1. A GYÓGYSZER NEVE

Anastrozole Accord 1 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg anasztrozolt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 95,250 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Fehér vagy törtfehér színű, kerek, mindkét oldalon domború felületű, egyik oldalán mélynyomású „AHI” felirattal ellátott, másik oldalán sima filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Anastrozole Accord javallott:

• Posztmenopauzában lévő nők hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőkarcinómájának kezelésére.

• Posztmenopauzában lévő nők hormonreceptor-pozitív korai invazív emlőkarcinómájának adjuváns kezelésére.

• 2-3 éve adjuváns tamoxifen‑kezelést kapó, hormonreceptor-pozitív, posztmenopauzában lévő nők korai invazív emlőkarcinómájának adjuváns kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Anastrozole Accord ajánlott adagja felnőtteknek, beleértve az időseket is, egy darab 1 mg-os tabletta naponta egyszer.

A posztmenopauzában lévő nők hormonreceptor-pozitív korai invazív emlőkarcinómájának ajánlott adjuváns endokrin hormonnal történő kezelési időtartama 5 év.

Különleges betegpopulációk

Gyermekek és serdülők

Az Anastrozole Accord filmtabletta nem javasolt gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy középsúlyos vesekárosodás esetén nem javasolt az adag megváltoztatása. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az Anastrozole Accord adagolását körültekintően kell végezni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májbetegség esetén nem javasolt az adag megváltoztatása. Körültekintően kell eljárni a középsúlyos, illetve a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd a 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Az Anastrozole Accord-ot per os kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

Az anasztrozol ellenjavallt:

• terhes vagy szoptató nőknek.

• az anasztrozollal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben túlérzékeny betegeknek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános figyelmeztetések

Az anasztrozol premenopauzás nőknél nem alkalmazható. A menopauzát biokémiai módszerekkel (a luteinizáló hormon- [LH], a follikulusstimuláló hormon- [FSH] és/vagy az ösztradiolszintek) kell meghatározni minden olyan betegnél, akinél a menopauzát illetően kétség merül fel. Nincsenek adatok az anasztrozol LHRH‑analógokkal egyidejűleg végzett alkalmazásának alátámasztására.

A tamoxifen- vagy ösztrogén‑tartalmú terápiák anasztrozollal egyidejűleg végzett alkalmazása kerülendő, mivel ez csökkentheti annak farmakológiai hatását (lásd 4.5 és 5.1 pont).

A csontsűrűségre gyakorolt hatás

Mivel az anasztrozol csökkenti a keringésben megtalálható ösztrogén szintjét, a csontsűrűség csökkenéséhez vezethet, a csonttörések kockázatának lehetséges következményes növekedésével (lásd 4.8 pont).

A csontritkulásban szenvedő vagy a csontritkulás kockázatának kitett nőknél a kezelés megkezdésekor és ezt követően rendszeres időközönként szabályszerű csontsűrűség‑vizsgálatot kell végezni. A csontritkulás kezelését vagy megelőzését szükség szerint meg kell kezdeni, és gondosan figyelemmel kell kísérni. Célzott kezelések, például biszfoszfonátok alkalmazása leállíthatja posztmenopauzás nőknél az anasztrozol okozta további csontsűrűség‑csökkenést, ezért ezek alkalmazása mérlegelhető (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

Az anasztrozolt középsúlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő emlőkarcinómás betegeknél nem vizsgálták. Az anasztrozol‑expozíció májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott lehet (lásd 5.2 pont); az anasztrozolt középsúlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A kezelést az adott betegnél várható előnyök és kockázatok értékelésére kell alapozni.

Vesekárosodás

Az anasztrozolt súlyos vesekárosodásban szenvedő emlőkarcinómás betegeknél nem vizsgálták. Az anasztrozol‑expozíció súlyos vesekárosodásban (GFR < 30 ml/perc; lásd 5.2 pont) szenvedő betegeknél nem fokozott; az anasztrozolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Gyermekek

Az anasztrozol biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták, ezért a gyógyszer nem javasolt gyermekek számára (lásd 5.1 pont).

Az anasztrozolt nem szabad növekedési hormonhiányban szenvedő fiúknál a növekedési hormon‑kezelés kiegészítéseként alkalmazni. Az erre vonatkozó kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatban a hatásosságot nem bizonyították és a biztonságosságot nem állapították meg (lásd 5.1 pont). Mivel az anasztrozol csökkenti az ösztradiolszinteket, az anasztrozolt tilos növekedési hormonhiányban szenvedő lányoknál a növekedési hormon‑terápia kiegészítéseként alkalmazni. Gyermekekre és serdülőkre vonatkozó hosszú távú biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre.

Laktóz‑túlérzékenység

A készítmény laktózt tartalmaz. Ritka örökletes betegségekben, galaktóz-intoleranciában, teljes latkáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban ez a készítmény nem alkalmazható.

