AMPRILAN 2,5 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Amprilan 1,25 mg tabletta

Amprilan 2,5 mg tabletta

Amprilan 5 mg tabletta

Amprilan 10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Amprilan 1,25 mg tabletta: 1,25 mg ramipril tablettánként.

Amprilan 2,5 mg tabletta: 2,5 mg ramipril tablettánként.

Amprilan 5 mg tabletta: 5,0 mg ramipril tablettánként.

Amprilan 10 mg tabletta: 10,0 mg ramipril tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

	1,25 mg tabletta	2,5 mg tabletta	5 mg tabletta	10 mg tabletta
laktóz	75,53 mg	150,86 mg	91,65 mg	183,54 mg

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Amprilan 1,25 mg tabletta: fehér vagy törtfehér, hosszúkás, lapos (8×4 mm) tabletta.

Amprilan 2,5 mg tabletta: sárga, hosszúkás, lapos (10×5 mm) tabletta.

Amprilan 5 mg tabletta: rózsaszínű, hosszúkás, lapos (8,8×4,4 mm) tabletta.

Amprilan 10 mg tabletta: fehér vagy törtfehér, hosszúkás, lapos (11×5,5 mm) tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypertonia kezelésére:

Cardiovascularis prevenció: a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésére olyan betegek esetén, akiknél:

• manifeszt atherothromboticus cardiovascularis betegség (korábbi szívkoszorúér-betegség, stroke vagy perifériás érrendszeri megbetegedés szerepel), vagy

• a diabetes legalább egy cardiovascularis rizikófaktorral együtt jelentkezik (lásd 5.1 pont).

Vesebetegség kezelésére:

• Mikroalbuminuriával jelentkező, kezdődő, diabeteses glomerularis nephropathia

• Makroproteinuriával jelentkező, manifeszt diabeteses glomerularis nephropathia legalább egy cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező betegek esetén (lásd 5.1 pont),

• 3 g/nap makroproteinuriával jelentkező, manifeszt nem-diabeteses glomerularis nephropathia (lásd 5.1 pont)

Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelésére.

Másodlagos prevencióként acut myocardialis infarctust követően: klinikai tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a mortalitás csökkentésére a myocardialis infarctus akut fázisától kezdve, ha a kezelés az acut myocardialis infarctust követően 48 óra múlva elkezdődik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Diuretikum-kezelés alatt álló betegek

Az Amprilan-kezelés megkezdését követően hypotonia jelentkezhet ennek előfordulása valószínűbb az egyidejű diuretikum kezelésben részesülő betegeknél. Óvatosság ajánlott, mivel ezeknél a betegeknél folyadék- vagy sóhiány következhet be.

Amennyiben lehetséges, a diuretikummal történő kezelést 2-3 nappal az Amprilan-kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a diuretikum-kezelést nem függesztik fel, az Amprilan‑kezelést 1,25 mg-os adaggal kell kezdeni. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. Az Amprilan további adagjának meghatározását a célvérnyomás értéknek megfelelően kell beállítani.

Hypertonia

Az adagolást egyénileg kell meghatározni a beteg jellemzői alapján (lásd 4.4 pont) és az elérendő vérnyomásnak megfelelően.

Az Amprilan alkalmazható monoterápiaként vagy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyéb csoportjaival kombinációban (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Kezdő adag

Az Amprilan-kezelést fokozatosan kell elkezdeni, a javasolt kezdő adag 2,5 mg naponta.

Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegeknél jelentős vérnyomásesés tapasztalható az első adag bevétele után. Ezeknél a betegeknél 1,25 mg-os kezdő adag javasolt és a kezelést orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni (lásd 4.4 pont).

Titrálás és fenntartó adagolás

Az adag 2-4 hetenként duplázható a célvérnyomás értékek fokozatos elérése érdekében az Amprilan megengedett maximális napi adagja 10 mg. Az adagot általában naponta egyszeri alkalommal kell bevenni.

Cardiovascularis prevenció

Kezdő adag

A javasolt kezdő adag 2,5 mg Amprilan naponta egyszer.

Titrálás és fenntartó adagolás

A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adagot fokozatosan kell emelni. 1‑2 hetes kezelést követően javasolt az adag duplázása, majd további 2-3 hét után emelhető az Amprilan adag a célzott, 10 mg-os napi egyszeri fenntartó adagig.

Diuretikummal kezelt betegek esetén az ajánlott adagolást lásd fent.

Vesebetegség kezelése

Diabeteses és mikroalbuminuriás betegek kezelése

Kezdő adag:

A javasolt kezdő adag 1,25 mg Amprilan naponta egyszer.

