1. A GYÓGYSZER NEVE

Apixaban Stada 5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg apixabánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

1,60 mg laktózt tartalmaz 5 mg‑os filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Rózsaszín, ovális, egyik oldalán bemetszéssel ellátott, 11 mm hosszúságú, 6 mm szélességű és átlagosan 4,4 ± 0,4 mm magasságú filmtabletta.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő, olyan felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, például korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attak (TIA), 75 éves vagy annál idősebb, hypertonia, diabetes mellitus, valamint tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II).

Mélyvénás thrombosis (MVT) és a pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeket lásd a 4.4 pontban).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél

Az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 5 mg, szájon át alkalmazva.

Dóziscsökkentés

Az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 2,5 mg, szájon át alkalmazva azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább kettő megtalálható: életkor ≥ 80 év, testtömeg ≤ 60 kg vagy a szérum kreatininszint ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l).

A kezelést hosszú időn keresztül kell folytatni.

Az MVT kezelése, a PE kezelése és az MVT valamint a PE kiújulásának megelőzése (együtt: VTEt)

Az apixabán javasolt adagja akut mélyvénás thrombosis (MVT) kezelésére és pulmonalis embolia (PE) kezelésére naponta kétszer 10 mg szájon át alkalmazva az első 7 napon, majd azt követően naponta kétszer 5 mg szájon át alkalmazva. A rendelkezésre álló orvosi irányelvek szerint a rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápiának az átmeneti kockázati tényezőkön (pl. nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia.

MVT és PE kiújulásának megelőzésére az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 2,5 mg, szájon át alkalmazva. MVT és PE kiújulásának megelőzése javallatban a naponta kétszer 2,5 mg‑os dózist a 6 hónapig tartó, naponta kétszer 5 mg apixabánnal vagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1. táblázat mutatja (lásd még 5.1 pont).

1. táblázat: Ajánlott adagolás (VTEt)

	Adagolási rend	Maximális napi dózis
MVT vagy PE kezelése	naponta 2 × 10 mg az első 7 napon	20 mg
utána naponta 2 × 5 mg	10 mg
MVT és/vagy PE kiújulásának megelőzése, az MVT vagy a PE 6 hónapig tartó kezelésének befejezése után	naponta 2 × 2,5 mg	5 mg

A kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően egyénenként kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Kihagyott dózis

Ha egy adag kimarad, akkor a betegnek azonnal be kell vennie az Apixaban Stada‑t, majd a napi kétszeri alkalmazást a korábbiaknak megfelelően kell folytatnia.

Átállítás

A kezelés parenterális antikoagulánsokról Apixaban Stada‑ra (és fordítva) történő átállítását a következő előírt adag beadásának időpontjában lehet elvégezni (lásd 4.5 pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni.

Átállítás K-vitamin-antagonista-kezelésről Apixaban Stada‑ra

Amikor a betegeket K-vitamin-antagonista-kezelésről Apixaban Stada‑ra állítják át, akkor abba kell hagyni a warfarin- vagy más K-vitamin-antagonista-kezelést, és az Apixaban Stada‑t akkor kell elkezdeni, amikor a nemzetközi normalizált arány (INR) < 2.

Átállítás Apixaban Stada‑ról K-vitamin-antagonista kezelésre

Amikor a betegeket Apixaban Stada‑ról K‑vitamin-antagonista-kezelésre állítják át, akkor a K‑vitamin antagonista-kezelés elkezdése után még legalább 2 napig folytatni kell az Apixaban Stada adását. Az Apixaban Stada és a K‑vitamin-antagonista-kezelés 2 napos egyidejű alkalmazása után az Apixaban Stada következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR‑értéket. Az Apixaban Stada és K‑vitamin-antagonista-kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR ≥ 2,0.

Idősek

VTEt – A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

NVPF – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején).

Vesekárosodás

Az enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

• az MVT kezeléséhez, a PE kezeléséhez és az MVT és a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).

• stroke és szisztémás embolizáció prevenciójára alkalmazva a fentiekben leírtaknak megfelelő adagcsökkentésre van szükség a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknek szérum kreatininszintje ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l), életkoruk ≥ 80 év vagy testtömegük ≤ 60 kg. Az adagcsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15‑29 ml/perc) szenvedő betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2 pont):

• az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt óvatosan kell alkalmazni;

• stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek alacsonyabb, naponta kétszer 2,5 mg‑os apixabán dózist kell kapniuk.

Nincsenek klinikai tapasztalatok olyan betegekre vonatkozóan, akiknek a kreatinin-clearence‑e < 15 ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child Pugh A vagy B stádium) szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a glutamát‑piruvát‑transzamináz (GPT)/glutamát‑oxálacetát‑aminotranszferáz (GOT) májenzimek szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 2‑szeresét, vagy az összbilirubin szintje ≥ 1,5‑szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa. Ezért az Apixaban Stada‑t ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Apixaban Stada elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Testtömeg

VTEt – A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

NVPF –A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején).

Nemek

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Katéteres ablációban részesülő betegek (NVPF)

Az apixabán-kezelés folytatható a katéteres ablációban részesülő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).

Kardioverzión áteső betegek

Az apixabán‑kezelés elkezdhető vagy folytatható azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél (NVPF), akiknél kardioverzióra lehet szükség.

A korábban antikoagulánsokkal nem kezelt betegeknél a bal pitvari thrombus kizárása érdekében a kardioverzió előtt meg kell fontolni egy képalkotó eljárással végzett vizsgálat (pl. transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfia [CT]) elvégzését a megalapozott egészségügyi irányelvekkel összhangban.

Az apixabán-kezeléssel kezdő betegeknek naponta kétszer 5 mg‑ot kell adni legalább 2,5 napon keresztül (5 egyszeri adag) a kardioverzió előtt, hogy biztosított legyen a megfelelő mértékű antikoagulálás (lásd 5.1 pont). Az adagolást napi kétszer 2,5 mg apixabánra kell csökkenteni és azt legalább 2,5 napon keresztül (5 egyszeri adag) kell alkalmazni, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt).

Ha azelőtt van szükség kardioverzióra, hogy a beteg 5 adag apixabánt kaphatott, 10 mg feltöltő dózist kell kapnia, majd naponta kétszer 5 mg‑ot. Az adagolást le kell csökkenteni 5 mg feltöltő dózisra, majd naponta kétszer 2,5 mg‑ra, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). A feltöltő dózist legalább 2 órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1 pont).