Nátriumtartalom

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, tehát gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az anasztrozol in vitro gátolta a CYP 1A2, 2C8/9 és 3A4 enzimeket. Az antipirinnel és warfarinnal végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az anasztrozol, 1 mg‑os adagban adva, nem gátolta jelentősen az antipirin, illetve az R‑ és S‑warfarin metabolizmusát, ami azt jelzi, hogy valószínűtlen, hogy az Anastrozole Accord egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása klinikailag jelentős, CYP‑enzimek által mediált gyógyszerkölcsönhatásokat eredményez.

Az anasztrozol metabolizmusát mediáló enzimeket nem azonosították. A cimetidin – a CYP‑enzimek gyenge, nem specifikus inhibitora – nem befolyásolta az anasztrozol plazmakoncentrációját. Az erős CYP‑inhibitorok hatása nem ismert.

A klinikai vizsgálatok biztonságossági adatbázisának áttekintése nem fedett fel arra utaló bizonyítékot, hogy klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás jelentkezne azoknál az anasztrozollal kezelt betegeknél, akik egyéb, gyakran felírt gyógyszert is kaptak. Biszfoszfonátokkal klinikailag szignifikáns interakciót nem észleltek (lásd 5.1 pont).

A tamoxifen- vagy ösztrogén-tartalmú terápiák anasztrozollal egyidejűleg végzett alkalmazása kerülendő, mivel ez csökkentheti annak farmakológiai hatását (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az anasztrozol terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincs adat. Állatokon végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az anasztrozol terhesség ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Az anasztrozol szoptatás ideje alatt történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre adat. Az anasztrozol szoptatás ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Az anasztrozol emberi termékenységre gyakorolt hatásait nem vizsgálták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az anasztrozol nem, vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az anasztrozol alkalmazásakor azonban gyengeségérzetet és aluszékonyságot észleltek, és amíg ezek a tünetek fennállnak, óvatosság szükséges a gépjárművezetés és a gépek kezelése során.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A következő táblázat a klinikai vizsgálatokból, posztmarketing vizsgálatokból és a spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat mutatja be. Ahol nincs külön megadva, a következő gyakorisági kategóriákat egy olyan nagyszabású, fázis III. klinikai vizsgálat során jelentett nemkívánatos események száma alapján számították ki, amelyben 9366, posztmenopauzában lévő, operálható emlőkarcinómában szenvedő nő kapott 5 éven át adjuváns kezelést (az Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] vizsgálat).

A lent felsorolt mellékhatásokat előfordulási gyakoriság és szervrendszeri kategóriák szerint osztályozták. A gyakorisági kategóriákat a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, hőhullámok, hányinger, bőrkiütés, arthralgia, ízületi merevség, arthritis és asthenia voltak.

1. táblázat: Mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Étvágytalanság Hypercholesterinaemia
Nem gyakori	Hypercalcaemia (a parathormon szintjének emelkedésével vagy anélkül)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás
Gyakori	Aluszékonyság Carpal–tunnel-szindróma*, Érzékelési zavarok (többek közt paresthesia, az ízérzékelés csökkenése vagy elvesztése)
Pszichiátriai kórképek	Nagyon gyakori	Depresszió
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hőhullámok
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányás Hasmenés
Gyakori	Hányinger
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	Az alkalikus foszfatáz, az alanin‑aminotranszferáz és az aszpartát‑aminotranszferáz szintjének emelkedése
Nem gyakori	Emelkedett gamma-GT- és bilirubinszint, májgyulladás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Bőrkiütés
Gyakori	A hajszálak elvékonyodása (alopecia) Allergiás reakció
	Nem gyakori	Urticaria
Ritka	Erythema multiforme Anaphylactoid reakció Cutan vasculitis (beleértve néhány Schönlein-Henoch purpura bejelentést)**
Nagyon ritka	Stevens‑Johnson-szindróma Angiooedema
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Ízületi fájdalom/merevség, arthritis. Osteoporosis
	Gyakori	Csontfájdalom Izomfájdalom
Nem gyakori	Pattanó ujj
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Gyakori	Hüvelyi vérzés*** Hüvelyszárazság
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Asthenia

* Klinikai vizsgálatokban a Carpal‑tunnel-szindróma előfordulását nagyobb számban jelentették az anasztrozol‑kezelésben részesülő betegeknél, mint a tamoxifennel kezelt betegeknél. Ezen események többsége azonban olyan betegeknél fordult elő, akiknél a szindróma kialakulásának kockázati tényezői felismerhetők voltak.

** Mivel cutan vasculitist és Henoch‑Schönlein purpurát nem észleltek az ATAC‑vizsgálat során, ezen események gyakorisági kategóriája „ritkának” (≥ 1/10 000 – < 1/1000) tekinthető a legrosszabb becsült pontérték alapján.

*** Gyakori hüvelyi vérzést főleg előrehaladott emlődaganatos betegeknél tapasztaltak az első néhány héten belül, azt követően, hogy a meglévő hormonkezelésről anasztrozolra álltak át. Ha a vérzés továbbra is fennáll, további vizsgálatra van szükség.