Titrálás és fenntartó adagolás

A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adag tovább emelhető. 2 hét után javasolt a napi egyszeri adag duplázása, majd további 2 hét után emelhető az 5 mg-os napi egyszeri adagig.

Diabeteses és legalább egy cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező betegek

Kezdő adag

A javasolt kezdő adag 2,5 mg Amprilan naponta egyszer.

Titrálás és fenntartó adagolás

A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adag tovább emelhető. 1-2 hét után javasolt az adag duplázása 5 mg-ra, majd az Amprilan adagja további 2-3 hét után emelhető 10 mg-ra. A célzott napi egyszeri adag 10 mg.

 3 g/nap makroproteinuriával jelentkező, nem-diabeteses nephropathia

Kezdő adag

A javasolt kezdő adag 1,25 mg Amprilan naponta egyszer.

Titrálás és fenntartó adagolás

A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adag tovább emelhető. 2 hét után javasolt az adag duplázása 2,5 mg-ra, majd további 2 hét után emelhető az adag 5 mg-ra.

Tünetekkel járó szívelégtelenség

Kezdő adag

Diuretikum-kezeléssel stabilizált betegeknél a javasolt kezdő adag 1,25 mg naponta.

Titrálás és fenntartó adagolás

Az adag 1-2 hetenként történő duplázásával kell a maximális napi 10 mg-os adagot elérni. Ajánlott a napi kétszeri adagolás.

Másodlagos prevenció acut myocardialis infarctust követő szívelégtelenség esetén

Kezdő adag

Klinikailag és hemodinamikailag stabil betegeknél a myocardialis infarctust követően 48 órával a kezdő adag napi kétszer 2,5 mg 3 napon keresztül. Ha a beteg a 2,5 mg-os adagot nem tolerálja, akkor 2 napon keresztül napi kétszeri 1,25 mg-ot kell alkalmazni, az adag napi kétszer 2,5 mg-ra majd kétszer 5 mg-ra történő emelése előtt. Ha az adag nem emelhető napi kétszer 2,5 mg-ra, a kezelést abba kell hagyni. Diuretikummal kezelt betegek esetén az ajánlott adagolást lásd fent.

Titrálás és fenntartó adagolás

A napi adagot - az adag 1-3 naponta történő megduplázásával - fokozatosan kell emelni a napi kétszeri 5 mg-os célzott fenntartó adag eléréséig.

Amennyiben lehetséges, a fenntartó adagot két adagra osztva javasolt bevenni.

Ha az adag nem emelhető a napi kétszeri 2,5 mg-ra, a kezelést abba kell hagyni.

Nincs elegendő tapasztalat a súlyos (NYHA IV) szívelégtelenségben szenvedő betegek myocardialis infarctusát követő kezeléssel kapcsolatban. Amennyiben ilyen beteg kezeléséről születik döntés, a kezelést napi egyszeri 1,25 mg-os adaggal javasolt kezdeni és fokozott óvatosság szükséges minden adagemelés esetén.

Speciális betegcsoportok

Károsodott veseműködésű betegek

Károsodott veseműködésű betegeknél a napi adagot a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni (lásd 5.2 pont):

• ha a kreatinin-clearance  60 ml/perc, nem szükséges a kezdő adag (2,5 mg/nap) módosítása a maximális napi adag 10 mg,

• ha a kreatinin-clearance 30-60 ml/ perc, nem szükséges a kezdő adag (2,5 mg/nap) módosítása a maximális napi adag 5 mg.

• ha a kreatinin-clearance 10-30 ml/ perc, a javasolt kezdő adag 1,25 mg és a maximális napi adag 5 mg.

• hemodializált, hypertoniás betegek: a ramipril kismértékben dializálható a javasolt kezdő adag napi 1,25 mg és a maximális napi adag 5 mg a gyógyszert néhány órával a dialízis után kell bevenni.

Károsodott májműködésű betegek (lásd 5.2 pont)

Ezen betegek Amprilan-kezelését csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad elkezdeni, és a maximális napi adag 2,5 mg Amprilan.

Idős betegek

Alacsonyabb kezdő adagokat és lassabb adagemelést kell alkalmazni, mivel a mellékhatások elfordulásának az esélye nagyobb, különösen a nagyon idős és esendő betegeknél. 1,25 mg-os csökkentett adag alkalmazása mérlegelendő.

Gyermekek és serdülők

A ramipril biztonságosságát és hatékonyságát gyermekekben még nem igazolták. Az Amprilanra vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.8, 5.1, 5.2, és 5.3 pontban, ezek alapján azonban nem lehet speciális adagolási javaslatot megállapítani gyermekgyógyászati alkalmazásban.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Amprilant naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban javasolt bevenni.