A kardioverzióban részesülő összes betegnél a kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint bevette az apixabánt. A kezelés megkezdésére és a kezelés időtartamára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoagulációs kezelés érvényben lévő irányelveinek javaslatait.

Nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) és akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő és/vagy perkután coronaria intervencióban (PCI) részesülő betegek

Korlátozottak a rendelkezésre álló tapasztalatok az apixabán NVPF‑ben szenvedő betegek kezelésében ajánlott dózisáról olyan esetben, amikor thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel együttesen alkalmazzák ACS-ben szenvedő betegeknél és/vagy PCI‑n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Apixaban Stada‑t étkezés közben vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Az olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni a tablettákat egészben, az Apixaban Stada tablettákat porrá lehet törni, és szuszpendálni lehet vízben, glükóz 5%‑os vizes oldatában (G5W), almalében, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, és azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2 pont). Másik megoldásként az Apixaban Stada tablettákat porrá lehet törni és szuszpendálni 60 ml vízben vagy 5%‑os glükóz oldatban (G5W), majd nasogastricus szondán át azonnal be kell adni (lásd 5.2 pont).

A porrá tört Apixaban Stada tabletták vízben, 5%‑os glükóz oldatban (G5W), almalében és almapürében legfeljebb 4 órán keresztül stabilak.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

• Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2 pont).

• Léziók vagy bizonyos állapotok, ha ezek a nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magasabb kockázatával járó malignus daganatok jelenléte, friss agy- vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy-, gerinc- vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagealis varix, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

• Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (NFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparinszármazékokkal (fondaparinux, stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatrán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2 pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Haemorrhagia kockázata

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Óvatos alkalmazása ajánlott fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabán alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Bár az apixabán-kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segíthet információt nyújtani a klinikai döntéshez, mint például a túladagolás és a sürgős műtét, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor assay hasznos lehet (lásd 5.1 pont).

Rendelkezésre áll egy szer az apixabán Xa faktor-ellenes aktivitásának visszafordítására.

Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az apixabán és a thrombocytaaggregáció-gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5 pont).

Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotoninvisszavételt gátló szerekkel (SSRI‑k) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavételt gátló szerekkel (SNRI‑k) vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.

Műtét után más thrombocytaaggregáció-gátlók apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A pitvarfibrillációban és olyan állapotokban szenvedő betegeknél, akiknél ez egy vagy két szerből kombinált thrombocytaaggregáció-gátló kezelést tesz indokolttá, ennek a kezelésnek az apixabánnal történő kombinálása előtt a kezelés potenciális előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.

Egy pitvarfibrillációban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása az apixabánt kapó betegeknél az évenkénti 1,8%‑ról évenként 3,4%‑ra növelte a nagyfokú vérzés kockázatát, a warfarint kapó betegeknél az évenkénti 2,7%‑ról évenként 4,6%‑ra növelte a vérzés kockázatát. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg alkalmazott kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés alkalmazása korlátozott volt (2,1%) (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk volt és/vagy PCI‑n estek át, és tervezetten P2Y12‑gátló kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst (apixabán vagy K‑vitamin-antagonista) 6 hónapig. Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%‑ról évente 33,1%‑ra növelte az ISTH (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy CRNM (klinikailag releváns, nem nagyfokú) vérzés kockázatát az apixabánnal kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont).

Egy nagy kockázatú poszt-akut coronaria szindrómás, pitvarfibrillációban nem szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, ahol a betegeket többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségek jellemezték, és acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés kockázatának jelentős emelkedéséről számoltak be az apixabán esetén (5,13% évente) a placebóhoz képest (2,04% évente).

Thrombolyticus szerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

Az apixabánt kapó betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelése esetén nagyon korlátozott a tapasztalat a thrombolyticus szerek alkalmazásával (lásd 4.5 pont).

Billentyű-protézises betegek

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát billentyű-protézises, pitvarfibrilláló, vagy nem pitvarfibrilláló betegeknél nem vizsgálták. Ezért az apixabán alkalmazása ebben az esetben nem javasolt.

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük az apixabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív betegeknél (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti‑béta‑2‑glikoprotein‑I antitestek) a DOAC‑kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K‑vitamin-antagonistákhoz képest.

Műtét és invazív beavatkozások

Elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 48 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.

Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 24 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus és könnyen kontrollálható.

Ha a műtét vagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.

Az invazív beavatkozás vagy sebészi beavatkozás után az apixabánt amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni, feltételezve, hogy azt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és az adekvát haemostasis elérésre került (kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot).

Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

A kezelés átmeneti felfüggesztése

Az aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozások végzésekor adott antikoagulánsok, köztük az apixabán leállítása a beteget a thrombosis fokozott kockázatának teszi ki. El kell kerülni, hogy ezeket a terápiákat a tervezettnél később végezzék el, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg le kell állítani, a kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni.

Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, továbbá thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixabán nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív tumorban szenvedő betegek

Az aktív tumoros betegek számára mind a vénás tromboembólia, mind a vérzési események nagy kockázatúak lehetnek.

Amennyiben tumoros betegeknél fontolóra veszik az apixabán alkalmazását MVT- vagy PE‑kezelésére, gondosan mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixabán plazmakoncentrációja a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15‑29 ml/perc) emelkedett, ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15‑29 ml/perc az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Stroke és szisztémás embolizáció prevenciójában kisebb, naponta kétszer 2,5 mg apixabán dózist kell kapniuk a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15‑29 ml/perc) szenvedőknek és azoknak a betegeknek, akiknek a szérum kreatininszintje ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) továbbá azoknak, akiknek életkora ≥ 80 év vagy testtömege ≤ 60 kg (lásd 4.2 pont).

Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence‑e < 15 ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Idős betegek

Az életkor előrehaladásával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2 pont).

Ezen kívül a potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt idős betegeknél az apixabán és acetilszalicilsav kombinációt óvatosan kell alkalmazni.

Testtömeg

Az alacsony testtömeg (< 60 kg) növelheti a vérzési kockázatot (lásd 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh A vagy B stádium) óvatosan kell alkamazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a májenzimek, GPT/GOT szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának kétszeresét, vagy az összbilirubin szintje a normálérték felső határának ≥ 1,5‑szerese volt. Ezért az apixabán ebben a betegcsoportban kellő elővigyázatossággal alkalmazandó (lásd 5.2 pont). Az apixabán elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4-et (CYP3A4) és a P-glikoproteint (P-gp) egyaránt gátló inhibitorokkal

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV proteáz-gátlók (pl. ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixabán expozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5 pont) vagy egyéb, olyan tényezők jelenlétében, amelyek az apixabán-expozíciót növelik (pl. súlyos vesekárosodás) ennél is nagyobbra.

