1. A GYÓGYSZER NEVE

Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg apixabánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

48 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz 2,5 mg apixabán-tartalmú filmtablettánként (lásd 4.4 pont).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Sárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán „AX”, másik oldalán „2,5” mélynyomású jelöléssel ellátott, 5,7-6,5 mm átmérőjű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

Felnőttek

Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézisműtéten átesett felnőtteknél.

Stroke és szisztémás embolizáció megelőzése nem valvularis pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő olyan felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, például korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attak (TIA), 75 éves vagy afeletti életkor, hypertonia, diabetes mellitus, valamint tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥II).

Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil, tüdőembóliás betegeket illetően lásd a 4.4 pontot).

Gyermekek és serdülők

Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28 napos kortól a betöltött 18 éves életkorig.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A vénás thromboembolia megelőzése (VTEp): elektív csípő- vagy térdprotézisműtét felnőtteknél

Az apixabán ajánlott adagja naponta kétszer 2,5 mg szájon át alkalmazva. Az első adagot a műtét után 12-24 órával kell bevenni.

Amikor az orvosok a kezelés ezen terápiás időablakon belüli alkalmazásáról döntenek, mérlegelhetik a korábbi véralvadásgátlás VTE profilaxisában mutatott lehetséges előnyeit, valamint a műtét utáni vérzés kockázatát.

Csípőprotézis-műtéten átesett betegek

A kezelés javasolt időtartama 32-38 nap.

Térdprotézisműtéten átesett betegek

A kezelés javasolt időtartama 10-14 nap.

Stroke és szisztémás embolizáció megelőzése nem valvularis pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő felnőtt betegeknél

Az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 5 mg, szájon át alkalmazva.

Dóziscsökkentés

Az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 2,5 mg, szájon át alkalmazva azoknál a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább kettő fennáll: életkor ≥80 év, testtömeg ≤60 kg vagy szérumkreatinin-szint ≥1,5 mg/dl (133 mikromol/l).

A kezelést hosszú időn keresztül kell folytatni.

Az MVT kezelése, a PE kezelése és az MVT valamint a PE kiújulásának megelőzése (együtt: VTEt) felnőtteknél

Az apixabán javasolt adagja akut mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelésére naponta kétszer 10 mg szájon át alkalmazva az első 7 napon, majd azt követően naponta kétszer 5 mg szájon át alkalmazva. A rendelkezésre álló szakmai irányelvek szerint a rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápiának az átmeneti kockázati tényezőkön (pl. nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia.

MVT és PE kiújulásának megelőzésére az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 2,5 mg, szájon át alkalmazva. MVT és PE kiújulásának megelőzése javallatban a naponta kétszer 2,5 mg-os dózist a 6 hónapig tartó, naponta kétszer 5 mg apixabánnal vagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1. táblázat mutatja (lásd még 5.1 pont).

1. táblázat: Ajánlott adagolás (VTEt)

	Adagolási rend	Maximális napi adag
MVT vagy PE kezelése	naponta 2 × 10 mg az első 7 napon	20 mg
utána naponta 2 × 5 mg	10 mg
MVT és/vagy PE kiújulásának megelőzése, az MVT vagy a PE 6 hónapig tartó kezelésének befejezése után	naponta 2 × 2,5 mg	5 mg

A kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően egyénenként kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

Az apixabán-kezelést gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól a betöltött 18 éves életkorig) legalább 5 napos kezdeti parenteralis véralvadásgátló-kezelés után szabad megkezdeni (lásd 5.1 pont).

Az apixabán-kezelés adagolását gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg alapján kell meghatározni. Az apixabán javasolt adagját ≥35 kg-os gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat: Ajánlott adagolás VTE kezelésére és VTE kiújulásának megelőzésére ≥35 kg-os gyermekeknél és serdülőknél (a kezdeti parenteralis véralvadásgátló kezelés után)

	1–7. nap		8. napon és azután
Testtömeg (kg)	Adagolási rend	Maximális napi adag	Adagolási rend	Maximális napi adag
≥35	naponta 2 × 10 mg	20 mg	naponta 2 × 5 mg	10 mg

Az Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők kezelésére nem alkalmas. 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetén lásd az apixabán granulátum felnyitásra szánt kapszulában és apixabán bevont granulátum tasakban alkalmazási előírását.

A VTE kezelésének gyermekekre és serdülőkre vonatkozó irányelvei alapján a kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően, egyénenként kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Kihagyott adag felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél

A kihagyott reggeli adagot azonnal be kell venni, amint észreveszik, és bevehető az esti adaggal együtt is. A kihagyott esti adagot csak ugyanazon az estén szabad bevenni, a beteg nem vehet be két adagot a következő reggel. A betegnek a következő napon a szokásos, napi kétszeri adagolással kell folytatnia a kezelést.

Átállítás

A kezelés parenterális antikoagulánsról Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtablettára (és fordítva) történő átállítását a következő előírt adag beadásának időpontjában lehet elvégezni (lásd 4.5 pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni.

Átállítás K-vitamin-antagonista-kezelésről Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtablettára

Amikor a betegeket K-vitamin-antagonista-kezelésről Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtablettára állítják át, akkor abba kell hagyni a warfarin- vagy más K-vitamin-antagonista-kezelést, és az Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta alkalmazását akkor kell elkezdeni, amikor a nemzetközi normalizált arány (INR) <2.

Átállítás Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtablettáról K-vitamin-antagonista-kezelésre

Amikor a betegeket Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtablettáról K-vitamin-antagonista-kezelésre állítják át, akkor a K-vitamin-antagonista-kezelés elkezdése után még legalább 2 napig folytatni kell az Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta adását. Az Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta- és a K-vitamin-antagonista-kezelés 2 napos egyidejű alkalmazása után az Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR-értéket. Az Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta és K-vitamin-antagonista-kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR ≥2.

Gyermekek és serdülők esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Idősek

VTEp és VTEt – A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Nem valvularis pitvarfibrilláció – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején).

Vesekárosodás

Felnőttek

Az enyhe, illetve közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

• elektív csípő- vagy térdprotézisműtét esetén, a VTE prevenciójához (VTEp), MVT kezeléséhez, PE kezeléséhez és az MVT, valamint a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).

• a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára alkalmazva a fentiekben leírtaknak megfelelő adagcsökkentésre van szükség a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknek szérumkreatinin-szintje ≥1,5 mg/dl (133 mikromol/l), életkoruk ≥80 év vagy testtömegük ≤60 kg (lásd fentebb a Dóziscsökkentés című részt). Az adagcsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2 pont):

• elektív csípő- vagy térdprotézisműtét esetén VTE prevenciójára (VTEp), valamint MVT kezelésére, PE kezelésére és MVT, illetve PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt kellő elővigyázatossággal kell alkalmazni;

• a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek kisebb, naponta kétszer 2,5 mg-os apixabán-dózist kell kapniuk.

Nincs klinikai tapasztalat olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence-e <15 ml/perc, vagy dialíziskezelés alatt állnak, ezért az apixabán alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A felnőttekre vonatkozó adatok és a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat (lásd 5.2 pont) alapján nincs szükség dózismódosításra a gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Az apixabán alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Az Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.3 pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A vagy B stádium) szenvedő betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) / glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) májenzim szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 2-szeresét, vagy az összbilirubin szintje ≥1,5 szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa. Ezért az Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtablettát ebben a betegcsoportban elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta szedésének elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Testtömeg

VTEp és VTEt – A dózis módosítása nem szükséges felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Nem valvularis pitvarfibrilláció – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején).

Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg alapján meghatározott, fix dózison alapul (lásd 4.2 pont).

Nemek

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Katéteres ablációban részesülő betegek (NVPF)

Az apixabán-kezelés folytatható a katéteres ablációban részesülő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).

Kardioverzión áteső betegek

Az apixabán-kezelés megkezdhető vagy folytatható azoknál a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt (NVPF) betegeknél, akiknél kardioverzióra lehet szükség.

A korábban antikoagulánssal nem kezelt betegeknél a bal pitvari thrombus kizárása érdekében a kardioverzió előtt meg kell fontolni egy képalkotó eljárással végzett vizsgálat (pl. transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfia [CT]) elvégzését a megalapozott szakmai irányelvekkel összhangban.

Azoknak a betegeknek, akik a kezelést apixabánnal kezdik, a megfelelő mértékű antikoagulálás biztosítása érdekében legalább két és fél napon keresztül naponta kétszer 5 mg-ot kell adni (5 egyszeri adag) a kardioverzió előtt (lásd 5.1 pont). Az adagolást napi kétszer 2,5 mg apixabánra kell csökkenteni, és azt legalább két és fél napon keresztül (5 egyszeri adag) kell alkalmazni, ha a betegnél fennállnak a dóziscsökkentés feltételei (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt).

Amennyiben azelőtt van szükség kardioverzióra, mielőtt a beteg megkaphatta volna az 5 adag apixabánt, a betegnek 10 mg feltöltő dózist kell adni, majd ezt követően naponta kétszer 5 mg-ot. Az adagolást 5 mg feltöltő dózisra kell csökkenteni, majd naponta kétszer 2,5 mg-ra, ha a beteg állapota megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). A feltöltő dózist legalább 2 órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1 pont).

A kardioverzióban részesülő összes betegnél a kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint vette be az apixabánt. A kezelés megkezdésére és a kezelés időtartamára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegek antikoagulációs kezelésére vonatkozó irányelvek javaslatait.

Nem valvularis pitvarfibrillációban (NVPF) és akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő és/vagy percutan coronariaintervencióban (PCI) részesülő betegek

Az apixabán ajánlott dózisával végzett kezeléssel kapcsolatosan NVPF‑ben szenvedő betegekről korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok olyan esetekben, amikor a gyógyszert thrombocytaaggregáció‑gátló szerekkel együttesen alkalmazzák az ACS‑ben szenvedő és/vagy PCI‑n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (28 napos kortól a betöltött 18 éves életkorig) esetében kizárólag vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok újszülöttekre és egyéb javallatokra vonatkozóan (lásd még 5.1 pont). Ezért az Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta alkalmazása nem javasolt újszülötteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól a betöltött 18 éves életkorig) a VTE kezelésétől és a VTE kiújulásának megelőzésétől eltérő indikációban.

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében thromboembolia megelőzése indikációban nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtablettát étkezés közben vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni.

Az olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni a tablettát egészben, az Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtablettát porrá lehet törni, és szuszpendálni lehet vízben, glükóz 5%-os vizes oldatában (G5W), almalében, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, és azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2 pont). Másik megoldásként az Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtablettát porrá lehet törni és szuszpendálni 60 ml vízben vagy 5%-os glükózoldatban (G5W), majd nasogastricus szondán át azonnal be kell adni (lásd 5.2 pont). A porrá tört Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta vízben, 5%-os glükózoldatban (G5W), almalében és almapürében legfeljebb 4 órán keresztül stabil.

3. Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

• Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2 pont).

• Laesiók vagy bizonyos állapotok, ha ezek nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés nagyobb kockázatával járó malignus daganat jelenléte, friss agy- vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy-, gerinc- vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagealis varix, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis, vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

• Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (NFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparinszármazékokkal (fondaparinux, stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatrán-etexilát, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2 pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás katéter átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisban adják, vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5 pont).

3. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Haemorrhagia kockázata

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél is gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Körültekintő alkalmazása ajánlott fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabán alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Bár az apixabán-kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segíthet információt nyújtani a klinikai döntéshez, mint például a túladagolás és a sürgős műtét, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor-teszt elvégzése előnyös lehet (lásd 5.1 pont).

Felnőttek számára rendelkezésre áll egy specifikus antagonista szer (andexanet alfa), ami antagonizálja az apixabán farmakodinámiás hatását. Azonban annak biztonságosságát és hatásosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél (lásd az andexanet alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, protrombinkomplex-koncentrátumok (PCC) alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Azonban apixabánt kapó gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél nincs klinikai tapasztalat a vérzés megszüntetéséről a 4 faktoros PCC készítmények alkalmazásával.

Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az apixabán és a thrombocytaaggregáció-gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés

kockázatát (lásd 4.5 pont).

Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotoninvisszavétel-gátló

szerekkel (SSRI-k) vagy szerotonin–noradrenalin visszavételt gátló szerekkel (SNRI-k) vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.

Műtét után más thrombocytaaggregáció-gátló apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél és olyan betegség fennállása esetén, amely egy vagy két szert alkalmazó thrombocytaaggregáció-gátló kezelést tesz indokolttá, a meglévő kezelés apixabánnal kombinálása előtt a kezelés potenciális előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.

Egy pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása az apixabánt kapó betegeknél az évenkénti 1,8%-ról évenként 3,4%-ra növelte a nagyfokú vérzés kockázatát, a warfarint kapó betegeknél az évenkénti 2,7%-ról évenként 4,6%-ra növelte a vérzés kockázatát. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg alkalmazott kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés alkalmazása korlátozott (2,1%) volt (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk volt és/vagy PCI-n estek át, és tervezetten P2Y12-gátló kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst (apixabán vagy

K-vitamin-antagonista) 6 hónapig. Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%-ról évente 33,1%-ra növelte az ISTH (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy CRNM (klinikailag releváns, nem nagyfokú) vérzés kockázatát az apixabánnal kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont).

Egy nagy kockázatú poszt-akut coronaria szindrómás, pitvarfibrillációban nem szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, ahol a betegeket többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségek jellemezték, és acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés kockázatának jelentős emelkedéséről számoltak be az apixabán esetén (5,13% évente) a placebóhoz képest (2,04% évente).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabánnal és ≤165 mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.

Thrombolyticus szerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

Az apixabánt kapó betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelésében nagyon korlátozott a thrombolyticus szerek alkalmazására vonatkozó tapasztalat (lásd 4.5 pont).

Billentyűprotézises betegek

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát billentyűprotézises, pitvarfibrilláló vagy nem pitvarfibrilláló betegeknél nem vizsgálták. Ezért az apixabán alkalmazása ebben az esetben nem javasolt.

Az apixabánt nem vizsgálták billentyűprotézissel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ezért az apixabán alkalmazása náluk nem javasolt.

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük az apixabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla (lupusz antikoaguláns-, antikardiolipin antitest- és anti-béta-2-glikoprotein-I antitest-) pozitív betegeknél a DOAC-kezelés a visszatérő thromboticus események nagyobb gyakoriságával társulhat a K-vitamin-antagonistákhoz képest.

Műtét és invazív beavatkozások

Elektív műtét vagy invazív beavatkozás előtt az apixabán adását legalább 48 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.

Kis vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozás előtt az apixabán adását legalább 24 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus és könnyen kontrollálható.

Ha a műtét vagy az invazív beavatkozás nem halasztható, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.

Az invazív beavatkozás vagy sebészi beavatkozás után az apixabán-kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni, feltéve, hogy azt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és az adekvát haemostasis elérésre került (a kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot).

Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

A kezelés átmeneti felfüggesztése

Az aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozás végzésekor adott antikoagulánsok, köztük az apixabán leállítása a beteget a thrombosis fokozott kockázatának teszi ki. El kell kerülni, hogy ezeket a terápiákat a tervezettnél később végezzék el, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg le kell állítani, a kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni.

Spinalis/epiduralis anaesthesia vagy punctio

Neuraxialis anaesthesia (spinalis/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal-/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, amely hosszan tartó vagy végleges paralysishez vezethet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a tartós epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartós epiduralis vagy intrathecalis kanülöket az apixabán első adagja előtt legalább

5 órával korábban el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis vagy lumbalpunctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeknél gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodásra utaló jeleket és tüneteket (pl. az alsó végtag zsibbadása vagy gyengesége, végbél- vagy húgyhólyag-dysfunctio). Neurológiai károsodás detektálása esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben.

Nincs klinikai tapasztalat az apixabán alkalmazásáról tartósan bennmaradó intrathecalis vagy epiduralis katéter mellett. Abban az esetben, ha ilyenre van szükség, akkor az apixabán általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20-30 órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) el kell telnie az apixabán utolsó dózisa, és a katéter kihúzása között, és legalább egy adagot ki kell hagyni a katéter kihúzása előtt. Az apixabán következő adagját legkorábban 5 órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, és ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabánt neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák.

Apixabánt kapó gyermekeknél és serdülőknél nincsenek rendelkezésre álló adatok a neuroaxiális katéter behelyezésének vagy eltávolításának időzítésével kapcsolatban. Ilyen esetben meg kell szakítani az apixabán-kezelést, és meg kell fontolni rövid hatástartamú parenteralis antikoaguláns alkalmazását.

Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, illetve thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixabán nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív tumorban szenvedő betegek

Az aktív tumorban szenvedő betegek számára mind a vénás thromboembolia, mind a vérzési események nagy kockázatúak lehetnek. Amennyiben tumoros betegeknél fontolóra veszik az apixabán alkalmazását MVT vagy PE kezelésére, gondosan mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Felnőttek

A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixabán plazmakoncentrációja a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) emelkedett, ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézisműtét esetén (VTEp), valamint az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Stroke és szisztémás embolizáció prevenciója esetén kisebb, naponta kétszer 2,5 mg-os apixabán-dózist kell kapniuk a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) és azoknak a betegeknek, akiknek a szérumkreatinin-szintje ≥1,5 mg/dl (133 mikromol/l), amely ≥80 éves életkorral vagy ≤60 kg-os testtömeggel társul (lásd 4.2 pont).

Nincs klinikai tapasztalat olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence-e <15 ml/perc, vagy dialíziskezelés alatt állnak, ezért az apixabán alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az apixabánt nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, ezért ezek a betegek nem kaphatnak apixabánt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Idősek

Az életkor előrehaladásával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2 pont).

Ezen kívül, a potenciálisan nagyobb vérzési kockázat miatt, idős betegeknél az apixabán és acetilszalicilsav kombinációt elővigyázatossággal kell alkalmazni.

Testtömeg

Felnőtteknél a kis testtömeg (<60 kg) növelheti a vérzési kockázatot (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A vagy B stádium) elővigyázatossággal kell alkamazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a GPT/GOT májenzimek szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának kétszeresét, vagy az összbilirubin szintje a normálérték felső határának ≥1,5 szerese volt. Ezért az apixabánt ebben a betegcsoportban kellő elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Az apixabán elkezdése előtt májfunkció-vizsgálatot kell végezni.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4-et (CYP3A4) és a P-glikoproteint (P-gp) egyaránt gátló inhibitorokkal

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerrel – mint amilyenek az azol típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV proteáz-gátlók (pl. ritonavir) – végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg. Ezek a gyógyszerek az apixabán expozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5 pont), vagy ennél is nagyobbra egyéb, olyan tényező jelenlétében, amely az apixabán-expozíciót növeli (pl. súlyos vesekárosodás).

Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekekről és serdülőkről, akik egyidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerrel végzett szisztémás kezelést kaptak (lásd 4.5 pont).

Kölcsönhatás a CYP3A4-ra és a P-gp-re egyaránt ható induktorokkal

Az apixabán egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P-gp erős induktorával (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) az apixabán-expozíció közel 50%-os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés nagyobb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival együtt adták.

Azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktorával végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5 pont):

• vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézisműtét esetén, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére az apixabánt elővigyázatossággal kell alkalmazni;

• az MVT kezelésére és a pulmonalis embolia kezelésére az apixabán nem alkalmazható, mivel a hatásosság romolhat.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekekről és serdülőkről, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktorával végzett szisztémás kezelést kaptak (lásd 4.5 pont).

Csípőtáji törés műtéti kezelése

Az apixabán hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai vizsgálatokat csípőtáji törés miatt műtéten áteső betegeknél nem végeztek, ezért ezeknél a betegeknél az apixabán nem javasolt.

Laboratóriumi paraméterek

A véralvadási vizsgálatokat – pl. protrombinidő (PI), INR és aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) – az apixabán a hatásmechanizmusa alapján várhatóan befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1 pont).

Segédanyagokra vonatkozó információ

Az Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

3. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4 és P-gp-inhibitorok

Az apixabán együttes adása naponta egyszer 400 mg ketokonazollal, ami a CYP3A4-nek és a

P-gp-nek egyaránt erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének kétszeres és az apixabán átlagos ^Cmax^{-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett.}

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerrel – mint amilyenek az azol típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV-proteáz-gátlók (pl. ritonavir) – végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg (lásd 4.4 pont).

Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős inhibitorainak (pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixabán plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixabán dózismódosítására a CYP3A4 és a P-gp nem erős inhibitoraival végzett egyidejű kezelés esetén. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360 mg), mely a CYP3A4-nek közepesen erős és a P-gp-nek gyenge inhibitora, az ^{apixabán átlagos AUC-értékének 1,4-szeres és a C}max^{-értékének 1,3-szeres növekedését okozta. A} naproxén, ami csak a P-gp inhibitora, de a CYP3A4-nek nem, egyszeri 500 mg-os dózisban az ^{apixabán átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, a C}max^{-értékének 1,6-szeres növekedését idézte elő. A} klaritromicin (naponta kétszer 500 mg), ami a P-gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az ^{apixabán átlagos AUC-értékének 1,6-szeres, a C}max^{-értékének 1,3-szeres növekedését idézte elő.}

CYP3A4- és P-gp induktorok

Az apixabán egyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős ^{induktora, az apixabán átlagos AUC-értékének 54%-os és a C}max^{-értékének 42%-os csökkenését} okozta. Az apixabán együttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P-gp induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) szintén az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixabán dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktorával végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az apixabánt elővigyázatossággal kell alkalmazni a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézisműtét esetén, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére.

Az apixabán nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktorával végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásossága csökkenhet (lásd 4.4 pont).

Antikoagulánsok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI-k/SNRI-k és nem-szteroid gyulladáscsökkentők

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről állítják át egy másikra, amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás katéter átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják, vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3 pont).

Az enoxaparin (40 mg egyszeri adag) apixabánnal (5 mg egyszeri adag) történő kombinált alkalmazása után az anti-Xa faktor-aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.

Naponta egyszeri 325 mg acetilszalicilsavval való együttes kezelés során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.