Az Amprilan bevehető étkezés előtt, alatt vagy után is, mivel az ételek nem befolyásolják a gyógyszer biohasznosulását (lásd 5.2 pont).

Az Amprilant folyadékkal kell bevenni. Nem szabad szétrágni vagy összetörni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy bármely más ACE (angiotenzin konvertáló enzim) gátlóval szembeni túlérzékenység.

• Korábbi angiooedema (örökletes, idiopathiás, illetve korábbi ACE-gátlók vagy angiotenzin-II receptor antagonisták -AIIRA- hatására kialakult angioedema).

• Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

• Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy vese arteria stenosisban egy működő vese esetén (lásd 4.5 pont).

• Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• A ramiprilt nem szabad alkalmazni hypotonias vagy hemodinamikailag instabil beteg esetén.

• Az Amprilan tabletta egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. Az Amprilan szedését legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még a 4.4 és 4.5 pontokban).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Speciális betegcsoportok

Terhesség

ACE-gátlóval, mint pl. ramiprillel, vagy angiotenzin II receptor antagonistákkal (AIIRA-kkal) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló /AIIRA szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Hypotonia veszélyének kitett betegek

• Erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek

Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek az ACE-gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomásesés és vesefunkció károsodás kockázatának vannak kitéve, különösen az ACE-gátló vagy az együttadott diuretikum első adagjának alkalmazásakor vagy az adag első emelésekor.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős aktiválódására lehet számítani és orvosi felügyelet, beleértve a vérnyomás ellenőrzését is, szükséges a következő esetekben:

• súlyos hypertoniában szenvedő betegek

• dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek

• hemodinamikailag jelentős balkamra beáramlási vagy kiáramlási nehezítettségben (pl. az aorta vagy mitrális billentyű stenosis) szenvedő betegek

• működő második vese esetén egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél

• fennálló vagy potenciális folyadék- és sóhiányban szenvedő betegeknél (a diuretikumokkal kezelteket is ideértve)

• májcirrhosisos és/vagy asciteses betegek

• nagy sebészeti beavatkozások vagy az altatás során hypotoniát kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén.

Általában ajánlatos a dehidrációt, a hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a korrektív kezelést azonban alaposan mérlegelni kell a volumenterhelés kockázatával szemben).

• A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén egyidejű

alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros monitorozása mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél.

• Myocardialis infarctust követő átmeneti vagy tartós szívelégtelenség

• Akut vérnyomásesés következtében kialakuló cardialis vagy cerebralis ischaemia veszélyének kitett betegek

A kezelés kezdetén különleges orvosi ellenőrzés szükséges.

Idős betegek

Lásd 4.2 pont.

Sebészeti beavatkozások

Javasolt az angiotenzin konvertáló enzim-gátló, így a ramipril kezelést is, ahol lehetséges, a beavatkozás előtt egy nappal megszakítani.

Veseműködés ellenőrzése

A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként a kezelés első heteiben a veseműködést ellenőrizni kell, és az adagot igazítani kell. Különösen óvatos ellenőrzés szükséges vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont) esetén. A veseműködési zavar kockázata különösen szívelégtelenségben vagy veseátültetésen átesett betegeknél áll fenn.

Angiooedema

ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél angiooedemát (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) jelentettek (lásd 4.8 pont).

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán kezelést legkorábban 36 órával a ramipril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A ramipril szedését legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR (mammalian target of rapamycin) gátlókkal (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz), vagy vildagliptinnel az angiooedema (például a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.5 pont).

A racekadotril-, mTOR-gátlók (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Angiooedema esetén az Amprilan-kezelést meg kell szakítani.

Azonnal sürgősségi ellátást kell kezdeni. A beteget legalább 12-24 órán át meg kell figyelni, és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el.

Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE-gátlókkal – beleértve az Amprilannal– kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással, vagy anélkül) jelentkezett.

Deszenzibiláló kezelés során kialakuló anafilaxiás reakciók

Az anafilaxiás és anafilactoid reakciók valószínűsége és súlyossága fokozott a rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni deszenzibiláló kezelés és ACE-gátlás során. Megfontolandó az Amprilan‑kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibiláló kezelés megkezdése előtt.