Az alábbi táblázat az ATAC vizsgálatban az előre meghatározott nemkívánatos események 68 hónapos medián időtartamú betegkövetés után észlelt gyakoriságát ismerteti, függetlenül az ok‑okozati kapcsolattól, melyeket a vizsgálati kezelést kapó betegek körében és a vizsgálati kezelés befejezését követően maximum 14 napig jelentettek.

2. táblázat Az ATAC‑vizsgálatban előre meghatározott nemkívánatos események

Nemkívánatos események	Anasztrozol (N=3092)	Tamoxifen (N=3094)
Hőhullámok	1104 (35,7%)	1264 (40,9%)
Ízületi fájdalom vagy -merevség	1100 (35,6%)	911 (29,4%)
Hangulatzavarok	597 (19,3%)	554 (17,9%)
Fáradtság vagy gyengeségérzet	575 (18,6%)	544 (17,6%)
Hányinger, hányás	393 (12,7%)	384 (12,4%)
Csonttörések	315 (10,2%)	209 (6,8%)
Gerinc-, csípő- vagy csuklótörések, Colles‑törés	133 (4,3%)	91 (2,9%)
Csuklótörés, Colles-törés	67 (2,2%)	50 (1,6%)
Gerinctörések	43 (1,4%)	22 (0,7%)
Csípőtörések	28 (0,9%)	26 (0,8%)
Szürke hályog	182 (5,9%)	213 (6,9%)
Hüvelyi vérzés	167 (5,4%)	317 (10,2%)
Ischaemiás szív- és érrendszeri betegség	127 (4,1%)	104 (3,4%)
Angina pectoris	71 (2,3%)	51 (1,6%)
Myocardialis infarctus	37 (1,2%)	34 (1,1%)
Koszorúér-betegség	25 (0,8%)	23 (0,7%)
Szívizom-ischaemia	22 (0,7%)	14 (0,5%)
Hüvelyi váladékozás	109 (3,5%)	408 (13,2%)
Bármilyen vénás thromboemboliás esemény	87 (2,8%)	140 (4,5%)
Mélyvénás thromboemboliás események, beleértve a tüdőembóliát	48 (1,6%)	74 (2,4%)
Ischaemiás agyérrendszeri történések	62 (2,0%)	88 (2,8%)
Az endometrium daganata	4 (0,2%)	13 (0,6%)

Az anasztrozolt ill. a tamoxifent kapó betegcsoport 68 hónapos medián utánkövetési ideje alatt 22/1000 betegév, ill. 15/1000 betegév csonttörési arányt figyeltek meg. Az anasztrozolt kapó csoport csonttörési aránya hasonlít a megfeleltetett életkorú, posztmenopauzában lévő nők csoportjában tapasztalható tartományhoz. A csontritkulás előfordulási gyakorisága az anasztrozollal kezelt betegeknél 10,5% volt, a tamoxifennel kezelteknél pedig 7,3%.

Nem meghatározott, hogy az ATAC vizsgálatban az anasztrozol-kezelést kapó betegeknél megfigyelt törési és csontritkulási ráta a tamoxifen védőhatását vagy az anasztrozol specifikus hatását tükrözi-e, vagy mindkettőt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a véletlenszerű túladagolásról. Állatkísérletekben az anasztrozol akut toxicitása alacsonynak bizonyult. Klinikai vizsgálatokban egészséges férfi önkéntesek egyszeri adagonként 60 mg-ig, előrehaladott emlőkarcinómás beteg, posztmenopauzában lévő nők napi 10 mg-ig terjedő különböző anasztrozol adagokat kaptak; ezeket az adagokat a betegek jól tolerálták. Nem állapították meg, mekkora az anasztrozol életet veszélyeztető egyszeri adagja. Túladagolás esetén nincs specifikus antidotum, ezért tüneti kezelést kell alkalmazni.

Túladagolás esetén figyelembe kell venni, hogy a beteg többféle hatóanyagot is bevehetett. Éber betegnél lehet hányást indukálni. Az anasztrozol nem nagyon kötődik a fehérjékhez, ezért a dialízis eredményes lehet. Általános szupportív ellátás javasolt, amely magába foglalja az életfunkciók gyakori monitorozását és a beteg gondos ellenőrzését.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: enziminhibitorok

ATC kód: L02B G03

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az anasztrozol hatásos, nagyon szelektív nem‑szteroid aromatáz‑inhibitor. Posztmenopauzában lévő nőknél az ösztradiol elsődlegesen az androszténdion–ösztron átalakulásból származik, amely a perifériás szövetekben megtalálható aromatáz enzimkomplex közreműködésével megy végbe. Ezt követően az ösztron ösztradiollá alakul. Kimutatták, hogy emlőkarcinómás nőknél a keringő ösztradiol szintjének csökkentése jótékony hatású. Igen érzékeny analitikai módszerrel kimutatták, hogy posztmenopauzában lévő nőknek adott napi 1 mg anasztrozol hatására több mint 80%-kal csökkent az ösztradioltermelés.

Az anasztrozol nem rendelkezik semmilyen progesztogén-, androgén- vagy ösztrogénszerű hatással.

