megfigyelés szükséges a kombináció alkalmazása során és röviddel az antibiotikum-kezelést követően.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az amoxicillin/klavulánsav humán terhességben való alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat nem utal a congenitalis malformatiók nagyobb kockázatára. Egy, időelőtti burokrepedést elszenvedő nők bevonásával végzett vizsgálat eredményei alapján arról számoltak be, hogy a profilaktikus amoxicillin/klavulánsav-kezelés következtében újszülötteknél fokozódhat a nekrotizáló enterocolitis kockázata. A gyógyszer alkalmazása terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha az orvos azt nélkülözhetetlennek tartja.

Szoptatás

Mindkét hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe (a klavulánsav hatása szoptatott csecsemők esetében nem ismert). Ezért szoptatott csecsemőknél előfordulhat hasmenés és a nyálkahártya gombás fertőzése, ilyen esetekben a szoptatást abba kell hagyni. A szenzibilizáció lehetőségével számolni kell. Amoxicillin/klavulánsav szoptatás alatt csak akkor alkalmazható, ha a kezelőorvos kellőképpen mérlegelte a terápia előny/kockázat arányát.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nemkívánatos hatások (pl. allergiás reakciók, szédülés, convulsiók) azonban előfordulhatnak, melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban észlelt gyógyszermellékhatások a hasmenés, a hányinger és a hányás.

Az amoxicillin/klavulánsavval folytatott klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során megfigyelt gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák alapján az alábbi táblázatban vannak felsorolva.

A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolása a következő:

Nagyon gyakori (1/10)

Gyakori (1/100 – <1/10)

Nem gyakori (1/1000 – <1/100)

Ritka (1/10 000 – <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Mucocutan candidiasis	Gyakori
A nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodása	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Reverzibilis leukopenia (beleértve a neutropeniát)	Ritka
Thrombocytopenia	Ritka
Reverzibilis agranulocytosis	Nem ismert
Haemolyticus anaemia	Nem ismert
Megnyúlt vérzési idő és prothrombinidő1	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek10
Angioneurotikus oedema	Nem ismert
Anaphylaxia	Nem ismert
Szérumbetegséghez hasonló szindróma	Nem ismert
Túlérzékenységi vasculitis	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés	Nem gyakori
Fejfájás	Nem gyakori
Reverzibilis hiperaktivitás	Nem ismert
Convulsiók2	Nem ismert
Asepticus meningitis	Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Kounis-szindróma	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés	Gyakori
Hányinger3	Gyakori
Hányás	Gyakori
Emésztési zavarok	Nem gyakori
Antibiotikum–terápiával összefüggő colitis4	Nem ismert
Fekete szőrös nyelv	Nem ismert
Fogfelszín elszíneződése11	Nem ismert
Gyógyszer okozta enterocolitis szindróma	Nem ismert
Akut pancreatitis	Nem ismert
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
GOT- és/vagy GPT-szint emelkedése5	Nem gyakori
Hepatitis6	Nem ismert
Cholestaticus icterus6	Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei7
Bőrkiütés	Nem gyakori
Pruritus	Nem gyakori
Urticaria	Nem gyakori
Erythema multiforme	Ritka
Stevens–Johnson-szindróma	Nem ismert
Toxicus epidermalis necrolysis	Nem ismert
Dermatitis exfoliativa bullosa	Nem ismert
Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)9	Nem ismert
Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma)	Nem ismert
Lineáris IgA-betegség	Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Interstitialis nephritis	Nem ismert
Crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást)8	Nem ismert
1 Lásd 4.4 pont. 2 Lásd 4.4 pont. 3 A hányinger többnyire nagy per os dózisok esetén jelentkezik. Amennyiben gyomor-bélpanaszok jelentkeznek, azok enyhíthetők az amoxicillin/klavulánsav étkezés közben történő alkalmazásával. 4 Beleértve a pseudomembranosus colitist és a haemorrhagiás colitist is (lásd 4.4 pont). 5 A GOT- és/vagy GPT-szint mérsékelt emelkedését figyelték meg béta-laktám antibiotikumokkal kezelt betegeknél, de ezen megfigyelések klinikai jelentősége nem tisztázott. 6 Ezeket a tüneteket egyéb penicillinekkel és cefalosporinokkal kapcsolatban is megfigyelték (lásd 4.4 pont). 7 Ha bármilyen túlérzékenységi dermatitises reakció lép fel, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). 8 Lásd 4.9 pont. 9 Lásd 4.4 pont. 10 Lásd 4.3 és 4.4 pont. 11 Gyermekeknél nagyon ritkán észlelték a fogfelszín elszíneződését. A megfelelő szájhigiénia segíthet megelőzni a fogak elszíneződését, mivel az elszíneződés általában eltávolítható fogmosással.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás jelei és tünetei