Elektrolit-monitorozás: hyperkalaemia

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia kialakulásának kockázata veseelégtelenségben, időseknél ( 70 év), kezeletlen diabetes mellitusban szenvedőknél, a káliumsókat, káliummegtakarító diuretikumokat és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagokat (például heparint, trimetoprimet vagy ko-trimoxazolt, más néven trimetoprim/szulfametoxazolt, továbbá főként aldoszteron-antagonistákat vagy angiotenzinreceptor-blokkolókat) szedőknél, vagy olyan állapotokban, mint a dehidráció, akut cardialis dekompenzáció, metabolikus acidózis jelentkezik.

Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók valamint a fent említett szerek alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. (lásd 4.5 pont).

Elektrolit-monitorozás: hyponatraemia

Egyes, ramiprillel kezelt betegeknél nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás szindrómát (SIADH) figyeltek meg. Az időskorú és más, hyponatraemia kockázatának kitett betegek szérum

nátrium szintjét ajánlatos rendszeresen ellenőrizni.

Neutropenia/agranulocytosis

Ritkán tapasztalható neutropenia/agranulocytosis valamint thrombocytopenia és anaemia, emellett beszámoltak csontvelő depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám ellenőrzése a lehetséges leukopenia felismerésére. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, károsodott veseműködés esetén, egyidejű kollagén betegségben (pl. lupus erythematosus, scleroderma) szenvedő betegeknél és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszert szednek (lásd 4.5 és 4.8 pontok).

Etnikai különbségek

Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát a fekete bőrszínű betegekben, mint a nem-fekete bőrszínű betegekben.

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem-fekete betegeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrszínű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony renin-szinttel jelentkező magas vérnyomás.

Köhögés

Jelentettek köhögést az ACE-gátlók szedésekor. A köhögés jellemzően nem produktív, hosszantartó és a kezelés megszakítását követően megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést a köhögés differenciál diagnózisakor figyelembe kell venni.

Az Amprilan laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint csupán egyféle RAAS-ra ható gyógyszer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Ellenjavallt kombinációk

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemolfitrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein apheresis, a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Elővigyázatosan alkalmazandó

Káliumsók, heparin, káliummegtakarító diuretikumok, és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagok (beleértve az angiotenzin-II receptor antagonistákat, takrolimuszt, ciklosporint): Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes ramiprillel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a ramipril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a ramipril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Vérnyomáscsökkentők (pl. diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, melyek csökkentik a vérnyomást (pl. nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, érzéstelenítők, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): a hypotensio veszélyének fokozódását figyelembe kell venni (lásd 4.2 pont Diuretikumok).

Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb hatóanyagok (pl. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin) melyek csökkenthetik az Amprilan vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése.

Allopurinol, immunszupresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan anyagok, amelyek a vérsejtszámot változtathatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott (lásd 4.4 pont).

Lítium sók: az ACE-gátlók csökkentik a lítium kiválasztását és ez növelheti a lítium toxicitását. A lítium-szintet ellenőrizni kell.

Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hypoglycaemiás reakciók. Ajánlott a vércukorszint ellenőrzése.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők és az acetilszalicilsav: figyelembe kell venni az Amprilan vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenését. Ezen felül az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladásgátlók együttadása növeli a vesefunkció károsodásának veszélyét és a kalaemia fokozódását.

Racekadotril, mTOR-gátlók (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) vagy DPP-IV inhibitorok: Az angioedema kockázata fokozott lehet egyidejűleg racekadotrilt, mTOR-gátlókat (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz), vagy a DPP-IV inhibitor vildagliptint is szedő betegeknél (lásd 4.4 pont). A kezelés megkezdésekor körültekintően kell eljárni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az Amprilan alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont),

a második és harmadik trimeszterben ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy az ACE-gátlók/ angiotenzin II receptor antagonisták (AIIRA) második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák újszülöttjeit fokozottan meg kell figyelni hypotonia, oliguria és hyperkalaemia kialakulása szempontjából. (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Tekintettel arra, hogy nem áll rendelkezésre elegendő adat a szoptatás alatt alkalmazott ramiprillel kapcsolatosan (lásd 5.2 pont), az Amprilan-kezelés nem javasolt. Szoptatás alatt olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Egyes mellékhatások (pl. a vérnyomás csökkenés tünetei, mint pl. a szédülés) miatt romolhat a koncentráló-, és a reakcióképesség, ami veszélyt jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. autóvezetés vagy gépek kezelése).

Ez jellemzően a terápia kezdeti szakaszában, vagy más készítményről való átálláskor fordulhat elő. Az első adag bevételét követően, illetve az adagok emelésekor néhány órán át nem javasolt az autóvezetés vagy a gépek kezelése.