Napi 10 mg-ig terjedő anasztrozol adagok nem befolyásolják a kortizol vagy az aldoszteron elválasztását standard adrenokortikotrop hormon (ACTH) stimulációs próba előtt és után mérve. Ezért nincs szükség kortikoidpótlásra.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Előrehaladott emlőkarcinóma

Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőkarcinómában szenvedő nők első vonalbeli kezelése

Két kettős vak, hasonló felépítésű kontrollos klinikai vizsgálatot (1033IL/0030 és 1033IL/0027 számú vizsgálatok) végeztek az első vonalbeli kezelésként alkalmazott anasztrozol tamoxifennel összemért hatásosságának értékelésére hormonreceptor‑pozitív vagy hormonreceptor‑ismeretlen, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzában lévő nőknél. Összesen 1021 beteget randomizáltak, akik vagy naponta egyszer 1 mg anasztrozolt, vagy naponta egyszer 20 mg tamoxifent kaptak. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progresszióig eltelt idő, az objektív válaszarány és a biztonságosság volt.

Az elsődleges végpontok vonatkozásában a 1033IL/0030 számú vizsgálatban az anasztrozol statisztikailag szignifikáns mértékben előnyösebbnek mutatkozott a tamoxifennél a progresszióig eltelt idő tekintetében (relatív hazárd (HR): 1,42 95%‑os konfidencia intervallum (CI): 1,11‑1,82, progresszióig eltelt idő medián 11,1 és 5,6 hónap az anasztrozol illetve a tamoxifen esetén, p= 0,006), az objektív tumorválasz-arány pedig hasonló volt az anasztrozol és a tamoxifen esetében. A 1033IL/0027 számú vizsgálatban az anasztrozol és a tamoxifen esetében hasonló volt az objektív válaszarány és a progresszióig eltelt idő. A másodlagos végpontokból származó eredmények alátámasztották az elsődleges hatásossági végpontok eredményeit. Mindkét vizsgálatban túl kevés haláleset volt a kezelési csoportokban ahhoz, hogy a teljes túlélési különbségek tekintetében le lehessen vonni a következtetéseket.

Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőkarcinómában szenvedő nők második vonalbeli kezelése

Az anasztrozolt két, kontrollos, klinikai vizsgálatban (0004 és 0005 számú vizsgálatok) értékelték posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőkarcinómában szenvedő nők esetében, akiknél az előrehaladott vagy korai emlőkarcinóma kezelésére alkalmazott tamoxifen‑terápia után a betegség progrediált. Az összesen 764 randomizált beteg vagy napi egyszeri adag 1 vagy 10 mg anasztrozolt kapott, vagy naponta négyszer 40 mg megesztrol‑acetátot. Az elsődleges hatásossági változók a progresszióig eltelt idő és az objektív válaszarány voltak. A hosszú (több mint 24 hét) stabil betegség, a progresszió és a túlélés arányát is kiszámították. Egyik vizsgálatban sem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között a hatásossági paraméterek bármelyike tekintetében.

Korai invazív emlőkarcinóma adjuváns kezelése hormonreceptor‑pozitív betegeknél

Kiterjedt fázis III. vizsgálatban, amelyben 9366 posztmenopauzában lévő, 5 éve kezelt (lásd alább), műthető emlőkarcinómás beteg nő vett részt, az anasztrozollal kezelt betegek betegségmentes túlélése statisztikailag magasabbnak bizonyult, mint a tamoxifennel kezelt csoporté. A prospektíven meghatározott hormonreceptor-pozitív populációban az anasztrozol jótékony hatása a betegségmentes túlélésre nagyobb rendű volt, mint a tamoxifené.

3. táblázat: Az ATAC‑vizsgálat végpontjainak összegzése: 5 éves befejezett kezelést követő elemzés

ATAC végpontok összegzése: 5 év befejezett kezelést követő elemzés
Hatásossági végpontok	Események száma (gyakorisága)
Kezelni szánt (Intention-to-treat) betegcsoport		Hormonreceptor-pozitív tumorstátusz
Anasztrozol (N= 3125)	Tamoxifen (N= 3116)	Anasztrozol (N= 2618)	Tamoxifen (N= 2598)
Betegségmentes túlélésa	575 (18,4)	651 (20,9)	424 (16,2)	497 (19,1)
Kockázati arány	0,87		0,83
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum	0,78–0,97		0,73–0,94
p-érték	0,0127		0,0049
Távoli betegségmentes túlélésb	500 (16,0)	530 (17,0)	370 (14,1)	394 (15,2)
Kockázati arány	0,94		0,93
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum	0,83–1,06		0,80–1,07
p-érték	0,2850		0,2838
A betegség kiújulásáig eltelt időc	402 (12,9)	498 (16,0)	282 (10,8)	370 (14,2)
Kockázati arány	0,79		0,74
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum	0,70–0,90		0,64–0,87
p-érték	0,0005		0,0002
A betegség távoli kiújulásáig eltelt időd	324 (10,4)	375 (12,0)	226 (8,6)	265 (10,2)
Kockázati arány	0,86		0,84
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum	0,74–0,99		0,70–1,00
p-érték	0,0427		0,0559
Primer ellenoldali emlőkarcinóma	35 (1,1)	59 (1,9)	26 (1,0)	54 (2,1)
Esélyhányados	0,59		0,47
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum	0,39–0,89		0,30–0,76
p-érték	0,0131		0,0018
Teljes túlélése	411 (13,2)	420 (13,5)	296 (11,3)	301 (11,6)
Kockázati arány	0,97		0,97
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum	0,85–1,12		0,83–1,14
p-érték	0,7142		0,7339