Gastrointestinalis tünetek, valamint a víz- és elektrolitháztartás zavarai jelentkezhetnek. Amoxicillin-crystalluria kialakulását figyelték meg, amely néhány esetben veseelégtelenséghez vezetett (lásd 4.4 pont).

Convulsiók előfordulhatnak vesekárosodásban szenvedő vagy nagy dózisokkal kezelt betegeknél.

Az amoxicillin hólyagkatéterben való lerakódásáról számoltak be, elsősorban nagy dózisok intravénás alkalmazása után. A katéterek átjárhatóságát rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

A mérgezés kezelése

Gastrointestinalis tünetek esetén tüneti kezelés alkalmazható, különös tekintettel a víz- és elektrolitháztartás egyensúlyára.

Az amoxicillin/klavulánsav hemodialízissel eltávolítható a vérkeringésből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz-inhibitorokat;

ATC kód: J01CR02

Hatásmechanizmus

Az amoxicillin félszintetikus penicillin (béta-laktám antibiotikum), mely a bakteriális peptidoglikán-bioszintézis folyamatában egy vagy több (gyakran penicillin-kötő fehérjének – penicillin-binding proteins, PBP – nevezett) enzimet gátol. A peptidoglikán a bakteriális sejtfal szerkezetének fontos része, és a peptidoglikán-szintézis gátlása gyengíti a sejtfalat, amit rendszerint a sejt lízise és a baktérium pusztulása követ.

Az amoxicillin érzékeny a rezisztens baktériumok által termelt béta-laktamázok bontó hatására, így az önmagában alkalmazott amoxicillin hatásspektrumába az ilyen enzimeket termelő organizmusok nem tartoznak bele.

A klavulánsav a penicillinekkel szerkezetileg rokon béta-laktám. Egyes béta-laktamáz enzimek inaktiválásával akadályozza meg az amoxicillin inaktiválódását. A klavulánsav önmagában nem fejt ki klinikailag hasznos antibakteriális hatást.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Az amoxicillin hatásosságát meghatározó legfontosabb tényező az, hogy a szérumkoncentráció mennyi ideig haladja meg a minimális gátló koncentrációt (t>MIC).

Rezisztenciamechanizmusok

Az amoxicillin/klavulánsavval szembeni rezisztencia kialakulásának két fő mechanizmusa:

• Olyan bakteriális béta-laktamázok általi intaktiválás, melyeket a klavulánsav nem gátol, ideértve a B, C és D osztályt is.

• A penicillin-kötő fehérjék (PBP) megváltozása, ami csökkenti az antibakteriális szernek a célpont iránti affinitását.

A baktériumok impermeabilitása és az effluxpumpa-mechanizmusok is okozhatják vagy segíthetik a bakteriális rezisztencia kialakulását, különösen a Gram-negatív baktériumok esetében.

Határértékek

Az amoxicillin/klavulánsav MIC-határértékeit a European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) határozza meg.