4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági jellemzők összefoglalása

A ramipril biztonságossági profiljába a tartós, száraz köhögés és a hypotonia okozta tünetek tartoznak. A súlyos mellékhatások közé az angiooedema, hyperkalaemia, vese- vagy májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és a neutropenia/agranulocytosis tartoznak.

A nemkívánatos hatások táblázatos felsorolása

A nemkívánatos hatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságoknak megfelelően tüntettük fel:

• Nagyon gyakori (≥1/10)

• Gyakori (≥1/100, <1/10)

• Nem gyakori (≥1/1000, <1/100)

• Ritka (≥1/10 000, <1/1000)

• Nagyon ritka (<1/10 000)

• Nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg)

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		eosinophilia	csökkent fehérvérsejtszám (neutropenia vagy agranulocytosis), csökkent vörövértestszám, haemoglobin- koncentráció csökkenése, csökkent thrombocytaszám		csontvelő elégtelenség, pancytopaenia, haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek					anafilaxiás és anafilaktoid reakciók, emelkedett antinukleáris antitest titer
Endokrin betegségek és tünetek					Nem megfelelő antidiuretikus hormon elválasztás szindróma (SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	emelkedett szérum káliumszint	anorexia, csökkent étvágy			csökkent szérum nátriumszint
Pszichiátriai kórképek		nyomott hangulat, szorongás, idegesség, nyugtalanság, alvászavar, ideértve az aluszékonyságot is	zavartság		figyelemzavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás, szédülés	vertigo, paresthesia, aguesia, dysguesia	tremor, egyensúlyi zavar		agyi ischemia ideértve ischaemiás stroke és tranziens ischaemiás attack, pszichomotoros képességek romlása, égő érzés, fonák szagérzékelés
Szembetegségek és szemészeti tünetek		látászavar, beleértve a homályos látást	conjuctivitis
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			hallászavar, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		myocardialis ischaemia, beleértve az angina pectoris-t vagy myocardialis infarctust, tachycardia, arrhythmia, palpitatio, perifériás oedema
Érbetegségek és tünetek	hypotonia, orthostaticus vérnyomás-csökkenés, syncope	kipirulás	vascularis stenosis, hipoperfúzió, vasculitis		Raynaud jelenség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	száraz ingerköhögés, bronchitis, sinusitis, nehézlégzés	bronchospasmus, beleértve az asthma súlyosbodását, orrdugulás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	gyomor-bél traktus gyulladása, emésztési zavarok, hasi diszkomfort, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás	pancreatitis (ACE-gátlóval összefüggésben fatális kimenetelű esetekről, nagyon kivételes esetben számoltak be), hasnyálmirigy enzimek emelkedése, vékonybél angiooedema, a has felső részét érintő fájdalom, beleértve a gastritist, székrekedés, szájszárazság	glossitis		stomatitis aphthosa
Máj- és epebetegségek illetve tünetek		májenzimek és/vagy a konjugált bilirubin értékek emelkedése	epepangásos sárgaság, hepatocelluláris károsodás		akut májelégtelenség, pangásos vagy cytolytikus hepatitis (fatális kimenetel nagyon kivételesen)
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	kiütés, különösképpen maculo-papulosus	angiooedema nagyon kivételesen az angio-oedema következtében kialakuló légúti obstrukció fatális kimenetelű pruritus, hyperhydrosis	exfoliativ dermatitis, urticaria, onycholysis	fényérzékenységi reakciók	toxikus epidermális necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme, pemphigus, súlyosbodó psoriasis, psoriasiform dermatitis, pemphigoid vagy lichenoid exanthema vagy enanthema, alopecia
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	izomgörcs, izomfájdalom	ízületi fájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		vesekárosodás, ideértve az akut veseelégtelenséget, vizeletmennyiség növekedése, előzetesen fennálló proteinuria romlása, szérum ureaszint emelkedés és a vér kreatinin-szintjének emelkedése
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		átmeneti erektilis diszfunkció, csökkent libidó			gynecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	mellkasi fájdalom, fáradékonyság	láz	asthenia

Gyermekgyógyászat

A ramipril biztonságosságát 2 klinikai vizsgálat során monitorozták 325, 2-16 év közötti gyermek és serdülő bevonásával. A mellékhatások természetüket és súlyosságukat tekintve hasonlóak voltak a felnőtteknél tapasztaltakhoz, az alábbi mellékhatások gyakorisága azonban magasabb volt gyermekek esetében:

• Tachycardia, orrdugulás, rhinithis “gyakori” (azaz ≥ 1/100 - < 1/10) a gyermekeknél, míg a felnőtteknél “nem gyakori” (azaz ≥ 1/1000 - < 1/100).