^a A betegségmentes túlélés valamennyi kiújulásos eseménnyel számol, és a helyi-regionális kiújulás, az ellenoldali új emlőkarcinóma, vagy a távoli kiújulás első előfordulásáig, ill. a (bármely eredetű) halálozásig eltelt idővel jellemezhető.

^b A távoli betegségmentes túlélés a betegség távoli kiújulásának első előfordulásáig vagy a (bármely eredetű) halálozásig eltelt idő.

^c A kiújulásig eltelt időtartam a helyi-regionális kiújulás, az ellenoldali új emlőkarcinóma, a távoli kiújulás első előfordulásáig vagy az emlőkarcinóma miatti halálozásig eltelt idő.

^d A távoli kiújulásig eltelt időtartam a távoli kiújulás első előfordulásáig vagy az emlőkarcinóma miatti halálozásig eltelt idő.

^e Az elhunyt betegek száma (%).

Az anasztrozol és tamoxifen kombinációja nem mutatott semmilyen terápiás előnyt a tamoxifenhez képest sem az összes beteg, sem a hormonreceptor‑pozitív betegcsoport vonatkozásában. A vizsgálatnak ezt a kezelési karát leállították.

10 éves medián utánkövetésnél frissített adatok alapján, az anasztrozol‑ és a tamoxifen‑kezelés hatásainak hosszú távú összehasonlítása megegyezett a korábbi analízisekkel.

Kiegészítő tamoxifen-kezelést kapó, korai stádiumú hormonreceptor-pozitív emlőkarcinómás betegek kiegészítő kezelése

Az (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) elnevezésű III. fázisú vizsgálatban, amelyet 2579 posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai stádiumú emlőkarcinómás nő bevonásával végeztek, akik sebészeti beavatkozáson estek át sugárkezeléssel vagy anélkül, és nem kaptak kemoterápiát (lásd az alábbiakban). Tamoxifennel végzett 2 éves kiegészítő kezelés után a betegek egyik csoportját anasztrozolra állították át, és 24 hónapos medián utánkövetés után ebben a csoportban statisztikailag előnyösebb betegségmentes túlélést tapasztaltak, mint abban a csoportban, amely továbbra is tamoxifent kapott.

4. táblázat: Az ABCSG 8 vizsgálat végpontjainak és eredményeinek összefoglalása

Hatásossági végpontok	Események száma (gyakorisága)
Anasztrozol (N= 1297)	Tamoxifen (N= 1282)
Betegségmentes túlélés	65 (5,0)	93 (7,3)
Kockázati arány	0,67
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum	0,49–0,92
p-érték	0,014
A betegség bármilyen kiújulásáig eltelt idő	36 (2,8)	66 (5,1)
Kockázati arány	0,53
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum	0,35–0,79
p-érték	0,002
A betegség helyi vagy távoli kiújulásáig eltelt idő	29 (2,2)	51 (4,0)
Kockázati arány	0,55
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum	0,35–0,87
p-érték	0,011
A betegség távoli kiújulásáig eltelt idő	22 (1,7)	41 (3,2)
Kockázati arány	0,52
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum	0,31–0,88
p-érték	0,015
Új ellenoldali emlőkarcinóma	7 (0,5)	15 (1,2)
Esélyhányados	0,46
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum	0,19–1,13
p-érték	0,090
Teljes túlélés	43 (3,3)	45 (3,5)
Kockázati arány	0,96
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum	0,63–1,46
p-érték	0,840

Két hasonló vizsgálat, a GABG/ARNO 95 és az ITA (az egyikben a betegek a sebészeti beavatkozás mellett kemoterápiában is részesültek), valamint az ABCSG 8 és a GABG/ARNO 95 kombinált elemzése megerősítette ezeket az eredményeket.

Az anasztrozolnak ebben a három vizsgálatban megállapított biztonságossági profilja megegyezett a posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlőkarcinómás nőknél megismert profillal.

A csontozat ásványianyag‑sűrűsége (BMD)

A III/IV. fázisú (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) vizsgálatban 234, hormonreceptor‑pozitív korai emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzában lévő nőbeteget – akik napi 1 mg anasztrozollal történő kezelésre voltak előjegyezve – fennálló csonttörékenységi kockázatuk alapján kis, közepes és nagy rizikójú csoportokba soroltak. Az elsődleges hatásossági paraméter a DEXA‑vizsgálattal megállapított lumbális csontállomány‑sűrűség elemzése volt. Minden beteg kapott D‑vitamint és kalciumot. A kis rizikójú csoportban a betegek csak anasztrozolt kaptak (N= 42), a közepes rizikójú betegeket vagy az anasztrozol és hetente egyszer adott 35 mg rizedronát kezelési csoportba (N= 77) vagy az anasztrozol és placebo kezelési csoportba (N= 77) randomizálták, a nagy rizikójú betegek pedig anasztrozolt és hetente egyszer 35 mg rizedronátot kaptak (N= 38). Az elsődleges végpont a lumbális gerinc csontállomány‑sűrűségében a kiindulási állapothoz képest 12 hónap elteltével bekövetkezett változás volt.