Mikroorganizmusok	Érzékenységi határértékek (mikrogramm/ml)
Érzékeny	Rezisztens
Haemophilus influenzae1	≤ 0,001	> 2
Pasteurella spp.1	≤ 1	> 1
Burkholderia pseudomallei1	≤ 0,001	> 8
Moraxella catarrhalis1	≤ 1	> 1
Staphylococcus aureus 2	Megjegyzés	Megjegyzés
Enterococcus spp.1, 3	≤ 4	> 8
Streptococcus A, B, C, G csoport4	Megjegyzés	Megjegyzés
Streptococcus pneumoniae5	≤ 0,5	> 1
Enterobacterales (húgyúti rendszerből kiinduló fertőzések)1	≤ 0,001	> 8
Enterobacterales (kizárólag szövődménymentes UTI)1	≤ 8	> 8
Enterobacterales (egyéb javallatok)1, 6	(≤ 8)	(> 8)
Nem fajspecifikus határértékek1	≤ 2	> 8
1. Az érzékenységi vizsgálat céljából a klavulánsav koncentrációját 2 mg/l-ben rögzítették. 2. A legtöbb S. aureus penicillináz-termelő, és néhány meticillin-rezisztens. Mindkét mechanizmussal rezisztenssé válnak a benzilpenicillinnel, fenoximetilpenicillinnel, ampicillinnel, amoxicillinnel, piperacillinnel és tikarcillinnel szemben. Azok az izolátumok, amelyek a vizsgálat alapján érzékenyek a benzilpenicillinre és a cefoxitinre, minden penicillinre érzékenyként jelenthetőek. A per os adott szerek esetében ügyelni kell arra, hogy a fertőzés helyén megfelelő expozíciót érjenek el. Azok az izolátumok, amelyek a vizsgálat alapján rezisztensek a cefoxitinre, minden penicillinnel szemben rezisztensek. 3. Az Enterococcusok esetén az aminopenicillinek határértékei intravénás alkalmazáson alapulnak. Per os alkalmazás esetén a határértékek csak a húgyúti fertőzésekre vonatkoznak. E. faecalis esetében az ampicillin, amoxicillin és piperacillin (béta-laktamáz-inhibitorral és anélkül) iránti érzékenység a várható fenotípus, míg az E. faecium esetében a rezisztencia gyakori. Az ampicillinnel szemben rezisztens izolátumok ampicillinnel, amoxicillinnel és piperacillinnel (inhibitorral és anélkül) szemben rezisztensként jelenthetőek. E. faecalis esetében az ampicillin iránt korongdiffúzióval kimutatott rezisztenciát igazolni kell MIC-vizsgálattal. 4. Az A, B, C és G csoportú Streptococcusok penicillinekkel szembeni érzékenységére a benzilpenicillinnel szembeni érzékenységükből lehet következtetni (a meningitistől eltérő javallatokban), kivéve a fenoximetilpenicillint és az izoxazolilpenicillineket a B csoportú Streptococcusok esetében, amelyeknél ezekkel a szerekkel történő terápia nem megfelelőnek tekintendő. Béta-laktamáz-inhibitor hozzáadása nem jár klinikai előnnyel. 5. Béta-laktamáz-inhibitor hozzáadása nem jár klinikai előnnyel. 6. A zárójelben lévő határértékek értelmezésére vonatkozó információkért lásd: https://www.eucast.org/eucastguidancedocuments/.

A rezisztencia előfordulási gyakorisága az egyes fajok esetében földrajzilag és időben változhat, ezért ajánlott beszerezni a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat, különösen akkor, amikor súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség esetén szakértő tanácsát kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan mértékű, hogy az adott gyógyszer alkalmazhatósága legalábbis bizonyos fertőzésekben megkérdőjelezhető.

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)£ Koaguláz-negatív Staphylococcusok (meticillin-érzékeny) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes és egyéb béta-hemolizáló Streptococcusok Streptococcus viridans csoport Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.