Az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75 mg) vagy a 75 mg klopidogrel és a naponta egyszer adott 162 mg acetilszalicilsav vagy a prazugrel (60 mg, majd naponta egyszer 10 mg) kombinációja az I. fázisú vizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő, a thrombocyta-aggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a thrombocytaaggregációt gátló szerek apixabán nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTI) csak az apixabán hatásaival voltak összhangban.

A P-gp-t gátló naproxén (500 mg) alkalmazása az apixabán átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, C_max-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixabán esetében. Az apixabán és naproxén együttes alkalmazása esetén nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocytaaggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.

A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszer és apixabán együttes adása esetén. Az apixabánt elővigyázatossággal kell alkalmazni, ha SSRI-kel/SNRI-kel, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12-gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).

Korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok más thrombocytaaggregáció-gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabánnal és ≤165 mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.

Egyéb, egyidejűleg alkalmazott kezelések

Az apixabán atenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatást. Tíz milligramm apixabán 100 mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabán farmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer együttes adása után az apixabán átlagos AUC-értéke 15%-kal, a

^Cmax^{-értéke 18%-kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. Tíz milligramm apixabán 40 mg famotidinnel való együttes alkalmazása nem volt hatással az apixabán AUC- és C}max^{-értékére.}

Az apixabán hatása más gyógyszerekre

In vitro vizsgálatokban az apixabán a betegeknél észlelt plazma-csúcskoncentrációnál lényegesen magasabb koncentrációban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50 >45 μM) enzim aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50 >20 μM) enzim aktivitására. Az apixabán 20 μM-os koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimet. Következésképpen nem várható, hogy az apixabán megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabán nem gátolja jelentős mértékben a P-gp-t.

Az alábbiakban részletezett, egészséges egyénekkel végzett vizsgálatok szerint az apixabán nem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.

Digoxin

Naponta egyszer 20 mg apixabán és naponta egyszer 0,25 mg digoxin (P-gp szubsztrát) együttes ^{alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve C}max^{-értékét, következésképpen az apixabán} nem gátolja a P-gp mediálta szubsztráttranszportot.

Naproxén

Az apixabán (10 mg) és egy gyakran alkalmazott NSAID, a naproxén (500 mg) egyszeri dózisának együttes alkalmazása nem volt semmilyen hatással a naproxén AUC-, illetve Cmax-értékére.

Atenolol

Az apixabán (10 mg) és egy gyakran alkalmazott béta-blokkoló, az atenolol (100 mg) egyszeri dózisának együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.

Orvosi szén

Az orvosi szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót (lásd 4.9 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél.

A fent említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4 pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell venni gyermekeknél és serdülőknél is.

3. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az apixabán terhes nőknél történől alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatást a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az apixabán alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apixabán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert adatok az apixabán kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

Az apixabán alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Apixabánnal kezelt állatokkal végzett vizsgálatok során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3 pont).

3. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Apixaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az apixabán biztonságosságát felnőtteknél hét III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 21 000 beteg vett részt: több mint 5000 beteg a VTEp-vizsgálatokban, több mint 11 000 beteg az NVPF-vizsgálatokban, és több mint 4000 beteg a VTE-terápiás (VTEt-) vizsgálatokban, ebben a sorrendben átlagosan 20 nap, 1,7 év és 221 nap volt az összexpozíció (lásd 5.1 pont).

Gyakori mellékhatás volt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban).

A VTEp-vizsgálatokban a naponta kétszer 2,5 mg apixabánnal kezelt betegek összesen 11%-a tapasztalt mellékhatásokat. A vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes incidenciája az apixabán esetén 10% volt az apixabánt enoxaparinnal összehasonlító vizsgálatokban.

Az NVPF-vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes incidenciája 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabán vs. warfarin vizsgálatban az ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) incidenciája az apixabán mellett 0,76%/év volt. Az ISTH szerinti nagyobb intraocularis vérzés incidenciája az apixabán mellett 0,18%/év volt.

A VTEt-vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes incidenciája 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 3. táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), sorrendben a VTEp, az NVPF és a VTEt esetén felnőtteknél, illetve VTEt és VTE kiújulásának megelőzése esetén gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól a betöltött 18 éves életkorig).

A 3. táblázatban a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan jelentett mellékhatások gyakorisága a CV185325 vizsgálatból származik, amelyben az apixabánt a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére alkalmazták.

3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszeri kategória	VTE prevenciója elektív csípő- vagy térdprotézis-műtéten átesett felnőtt betegeknél (VTEp)	A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése NVPF-ben szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (NVPF)	Az MVT és a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) felnőtt betegeknél	VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól a betöltött 18 éves életkorig)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Anaemia	Gyakori	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Thrombocytopenia	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenység, allergiás oedema és anaphylaxia	Ritka	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori‡
Pruritus	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori*	Gyakori
Angiooedema	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Agyvérzés†	Nem ismert	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Szemvérzés (beleértve a conjunctivalis vérzést is)	Ritka	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Érbetegségek és tünetek
Vérzés, haematoma	Gyakori	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Hypotonia (beleértve a beavatkozás okozta hypotoniát is)	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Gyakori
Intraabdominalis vérzés	Nem ismert	Nem gyakori	Nem ismert	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Epistaxis	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Haemoptoe	Ritka	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Légúti vérzés	Nem ismert	Ritka	Ritka	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hányinger	Gyakori	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Gastrointestinalis vérzés	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori	Nem ismert
Aranyeres vérzés	Nem ismert	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Szájüregi vérzés	Nem ismert	Nem gyakori	Gyakori	Nem ismert
Haematochezia	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
Rectalis vérzés, ínyvérzés	Ritka	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Retroperitonealis vérzés	Nem ismert	Ritka	Nem ismert	Nem ismert
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett szérum-alkalikusfoszfatáz-szint, emelkedett szérumbilirubin-szint	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori	Nem ismert
Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrkiütés	Nem ismert	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori
Alopecia	Ritka	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
Erythema multiforme	Nem ismert	Nagyon ritka	Nem ismert	Nem ismert
Cutan vasculitis	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Izomvérzés	Ritka	Ritka	Nem gyakori	Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Haematuria	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori	Gyakori
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Kóros hüvelyi vérzés, urogenitalis vérzés	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori§
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Az alkalmazás helyén jelentkező vérzés	Nem ismert	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Occult vér pozitivitás	Nem ismert	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Suffusio	Gyakori	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Beavatkozás utáni vérzés (beleértve a beavatkozás utáni haematomát, a sebvérzést, a haematomát az érpunctio helyén és a vérzést a katéter bevezetésének a helyén), sebváladékozás, vérzés az incisio helyén (beleértve a haematomát az incisio helyén), intraoperatív vérzés	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
Traumás vérzés	Nem ismert	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert

* A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.

^† Az „Agyvérzés” kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket).

‡ Magában foglalja az anaphylaxiás reakciót, a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet.

§ Magában foglalja az erős menstruációs vérzést, a menstruációs vérzések közötti vérzést és a hüvelyi vérzést.

Az apixabán alkalmazása is bármilyen szövetből vagy szervből eredő occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával társulhat, ami posthaemorrhagiás anaemiát okozhat. A jelek és tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, intenzitásától és mértékétől függően változhatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Az apixabán biztonságosságát egy I. fázisú és három II/III. fázisú klinikai vizsgálatban, 970 beteg bevonásával vizsgálták. Közülük 568 beteg kapott egy vagy több dózis apixabánt összesen átlagosan 1, 24, 331 és 80 nap expozíció mellett (lásd 5.1 pont). A betegek testtömeghez igazított dózisban és életkornak megfelelő gyógyszerformában kapták az apixabánt.

Összességében az apixabán biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) hasonló volt a felnőttekéhez, és általánosan konzisztens volt a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban.

Gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás az epistaxis és a kóros hüvelyi vérzés volt (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban).

Gyermekeknél és serdülőknél az epistaxist (nagyon gyakori), kóros hüvelyi vérzést (nagyon gyakori), túlérzékenységet és anaphylaxiát (gyakori), pruritust (gyakori), hypotoniát (gyakori), haematocheziát (gyakori), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szintet (gyakori), alopeciát (gyakori) és beavatkozás utáni vérzést (gyakori) gyakrabban jelentették, mint az apixabánnal kezelt felnőtteknél, ugyanakkor a gyakorisági kategória azonos, mint a standard kezelést kapó karra beosztott gyermekeknél és serdülőknél; az egyetlen kivételt a kóros hüvelyi vérzés jelentette, amelyet gyakoriként jelentettek a standard kezelést alkalmazó karon. Emelkedett májtranszaminázszinteket – egy eset kivételével – olyan gyermekeknél és serdülőknél jelentettek, akik egyidejűleg kemoterápiát is kaptak malignus alapbetegség miatt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Az apixabán túladagolása a vérzés kockázatának növekedéséhez vezethet. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xa faktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását (lásd 4.4 pont).

Egészséges felnőtt egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50 mg apixabánt adtak szájon át 3-7 napig (25 mg naponta kétszer 7 napon át vagy naponta egyszer 50 mg 3 napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.

Egészséges felnőtt alanyoknál 2 és 6 órával egy 20 mg-os apixabán-dózis bevétele után az orvosi szén adása az átlagos apixabán AUC-t sorrendben 50%-kal és 27%-kal csökkentette, és nem volt hatással a

^Cmax^{-ra. Az apixabán átlagos felezési ideje az önmagában adott apixabán esetén észlelt 13,4 óráról} sorrendben 5,3 órára, illetve 4,9 órára csökkent, ha az orvosi szenet 2 és 6 órával az apixabán után adták. Így az orvosi szén alkalmazása az apixabán túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén előnyös lehet.

Az apixabán egyszeri, 5 mg-os adagjának szájon át történő alkalmazása esetén a hemodialízis

14%-kal csökkentette az apixabán AUC-értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőknél. Ezért a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

Ha életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt szükség van az antikoagulálás reverziójára, felnőttek számára rendelkezésre áll egy szer (andexanet alfa) a Xa faktor-inhibitorok aktivitásának felfüggesztésére (lásd 4.4 pont). Protrombinkomplex-koncentrátumok (PCC-k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Az apixabán farmakodinámiás hatásainak megszűnése az infúzió végén nyilvánvaló volt – amit a trombinképződési tesztben beálló változások mutattak –, és egészséges alanyoknál a kiindulási értékek visszaálltak a 30 perces, 4 faktoros PCC-infúzió beadásának kezdetétől számított 4 órán belül. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabánnal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4 faktoros PCC-készítmények alkalmazásáról. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásáról. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és titrálása.

Az apixabán farmakodinámiás hatását antagonizáló specifikus antidotumot (andexanet alfa) nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében (lásd az andexanet alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, PCC-k alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető.

Nagyfokú vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai, ATC-kód: B01AF02

Hatásmechanizmus

Az apixabán a Xa faktor aktív centrumának egy erős, orális, reverzibilis, direkt és nagy szelektivitású inhibitora. Az antithromboticus hatás kifejtéséhez nem igényel antitrombin III-at. Az apixabán gátolja a szabad és a véralvadékhoz kötött Xa faktort és a protrombináz-aktivitást. Az apixabán nincs közvetlen hatással a thrombocytaaggregációra, de közvetetten gátolja a trombin indukálta thrombocytaaggregációt. A Xa faktor gátlásával az apixabán megakadályozza a trombin képződését és a thrombusok kialakulását. Az állatmodellek apixabánnal végzett preklinikai vizsgálatai a haemostasist fenntartó dózisok mellett kimutatták az artériás és vénás thrombosis megelőzésére alkalmas antithromboticus hatásosságot.