A 12 hónapot vizsgáló fő elemzés kimutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a csonttörés kockázata már közepes vagy magas volt, nem csökkent a csontállomány sűrűsége (a lumbális gerinc csontsűrűségének DEXA‑vizsgálattal történt mérése alapján) a napi 1 mg anasztrozol mellé heti egy alkalommal adott 35 mg rizedronát‑kezelés mellett. Továbbá a csak 1 mg/nap anasztrozollal kezelt kis rizikójú betegcsoportnál a BMD‑érték statisztikailag nem szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető. Ezek az eredmények tükröződtek a teljes csípő BMD értékében a kiindulási állapothoz képest 12 hónap elteltével bekövetkezett változásban is, ami másodlagos hatásossági változó volt.

Ez a vizsgálat bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a biszfoszfátok alkalmazása megfontolandó a csont lehetséges ásványianyag‑csökkenésének kezelésére korai emlőkarcinóma miatt anasztrozol‑kezelésre előjegyzett, posztmenopauzában lévő nők esetében.

Gyermekek

Az anasztrozol alkalmazása gyermekek és serdülők esetében nem javallt. A vizsgált gyermek korcsoportokban nem állapították meg a hatásosságot (lásd alább). A kezelt gyermekek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan. Az anasztrozol‑kezelés gyermekekre és serdülőkre gyakorolt lehetséges hosszú távú hatásaira vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat (lásd még 5.3 pont).

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett azon vizsgálatok eredményeinek beadási kötelezettségétől, amelyekben anasztrozollal kezelték a növekedési hormonhiány (GHD – growth hormone deficiency) miatt alacsonynövésű, testotoxicosisban, gynaecomastiában és McCune‑Albright szindrómában szenvedő gyermekek egy vagy több alcsoportját (lásd 4.2 pont).

Alacsonynövés növekedési hormonhiány következtében

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban 52 növekedési hormonhiányban szenvedő, serdülő (11‑16 éves) fiút kezeltek 12‑36 hónapon keresztül napi 1 mg anasztrozollal vagy placebóval, növekedési hormonnal kombinálva. Csak 14 anasztrozollal kezelt beteg fejezte be a 36 hónapos vizsgálatot.

Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a placebóhoz képest a növekedésre vonatkozó paraméterekben: a várható felnőttkori testmagasságban, a testmagasságban, a magasság standard deviációs pontértékében (SDS – standard deviation score) és a növekedés sebességében. A végleges testmagasságra vonatkozó adatok nem álltak rendelkezésre. Noha a kezelt gyermekek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan, az anasztrozol‑karon a placebóhoz képest nagyobb volt a csonttörések gyakorisága, és jellemzőbb volt a csont csökkent ásványianyag‑sűrűsége.

Testotoxicosis

Egy nyílt elrendezésű, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban 14, anasztrozol és bikalutamid kombinációjával kezelt, testotoxicosisként is ismert familiaris, férfiakra korlátozódó pubertas praecox‑ban szenvedő fiúbeteget (2 és 9 éves kor között) vizsgáltak. Az elsődleges cél a 12 hónapos kombinációs kezelés hatásosságának és biztonságosságának felmérése volt. A 14 bevont beteg közül tizenhárom fejezte be a 12 hónapos kombinációs terápiát (egy beteg kiesett a követés során). 12 hónapos kezelést követően a növekedés mértékében nem mutatkozott szignifikáns különbség a vizsgálatba lépést megelőző 6 hónapban mért növekedés mértékéhez képest.

Gynecomastia vizsgálatok

A 0006. számú vizsgálatba, amely egy randomizált kettős vak multicentrikus vizsgálat volt, 82, több mint 12 hónapja fennálló gynaecomastiában szenvedő serdülő fiút (11‑18 éves korig) vontak be, akiket napi 1 mg anasztrozollal vagy placebóval kezeltek legfeljebb 6 hónapig. Nem volt szignifikáns különbség a 6 hónapos kezelés után az 50%-os vagy nagyobb teljes emlőtérfogat‑csökkenést mutató betegek számában a napi 1 mg anasztrozollal és a placebóval kezelt csoport között.