Kölcsönhatás a CYP3A4-ra és a P-gp-re egyaránt ható induktorokkal

Az apixabán egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P‑gp erős induktoraival [pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] az apixabán-expozíció közel 50%‑os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival együtt adták.

Azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5 pont):

• a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére az apixabánt óvatosan kell alkalmazni;

• az MVT kezelésére és a pulmonalis embolia kezelésére az apixabán nem alkalmazható, mivel a hatásosság romolhat.

Laboratóriumi paraméterek

A véralvadási vizsgálatokat – pl. prothrombinidő (PI), INR és aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI) – az apixabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1 pont).

Segédanyagokra vonatkozó információ

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy a glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4 és P‑gp inhibitorok

Az apixabán együttes adása naponta egyszer 400 mg ketokonazollal, ami a CYP3A4‑nek és a P‑gp‑nek egyaránt erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének kétszeres és az apixabán átlagos C_max‑értékének 1,6‑szeres növekedéséhez vezetett.

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV proteáz-gátlók (pl. ritonavir) (lásd 4.4 pont).

Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős inhibitorainak (pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb

mértékben emelik az apixabán plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixabán dózismódosítására a CYP3A4 és a P‑gp nem erős inhibitoraival végzett egyidejű kezelés esetén. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360 mg), mely a CYP3A4‑nek közepesen erős és a P‑gp‑nek gyenge inhibitora, az ^{apixabán átlagos AUC‑értékének 1,4‑szeres és a C}_max^{‑értékének 1,3‑szeres növekedését okozta. A} naproxén, ami csak a P‑gp inhibitora, de a CYP3A4‑nek nem, egyszeri 500 mg-os dózisban az ^{apixabán átlagos AUC‑értékének 1,5‑szeres, a C}_max^{‑értékének 1,6‑szeres növekedését idézte elő. A} klaritromicin (naponta kétszer 500 mg), ami a P‑gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az ^{apixabán átlagos AUC-értékének 1,6‑szeres, a C}_max^{‑értékének 1,3‑szeres növekedését idézte elő.}

CYP3A4 és P‑gp induktorok

Az apixabán egyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4‑nek és a P‑gp‑nek egyaránt erős ^{induktora, az apixabán átlagos AUC‑értékének 54%‑os és a C}_max^{‑értékének 42%‑os csökkenését} okozta. Az apixabán együttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P-gp induktorokkal [pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] szintén az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixabán dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az apixabánt óvatosan kell alkalmazni a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére.

Az apixabán nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásossága csökkenhet (lásd 4.4 pont).

Antikoagulánsok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI‑k/SNRI‑k és nem-szteroid gyulladáscsökkentők

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről állítják át egy másikra amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3 pont).

Az enoxaparin (40 mg egyszeri adag) apixabánnal (5 mg egyszeri adag) történő kombinált alkalmazása után az anti‑Xa‑faktor aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.

Naponta egyszeri 325 mg acetilszalicilsavval való együttes kezelés során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.

Az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75 mg) vagy a 75 mg klopidogrel és a naponta egyszer adott 162 mg acetilszalicilsav vagy a prazugrel (60 mg, majd naponta egyszer 10 mg) kombinációja az I. fázisú vizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő, a thrombocytaaggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a thrombocytaaggregációt-gátló szerek apixabán nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTT) csak az apixabán hatásaival voltak összhangban.

^{A P‑gp‑t gátló naproxén (500 mg) alkalmazása az apixabán átlagos AUC- és C}_max^{‑értékének} sorrendben 1,5‑szeres, illetve 1,6‑szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixabán esetében. Az apixabán és naproxén együttes alkalmazása esetén nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocytaaggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.

A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocytaaggregációt gátló szer és apixabán együttes adása esetén. Az apixabánt óvatosan kell alkalmazni, ha SSRI‑kel/SNRI‑kel, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12‑gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).

Korlátozottak a rendelkezésre álló tapasztalatok más thrombocytaaggregáció-gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa‑receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen szerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések

Az apixabán atenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. 10 mg apixabán 100 mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabán farmakokinetikai jellemzőire.

A két gyógyszer együttes adása után az apixabán átlagos AUC‑értéke 15%‑kal, a ^C_max^{-értéke 18%‑kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. 10 mg apixabán 40 mg famotidinnel való együttes alkalmazása nem volt hatással az apixabán AUC- és C}_max^{-értékeire.}

Az apixabán hatása más gyógyszerekre

In vitro vizsgálatokban az apixabán a betegeknél észlelt plazma csúcskoncentrációnál lényegesen magasabb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, ^{CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC}50 ^{> 45 μM) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC}50 ^{> 20 μM) enzim aktivitására. Az apixabán 20 μM‑os koncentrációig nem} indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixabán megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabán nem gátolja jelentős mértékben a P‑gp‑t.

Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneken végzett vizsgálatok szerint az apixabán nem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.

Digoxin

Naponta egyszer 20 mg apixabán és naponta egyszer 0,25 mg digoxin (P‑gp szubsztrát) együttes ^{alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve Cmax‑értékét, következésképpen az apixabán} nem gátolja a P-gp mediálta szubsztrát transzportot.

Naproxén

Az apixabán (10 mg) és egy gyakran használt NSAID, a naproxén (500 mg) egyszeri dózisai együttes ^{alkalmazásának nem volt semmilyen hatása a naproxén AUC-, illetve Cmax‑értékére.}

Atenolol

Az apixabán (10 mg) és egy gyakran használt béta-blokkoló, az atenolol (100 mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.

Orvosi szén

Az orvosi szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót (lásd 4.9 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az apixabán terhes nőknél történől alkalmazásáról nincs adat. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az apixabán alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apixabán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixabán anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az apixabán alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Apixabánnal kezelt állatokon végzett kísérletek során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az apixabán nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az apixabán biztonságosságát 4 III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 15 000 beteg vett részt: több mint 11 000 beteg az NVPF vizsgálatokban, és több mint 4000 beteg a VTE-terápiás (VTEt) vizsgálatokban, ebben a sorrendben átlagosan 1,7 éves és 221 napos összexpozícióval (lásd 5.1 pont).

Gyakori mellékhatás volt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a nemkívánatos esemény-profilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 2. táblázatban).

Az NVPF vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabán vs. warfarin vizsgálatban az ISTH-szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,76%/év volt. Az ISTH-szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,18%/év volt.

A VTEt vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2. táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakorisági szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) sorrendben az NVPF és a VTEt esetén.

2. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszeri kategóriák	A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése NVPF-ben szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (NVPF)	Az MVT és a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Anaemia	Gyakori	Gyakori
Thrombocytopenia	Nem gyakori	Gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenység, allergiás oedema és anaphylaxia	Nem gyakori	Nem gyakori
Pruritus	Nem gyakori	Nem gyakori*
Angiooedema	Nem ismert	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Agyvérzés†	Nem gyakori	Ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Szemvérzés (beleértve a conjunctivális vérzést is)	Gyakori	Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek
Vérzés, haematoma	Gyakori	Gyakori
Hypotonia (beleértve a beavatkozás okozta hypotensiót is)	Gyakori	Nem gyakori
Intraabdominalis vérzés	Nem gyakori	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Epistaxis	Gyakori	Gyakori
Haemoptoe	Nem gyakori	Nem gyakori
Légúti vérzés	Ritka	Ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hányinger	Gyakori	Gyakori
Gastrointestinalis vérzés	Gyakori	Gyakori
Aranyeres vérzés	Nem gyakori	Nem gyakori
Szájüregi vérzés	Nem gyakori	Gyakori
Haematochezia	Nem gyakori	Nem gyakori
Rectalis vérzés, ínyvérzés	Gyakori	Gyakori
Retroperitonealis vérzés	Ritka	Nem ismert
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett szérum-alkalikusfoszfatáz- szint, emelkedett szérum-bilirubinszint	Nem gyakori	Nem gyakori
Emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint	Gyakori	Gyakori
Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint	Nem gyakori	Gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrkiütés	Nem gyakori	Gyakori
Alopecia	Nem gyakori	Nem gyakori
Erythema multiforme	Nagyon ritka	Nem ismert
Cutan vasculitis	Nem ismert	Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Izomvérzés	Ritka	Nem gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Haematuria	Gyakori	Gyakori
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Kóros hüvelyi vérzés, urogenitalis vérzés	Nem gyakori	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Az alkalmazás helyén jelentkező vérzés	Nem gyakori	Nem gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Occult vér pozitivitás	Nem gyakori	Nem gyakori
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Suffusio	Gyakori	Gyakori
Beavatkozás utáni vérzés (beleértve a beavatkozás utáni haematomát, a sebvérzést, a haematomát az érpunkció helyén és a vérzést a katéter bevezetésének a helyén is), sebváladékozás, vérzés az incisio helyén (beleértve a haematomát az incisio helyén), intraoperatív vérzés	Nem gyakori	Nem gyakori
Traumás vérzés	Nem gyakori	Nem gyakori

• A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.

^† Az „Agyvérzés” kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket).

Az apixabán alkalmazása is bármilyen szövetből vagy szervből eredő occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával társulhat, ami posthaemorrhagiás anaemiát eredményezhet. A panaszok és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és nagyságától függően változhatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Az apixabán túladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xa faktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását.

Egészséges egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50 mg apixabánt adtak szájon át 3‑7 napig (25 mg naponta kétszer 7 napon át vagy naponta egyszer 50 mg 3 napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.

Egészséges alanyoknál 2 és 6 órával egy 20 mg‑os apixabán dózis bevétele után az orvosi szén adása az átlagos apixabán AUC‑t sorrendben 50%‑kal és 27%‑kal csökkentette, és nem volt hatással a ^C_max^{‑ra. Az apixabán átlagos felezési ideje az önmagában adott apixabán esetén észlelt 13,4 óráról} sorrendben 5,3 órára, illetve 4,9 órára csökkent, ha az orvosi szenet 2 és 6 órával az apixabán után adták. Így az orvosi szén alkalmazása az apixabán túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet.

Ha életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt szükség van az antikoagulálás reverziójára, rendelkezésre áll egy szer az apixabán Xa faktor-ellenes aktivitásának visszafordítására (lásd 4.4 pont). Prothrombin komplex koncentrátumok (PCC‑k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Az apixabán farmakodinámiás hatásainak visszafordulását figyelték meg az infúzió végén, amit a thrombinképződési tesztben beálló változások mutattak, és egy 4 faktorú PCC 30 perces infundálásának kezdetétől számított 4 órán belül álltak vissza a kiindulási értékek egészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabánnal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4 faktorú PCC készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és az adag módosítása.

Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.

Az apixabán egyszeri, 5 mg‑os adagjának szájon át történő alkalmazása esetén a hemodialízis 14%‑kal csökkentette az apixabán AUC értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőknél. Ezért a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt Xa faktor inhibitorok, ATC kód: B01AF02

Hatásmechanizmus

Az apixabán a Xa faktor aktív centrumának egy erős, orális, reverzíbilis, direkt és nagy szelektivitású inhibitora. Az antithromboticus hatás kifejtéséhez nem igényel antithrombin III‑at. Az apixabán gátolja a szabad és a véralvadékhoz kötött Xa faktort és a prothrombináz aktivitást. Az apixabán nincs közvetlen hatással a thrombocyta-aggregációra, de közvetetten gátolja a thrombin indukálta thrombocytaaggregációt. A Xa faktor gátlásával az apixabán megakadályozza a thrombin képződését és a thrombusok kialakulását. Az állatmodelleken apixabánnal végzett preklinikai vizsgálatok a haemostasist fenntartó dózisok mellett kimutatták az artériás és vénás thrombosis megelőzésére alkalmas antithromboticus hatásosságot.

Farmakodinámiás hatások

Az apixabán farmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xa faktor gátlása) vannak összhangban. A Xa faktor gátlás eredményeképpen az apixabán megnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a prothrombin időt (PI), az INR‑t és az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTI). A véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellett mérsékeltek és nagy variabilitást mutatnak. Ezek a vizsgálatok nem javasoltak az apixabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A thrombinképződési tesztben az apixabán csökkentette az endogén thrombinpotenciált, amely humán plazmában a thrombinképződés mutatója.

Az apixabán Xa faktor-ellenes aktivitást is mutat, ami a Xa faktor enzim aktivitásának csökkenéséből is nyilvánvaló, ami többféle, kereskedelmi forgalomban kapható Xa faktor-ellenes szett esetén is jelentkezhet, bár az eredmények szettenként változnak. A klinikai vizsgálatból származó adatok kizárólag a Rotachrom^® Heparin kromogén teszt esetén állnak rendelkezésre. A Xa faktor-ellenes aktivitás szoros és közvetlen lineáris összefüggést mutat az apixabán plazmakoncentrációjával, maximális értékét az apixabán plazma csúcskoncentrációjának időpontjában éri el. Az apixabán plazmakoncentrációja és Xa faktor-ellenes aktivitása közti összefüggés az apixabán széles dózistartományában megközelítőleg lineáris.