• Conjunctivitis „gyakori” (azaz ≥ 1/100 - < 1/10) a gyermekeknél, ugyanakkor a felnőtteknél „ritka” (azaz ≥ 1/10 000 - < 1/1000).

• Remegés, urticaria “nem gyakori” (azaz ≥ 1/1000 - < 1/100) a gyermekeknél, a felnőtteknél viszont “ritka” (azaz ≥ 1/10 000 - < 1/1000).

A ramipril általános biztonságossági profilja gyermekekben nem tér el jelentős mértékben a felnőtteknél megállapított biztonságossági profiltól.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az ACE-gátlókkal történő túladagolással összefüggő tünetek közé tartozhatnak a túlzott mértékű perifériás vasodilatatio (jellemzően hypotoniaval, shockkal), bradycardia, elektrolitzavarok, és veseelégtelenség.

Kezelés

A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges, valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a haemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az alfa‑1‑adrenerg agonisták vagy angiotenzin-II (angiotenzinamid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja kevéssé távolítható el hemodialízissel a keringésből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók, önmagukban, ATC-kód: C09A A05

Hatásmechanizmus

A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz-I enzimet (szinonimái: angiotenzin konvertáló enzim kinináz-II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin-I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin-II-vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin-II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz.

Mivel az angiotenzin-II stimulálja az aldoszteron kibocsátást is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a fekete bőrszínű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony renin-szintű hypertoniás populáció), mint a nem-fekete bőrszínűeké.

Farmakodinámiás hatások

Vérnyomáscsökkentő tulajdonságok:

A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma átáramlásában és a glomeruláris filtrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívritmus kompenzatórikus emelkedése nélkül.

A legtöbb betegben a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 1‑2 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 3-6 óra alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad.

A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril kezelés esetén 3-4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszantartó, 2 éves kezelés alatt is.

A ramipril kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott kiugrást a vérnyomásban.

Szívelégtelenség:

A diuretikumokkal és szabadon választott szívglikozidokkal történő hagyományos kezelés kiegészítéseként alkalmazott ramipril hatékonynak bizonyult a New-York Heart Association II-IV funkcionális csoportjába tartozó betegek esetén. A gyógyszer jótékony hatással volt a szív hemodinamikájára (csökkentette a bal és jobb kamra telítődési nyomását, csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát, emelte a cardialis output-ot és javította a cardialis index-et), illetve csökkentette a neuroendokrin aktivációt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Cardiovascularis megelőzés/ Vesevédelem

Egy prevenciós, placebokontrollos vizsgálatban (HOPE vizsgálat) több mint 9200 beteg esetén a standard terápiát ramiprillal egészítették ki. A vizsgálatba vagy aterothromboticus cardiovascularis események következtében (korábbi szívkoszorúér-betegség, stroke, vagy perifériás érbetegség) vagy diabeteses és legalább egy cardiovascularis kockázati tényező (dokumentált mikroalbuminuria, magasvérnyomás, emelkedett koleszterin-szint, alacsony HDL koleszterin-szint, vagy dohányzás) miatt kialakult fokozott cardiovascularis kockázatú betegeket vontak be.

A vizsgálat kimutatta, hogy a ramipril statisztikailag szignifikánsan csökkenti a myocardialis infarctus, a stroke és a cardiovascularis eredetű halálozás gyakoriságát, önmagában vagy kombináltan (elsődleges kombinált események).

A HOPE vizsgálat: Fő eredmények

	Ramipril	Placebo	relatív kockázat (95% konfidencia intervallum)	p-érték
%	%
Összes beteg	N=4 645	N=4 652
Elsődleges kombinált események	14,0	17,8	0,78 (0,70-0,86)	0,001
Myocardialis infarctus	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	0,001
Cardiovascularis halálok	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	0,001
Stroke	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	0,001
Másodlagos végpontok
Bármely okból bekövetkezett halál	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Revascularizációs szükséglet	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Instabil angina miatti hospitalizáció	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	NS
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Diabétesszel összefüggő szövődmények	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

A MICRO-HOPE vizsgálatban, mely a HOPE vizsgálat előre meghatározott alvizsgálata volt, a betegek aktuális gyógyszerelését 10 mg ramiprillel kiegészítve vizsgálták a hatást a placebóhoz viszonyítva 3 577, 55 éves vagy annál idősebb (felső korhatár nélkül), többségükben 2-es típusú diabetesben szenvedő (és legalább még egy cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező), normotenziós vagy hypertoniás betegnél.