Fajok, melyek esetében a szerzett rezisztencia probléma lehet

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecium$ Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris

Eredendően rezisztens mikroorganizmusok

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae

$ Természetes mérsékelt érzékenység, szerzett rezisztenciamechanizmus hiányában. £ Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens az amoxicillin/klavulánsavval szemben is. 1Azok a Streptococcus penumoniae törzsek, amelyek rezisztensek a penicillinnel szemben, nem kezelhetők ezzel az amoxicillin/klavulánsav készítménnyel (lásd 4.2 és 4.4 pont). 2Csökkent érzékenységű törzsekről – amelyek 10%‑nál nagyobb gyakorisággal fordultak elő – számoltak be néhány EU tagországban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az amoxicillin és a klavulánsav vizes oldatban fiziológiás pH-nál teljes mértékben disszociál. Per os adva mindkét hatóanyag gyorsan és jól felszívódik. Az amoxicillin/klavulánsav felszívódása az étkezés megkezdésekor bevéve optimális. Per os alkalmazást követően az amoxicillin és a klavulánsav biohasznosulása közel 70%. Mindkét hatóanyagnak hasonló a plazmaprofilja, és a plazma-csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő (t_max) mindkét esetben kb. 1 óra.

Az alábbi farmakokinetikai eredményeket egy olyan vizsgálatból nyerték, amelyben az egészséges önkéntesek csoportjai az amoxicillin/klavulánsavat (1000 mg/125 mg por belsőleges szuszpenzióhoz tasakban, naponta háromszor) éhgyomorra kapták.

Farmakokinetikai középértékek (±SD)
Alkalmazott hatóanyag(ok)	Dózis	Cmax	tmax*	AUC(0-24óra)	t1/2
(mg)	(mikrogramm/ml)	(óra)	(mikrogramm×óra/ml)	(óra)
Amoxicillin
AMX/CA 1000 mg/125 mg	1000	14,4 ± 3,1	1,5 (0,75-2,0)	38,2 ± 8,0	1,1 ± 0,20
Klavulánsav
AMX/CA 1000 mg/125 mg	125	3,2 ± 0,85	1,0 (0,75-1,0)	6,3 ± 1,8	0,91 ± 0,09
AMX – amoxicillin, CA – klavulánsav *Medián (tartomány)

Az amoxicillin és a klavulánsav amoxicillin/klavulánsavval elért szérumkoncentrációja hasonló ahhoz, amit azonos amoxicillin-, illetve klavulánsav-dózis külön-külön történő per os adása eredményez.

Eloszlás

A plazmában található összes klavulánsav kb. 25%-a, és a plazmában található összes amoxicillin 18%-a kötődik fehérjéhez. A látszólagos eloszlási térfogat 0,3-0,4 l/ttkg körül van az amoxicillin, és kb. 0,2 l/ttkg a klavulánsav esetében.

Intravénás alkalmazást követően mind az amoxicillint, mind a klavulánsavat kimutatták az epehólyagban, a hasi szervek szöveteiben, a bőr-, a zsír- és az izomszövetekben, továbbá a synovialis és a peritonealis folyadékokban, az epében és a gennyben. Az amoxicilin nem penetrál kellő mértékben a cerebrospinalis folyadékba.

Állatkísérletek alapján nincs szignifikáns szöveti halmozódásra utaló bizonyíték egyik hatóanyag esetében sem. Az amoxicillin, mint a legtöbb penicillin, kimutatható az anyatejben. Nyomokban a klavulánsav is kimutatható az anyatejben (lásd 4.6 pont).

Mind az amoxicillin, mind a klavulánsav átjut a placentán (lásd 4.6 pont).

Biotranszformáció

Az amoxicillin részben a vizelettel ürül, a kezdő dózis 10-25%-ának megfelelő mennyiségű, inaktív penicillinsav formájában. A klavulánsav embereknél jelentős mértékben metabolizálódik, és a vizelettel, a széklettel, valamint szén-dioxid formájában kilégzés útján távozik.