Az alábbi 3. táblázat a dinamikus egyensúlyi állapotban várható koncentrációt és Xa faktor-ellenes aktivitást mutatja. A nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik az apixabánt a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 1,7‑szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között. Azoknál a betegeknél, akik az apixabánt az MVT és a PE kezelésére, illetve az MVT és a PE kiújulásának a megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 2,2‑szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között.

3. táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabán koncentráció és Xa faktor-ellenes aktivitás

	apixabán Cmax (ng/ml)	apixabán Cmin (ng/ml)	apixabán Xa faktor-ellenes aktivitás maximális (NE/ml)	apixabán Xa faktor-ellenes aktivitás minimális (NE/ml)
	medián [5; 95 percentilis]
A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése: NVPF
2,5 mg naponta kétszer*	123 [69; 221]	79 [34; 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 mg naponta kétszer	171 [91; 321]	103 [41; 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt)
2,5 mg naponta kétszer	67 [30; 153]	32 [11; 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 mg naponta kétszer	132 [59; 302]	63 [22; 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 mg naponta kétszer	251 [111; 572]	120 [41; 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

• Az ARISTOTLE vizsgálatban részt vett, 2 vagy 3 dóziscsökkentési kritériumnak megfelelt és ez alapján dózismódosításban részesült betegek.

Bár az apixabán-kezelés során nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor teszt hasznos lehet olyan kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segítségül szolgálhat a klinikai döntéshozatal során, például túladagoláskor és sürgős műtét esetén.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél

Összesen 23 799 beteget randomizáltak a klinikai programba (ARISTOTLE: apixabán versus warfarin, AVERROES: apixabán versus ASA), közülük 11 927 beteget randomizáltak apixabánra. A programot úgy tervezték, hogy igazolja az apixabán hatásosságát és biztonságosságát a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknek egy vagy több további kockázati tényezőjük is van, mint például:

• korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA),

• életkor ≥ 75 év,

• hypertonia,

• diabetes mellitus,

• tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II).

ARISTOTLE-vizsgálat

Az ARISTOTLE-vizsgálatban összesen 18 201 beteget randomizáltak naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [4,7%], lásd 4.2 pont) apixabánnal vagy warfarinnal (cél INR-tartomány 2,0‑3,0) végzett kettős vak kezelésre, és a betegek a vizsgált hatóanyagot ^{átlagosan 20 hónapig kapták. Az átlagéletkor 69,1 év, az átlagos CHADS}2 ^{pontszám 2,1 volt és a} betegek 18,9%‑ának volt korábban stroke-ja vagy TIA‑ja.

A vizsgálatban az apixabán a warfarinhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke prevenció (haemorrhagiás vagy ischaemiás) és szisztémás embolizáció elsődleges végpontban (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE-vizsgálatban

	Apixabán N = 9120 n (%/év)	Warfarin N = 9081 n (%/év)	Relatív hazárd (95%‑os CI)	p-érték
Stroke vagy szisztémás embolizáció	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Stroke
Ischaemiás vagy nem meghatározott	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Haemorrhagiás	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Szisztémás embolizáció	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2‑3) eltöltött időtartam (time in therapeutic range – TTR) 66% volt.

Az apixabán a warfarinhoz képest a középső TTR különböző szintjein a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenését mutatta. A középsővel összhangban a TTR legmagasabb kvartilisában az apixabán vs. warfarin relatív hazárdja 0,73 volt (95%‑os CI 0,38, 1,40).

A vizsgálatban előforduló általános 1‑es típusú hiba kiküszöbölése érdekében a nagyfokú vérzés és összmortalitás legfontosabb másodlagos végpontokat egy előre meghatározott hierarchikus vizsgálati stratégia szerint tesztelték. A nagyfokú vérzés és összmortalitás, mint legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében egyaránt statisztikailag szignifikánsan jobb eredményeket értek el (lásd 5. táblázat). Az INR monitorozásának javításával az apixabán warfarinhoz viszonyított, az összmortalitás tekintetében megfigyelt előnye eltűnik.

5. táblázat: Másodlagos végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE-vizsgálatban

	Apixabán N = 9088 n (%/év)	Warfarin N = 9052 n (%/év)	Relatív hazárd (95%‑os CI)	p-érték
Vérzéses végpontok
Nagyfokú*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Végzetes kimenetelű	10 (0,06)	37 (0,24)
Intracranialis	52 (0,33)	122 (0,80)
Nagyfokú + CRNM†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Összes	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Egyéb végpontok
Összmortalitás	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Myocardialis infarctus	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

* A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH – Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták.

† Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés.

Az ARISTOTLE-vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,8% volt az apixabán és 2,6% volt a warfarin esetén.

^{Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS}2^{‑pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a} vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a hatásossági eredmények összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott elsődleges hatásossági eredményekkel.

Az ISTH definíciója szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága 0,76%/év volt az apixabán és 0,86%/év volt a warfarin mellett.

^{Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS}2^{‑pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a} vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a nagyfokú vérzések összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott eredményekkel.

AVERROES-vizsgálat

Az AVERROES-vizsgálatban összesen 5598 olyan beteget, akiket a vizsgálatot végzők nem tartottak alkalmasnak a K-vitamin-antagonista-kezelésre, naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [6,4%], lásd 4.2 pont) apixabán- vagy acetilszalicilsav-kezelésre randomizáltak. Az acetilszalicilsavat a vizsgálatot végző megítélése szerint napi egyszeri 81 mg‑os (64%), 162 mg‑os (26,9%), 243 mg‑os (2,1%) vagy 324 mg‑os (6,6%) adagban adták. A betegek átlagosan 14 hónapig kapták a vizsgált hatóanyagot. Az átlagéletkor 69,9 év, az átlagos

^CHADS2‑^{pontszám 2,0 volt, és a betegek 13,6%‑ának volt korábban stroke-ja vagy TIA‑ja.}

Az AVERROES-vizsgálatban a K‑vitamin-antagonista-kezelésre való alkalmatlanság gyakori okai közé tartozott az INR-értékek kívánt intervallumban való tartásának képtelensége vagy annak valószínűtlensége (42,6%), az, hogy a beteg visszautasította a K‑vitamin-antagonistával végzett ^{kezelést (37,4%), a CHADS}₂^{‑pontszám = 1 és az orvos nem javasolta a K‑vitamin-antagonista-kezelést (21,3}%), nem lehetett megbízni abban, hogy a beteg betartja a K‑vitamin-antagonista mellé kapott gyógyszerekre vonatkozó utasításokat (15,0%), valamint az, hogy a dózis sürgős megváltoztatása esetén nehéz vagy várhatóan nehéz elérni a beteget (11,7%).