Az elsődleges értékelés azt mutatta, hogy a ramiprilt szedő résztvevők közül 117-nél (6,5%) és a placebót szedő betegek közül 149-nél (8,4%) alakult ki nyilvánvaló nephropathia, mely 24%-os relatív kockátai rátának-nek (RRR) felel meg 95% CI 3-40, p=0,027.

A REIN vizsgálat, egy multicentrikus, randomizált dupla vak, parallel csoportos, placebokontrollos vizsgálat, célja a ramipril kezelésnek a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) romlásának mértékére kifejtett hatásának vizsgálata volt, 352 normotenziós vagy hypertoniás (18-70 év közötti), krónikus nem-diabeteses nephropathia következtében kialakult enyhe (azaz átlagos vizeletfehérje ürítés  1 g és  3 g / 24 h) vagy súlyos ( 3 g/24 h) proteinuriában szenvedő betegek esetén. Mindkét alpopulációt előzetesen csoportokba bontották.

A legsúlyosabb proteinuriaban szenvedő betegek esetén végzett fő értékelés (a csoportbontást idő előtt megszüntették a ramipril csoportnál észlelt kedvezőbb hatás miatt) azt mutatta, hogy a GFR romlásának havi mértéke kisebb volt a ramipril csoportban, mint a placebocsoportban -0,54 (0,66) vs. -0,88 (1,03) ml/perc/hó, p=0,038. Így a csoportok közötti különbség 0,34 (0,03-0,65) volt havonta, és körülbelül 4 ml/perc/év; a kombinált másodlagos végpontot, - a szérum kreatininszint alapértékének megduplázódását és/vagy a végstádiumú vesebetegség (ESRD) kialakulását (dialízis vagy vese-transzplantáció szükségessége) - a ramiprilt szedő csoport betegeinek 23,1%-a, a placebót szedők 45,5% (p=0,02) érte el.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős gátlása

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET -ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial- és VA NEPHRON-D -The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotónia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotónia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban.

Akut myocardialis infarctust követő másodlagos prevenció

Az AIRE vizsgálatba, több mint 2 000 dokumentált myocardialis infarctuson átesett, átmeneti, vagy állandó tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő beteget vontak be. A ramipril-kezelést a myocardialis infarctust követően 3-10 nappal kezdték el. A vizsgálat azt mutatta, hogy egy átlagos 15 hónapos utánkövetési időszak után a halálozás 16,9% volt a ramiprillel kezelt csoportban és 22,6% a placebóval kezelt csoportban. Ez az abszolút halálozás 5,7%-os és a relatív kockázat 27%-os csökkenését (95% CI 11-40%) jelenti.

Gyermekek és serdülők

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet 244, 6-16 év közötti magas vérnyomásos (73%-ban primer magas vérnyomásos) gyermekbeteg bevonásával végeztek, a betegek alacsony, közepes vagy nagy adagban kaptak ramiprilt oly módon, hogy a ramiprilát plazmakoncentrációja a testtömegük alapján az 1,25 mg, 5 mg és 20 mg felnőtt dózistartománynak feleljen meg. 4 hét elmúltával a ramipril a szisztolés vérnyomás csökkentésében hatástalannak bizonyult a végponton, ugyanakkor a legmagasabb adagban alkalmazva csökkentette a diasztolés vérnyomást. Magas vérnyomással diagnosztizált gyermekekben a ramipril közepes, illetve nagy adagokban egyaránt jelentősen csökkentette a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.

Ezt a hatást nem tapasztalták egy 4 hetes, dózisemeléses, randomizált, kettős vak, megvonásos vizsgálatban, amelyben 218, 6-16 év közötti (75%-ban primer magas vérnyomásos) gyermekbeteg vett részt. A ramipril testtömegen alapuló, mindhárom tesztelt dózisszintje esetében (alacsony dózis: 0,625 mg – 2,5 mg, közepes dózis: 2,5 mg – 10 mg; magas dózis: 5 mg – 20 mg) a diasztolés és a szisztolés vérnyomás egyaránt mutatott mérsékelt, de statisztikailag jelentéktelen visszatérést az alapvonalhoz. A vizsgált gyermekgyógyászati betegeknél a ramiprilnek nem volt lineáris dózisválasza.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56% és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%.

A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 2-4 óra alatt alakul ki. Az egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos adagok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki.

Eloszlás

A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73% mely a ramiprilát esetén kb. 56%.

Biotranszformáció

A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá, és diketo-piperazin észterré, diketo-piperazinsavvá valamint ramipril és ramiprilát glükuronidokká metabolizálódik.