Farmakodinámiás hatások

Az apixabán farmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xa faktor gátlása) vannak összhangban. A Xa faktor gátlásának eredményeképpen az apixabán megnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a protrombinidőt (PI), az INR-t és az aktivált parciális tromboplasztinidőt (aPTI). Felnőtteknél a véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellett mérsékeltek, és nagy variabilitást mutatnak. Ezek a vizsgálatok nem javasoltak az apixabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A trombinképződési tesztben az apixabán csökkentette az endogén trombinpotenciált, amely humán plazmában a trombinképződés mutatója.

Az apixabán Xa faktor-ellenes aktivitást (anti-Factor Xa activity, AXA) is mutat, ami a Xa faktor enzimaktivitásának csökkenéséből nyilvánul meg, melyet többféle, kereskedelmi forgalomban elérhető Xa faktor-ellenes teszt is kimutat, bár az eredmények tesztenként változnak. A felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatból származó adatok kizárólag a Rotachrom^® Heparin kromogén teszt esetén állnak rendelkezésre. A Xa faktor-ellenes aktivitás szoros és közvetlen lineáris összefüggést mutat az apixabán plazmakoncentrációjával, maximális értékét az apixabán plazma-csúcskoncentrációjának időpontjában éri el. Az apixabán plazmakoncentrációja és Xa faktor-ellenes aktivitása közti összefüggés az apixabán széles dózistartományában megközelítőleg lineáris. A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az apixabán koncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás közötti lineáris összefüggés konzisztens a felnőtteknél már korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xa faktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát.

Az alábbi, 4. táblázat a dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabán-koncentrációt és Xa faktor-ellenes aktivitást mutatja felnőtteknél, az egyes indikációkban. Azoknál a betegeknél, akik az apixabánt elektív csípő- vagy térdprotézisműtét utáni VTE megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 1,6-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szint között. Azoknál a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik az apixabánt a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 1,7-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szint között. Azoknál a betegeknél, akik az apixabánt az MVT és a PE kezelésére, illetve az MVT és a PE kiújulásának a megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 2,2-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szint között.

4. táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabán-koncentráció és Xa faktor-ellenes aktivitás

	apixabán Cmax (ng/ml)	apixabán Cmin (ng/ml)	apixabán Xa faktor-ellenes aktivitás, maximális (NE/ml)	apixabán Xa faktor-ellenes aktivitás, minimális (NE/ml)
	medián [5; 95. percentilis]
VTE prevenciója: elektív csípő- vagy térdprotézisműtét
2,5 mg naponta kétszer	77 [41; 146]	51 [23; 109]	1,3 [0,67; 2,4]	0,84 [0,37; 1,8]
A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése: NVPF
2,5 mg naponta kétszer*	123 [69; 221]	79 [34; 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 mg naponta kétszer	171 [91; 321]	103 [41; 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt)
2,5 mg naponta kétszer	67 [30; 153]	32 [11; 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 mg naponta kétszer	132 [59; 302]	63 [22; 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 mg naponta kétszer	251 [111; 572]	120 [41; 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

*Az ARISTOTLE vizsgálatban részt vett, 2 vagy 3 dóziscsökkentési kritériumnak megfelelt és ez alapján dózismódosításban részesült betegek.

Bár az apixabán-kezelés során nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor-teszt elvégzése előnyös lehet olyan kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segítségül szolgálhat a klinikai döntéshozatal során, például túladagoláskor és sürgős műtét esetén.

Gyermekek és serdülők

Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálataiban az STA^® Liquid Anti-Xa apixabán-tesztet alkalmazták. Ezen vizsgálatok eredményei szerint az apixabán koncentrációja és a

Xa faktor-ellenes aktivitás (AXA) közötti lineáris összefüggés konzisztens volt a felnőttek esetében korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xa faktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát.

^{A CV185155 vizsgálatban a 9 – ≥35 kg testtömegcsoportokban az AXA}min ^{és AXA}max ^mértani átlagértékének (%CV) tartománya 27,1 (22,2) ng/ml és 71,9 (17,3) ng/ml között volt, ami megfelel a ^Cmin,ss ^{30,3 (22) ng/ml és C}max,ss ^{80,8 (16,8) ng/ml mértani átlagértéknek (%CV). A} gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióhoz, amit napi kétszer 2,5 mg dózisú apixabánnal értek el.

^{A CV185362 vizsgálatban a 6 – ≥35 kg testtömegcsoportokban az AXA}min ^{és AXA}max ^mértani átlagértékének (%CV) tartománya 67,1 (30,2) ng/ml és 213 (41,7) ng/ml között volt, ami megfelel a ^Cmin,ss ^{71,3 (61,3) ng/ml és C}max,ss ^{230 (39,5) ng/ml mértani átlagértéknek (%CV). A} gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióhoz, amit napi kétszer 5 mg dózisú apixabánnal értek el.

^{A CV185325 vizsgálatban a 6 – ≥35 kg testtömegcsoportokban az AXA}min ^{és AXA}max ^mértani átlagértékének (%CV) tartománya 47,1 (57,2) ng/ml és 146 (40,2) ng/ml között volt, ami megfelel a ^Cmin,ss ^{50 (54,5) ng/ml és C}max,ss ^{144 (36,9) ng/ml mértani átlagértéknek (%CV). A} gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióhoz, amit napi kétszer 5 mg dózisú apixabánnal értek el.

A gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatok dinamikus egyensúlyi állapotban várható expozíció és Xa faktor-ellenes aktivitás értéke alapján az apixabán koncentrációjának és az

AXA-szintnek a legmagasabb és a legalacsonyabb szint közötti fluktuációja körülbelül 3-szoros volt (minimum, maximum: 2,65–3,22) a teljes populációban.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A vénás thromboembolia megelőzése (VTEp): elektív csípő- vagy térdprotézisműtét

Az apixabán klinikai programot úgy tervezték meg, hogy a csípő-, illetve térdprotézisműtéten áteső betegek széles körében kimutassa az apixabánnak a vénás thromboembolia megelőzése során mutatott hatásosságát és biztonságosságát. Két pivotális, kettős vak, több országra kiterjedő klinikai vizsgálatba összesen 8464 beteget randomizáltak, hogy összehasonlítsák a naponta kétszer, szájon át adott 2,5 mg apixabánt (4236 beteg) és a naponta egyszer adott 40 mg enoxaparint (4228 beteg). A vizsgálatban részt vevők között 1262 beteg (közülük 618 az apixabán-csoportban) volt 75 évnél idősebb, 1004 beteg (közülük 499 az apixabán-csoportban) kis testtömegű (≤60 kg), 1495 beteg (közülük 743 az apixabán-csoportban) BMI-értéke volt ≥33 kg/m², és 415 betegnek (közülük 203 az apixabán-csoportban) volt közepesen súlyos vesekárosodása.

Az ADVANCE-3 vizsgálatban 5407, elektív csípőprotézis-műtéten, míg az ADVANCE-2 vizsgálatban 3057, elektív térdprotézisműtéten áteső beteg vett részt. A betegek vagy naponta kétszer szájon át 2,5 mg apixabánt vagy naponta egyszer 40 mg subcutan adott enoxaparint kaptak. Az első adag apixabánt 12-24 órával a műtét után adták be, míg az enoxaparin-kezelést 9-15 órával a műtétet megelőzően kezdték meg. Mind az apixabán-, mind az enoxaparin-kezelés 32-38 napig tartott az ADVANCE-3 vizsgálatban, és 10-14 napig az ADVANCE-2 vizsgálatban.

Az anamnézis alapján az ADVANCE-3 és az ADVANCE-2 vizsgálatban részt vevő 8464 beteg 46%-ának volt magasvérnyomás-betegsége, 10%-ának hyperlipidaemiája, 9%-ának diabetese és 8%-ának volt koszorúér-betegsége.

Az apixabán statisztikai szuperioritást mutatott az enoxaparinnal összehasonlítva az elsődleges kompozit végponton (összes VTE/összhalálozás csökkentése), és a súlyos VTE kompozit végponton (proximalis lokalizációjú mélyvénás thrombosis, nem halálos pulmonalis embolia és VTE-vel összefüggő halálozás csökkentése), mind az elektív csípő-, mind a térdprotézisműtéten átesett betegek esetében (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: Pivotális III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó hatásossági eredmények

Vizsgálat	ADVANCE-3 (csípő)			ADVANCE-2 (térd)
A vizsgálatban alkalmazott kezelési dózis A kezelés időtartama	Apixabán 2,5 mg per os naponta kétszer 35 ± 3 nap	Enoxaparin 40 mg sc. naponta egyszer 35 ± 3 nap	p-érték	Apixabán 2,5 mg per os naponta kétszer 12 ± 2 nap	Enoxaparin 40 mg sc. naponta egyszer 12 ± 2 nap	p-érték
összes VTE / összhalálozás
Események /	27/1949	74/1917		147/976	243/997
betegek száma Esemény-ráta	1,39%	3,86%	<0,0001	15,06%	24,37%	<0,0001
Relatív kockázat	0,36			0,62
95%-os CI	(0,22, 0,54)			(0,51, 0,74)
Súlyos VTE
Események /	10/2199	25/2195		13/1195	26/1199
betegek száma
Esemény-ráta	0,45%	1,14%	0,0107	1,09%	2,17%	0,0373
Relatív kockázat	0,40			0,50
95%-os CI	(0,15, 0,80)			(0,26, 0,97)

A biztonságossági végpontok (nagyfokú vérzés, kompozit végpontként a nagyfokú és a CRNM vérzés, illetve az összes vérzés) hasonló arányt mutattak a 2,5 mg apixabánnal, illetve a 40 mg enoxaparinnal kezelt betegek adatainak összehasonlítása során (lásd 6. táblázat). Valamennyi vérzési kritérium magába foglalta a műtét helyén fellépő vérzést.

6. táblázat: Pivotális III. fázisú vizsgálatok vérzésekre vonatkozó eredményei*

	ADVANCE-3		ADVANCE-2
	Apixabán 2,5 mg per os naponta kétszer 35 ± 3 nap	Enoxaparin 40 mg sc. naponta egyszer 35 ± 3 nap	Apixabán 2,5 mg per os naponta kétszer 12 ± 2 nap	Enoxaparin 40 mg sc. naponta egyszer 12 ± 2 nap
Kezeltek száma	n = 2673	n = 2659	n = 1501	n = 1508
Kezelési időszak 1
Nagyfokú	22 (0,8%)	18 (0,7%)	9 (0,6%)	14 (0,9%)
Halálos	0	0	0	0
Nagyfokú + CRNM	129 (4,8%)	134 (5,0%)	53 (3,5%)	72 (4,8%)
Összes	313 (11,7%)	334 (12,6%)	104 (6,9%)	126 (8,4%)
Műtét utáni kezelési időszak 2
Nagyfokú	9 (0,3%)	11 (0,4%)	4 (0,3%)	9 (0,6%)
Halálos	0	0	0	0
Nagyfokú + CRNM	96 (3,6%)	115 (4,3%)	41 (2,7%)	56 (3,7%)
Összes	261 (9,8%)	293 (11,0%)	89 (5,9%)	103 (6,8%)

* Valamennyi vérzési kritérium magába foglalta a műtét helyén fellépő vérzést.