A független Adatfigyelő bizottság ajánlása alapján az AVERROES-vizsgálatot idő előtt leállították, mert egy elfogadható biztonságossági profil mellett egyértelmű bizonyíték volt a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenésére.

Az AVERROES-vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,5% volt az apixabán és 1,3% volt az acetilszalicilsav esetén.

A vizsgálatban az apixabán az acetilszalicilsavhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke (haemorrhagiás, ischaemiás vagy nem meghatározott) vagy szisztémás embolizáció prevenció elsődleges végpontban (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: Legfontosabb hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES-vizsgálatban

	Apixabán N = 2807 n (%/év)	Acetilszalicilsav N = 2791 n (%/év)	Relatív hazárd (95%‑os CI)	p-érték
Stroke vagy szisztémás embolizáció*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Stroke
Ischaemiás vagy nem meghatározott	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Haemorrhagiás	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Szisztémás embolizáció	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Stroke, szisztémás embolizáció, MI vagy vascularis eredetű halál*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Myocardialis infarctus	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Vascularis eredetű halál	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Összmortalitás†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

• A vizsgálatban előforduló általános I-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében egy szekvenciális vizsgálati stratégia szerint értékelték.

† Másodlagos végpont.

A nagyfokú vérzés előfordulási gyakoriságában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az apixabán és az acetilszalicilsav között (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: Vérzéses események pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES-vizsgálatban

	Apixabán N = 2798 n (%/év)	Acetilszalicilsav N = 2780 n (%/év)	Relatív hazárd (95%‑os CI)	p-érték
Nagyfokú*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Végzetes kimenetelű, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Intracranialis, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Nagyfokú + CRNM†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Összes	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

*A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH – Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták.

† Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés.

NVPF betegek ACS-sel és/vagy PCI beavatkozással

Az AUGUSTUS egy nyílt, randomizált, kontrollos, 2×2 faktoriális elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 4614 NVPF beteget vontak be, akik ACS-ben szenvedtek (43%) és/vagy akiknél PCI‑t végeztek (56%). Minden beteg háttérkezelésként P2Y12‑gátló kezelésben (klopidogrel: 90,3%) részesült a helyi szokásos ellátásnak megfelelően.

A betegeket az ACS és/vagy PCI után legfeljebb 14 nappal randomizálták napi kétszer 5 mg apixabánra (vagy naponta kétszer 2,5 mg‑ra, ha kettő vagy több dóziscsökkentési feltétel is teljesült; 4,2% kapott alacsonyabb dózist) vagy K-vitamin-antagonistára, valamint acetilszalicilsavra (napi egyszer 81 mg) vagy placebóra. Az átlagéletkor 69,9 év volt, a randomizált betegek 94%‑ánál a ^CHA2^DS2^{‑VASc pontszám > 2 volt és 47%‑ánál a HAS-BLED pontszám > 3 volt. A K‑vitamin-}antagonistára randomizált betegek esetében a terápiás tartományban (INR 2–3) eltöltött időtartam 56% volt, a TTR alatti idő 32% és a TTR feletti idő 12% volt.

Az AUGUSTUS vizsgálat elsődleges célja a biztonságosság felmérése volt, és az elsődleges végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés volt. Az apixabán és a K-vitamin-antagonista összehasonlításában az elsődleges biztonságossági végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés a 6. hónapra 241 (10,5%) betegnél következett be az apixabán-karon, illetve 332 (14,7%) betegnél a K‑vitamin-antagonista karon (relatív hazárd 0,69, 95%‑os CI: 0,58, 0,82; 2 oldalas

p < 0,0001 a non-inferioritás és p < 0,0001 a szuperioritás tekintetében). A K-vitamin-antagonista esetén a TTR szerinti alcsoportok azt mutatták, hogy a legmagasabb vérzési arány a TTR legalacsonyabb kvartilisére volt jellemző. A vérzés aránya hasonló volt apixabán és a TTR legmagasabb kvartilise esetében.

Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a 6. hónapban az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés elsődleges biztonságossági végpontja 367 (16,1%) betegnél következett be az acetilszalicilsav-karon és 204 (9,0%) betegnél a placebokaron (relatív hazárd 1,88, 95%‑os CI: 1,58, 2,23; 2 oldalas p < 0,0001).

Számszerűen, az apixabánnal kezelt betegek közül 157‑nél (13,7%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 84 (7,4%) betegnél a placebokaron. A K-vitamin-antagonistával kezelt betegek közül 208‑nál (18,5%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 122 (10,8%) betegnél a placebokaron.

Az egyéb kezelési hatásokat a vizsgálat másodlagos célkitűzéseként értékelték, összetett végpontokkal.

Az apixabán és a K‑vitamin-antagonista összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 541‑nél (23,5%), míg a K‑vitamin- antagonistával kezeltek közül 632‑nél (27,4%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 170‑nél (7,4%), míg a K‑vitamin-antagonistával kezeltek közül 182‑nél (7,9%) fordult elő.

Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 604‑nél (26,2%), míg a placebóval kezeltek közül 569‑nél (24,7%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 163‑nál (7,1%), míg az placebóval kezeltek közül 189‑nél (8,2%) fordult elő.

Kardioverzióban részesülő betegek

Az EMANATE egy nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 1500 beteget vontak be, akik nem kaptak korábban oralis antikoagulánst vagy kevesebb mint 48 órája kaptak előkezelést, és akiket NVPF miatt kardioverzióra jegyeztek elő. A betegeket 1:1 arányban randomizálták apixabánra vagy a heparinra és/vagy K‑vitamin-antagonistára a cardiovascularis események megelőzése érdekében.

Elektromos és/vagy gyógyszeres kardioverziót végeztek legalább 5 adag, naponta kétszeri 5 mg‑os apixabán után (vagy naponta kétszeri 2,5 mg után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), illetve legalább 2 órával egy 10 mg‑os feltöltő dózist követően (vagy 5 mg feltöltő dózis után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), amennyiben hamarabb szükség volt a kardioverzió elvégzésére. Az apixabán csoportban 342 beteg kapott feltöltő dózist (331 beteg kapott 10 mg‑os adagot és 11 beteg kapott 5 mg‑os adagot).