Elimináció

A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik.

A ramiprilát plazmakoncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kapcsolódása, és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát nyújtott terminális eliminációs fázist mutat alacsony koncentrációk mellett.

A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát koncentráció hatékony felezési ideje 13-17 óra között volt 5-10 mg-os adagok esetén és az alacsonyabb 1,25 - 2,5 mg-os adagok esetén ennél hosszabb volt. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilát kötő képességéből következik.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

A ramiprilát veséken keresztül történő kiválasztása károsodott veseműködésű betegekben csökkent és a ramiprilát vese clearance arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, mely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegekben.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltett a ramipril átalakulása ramipriláttá a májészterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramiprilszintek ilyen betegekben megemelkednek. Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ilyen betegekben nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól.

Szoptatás

10 mg ramipril egyszeri orális adagját követően az anyatejben nem lehetett kimutatni a hatóanyagot. A többszöri adagolás hatása nem ismert.

Gyermekek és serdülők

A ramipril farmakokinetikai profilját 30, 2-16 év közötti, magas vérnyomásos, >10 kg súlyú gyermekbetegben vizsgálták. A ramipril 0,05-0,2 mg/ttkg adagolást követően gyorsan és nagy mértékben ramipriláttá metabolizálódott. A ramiprilát plazma csúcskoncentrációját 2-3 óra alatt érte el. A ramiprilát clearance nagymértékben összefügg a testsúllyal (p<0.01), és a dózissal (p<0.001). A clearance és a megoszlási térfogat a gyermekek korával arányosan növekedett mindegyik dóziscsoportban. Gyermekeknél a 0,05 mg/ttkg adag azt az expozíciós szintet érte el, amely megfelel az 5 mg ramiprillel kezelt felnőttekével. A 0,2 mg/ttkg adag gyermekekben magasabb expozíciós szintet ért el, mint a felnőtteknél a javasolt maximális napi 10 mg adag.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálókban és a kutyákban szájon át alkalmazott ramipril nem fejt ki akut toxikus hatást.

Krónikus toxicitási vizsgálatokat ramiprillal patkányokban, kutyákban és majmokban végeztek. Mindhárom fajnál a plazma elektrolit-értékek eltolódására és vérkép-elváltozásra utaló jeleket találtak.

A ramipril farmakodinámiás hatásának kifejezéseként kutyában és majomban a juxtaglomerularis apparátus jelentős megnagyobbodását megfigyelték meg 250 mg/ttkg/nap adagoktól.

Patkányok, kutyák és majmok káros hatás nélkül tolerálták a 2,0; 2,5 és 8 mg/kg/nap napi adagokat.

A patkányokban, nyulakban és majmokban elvégzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki teratogén hatást.

A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányokban.

A vemhes és szoptató nőstény patkányok utódaiban, a ramiprilt napi 50 mg/ttkg ill. magasabb adagokban alkalmazva irreverzibilis vesekárosodást (a vesemedence tágulatát) okozott.

A többféle módszerrel elvégzett mutagenitási vizsgálatok szerint a ramipril nem hordoz mutagén vagy genotoxikus jellemzőket.

Nagyon fiatal patkányokban a ramipril egyszeri adagolása után visszafordíthatatlan vesekárosodást figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-hidrogén-karbonát (E500)

nátrium-sztearil-fumarát

laktóz-monohidrát

kroszkarmellóz-nátrium

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

sárga vas-oxid (E172) - csak a 2,5 mg-os és az 5 mg-os tabletta esetében

vörös vas-oxid (E172) - csak az 5 mg-os tabletta esetében

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6,

8501 Novo mesto,

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-10554/01 Amprilan 1,25 mg tabletta 30×

OGYI-T-10554/02 Amprilan 1,25 mg tabletta 60×

OGYI-T-10554/03 Amprilan 1,25 mg tabletta 90×

OGYI-T-10554/04 Amprilan 2,5 mg tabletta 30×

OGYI-T-10554/05 Amprilan 2,5 mg tabletta 60×

OGYI-T-10554/06 Amprilan 2,5 mg tabletta 90×

OGYI-T-10554/07 Amprilan 5 mg tabletta 30×

OGYI-T-10554/08 Amprilan 5 mg tabletta 60×

OGYI-T-10554/09 Amprilan 5 mg tabletta 90×

OGYI-T-10554/10 Amprilan 10 mg tabletta 30×

OGYI-T-10554/11 Amprilan 10 mg tabletta 60×

OGYI-T-10554/12 Amprilan 10 mg tabletta 90×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. november 22.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. január 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. február 15.