A 0001. számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű, többszörös dózisú farmakokinetikai vizsgálat volt, melynek során 36, 12 hónapnál rövidebb ideje fennálló gynaecomastiában szenvedő serdülő fiút kezeltek napi 1 mg anasztrozollal. A másodlagos célkitűzések közé tartozott azon betegek arányának értékelése, akiknél a gynaecomastia a két emlő számított össztérfogata alapján a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal csökkent a vizsgálati kezelés első napja és 6. hónapja között, továbbá a betegek toleranciájának és a készítmény biztonságosságának értékelése. 50%‑os vagy annál nagyobb mértékű emlőtérfogat‑csökkenés a fiúk 56%‑ánál (20/36) volt látható 6 hónap után.

A McCune‑Albright-szindróma vizsgálata

Az Anastrozole 0046. számú nemzetközi, multicentrikus, nyílt elrendezésű, exploratív vizsgálatában 28 McCune‑Albright szindrómás (MAS) lány (2‑től 10 éves korig) vett részt. Az elsődleges célkitűzés a napi 1 mg anasztrozol biztonságosságának és hatásosságának vizsgálata volt MAS betegek esetében. A vizsgálati kezelés hatásosságát azon betegek aránya alapján határozták meg, akik a hüvelyi vérzésre, a csontkorra és a növekedési sebességre vonatkozó meghatározott követelményeknek megfeleltek. A kezelés alatt nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns változást azon napok gyakoriságában, amikor hüvelyi vérzés volt tapasztalható. Nem voltak klinikailag jelentős változások a Tanner‑féle beosztásban, valamint az ovarium vagy az uterus átlagos térfogatában. Nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a csontkor kezelés alatti növekedésében a kiinduláskor megfigyelt növekedési sebességéhez képest. A növekedési sebesség (cm/év‑ben mérve) szignifikáns mértékben csökkent (p< 0,05) a kezelés előtti állapothoz viszonyítva a 0. és a 12. hónap között, valamint a kezelés előtti állapothoz viszonyítva a kezelés második 6 hónapjában (a 7. hónaptól a 12. hónapig).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az anasztrozol gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentráció rendszerint éhgyomorra történő bevétel után két órán belül jelentkezik. Az anasztrozol lassan ürül ki a szervezetből, a plazmaeliminációs felezési ideje 40-50 óra. A táplálék enyhén csökkenti a felszívódási arányt, de nem befolyásolja a felszívódás mértékét. Nem várható, hogy a felszívódási arány kismértékű változása klinikailag szignifikáns hatással legyen az egyensúlyi plazmakoncentrációkra az anasztrozol napi egyszeri adagolása során. A plazmában található anasztrozol egyensúlyi koncentrációinak kb. 90‑95%‑a 7 napi adagolást követően alakul ki és az akkumuláció 3‑4‑szeres. Az anasztrozol farmakokinetikai paramétereinek idő- vagy adagfüggése nem bizonyított.

Az anasztrozol farmakokinetikája posztmenopauzában lévő nőknél független az életkortól.

Eloszlás

Az anasztrozol csak 40%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Elimináció

Az anasztrozol lassan, 40‑50 órás eliminációs felezési idővel eliminálódik a plazmából. Posztmenopauzában lévő nők szervezetében nagy mértékben metabolizálódik az anasztrozol, 72 órás adagolás során az adag kevesebb, mint 10%-a ürül változatlan formában a vizelettel. Az anasztrozol N-dezalkiláció, hidroxiláció és glükuronidáció útján metabolizálódik. A metabolitok főleg a vizelettel ürülnek. A vérplazmában előforduló legfontosabb metabolitja, a triazol nem gátolja az aromatáz enzimet.

Vese‑ és májkárosodás

Az anasztrozol látszólagos clearance-e (Cl/F) per os alkalmazást követően körülbelül 30%‑kal volt alacsonyabb stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél, mint a kontrollcsoport esetében (1033IL/0014 számú vizsgálat). Más vizsgálatokban viszont az anasztrozol plazmakoncentrációi stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél az egészséges önkénteseknél megfigyelt tartományban maradtak. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a májkárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció‑értékek a májkárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek.

Az anasztrozol látszólagos clearance‑e (Cl/F) per os alkalmazást követően nem változott súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (GFR < 30 ml/perc) a 1033IL/0018 számú vizsgálatban, amely összhangban van azzal a ténnyel, hogy az anasztrozol elsősorban metabolizmus útján ürül. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a vesekárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció‑értékek a vesekárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az anasztrozol alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekek

A serdülőkori gynaecomastiában szenvedő fiúknál (10‑17 éves) az anasztrozol gyorsan felszívódott, nagyfokú eloszlást mutatott és lassan eliminálódott, körülbelül 2 napos felezési idővel. Lányoknál (3‑10 éves) az anasztrozol clearence‑e alacsonyabb volt, expozíciója pedig nagyobb, mint az idősebb fiúknál. Az anasztrozol lányoknál nagyfokú eloszlást mutatott és lassan eliminálódott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható.

Akut toxicitás

Állatkísérletekben toxicitást csak nagy dózisoknál észleltek. Rágcsálókkal végzett akut toxicitási vizsgálatokban az anasztrozol medián halálos adagja per os nagyobb volt, mint 100 mg/ttkg/nap, intraperitoneálisan pedig nagyobb, mint 50 mg/ttkg/nap. Kutyákkal végzett per os akut toxicitási vizsgálatban az anasztrozol medián halálos adagja nagyobb volt, mint 45 mg/ttkg/nap.