Nem fordult elő stroke (0%) az apixabán-csoportban (n = 753), és 6 (0,80%) stroke fordult elő a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista csoportban (n = 747; relatív kockázat 0,00, 95% os CI: 0,00, 0,64). Valamely okból elhalálozás az apixabán csoportban 2 betegnél (0,27%) fordult elő, a heparin és/vagy K‑vitamin-antagonista csoportban pedig 1 betegnél (0,13%). Nem jelentettek szisztémás embóliás eseményt.

Az apixabán csoportban 3 betegnél (0,41%) fordult elő súlyos vérzés és 11 betegnél (1,50%) klinikailag jelentős, nem súlyos vérzési esemény, a heparin és/vagy K‑vitamin-antagonista csoportban pedig ezek sorrendben 6 betegnél (0,83%), illetve 13 betegnél (1,80%) fordultak elő.

Ez a feltáró vizsgálat összemérhető hatásosságot és biztonságosságot mutatott az apixabán és a heparin és/vagy K‑vitamin-antagonista csoportban a kardioverzió esetén.

Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt)

A klinikai programot (AMPLIFY: apixabán versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixabán versus placebo) úgy tervezték, hogy igazolja az MVT és/vagy PE kezelésére adott apixabán hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY), illetve az MVT és/vagy PE 6‑12 hónapig tartó antikoaguláns kezelése után, az MVT és/vagy a PE kiújulásának megelőzésére adott, kiterjesztett kezelés hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY-EXT). Mindkét vizsgálat randomizált, párhuzamos csoportú, kettős vak, nemzetközi vizsgálat volt, amit tünetekkel járó, proximalis típusú mélyvénás thrombosisos vagy tünetekkel járó pulmonalis emboliás betegek bevonásával végeztek. Az összes fontosabb biztonságossági és hatásossági végpontot egy független bíráló bizottság, a kapott kezelést nem ismerve ítélte meg.

AMPLIFY vizsgálat

Az AMPLIFY-vizsgálatba összesen 5395 beteget randomizáltak 7 napig tartó, naponta kétszer 10 mg per os apixabán kezelésre, amit 6 hónapig naponta kétszer 5 mg per os apixabán követett, vagy pedig legalább 5 napig tartó (amíg az INR  2), naponta kétszer 1 mg/kg subcutan enoxaparinnal és 6 hónapig tartó per os warfarinnal (elérendő INR‑tartomány 2,0‑3,0) végzett kezelésre.

Az átlagéletkor 56,9 év volt, és a randomizált betegek 89,8%-ának volt ok nélküli VTE eseménye.

A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0‑3,0) eltöltött időtartam (time in therapeutic range – TTR) átlagos aránya 60,9% volt. Az apixabánnal a vizsgálati centrumokra jellemző, különböző TTR-szintektől függetlenül csökkent a szimptomatikus VTE események kiújulása és a VTE-vel összefüggő halálozás. A centrumnak megfelelő legfelső TTR kvartilisben az apixabánnal 0,79 (95%‑os CI: 0,39; 1,61) volt a relatív kockázat az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest.

A vizsgálatban kimutatták, hogy az apixabán non-inferior volt az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest a kombinált elsődleges végpontban, melynek összetevői: az igazolt, recidív szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) és a VTE-vel összefüggő halálozás (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat hatásossági eredményei

	Apixabán N = 2609 n (%)	Enoxaparin/Warfar in N = 2635	Relatív kockázat (95%‑os CI)
		n (%)
VTE vagy VTE-vel összefüggő halálozás	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18)*
MVT	20 (0,7)	33 (1,2)
PE	27 (1,0)	23 (0,9)
VTE‑vel összefüggő halálozás	12 (0,4)	15 (0,6)
VTE vagy összmortalitás	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
VTE vagy CV eredetű halálozás	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
VTE, VTE‑vel összefüggő halálozás vagy nagyfokú vérzés	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

• Non‑inferior az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest (p‑érték < 0,0001)

Az apixabánnak a VTE kezdeti kezelésében mutatott hatásossága egybehangzó volt a PE [relatív kockázat 0,9; 95%‑os CI (0,5; 1,6)] vagy MVT [relatív kockázat 0,8; 95%‑os CI (0,5; 1,3)] miatt kezelt betegeknél. Az egyes alcsoportokban mutatott hatásossága – így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI), a vesefunkció, a kezelt PE-index nagysága, a mélyvénás thrombosist okozó thrombus lokalizációja vagy a korábbi parenterális heparinkezelés szerint – általában konzekvens volt.

Az elsődleges biztonságossági végpont a nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban az apixabán statisztikailag jobbnak bizonyult az elsődleges biztonságossági végpontban, mint az enoxaparin/warfarin [relatív kockázat 0,31; 95%‑os konfidencia intervallum (0,17; 0,55), p‑érték < 0,0001] (lásd 9. táblázat).

9. táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat vérzési eredményei

	Apixabán N = 2676 n (%)	Enoxaparin/ Warfarin N = 2689 n (%)	Relatív kockázat (95%‑os CI)
Nagyfokú	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Nagyfokú + CRNM	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Kisfokú	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Összes	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

A bármilyen anatómiai lokalizációjú, igazolt nagyfokú vérzés és a klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM) vérzés általában alacsonyabb volt az apixabán-csoportban, mint az enoxaparin/warfarin-csoportban. Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés az apixabánnal kezelt betegek közül 6‑nál (0,2%), az enoxaparinnal/warfarinnal kezelt betegek közül 17‑nél (0,6%) fordult elő.

AMPLIFY-EXT vizsgálat

Az AMPLIFY-EXT vizsgálatba összesen 2482 beteget randomizáltak 12 hónapig tartó, naponta kétszer 2,5 mg per os apixabán kezelésre, naponta kétszer 5 mg per os apixabán kezelésre vagy placebóra, a 6‑12 hónapig tartó, kezdeti antikoaguláns kezelés befejezése után. Közülük 836 beteg (33,7%) vett részt az AMPLIFY vizsgálatban az AMPLIFY‑EXT vizsgálatba történő beválogatás előtt. Az átlagéletkor 56,7 év volt, és a randomizált betegek 91,7%‑ának volt ok nélküli VTE eseménye.

A vizsgálatban az apixabán mindkét dózisa statisztikailag jobb volt a placebónál az elsődleges végpontban, melynek összetevői: az ismételt szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) vagy az összmortalitás (lásd 10. táblázat).