¹ Az első dózis enoxaparin (műtét előtti) beadását követő események

² Az első dózis apixabán (műtét utáni) beadását követő események

A vérzés, az anaemia és a transzamináz-eltérések (pl. GPT-szint) összesített előfordulási gyakorisága numerikusan alacsonyabb volt az apixabánnal kezelt betegeknél, mint a II. fázisú és III. fázisú vizsgálatokban enoxaparinnal kezelt, elektív csípő- és térdprotézisműtéten átesett betegeknél.

A térdprotézisműtét-vizsgálatban a tervezett kezelési időszak alatt az apixabán-karon 4 pulmonalis emboliát diagnosztizáltak, míg az enoxaparin-karon egyetlen esetet sem észleltek. A pulmonalis emboliának erre a magasabb számára nem adható magyarázat.

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvularis pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél

Összesen 23 799 felnőtt beteget randomizáltak a klinikai programba (ARISTOTLE: apixabán versus warfarin, AVERROES: apixabán versus ASA), közülük 11 927 beteget randomizáltak apixabánra. A programot úgy tervezték, hogy igazolja az apixabán hatásosságát és biztonságosságát a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknek egy vagy több további kockázati tényezőjük is van, mint például:

• korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA),

• életkor ≥75 év,

• hypertonia,

• diabetes mellitus,

• tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥II).

ARISTOTLE vizsgálat

Az ARISTOTLE vizsgálatban összesen 18 201 felnőtt beteget randomizáltak naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [4,7%], lásd 4.2 pont) apixabánnal vagy warfarinnal végzett kettős vak kezelésre (cél INR-tartomány 2,0-3,0), és a betegek a vizsgált hatóanyagot átlagosan 20 hónapig kapták. Az átlagéletkor 69,1 év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,1 volt, és a betegek 18,9%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja.

A vizsgálatban az apixabán a warfarinhoz képest statisztikailag szignifikánsan szuperior volt a stroke-prevenció (haemorrhagiás vagy ischaemiás) és szisztémás embolizáció elsődleges végpontban (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: Hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE vizsgálatban

	Apixabán N = 9120 n (%/év)	Warfarin N = 9081 n (%/év)	Relatív hazárd (95%-os CI)	p-érték
Stroke vagy szisztémás embolizáció	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Stroke
Ischaemiás vagy nem meghatározott	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Haemorrhagiás	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Szisztémás embolizáció	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2-3) eltöltött időtartam (time in therapeutic range, TTR) 66% volt.

Az apixabán a warfarinhoz képest a középső TTR különböző szintjein a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenését mutatta. A középsővel összhangban a TTR legfelső kvartilisában az apixabán vs. warfarin relatív hazárdja 0,73 volt (95%-os CI 0,38, 1,40).

A vizsgálatban előforduló általános 1-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében a nagyfokú vérzés és összmortalitás legfontosabb másodlagos végpontokat egy előre meghatározott hierarchikus vizsgálati stratégia szerint tesztelték. A nagyfokú vérzés és összmortalitás mint legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében egyaránt statisztikailag szignifikánsan szuperior eredményeket értek el (lásd 8. táblázat). Az INR monitorozásának javításával az apixabán warfarinhoz viszonyított, az összmortalitás tekintetében megfigyelt előnye eltűnik.

8. táblázat: Másodlagos végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE vizsgálatban

	Apixabán N = 9088 n (%/év)	Warfarin N = 9052 n (%/év)	Relatív hazárd (95%-os CI)	p-érték
Vérzéses végpontok
Nagyfokú*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Halálos	10 (0,06)	37 (0,24)
Intracranialis	52 (0,33)	122 (0,80)
Nagyfokú + CRNM†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Összes	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Egyéb végpontok
Összmortalitás	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Myocardialis infarctus	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

*A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH – Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták.

† Klinikailag jelentős, nem nagyfokú vérzés.

Az ARISTOTLE vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,8% volt az apixabán és 2,6% volt a warfarin esetén.

^{Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS}2^{-pontszám, az életkor, a testtömeg, a} nem, a vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a hatásossági eredmények összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott elsődleges hatásossági eredményekkel.

Az ISTH definíciója szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) incidenciája 0,76%/év volt az apixabán és 0,86%/év volt a warfarin mellett.

Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a nagyfokú vérzések összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott eredményekkel.

AVERROES vizsgálat

Az AVERROES vizsgálatban összesen 5598 olyan felnőtt beteget, akiket a vizsgálatot végzők nem tartottak alkalmasnak a K-vitamin-antagonista-kezelésre, naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [6,4%], lásd 4.2 pont) apixabán- vagy acetilszalicilsav-kezelésre randomizáltak. Az acetilszalicilsavat a vizsgálatot végző megítélése szerint napi egyszeri 81 mg-os (64%), 162 mg-os (26,9%), 243 mg-os (2,1%) vagy 324 mg-os (6,6%) adagban adták. A betegek átlagosan 14 hónapig kapták a vizsgált hatóanyagot. Az átlagéletkor 69,9 év, az átlagos ^CHADS2 ^{pontszám 2,0 volt, és a betegek 13,6%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja.}

Az AVERROES vizsgálatban a K-vitamin-antagonista-kezelésre való alkalmatlanság gyakori okai közé tartozott az INR-értékek kívánt intervallumban tartásának képtelensége vagy annak valószínűtlensége (42,6%); az, hogy a beteg visszautasította a K-vitamin-antagonistával végzett ^{kezelést (37,4%); a CHADS}2^{-pontszám = 1, és az orvos nem javasolta a K-vitamin-antagonista-kezelést} (21,3%); nem lehetett megbízni abban, hogy a beteg betartja a K-vitamin-antagonista mellé kapott gyógyszerekre vonatkozó utasításokat (15,0%); valamint az, hogy a dózis sürgős megváltoztatása esetén nehéz vagy várhatóan nehéz elérni a beteget (11,7%).

A független adatfigyelő bizottság ajánlása alapján az AVERROES vizsgálatot idő előtt leállították, mert egy elfogadható biztonságossági profil mellett egyértelmű bizonyíték volt a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenésére.

Az AVERROES vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatti abbahagyásának összesített aránya 1,5% volt az apixabán, és 1,3% volt az acetilszalicilsav esetén.

A vizsgálatban az apixabán az acetilszalicilsavhoz képest statisztikailag szignifikánsan szuperior volt a stroke (haemorrhagiás, ischaemiás vagy nem meghatározott) vagy szisztémás embolizáció prevenció elsődleges végpontban (lásd 9. táblázat).

9. táblázat: Legfontosabb hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES vizsgálatban

	Apixabán N = 2807 n (%/év)	Acetilszalicilsav N = 2791 n (%/év)	Relatív hazárd (95%-os CI)	p-érték
Stroke vagy szisztémás embolizáció*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Stroke
Ischaemiás vagy nem meghatározott	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Haemorrhagiás	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Szisztémás embolizáció	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Stroke, szisztémás embolizáció, MI vagy vascularis eredetű halál*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Myocardialis infarctus	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Vascularis eredetű halál	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Összmortalitás†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

• A vizsgálatban előforduló általános I-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében egy szekvenciális vizsgálati stratégia szerint értékelték.

† Másodlagos végpont.

A nagyfokú vérzés előfordulási gyakoriságában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az apixabán és az acetilszalicilsav között (lásd 10. táblázat).

10. táblázat: Vérzéses események pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES vizsgálatban

	Apixabán N = 2798 n (%/év)	Acetilszalicilsav N = 2780 n (%/év)	Relatív hazárd (95%-os CI)	p-érték
Nagyfokú*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Végzetes kimenetelű, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Intracranialis, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Nagyfokú + CRNM†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Összes	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

*A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH – Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták.

† Klinikailag jelentős, nem nagyfokú vérzés

NVPF-betegek ACS-sel és/vagy PCI beavatkozással

Az AUGUSTUS egy nyílt, randomizált, kontrollos, 2×2 faktoriális elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 4614 felnőtt NVPF-beteget vontak be, akik ACS-ben szenvedtek (43%) és/vagy akiknél PCI-t végeztek (56%). Minden beteg háttérkezelésként P2Y12-gátló-kezelésben (klopidogrel: 90,3%) részesült a helyi standard ellátásnak megfelelően.

A betegeket az ACS és/vagy PCI után legfeljebb 14 nappal randomizálták napi kétszer 5 mg apixabánra (vagy naponta kétszer 2,5 mg-ra, ha kettő vagy több dóziscsökkentési feltétel is teljesült; 4,2 % kapott kisebb dózist) vagy K-vitamin-antagonistára, valamint acetilszalicilsavra (napi egyszer 81 mg) vagy placebóra. Az átlagéletkor 69,9 év volt, a randomizált betegek 94%-ánál a ^CHA2^DS2^{-VASc pontszám >2 volt, és 47%-ánál a HAS-BLED pontszám >3 volt. A K-vitamin-} antagonistára randomizált betegek esetében 56% volt a terápiás tartományban (INR 2–3), 32% a TTR alatt és 12% a TTR felett töltött időtartam.

Az AUGUSTUS vizsgálat elsődleges célja a biztonságosság felmérése volt, és az elsődleges végpont az ISTH szerinti nagyfokú vagy CRNM vérzés volt. Az apixabán és a K-vitamin-antagonista összehasonlításában az elsődleges biztonságossági végpont, az ISTH szerinti nagyfokú vagy CRNM vérzés, a 6. hónapra 241 (10,5%) betegnél következett be az apixabán-karon, illetve 332 (14,7%)

betegnél a K-vitamin-antagonista-karon (relatív hazárd 0,69, 95%-os CI: 0,58, 0,82; 2 oldalas

p <0,0001 a noninferioritás, és p <0,0001 a szuperioritás tekintetében). A K-vitamin-antagonista esetén a TTR szerinti alcsoportok azt mutatták, hogy a legnagyobb vérzési arány a TTR legalsó kvartilisére volt jellemző. A vérzés aránya hasonló volt az apixabán és a TTR legfelső kvartilise esetében.

Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a 6. hónapban az ISTH szerinti nagyfokú vagy CRNM vérzés elsődleges biztonságossági végpontja 367 (16,1%) betegnél következett be az acetilszalicilsav-karon és 204 (9,0%) betegnél a placebokaron (relatív hazárd 1,88, 95%-os CI: 1,58–

2,23; 2 oldalas p <0,0001).

Számszerűen, az apixabánnal kezelt betegek közül 157-nél (13,7%) fordult elő nagyfokú vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 84 (7,4%) betegnél a placebokaron. A K-vitamin-antagonistával kezelt betegek közül 208-nál (18,5%) fordult elő nagyfokú vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 122 (10,8%) betegnél a placebokaron.

Az egyéb kezelési hatásokat a vizsgálat másodlagos célkitűzéseként értékelték, összetett végpontokkal.