Krónikus toxicitás

Állatkísérletekben toxicitást csak nagy dózisoknál észleltek. Többadagos toxicitási vizsgálatokat patkányokkal és kutyákkal végeztek. A toxicitási vizsgálatokban nem határoztak meg hatásmentes szinteket, azok a hatások azonban, amelyek alacsony (1 mg/ttkg/nap) és közepes (kutyánál 3 mg/ttkg/nap, patkánynál 5 mg/ttkg/nap) adagnál jelentkeztek, az anasztrozol farmakológiai vagy enziminduktív hatásai miatt alakultak ki, és nem követte őket szignifikáns toxicitás vagy degeneratív elváltozás.

Mutagenitás

Az anasztrozollal végzett genetikai toxikológiai vizsgálatok nem mutattak mutagén és klasztogén hatásokat.

Reprodukciós toxicitás

Egy fertilitási vizsgálatban elválasztott hím patkányoknak per os adagoltak 50 vagy 400 mg/l anasztrozolt 10 héten keresztül. A mért átlagos plazmakoncentráció 44,4 (14,7) ng/ml, illetve 165 (90) ng/ml volt. A párzási mutatókat mindkét dóziscsoportban hátrányosan befolyásolta, míg a fertilitás csökkenése csak a 400 mg/l dózisszintnél volt bizonyított. A csökkenés átmeneti volt, mivel a 9 hetes kezelésmentes felépülési szakaszt követően mind a párzási, mind a fertilitási mutatók hasonlóak voltak a kontrollcsoport értékeihez.

Nőstény patkányoknak per os adott anasztrozol 1 mg/ttkg/nap adagban magas arányban okozott terméketlenséget, 0,02 mg/ttkg/nap adagban fokozta a zigóták beágyazódás előtti pusztulását. Ezek a hatások klinikailag releváns adagoknál jelentkeztek. Nem zárható ki, hogy emberen is jelentkezhet ilyen hatás. Ezek a hatások a készítmény hatóanyagának farmakológiai tulajdonságai miatt alakultak ki, és a hatóanyag 5 hetes megvonása után teljes mértékben visszafordíthatónak bizonyultak.

Vemhes patkányoknak és nyulaknak per os adott anasztrozol nem okozott teratogén hatásokat maximum 1,0 mg/ttkg/nap ill. 0,2 mg/ttkg/nap adagban. A megfigyelt hatások (a méhlepény megnagyobbodása patkányoknál és a vemhesség elmaradása nyulaknál) a készítmény hatóanyagának farmakológiai tulajdonságai miatt alakultak ki.

A 0,02 mg/ttkg/nap és (a vemhesség 17. napjától az ellés utáni 22. napig) ennél nagyobb adag anasztrozollal kezelt patkányok kölykeinek túlélése csökkent. Ezek a hatások a készítmény hatóanyagának az ellés folyamatára gyakorolt farmakológiai tulajdonságai miatt alakultak ki. Az első generációnál nem tapasztaltak az állatok viselkedését vagy szaporodását érintő olyan nemkívánatos hatást, amely az anya anasztrozol-kezelésének lenne tulajdonítható.

Karcinogenitás

A daganatképződés patkányokkal végzett két éves vizsgálatának eredménye: kizárólag magas adag (25 mg/ttkg/nap) mellett a nőstény állatoknál emelkedett a májrákok és a méh stromáját érintő polipok, hímeknél a pajzsmirigy ademomáinak előfordulási gyakorisága. Ezek a hatások az emberi terápiás adagnál 100-szor nagyobb expozíciót jelentő adagnál alakultak ki, ezért ezen elváltozásokat nem tekintik a betegek anasztrozol-kezelésében klinikailag relevánsnak.

Két évig tartó, egereken végzett daganatképződési vizsgálatban a jóindulatú petefészek-daganatok indukcióját és a lymphoreticularis neoplasmák incidenciájának zavarát (nőstényekben kevesebb histiocytás sarcomát és több lymphoma miatti elhullást) figyelték meg. Ezen elváltozásokat az aromatáz‑gátlás egérspecifikus hatásainak tartják, és nem tekintik a betegek anasztrozol-kezelésében klinikailag relevánsnak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

povidon K-30

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

hipromellóz E-5

makrogol 300

titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC/alumínium buborékfólia

Az Anastrozole Accord 1 mg filmtablettát buborékfóliába csomagolják 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 és 300 darabos kiszerelésben.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21522/01 10×

OGYI-T-21522/02 14×

OGYI-T-21522/03 20×

OGYI-T-21522/04 28×

OGYI-T-21522/05 30×

OGYI-T-21522/06 50×

OGYI-T-21522/07 56×

OGYI-T-21522/08 60×

OGYI-T-21522/09 84×

OGYI-T-21522/10 90×

OGYI-T-21522/11 98×

OGYI-T-21522/12 100×

OGYI-T-21522/13 300×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. november 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. június 16.