Elimináció

Az amoxicillin főként a vesén keresztül választódik ki, ugyanakkor a klavulánsav renalis és extrarenalis úton egyaránt eliminálódik.

Egészséges egyéneknél az amoxicillin/klavulánsav átlagos felezési ideje megközelítőleg 1 óra, az átlagos teljes clearance pedig kb. 25 l/óra. Az amoxicillinnek megközelítőleg 60-70%-a, a klavulánsavnak kb. 40-65%-a ürül változatlan formában a vizelettel egyetlen 250 mg/125 mg-os vagy 500 mg/125 mg-os amoxicillin/klavulánsav tabletta alkalmazását követő első 6 órán belül. Különböző vizsgálatokban az amoxicillin 50-85%‑a és a klavulánsav 27-60%‑a ürült a vizelettel 24 óra leforgása alatt. A klavulánsav esetében a legnagyobb gyógyszermennyiség az alkalmazást követő első 2 órában eliminálódik.

Probenecid és amoxicillin együttes adása késlelteti az amoxicillin kiválasztódását, de nem nyújtja meg a klavulánsav renalis kiválasztását (lásd 4.5 pont).

Életkor

Az amoxicillin eliminációs felezési ideje a kb. 3 hónapostól a 2 éves korig terjedő életkorú kisgyermekeknél hasonló az ennél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek esetében észlelt értékekhez. Nagyon fiatal gyermekek esetében – ideértve a koraszülött csecsemőket is – az alkalmazás gyakorisága a születés utáni első héten nem haladhatja meg a napi kétszeri alkalmazást, a kiválasztódás renalis útvonalának éretlensége miatt.

Mivel időseknél gyakoribb a vesekárosodás, körültekintően kell a dózist kiválasztani, és hasznos lehet a veseműködés monitorozása.

Nemek

Egészséges férfiaknak és nőknek per os adva az amoxicillin/klavulánsavat, a vizsgált személyek neme jelentős mértékben nem befolyásolta sem az amoxicillin, sem a klavulánsav farmakokinetikáját.

Vesekárosodás

Az amoxicillin/klavulánsav teljes szérum-clearance-e a veseműködés csökkenésével arányosan csökken. A gyógyszer-clearance csökkenése kifejezettebb az amoxicillin, mint a klavulánsav esetében, mivel az amoxicillin nagyobb arányban választódik ki a vesén keresztül. Ezért vesekárosodás esetén olyan dózist kell választani, amely megakadályozza az amoxicillin nemkívánatos felhalmozódását, de ugyanakkor biztosítja a megfelelő klavulánsav-szinteket (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknek a készítmény fokozott elővigyázatossággal adható, a májfunkció rendszeres monitorozása mellett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és a reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban az amoxicillin/klavulánsav kutyáknál gyomorirritációt, hányást és a nyelv elszíneződését okozta.

Karcinogenitási vizsgálatokat az amoxicillin/klavulánsavval vagy annak hatóanyagaival nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

citromsav

nátrium-citrát

aszpartám (E 951)

eperaroma

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

mannit (E 421)

hipromellóz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

A por papírral laminált alumíniumfólia tasakban, a tasakok egy szilikagél tasakkal együtt alumíniumfólia zacskóban és dobozban.

12 db papírral laminált alumíniumfólia tasak és 1 szilikagél tasak dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az egyadagos tasak tartalmát 1-1,5 dl (kb. fél pohár) vízben kell diszpergálni a bevétel előtt. Azonnal be kell venni a teljes dózist. Elkészítés után azonnal felhasználandó.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Reiwa Healthcare S.L.

Carretera de Fuencarral 22.

28108, Alcobendas Madrid

Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24273/01 12× papírral laminált alumínium fólia tasak

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. augusztus 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. december 8.