Az apixabán és a K-vitamin-antagonista összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 541-nél (23,5%), míg a K-vitamin-antagonistával kezeltek közül 632-nél (27,4%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 170-nél (7,4%), míg a K-vitamin-antagonistával kezeltek közül 182-nél (7,9%) fordult elő.

Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 604-nél (26,2%), míg a placebóval kezeltek közül 569-nél (24,7%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 163-nál (7,1%), míg a placebóval kezeltek közül 189-nél (8,2%) fordult elő.

Kardioverzióban részesülő betegek

Az EMANATE egy nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 1500 felnőtt beteget vontak be, akik nem kaptak korábban oralis antikoagulánst vagy kevesebb mint 48 órája kaptak előkezelést, és akiket NVPF miatt kardioverzióra jegyeztek elő. A betegeket 1 : 1 arányban randomizálták apixabánra vagy heparinra és/vagy K-vitamin-antagonistára a cardiovascularis események megelőzése érdekében.

Elektromos és/vagy gyógyszeres kardioverziót végeztek legalább 5 adag, naponta kétszeri 5 mg-os apixabán után (vagy naponta kétszeri 2,5 mg után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), illetve legalább 2 órával egy 10 mg os feltöltő dózist követően (vagy 5 mg feltöltő dózis után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), amennyiben hamarabb volt szükség a kardioverzió elvégzésére. Az apixabán-csoportban 342 beteg kapott feltöltő dózist (331 beteg kapott 10 mg-os adagot és 11 beteg kapott 5 mg-os adagot).

Nem fordult elő stroke (0%) az apixabán-csoportban (n = 753), és 6 (0,80%) stroke fordult elő a heparin- és/vagy K-vitamin-antagonista-csoportban (n = 747; relatív kockázat 0,00, 95% os CI: 0,00; 0,64). Valamely okból elhalálozás az apixabán-csoportban 2 betegnél (0,27%) fordult elő, a heparin- és/vagy K-vitamin-antagonista-csoportban pedig 1 betegnél (0,13%). Nem jelentettek szisztémás embóliás eseményt.

Az apixabán-csoportban 3 betegnél (0,41%) fordult elő nagyfokú vérzés, és 11 betegnél (1,50%) klinikailag jelentős, nem nagyfokú vérzési esemény, a heparin- és/vagy K-vitamin-antagonista-csoportban pedig ezek sorrendben 6 betegnél (0,83%), illetve 13 betegnél (1,80%) fordultak elő.

Ez a feltáró vizsgálat összemérhető hatásosságot és biztonságosságot mutatott az apixabán- és a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista-csoportban a kardioverzió esetén.

Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt)

A felnőttek körében végzett klinikai programot (AMPLIFY: apixabán versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixabán versus placebo) úgy tervezték, hogy igazolja az MVT és/vagy PE kezelésére adott apixabán hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY), illetve az MVT és/vagy PE 6-12 hónapig tartó antikoaguláns kezelése után, az MVT és/vagy a PE kiújulásának megelőzésére adott, kiterjesztett kezelés hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY-EXT). Mindkét vizsgálat randomizált, párhuzamos csoportos, kettős vak, nemzetközi vizsgálat volt, amit tünetekkel járó, proximalis típusú mélyvénás thrombosisos vagy tünetekkel járó pulmonalis emboliás betegek bevonásával végeztek. Az összes fontosabb biztonságossági és hatásossági végpontot egy független bizottság, a kapott kezelést nem ismerve ítélte meg.

AMPLIFY vizsgálat

Az AMPLIFY-vizsgálatba összesen 5395 felnőtt beteget randomizáltak 7 napig tartó, naponta kétszer 10 mg per os apixabán-kezelésre, amit 6 hónapig naponta kétszer 5 mg per os apixabán alkalmazása követett, vagy pedig legalább 5 napig tartó (amíg az INR 2), naponta kétszer 1 mg/kg subcutan enoxaparinnal és 6 hónapig tartó per os warfarinnal (elérendő INR-tartomány 2,0-3,0) végzett kezelésre.

Az átlagéletkor 56,9 év volt, és a randomizált betegek 89,8%-ának volt ok nélküli VTE eseménye.

A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0-3,0) eltöltött időtartam (time in therapeutic range, TTR) átlagos aránya 60,9% volt. Az apixabánnal a vizsgálati centrumra jellemző, különböző TTR-szintektől függetlenül csökkent a szimptomatikus VTE események kiújulása és a VTE-vel összefüggő halálozás. A centrumnak megfelelő legfelső TTR kvartilisben az apixabánnal 0,79 (95%-os CI: 0,39; 1,61) volt a relatív kockázat az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest.

A vizsgálatban kimutatták, hogy az apixabán noninferior volt az enoxaparin-/warfarin-kezeléshez képest a kombinált elsődleges végpontban, melynek összetevői: az igazolt, recidív szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) és a VTE-vel összefüggő halálozás (lásd 11. táblázat).

11. táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat hatásossági eredményei

	Apixabán N = 2609 n (%)	Enoxaparin/ Warfar in N = 2635	Relatív kockázat (95%-os CI)
		n (%)
VTE vagy VTE-vel összefüggő halálozás	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18)*
MVT	20 (0,7)	33 (1,2)
PE	27 (1,0)	23 (0,9)
VTE-vel összefüggő halálozás	12 (0,4)	15 (0,6)
VTE vagy összmortalitás	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
VTE vagy CV eredetű halálozás	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
VTE, VTE-vel összefüggő halálozás vagy nagyfokú vérzés	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

• Noninferior az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest (p-érték <0,0001)

Az apixabánnak a VTE kezdeti kezelésében mutatott hatásossága egybehangzó volt a PE [relatív kockázat 0,9; 95%-os CI (0,5; 1,6)] vagy MVT [relatív kockázat 0,8; 95%-os CI (0,5; 1,3)] miatt kezelt betegeknél. Az egyes alcsoportokban mutatott hatásossága – így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI), a vesefunkció, a kezelt PE-index nagysága, a mélyvénás thrombosist okozó thrombus lokalizációja vagy a korábbi parenteralis heparinkezelés szerint – általában konzekvens volt.

Az elsődleges biztonságossági végpont a nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban az apixabán statisztikailag szuperiornak bizonyult az elsődleges biztonságossági végpontban az enoxaparin-/warfarin-kezeléssel szemben [relatív kockázat 0,31; 95%-os konfidenciaintervallum (0,17; 0,55), p-érték <0,0001] (lásd 12. táblázat).

12. táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat vérzésekre vonatkozó eredményei

	Apixabán	Enoxaparin/	Relatív kockázat
	N = 2676	Warfarin	(95%-os CI)
	n (%)	N = 2689
		n (%)
Nagyfokú	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Nagyfokú + CRNM	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Kisfokú	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Összes	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

A bármilyen anatómiai lokalizációjú, igazolt nagyfokú vérzés és a klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM) vérzés általában alacsonyabb volt az apixabán-csoportban, mint az enoxaparin/warfarin-csoportban. Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés az apixabánnal kezelt betegek közül 6-nál (0,2%), az enoxaparinnal/warfarinnal kezelt betegek közül 17‑nél (0,6%) fordult elő.

AMPLIFY-EXT vizsgálat

Az AMPLIFY-EXT vizsgálatba összesen 2482 felnőtt beteget randomizáltak 12 hónapig tartó, naponta kétszer 2,5 mg per os apixabán-kezelésre, naponta kétszer 5 mg per os apixabán-kezelésre vagy placebóra, a 6-12 hónapig tartó, kezdeti antikoaguláns kezelés befejezése után. Közülük 836 beteg (33,7%) vett részt az AMPLIFY vizsgálatban az AMPLIFY-EXT vizsgálatba történő beválogatás előtt.

Az átlagéletkor 56,7 év volt, és a randomizált betegek 91,7%-ának volt ok nélküli VTE eseménye.

A vizsgálatban az apixabán mindkét dózisa statisztikailag szuperior volt a placebóval szemben az elsődleges végpontban, melynek összetevői: az ismételten jelentkező szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) vagy az összmortalitás (lásd 13. táblázat).

13. táblázat: Az AMPLIFY EXT-vizsgálat hatásossági eredményei

	Apixabán	Apixabán	Placebo	Relatív kockázat (95%-os CI)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 813)	(N = 829)	Apix 2,5 mg vs. placebo	Apix 5,0 mg vs. placebo
	n (%)
Ismételt VTE vagy összmortalitás	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)¥	0,19 (0,11; 0,33)¥
MVT*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
PE*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Összmorta litás	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Ismételt VTE	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19	0,20
vagy VTE-vel összefüggő				(0,11; 0,33)	(0,11; 0,34)
halálozás
Ismételt VTE	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18	0,19
vagy CV eredetű				(0,10; 0,32)	(0,11; 0,33)
halálozás
Nem halálos MVT†	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
Nem halálos	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51	0,27
PE†				(0,22; 1,21)	(0,09; 0,80)
VTE-vel összefüggő halálozás	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ p-érték <0,0001

• Azoknál a betegeknél, akiknél az összetett végponthoz számított események közül több is előfordult, csak az első eseményt jelentették (ha például egy betegnél MVT, majd egy PE is előfordult, akkor csak az MVT-t jelentették).

† Az egyes betegeknél több esemény is bekövetkezhetett, ezért mindkét kategóriába be lehetett sorolni őket.

Az apixabán megtartotta a kiújuló VTE prevenciójában mutatott hatásosságát az egyes alcsoportokban így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI) vagy a vesefunkció szerinti alcsoportokban.

Az elsődleges biztonságossági végpont a kezelési időszak alatti nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban a nagyfokú vérzés incidenciája egyik apixabán-dózis esetén sem különbözött statisztikailag a placebo esetén észlelttől. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a nagyfokú + klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM), továbbá a kisfokú és az összes vérzés incidenciája között a naponta kétszer 2,5 mg apixabán és a placebo terápiás csoportok esetén (lásd 14. táblázat).

14. táblázat: Az AMPLIFY-EXT vizsgálat vérzésekre vonatkozó eredményei

	Apixabán	Apixabán	Placebo	Relatív kockázat (95%-os CI)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 811)	(N = 826)	Apix 2,5 mg vs. placebo	Apix 5,0 mg vs. placebo
		n (%)
Nagyfokú	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Nagyfokú + CRNM	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
Kisfokú	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
Összes	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés a naponta kétszer 5 mg apixabánnal kezelt betegek közül 1-nél (0,1%), a naponta kétszer 2,5 mg apixabánnal kezelt betegek közül egynél sem, a placebóval kezelt betegek közül pedig 1-nél (0,1%) fordult elő.

Gyermekek és serdülők

A vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól a betöltött 18 éves életkorig)

A CV185325 az apixabán randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálata volt a VTE kezelésére gyermekeknél és serdülőknél. Ebbe a leíró hatásossági és biztonságossági vizsgálatba 217 gyermeket és serdülőt vontak be, akik véralvadásgátló kezelést igényeltek VTE kezelése vagy a VTE kiújulásának megelőzése céljából; 137 beteg az 1. korcsoportba (12 – <18 év), 44 beteg a 2. korcsoportba (2 – <12 év), 32 beteg a 3. korcsoportba (28 nap – <2 év) és 4 beteg a

4. korcsoportba (születés – <28 nap) tartozott. A beválasztást indokló VTE-t képalkotással igazolták és függetlenül értékelték. A randomizálás előtt a betegeket a standard ellátás szerinti véralvadásgátló kezelésben részesítették legfeljebb 14 napig (a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt a standard antikoaguláns kezelés átlagos időtartama (SD) 4,8 (2,5) nap volt, és a betegek 92,3%-a kezdte meg a kezelést ≤7 napon belül). A betegeket 2 : 1 arányban randomizálták, és az életkornak megfelelő gyógyszerformában kaptak apixabánt (testtömeghez igazított dózisban, ami megfelelt a felnőtteknél alkalmazott napi kétszer 10 mg feltöltő dózisnak 7 napig, amit napi kétszer 5 mg követett) vagy a standard ellátás szerinti kezelést. A 2 – <18 éves betegeknél a standard ellátás szerinti kezelés kis molekulatömegű heparinból (LMWH), nem frakcionált heparinból (UFH) vagy K-vitamin-antagonistából (VKA) állt. A 28 napos – <2 éves betegeknél a standard ellátás csak heparinokból állt (UFH vagy LMWH). A fő kezelési időszak 42-84 napig tartott a <2 éves betegeknél, és 84 napig a >2 éves betegeknél. A 28 napos – <18 éves, apixabán-kezelésre randomizált betegeknek lehetőségük volt az apixabán-kezelést további 6-12 hétig folytatni a kiterjesztett vizsgálati szakaszban.

Az elsődleges hatásossági végpont a képalkotással megerősített és elbírált összes, tünetet okozó vagy tünetmentes VTE kiújulása és a VTE-vel összefüggő halálozás összetett végpont volt. Egyik kezelési csoportban sem fordult elő VTE-vel összefüggő halálozás. Összesen 4 beteg (2,8%) az apixabán-csoportban és 2 beteg (2,8%) a standard ellátás szerinti kezelést kapó csoportban tapasztalt legalább 1 elbírált, tünetet okozó vagy tünetmentes VTE-kiújulás eseményt.

Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon kezelt 143 betegnél 84,0 nap volt. Az expozíció 67 betegnél (46,9%) haladta meg a 84 napot. Az elsődleges biztonságossági végpontot, a nagyfokú és a CRNM vérzést 2 betegnél (1,4%) tapasztalták az apixabán-karon és 1 betegnél (1,4%) a standard ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon, a relatív kockázat 0,99 volt (95%-os CI: 0,1; 10,8). Ez minden esetben CRNM vérzést jelentett. Kisfokú vérzést 51 betegnél (35,7%) jelentettek az apixabán-csoportban és 21 betegnél (29,6%) a standard ellátás szerinti kezelést kapó csoportban; a relatív kockázat 1,19 volt (95%-os CI: 0,8; 1,8).

A nagyfokú vérzést olyan vérzésként határozták meg, amely a következő kritériumok közül egynek vagy többnek megfelel: (1) halálos vérzés; (2) klinikailag nyilvánvaló vérzés, amely a Hgb-szint legalább 20 g/l-es (2 g/dl) csökkenésével jár 24 órás időszak alatt; (3) retroperitonealis, pulmonalis, intracranialis vagy más módon a központi idegrendszert érintő vérzés; valamint (4) műtőben végzett sebészi beavatkozást (beleértve az intervenciós radiológiát) igénylő vérzés.

A CRNM vérzést olyan vérzésként határozták meg, amely a következő kritériumok egyikének vagy mind a kettőnek megfelel: (1) nyilvánvaló vérzés, amelynek kezelésére vérkészítményt adnak be, és amely nem közvetlenül az alany alapbetegségének tulajdonítható, valamint (2) olyan, nem műtét során jelentkező vérzés, amely a vérzéscsillapításhoz orvosi vagy sebészi beavatkozást igényel.

Kisfokú vérzésnek minősült a vérzés minden olyan nyilvánvaló vagy makroszkópos bizonyítéka, amely nem felel meg sem a nagyfokú, sem a klinikailag jelentős, nem nagyfokú vérzés fenti kritériumainak. A menstruációs vérzést kisfokú vérzéses eseménynek minősítették, nem pedig klinikailag jelentős, nem nagyfokú vérzésnek.

Az 53 azon beteg esetén, aki belépett a kiterjesztett szakaszba és apixabán-kezelést kapott, nem jelentkezett tünetet okozó vagy tünetmentes VTE-kiújulás esemény, és nem jelentettek VTE-vel összefüggő halálozást. A kiterjesztett szakaszban egy betegnél sem jelentkezett nagyfokú vagy

CRNM vérzésnek megítélt esemény. A kiterjesztett szakaszban 8 beteg (8/53; 15,1%) tapasztalt kisfokú vérzéses eseményt.

Az apixabán-csoportban 3 halálozás és a standard ellátás szerinti kezelést alkalmazó csoportban

1 halálozás fordult elő: ezek mindegyikét a kezeléssel nem összefüggőnek ítélte meg a vizsgáló. A független eseményértékelő bizottság megítélése szerint ezen halálesetek egyike sem a VTE vagy vérzéses esemény miatt következett be.

Az apixabán gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági adatbázisa a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére vonatkozó CV185325 vizsgálaton alapul, melyet a PREVAPIX-ALL vizsgálat és a SAXOPHONE vizsgálat egészített ki a VTE elsődleges prophylaxisára vonatkozóan, valamint az egyszeri dózist vizsgáló CV185118 vizsgálat. 970 gyermeket és serdülőt vontak be, közülük 568 beteg kapott apixabánt.

Gyermekek és serdülők esetén nincs engedélyezett javallat a VTE elsődleges prophylaxisában.

A VTE megelőzése akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy lymphoblastos lymphomában (LL) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

A PREVAPIX-ALL vizsgálatban összesen 512, ≥1 és <18 év közötti életkorú, ALL-lel vagy LL-lel újonnan diagnosztizált, egy centrális vénás hozzáférést biztosító beültetett eszközön keresztül, aszparaginázt tartalmazó indukciós kemoterápiát kapó beteget randomizáltak 1 : 1 arányban, nyílt elrendezésben, tromboprofilaktikus kezelésre apixabánnal vagy a standard ellátás szerint (szisztémás antikoaguláns kezelés nélkül). Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy terveztek meg, hogy az a napi kétszer 2,5 mg-ot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 15. táblázat). A vizsgálatban 2,5 mg-os és 0,5 mg-os tablettát vagy 0,4 mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon 25 nap volt.

15. táblázat: Az apixabán adagolása a PREVAPIX-ALL vizsgálatban

Testtömegtartomány	Adagolási rend
6 – <10,5 kg	0,5 mg naponta kétszer
10,5 – <18 kg	1 mg naponta kétszer
18 – <25 kg	1,5 mg naponta kétszer
25 – <35 kg	2 mg naponta kétszer
≥35 kg	2,5 mg naponta kétszer

Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt, tünetekkel járó és tünetmentes, nem halálos mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, cerebralis vénás sinus thrombosis és vénás thromboemboliával összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Az elsődleges hatásossági végpont incidenciája 31 (12,1%) volt az apixabán-karon és 45 (17,6%) a standard ellátást alkalmazó karon. A relatív kockázatcsökkenés nem érte el a szignifikancia szintjét.

A biztonságossági végpontokat az ISTH kritériumai szerint ítélték meg. Az elsődleges biztonságossági végpont, a nagyfokú vérzés az egyes kezelési karokon a betegek 0,8%-ánál jelentkezett. CRNM vérzés 11 betegnél (4,3%) jelentkezett az apixabán-karon és 3 betegnél (1,2%) a standard ellátást alkalmazó karon. A kezelési különbséghez hozzájáruló leggyakoribb CRNM vérzéses esemény enyhe vagy közepes intenzitású epistaxis volt. Kisfokú vérzéses események 37 betegnél (14,5%) fordultak elő az apixabán-karon és 20 betegnél (7,8%) a standard ellátást alkalmazó karon.

A thromboembolia (TE) megelőzése veleszületett vagy szerzett szívbetegséggel élő gyermekeknél és serdülőknél

A SAXOPHONE egy 2 : 1 arányban randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, összehasonlító vizsgálat volt 28 nap és a betöltött 18. életév közötti életkorú, veleszületett vagy szerzett szívbetegségben szenvedő, antikoagulálást igénylő betegeknél. A betegek apixabánt vagy a standard tromboprofilaktikus ellátást kapták: egy K-vitamin-antagonistát vagy kis molekulatömegű heparint. Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy terveztek meg, hogy az a napi kétszer 5 mg-os adagot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 16. táblázat). A vizsgálatban 5 mg-os és 0,5 mg-os tablettát vagy 0,4 mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció átlagos időtartama az apixabán-karon 331 nap volt.

16.táblázat: Az apixabán adagolása a SAXOPHONE vizsgálatban

Testtömegtartomány	Adagolási rend
6 – <9 kg	1 mg naponta kétszer
9 – <12 kg	1,5 mg naponta kétszer
12 – <18 kg	2 mg naponta kétszer
18 – <25 kg	3 mg naponta kétszer
25 – <35 kg	4 mg naponta kétszer
≥35 kg	5 mg naponta kétszer

Az elsődleges biztonságossági végpont, az ISTH által meghatározott, igazolt nagyfokú és CRNM vérzés összetett végpont 126 beteg közül 1-nél (0,8%) fordult elő az apixabán-karon és 62 beteg közül 3-nál (4,8%) a standard ellátást alkalmazó karon. A másodlagos biztonságossági végpontokat jelentő igazolt nagyfokú, CRNM és összes vérzéses események incidenciája hasonló volt a két kezelési karon. A nemkívánatos esemény, intolerancia vagy vérzés miatti kezelésleállítás másodlagos biztonságossági végpontot 7 alanynál (5,6%) jelentették az apixabán-karon és 1 alanynál (1,6%) a standard ellátást alkalmazó karon. Egyik kar egyik betege sem tapasztalt thromboemboliás eseményt. Egyik kezelési karon sem fordult elő halálozás.

Ezt a vizsgálatot prospektíven tervezték meg a leíró hatásosság és biztonságosság tekintetében, mivel ebben a populációban a TE és a vérzéses események incidenciája várhatóan alacsony. A TE események vizsgálatban megfigyelt alacsony incidenciája miatt végső előny/kockázat elemzést nem lehetett végezni.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az apixabán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a vénás thromboembolia kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

^Az apixabán abszolút biohasznosulása felnőtteknél, 10 mg-os dózisig körülbelül 50%. Az apixabán gyorsan ^{felszívódik, csúcskoncentrációját (C}max^{) 3–4 órával a tabletta bevétele után éri el. Az étellel együtt történő bevétel 10 mg-os dózis mellett nem befolyásolja az apixabán AUC- vagy C}max^{-értékét. Az apixabán étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.}

Az apixabán naponta 10 mg-ig növekvő, szájon át történő adagolás mellett a dózissal arányos, lineáris farmakokinetikát mutat. A 25 mg-os vagy annál nagyobb adagban az apixabán az oldódás által korlátozott felszívódást mutat, csökkent biohasznosulással. Az apixabán-expozíciós paraméterek alacsony, illetve közepes mértékű variabilitást mutatnak, amit az egyénen belüli variabilitás kb. 20%-os variációs együtthatója, míg az egyének közötti variabilitás kb. 30%-os variációs együtthatója jelez.

10 mg apixabán 2 db porrá tört, 30 ml vízben szuszpendált 5 mg-os tabletta formájában, szájon át történő bevétele után az expozíció összemérhető volt 2 db 5 mg-os tabletta szájon át, egészben történő bevétele után mért expozícióval. 10 mg apixabán 2 db porrá tört, 30 g almapüréhez kevert 5 mg-os ^{tabletta formájában, szájon át történő beadása után a C}max ^{21%-kal, az AUC pedig 16%-kal} alacsonyabb volt, mint amit 2 db egészben bevett 5 mg-os tabletta után mértek. Az expozíció csökkenése nem minősül klinikailag jelentősnek.

Egy porrá tört, 60 ml 5%-os glükózoldatban szuszpendált 5 mg-os apixabán tabletta nasogastricus szondán át történő beadása után az expozíció hasonló volt olyan, más klinikai vizsgálatokban mért expozícióhoz, ahol egészséges alanyok egy 5 mg-os apixabán tablettát kaptak szájon át.

Az apixabán előre jelezhető, dózisarányos farmakokinetikai profilja miatt az elvégzett klinikai vizsgálatokból származó biohasznosulási eredmények kisebb apixabán-dózisokra is érvényesek.

Gyermekek és serdülők

Az apixabán felszívódása gyors, egy egyszeri adag alkalmazása után körülbelül 2 órával éri el a ^{csúcskoncentrációját (C}max^).

Eloszlás

^{A plazmafehérjékhez való kötődés felnőtteknél hozzávetőlegesen 87%. Eloszlási térfogata (V}ss⁾ hozzávetőlegesen 21 liter.

Nem állnak rendelkezésre az apixabán plazmaprotein-kötődésére vonatkozó adatok kifejezetten gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan.

Biotranszformáció és elimináció

Az apixabán több útvonalon keresztül eliminálódik. Felnőtteknél a bejuttatott apixabán-dózis mintegy 25%-a volt visszanyerhető metabolitok formájában, melynek nagyobbik hányada a székletből volt visszanyerhető. Az apixabán renalis kiválasztódása felnőtteknél a teljes clearance körülbelül 27%-át tette ki. Klinikai vizsgálatok során biliaris, illetve nem klinikai vizsgálatok során közvetlen intestinalis kiválasztódást is megfigyeltek.

Felnőtteknél az apixabán teljes clearance-e 3,3 l/óra, felezési ideje körülbelül 12 óra. Gyermekeknél és serdülőknél az apixabán teljes látszólagos clearance-e körülbelül 3,0 l/óra.

A biotranszformáció fő támadáspontjai a 3-oxopiperidinil csoport O-demetilációja és hidroxilációja. Az apixabán főként a CYP3A4/5 enzim útján metabolizálódik, a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2J2 kisebb fokú részvételével. A változatlan formájú apixabán a legfontosabb, hatóanyaggal összefüggő vegyület a humán plazmában, aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. Az apixabán szubsztrátja a transzportfehérjéknek, a P-gp-nek és az emlőrákrezisztencia-proteinnek (BCRP).

Idősek

Idős betegeknél (65 év felett) magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, mint a fiatal betegeknél, ^{az átlagos AUC-érték körülbelül 32%-kal volt magasabb, és nem volt különbség a C}max^-ban.

Vesekárosodás

A vesekárosodás nem volt hatással az apixabán csúcskoncentrációjára. A vesefunkció kreatinin-clearance-szel mért csökkenésével összefüggő, megnövekedett apixabán-expozíciót figyeltek meg. A normál kreatinin-clearance-ű betegekhez képest az apixabán plazmakoncentrációjának (AUC) növekedése enyhe vesekárosodás (kreatinin-clearance 51-80 ml/perc) esetén 16%-os, közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) esetén 29%-os, súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) esetén pedig 44%-os volt. A vesekárosodás nincs bizonyított hatással az apixabán plazmakoncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás közti összefüggésre.

Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az apixabán AUC-értéke a normál veseműködésű egyéneknél megfigyeltekhez képest 36%-kal nőtt, amikor közvetlenül hemodialízis után egyszeri 5 mg apixabán-adagot alkalmaztak. Az apixabán egyszeri, 5 mg-os adagjának alkalmazása után két órával megkezdett hemodialízis 14%-kal csökkentette az apixabán AUC-értékét ezeknél a végstádiumú vesebetegeknél, ami az apixabán esetében 18 ml/perc dialízis-clearance-nek felel meg. Ezért a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

A ≥2 éves korú gyermekeknél és serdülőknél a súlyos vesekárosodást 30 ml/perc/1,73 m² testfelület (BSA) alatti becsült glomerulusfiltrációs rátaként (eGFR) határozták meg. Az CV185325 vizsgálatban a 2 évesnél fiatalabb betegeknél a súlyos vesekárosodás küszöbértékének nemenkénti és születés utáni életkoronkénti meghatározása alább, a 17. táblázatban található; mind egyenértékű a ≥2 éves korúak eGFR <30 ml/perc/1,73 m² BSA értékével.

17. táblázat: A CV185325 vizsgálat eGFR alkalmassági küszöbértékei

Születés utáni életkor (nem)	GFR referenciatartomány (ml/perc/1,73 m2)	eGFR alkalmassági küszöbértéke*
1 hét (fiúk és lányok)	41 ± 15	≥8
2–8 hét (fiúk és lányok)	66 ± 25	≥12
>8 hét – <2 év (fiúk és lányok)	96 ± 22	≥22
2–12 év (fiúk és lányok)	133 ± 27	≥30
13–17 év (fiúk)	140 ± 30	≥30
13–17 év (lányok)	126 ± 22	≥30
*A CV185325 vizsgálatban való részvétel alkalmassági küszöbértéke, amelyben a becsült glomerulusfiltrációs rátát (eGFR) az ágy melletti, frissített Schwartz-egyenlettel számították ki (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ez a protokoll szerinti küszöbérték megfelelt azon eGFR-nek, amely alatt a jelölt beteget „elégtelen vesefunkciójúnak” ítélték, ami miatt nem vehetett részt a CV185325 vizsgálatban. Minden küszöbértéket eGFR <30% értékként adtak meg, amely a kornak és nemnek megfelelő GFR referenciatartomány alatti, az 1-es szórásnak (SD) megfelelő érték. A <2 éves korú betegek küszöbértékei egyenértékűek az eGFR <30 ml/perc/1,73 m2 értékkel, ami a súlyos veseelégtelenség hagyományos meghatározása >2 éves kor felett.

≤55 ml/perc/1,73 m² glomerulusfiltrációs rátával rendelkező betegek nem vettek részt a CV185325 vizsgálatban, noha az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás (eGFR ≥30 – <60 ml/perc/1,73 m² BSA) alapján alkalmasak lettek volna. A felnőttekre vonatkozó adatok, valamint az összes apixabánnal kezelt gyermek és serdülő korlátozott mennyiségű adata alapján nincs szükség dózismódosításra gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén.

Az apixabán nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Egy vizsgálat során – amely 8, enyhe májkárosodásban szenvedő beteget (Child Pugh A stádium, 5-ös pontszám [n = 6] és 6-os pontszám [n = 2]) és 8, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteget (Child Pugh B stádium, 7-es pontszám [n = 6] és 8-as pontszám [n = 2]) 16, egészséges kontrollszeméllyel hasonlított össze – az egyszeri dózisú 5 mg apixabán farmakokinetikája és farmakodinámiája nem mutatott eltérést a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xa faktor-ellenes aktivitás és az INR az egészséges, illetve az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Nemek közötti különbségek

A nőknél az apixabán expozíciója 18%-kal magasabb volt, mint férfiaknál.

A farmakokinetikai tulajdonságokat nemenként nem vizsgálták a gyermekeknél és serdülőknél.

Etnikai hovatartozás és rassz

Az I. fázisú vizsgálatok eredményei nem mutattak észrevehető különbséget az apixabán farmakokinetikájában a fehér bőrű / kaukázusi, az ázsiai és a fekete bőrű / afrikai és amerikai alanyok között. Egy apixabánt kapó betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzés eredményei általánosságban azonosak voltak az I. fázisú vizsgálat eredményeivel.

A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták az etnikai hovatartozással és a rasszal összefüggésben a gyermekeknél és serdülőknél.

Testtömeg

A 65-85 kg testtömegű betegeknél tapasztalt apixabán-expozícióhoz képest, a 120 kg-nál nagyobb testtömeg körülbelül 30%-kal alacsonyabb, míg az 50 kg-nál kisebb testtömeg körülbelül 30%-kal magasabb expozíciót eredményezett.

Az apixabán alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg alapján meghatározott fix dózison alapul.

A farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Az apixabán plazmakoncentrációja és különböző farmakodinámiás (FD) végpontok (Xa faktor-ellenes aktivitás [AXA], INR, PI, aPTI) farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) összefüggéseit széles tartományt felölelő adagok (0,5-50 mg) beadását követően vizsgálták felnőtteknél. Az apixabán plazmakoncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitása közötti kapcsolat legjobban egy lineáris modellel írható le. A betegeknél észlelt FK/FD összefüggés az egészséges alanyoknál tapasztalttal azonos volt.

Hasonlóképpen, a gyermekeknél és serdülőknél végzett FK/FD felmérés lineáris összefüggést mutatott az apixabán koncentrációja és az AXA között. Ez konzisztens a korábban felnőtteknél dokumentált összefüggéssel.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és embryofoetalis fejlődésre kifejtett és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt jelentősebb hatások az apixabán véralvadásgátlási paraméterekre gyakorolt farmakodinámiás hatásával voltak összefüggésben. A toxicitási vizsgálatokban a vérzési hajlam nem változott, vagy csak kis mértékben növekedett. Mivel ez a nem klinikai vizsgálatokhoz alkalmazott fajok emberekhez képest kisebb fokú érzékenységével magyarázható, ezt az eredményt az emberekre történő extrapoláláskor óvatossággal kell interpretálni.

Patkánytejben – feltehetően a tejbe történő aktív transzportnak köszönhetően – magas tej/maternalis ^{plazma arányt találtak (C}max^{-érték kb. 8, AUC-érték kb. 30).}

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz-nátrium

nátrium-lauril-szulfát

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

hipromellóz

hidroxipropilcellulóz

makrogol 6000

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év

4. Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 12, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 100, 168, 180 és 200 db filmtabletta Al//PVC/PVDC buborékcsomagolásban, dobozban, vagy

20×1, 60×1, 100×1 és 168×1 db filmtabletta Al//PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolásban, dobozban, vagy

200 db filmtabletta PP kupakkal lezárt HDPE tartályban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

6. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

6. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23925/01 10× Al//PVC/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-23925/02 20× Al//PVC/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-23925/03 60× Al//PVC/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-23925/04 60×1 Al//PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23925/05 100×1 Al//PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23925/06 168× Al//PVC/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-23925/07 200× Al//PVC/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-23925/18 200× HDPE tartály

6. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. augusztus 12.

6. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. július 15.