10. táblázat: Az AMPLIFY EXT-vizsgálat hatásossági eredményei

	Apixabán	Apixabán	Placebo	Relatív kockázat (95%‑os CI)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 813)	(N = 829)	Apix 2,5 mg vs. placebo	Apix 5,0 mg vs. placebo
	n (%)
Ismételt VTE vagy összmortalitás	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)¥	0,19 (0,11; 0,33)¥
MVT*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
PE*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Összmorta litás	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Ismételt VTE vagy VTE-vel összefüggő	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
halálozás
Ismételt VTE vagy CV eredetű halálozás	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
Nem halálos MVT†	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
Nem halálos PE†	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
VTE-vel összefüggő halálozás	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ p-érték < 0,0001

^*Azoknál a betegeknél, akiknél az összetett végponthoz számított események közül több is előfordult, csak az első eseményt jelentették (ha például egy betegnél MVT, majd egy PE is előfordult, akkor csak az MVT-t jelentették).

† Az egyes betegeknél több esemény is bekövetkezhetett, ezért mindkét kategóriába be lehetett sorolni őket.

Az apixabán megtartotta a kiújuló VTE prevenciójában mutatott hatásosságát az egyes alcsoportokban így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI) vagy a vesefunkció szerinti alcsoportokban.

Az elsődleges biztonságossági végpont a kezelési időszak alatti nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban a nagyfokú vérzés előfordulási gyakorisága egyik apixabán dózis esetén sem különbözött statisztikailag a placebo esetén észlelttől. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a nagyfokú + klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM), továbbá a kisfokú és az összes vérzés előfordulási gyakorisága között a naponta kétszer 2,5 mg apixabán és a placebo terápiás csoportok között (lásd 11. táblázat).

11. táblázat: Az AMPLIFY-EXT vizsgálat vérzési eredményei

	Apixabán	Apixabán	Placebo	Relatív kockázat (95%‑os CI)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 811)	(N = 826)	Apix 2,5 mg vs. placebo	Apix 5,0 mg vs. placebo
		n (%)
Nagyfokú	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Nagyfokú + CRNM	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
Kisfokú	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
Összes	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés a naponta kétszer 5 mg apixabánnal kezelt betegek közül 1‑nél (0,1%), a naponta kétszer 2,5 mg apixabánnal kezelt betegek közül egynél sem, a placebóval kezelt betegek közül pedig 1‑nél (0,1%) fordult elő.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az apixaban-tartalmú referenciatermék vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a vénás és artériás embolia és thrombosis indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az apixabán abszolút biohasznosulása 10 mg‑os dózisig körülbelül 50%. Az apixabán gyorsan ^{felszívódik, csúcskoncentrációját (C}_max^{) 3‑4 órával a tabletta bevétele után éri el. Az étellel együtt történő bevétel 10 mg‑os dózis mellett nem befolyásolja az apixabán AUC- vagy C}_max^{‑értékeket. Az} apixabán étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Az apixabán naponta 10 mg‑ig növekvő, szájon át történő adagolás mellett a dózissal arányos, lineáris farmakokinetikát mutat. A 25 mg‑os vagy annál nagyobb adagokban az apixabán az oldódás által korlátozott felszívódást mutat, csökkent biohasznosulással. Az apixabán-expozíciós paraméterek alacsony, illetve közepes mértékű variabilitást mutatnak, amit az egyénen belüli variabilitás kb. 21%‑os variációs együtthatója, míg az egyének közötti variabilitás kb. 20%‑os variációs együtthatója jelez.

10 mg apixabán 2 db porrá tört, 30 ml vízben szuszpendált 5 mg‑os tabletta formájában, szájon át történő bevétele után az expozíció összemérhető volt 2 db 5 mg‑os tabletta szájon át, egészben történő bevétele után mért expozícióval. 10 mg apixabán 2 db porrá tört, 30 g almapüréhez kevert 5 mg‑os ^{tabletta formájában, szájon át történő beadása után a C}_max ^{21%‑kal, az AUC pedig 16%‑kal} alacsonyabb volt, mint amit 2 db egészben bevett 5 mg‑os tabletta után mértek. Az expozíció csökkenése nem minősül klinikailag jelentősnek.

Egy porrá tört, 60 ml 5%‑os glükózoldatban szuszpendált 5 mg‑os apixabán tabletta nasogastricus szondán át történő beadása után az expozíció hasonló volt olyan más klinikai vizsgálatokban mért expozícióhoz, ahol egészséges alanyok egy 5 mg‑os apixabán tablettát kaptak szájon át.

Az apixabán előre jelezhető, dózisarányos farmakokinetikai profilja miatt az elvégzett klinikai vizsgálatokból származó biohasznosulási eredmények alacsonyabb apixabán dózisokra is érvényesek.

Eloszlás

^{A plazmafehérjékhez való kötődése emberben hozzávetőlegesen 87%. Megoszlási térfogata (V}_ss⁾ hozzávetőlegesen 21 liter.

Biotranszformáció és elimináció

Az apixabán több útvonalon keresztül eliminálódik. Emberekben a bejuttatott apixabán dózis mintegy 25%‑a volt visszanyerhető metabolitok formájában, melynek nagyobbik hányada a székletből volt visszanyerhető. Az apixabán renális kiválasztódása a teljes clearance körülbelül 27%‑át teszi ki. Klinikai vizsgálatok során biliáris, illetve nem klinikai vizsgálatok során közvetlen intestinális kiválasztódást is megfigyeltek.

Az apixabán teljes clearance‑e 3,3 l/óra, felezési ideje körülbelül 12 óra.

A biotranszformáció fő támadáspontjai a 3-oxopiperidinil csoport O-demetilációja és hidroxilációja. Az apixabán főként a CYP3A4/5 enzim útján metabolizálódik, a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2J2 kisebb fokú részvételével. A változatlan formájú apixabán a legfontosabb, hatóanyaggal összefüggő vegyület a humán plazmában, aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. Az apixabán szubsztrátja a transzport fehérjéknek, a P‑gp‑nek és az emlő carcinoma rezisztencia proteinnek (BCRP).

Idősek

Idős betegeknél (65 év felett) magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, mint a fiatal betegeknél, ^{az átlagos AUC-értékek körülbelül 32%‑kal voltak magasabbak és nem volt különbség a C}_max^‑ban.

Vesekárosodás

A vesekárosodás nem volt hatással az apixabán csúcskoncentrációjára. A vesefunkció kreatinin‑clearance-szel mért csökkenésével összefüggő, megnövekedett apixabán-expozíciót figyeltek meg. A normál kreatinin-clearance-ű betegekhez képest az apixabán plazmakoncentrációjának (AUC) növekedése enyhe vesekárosodás (kreatinin-clearance 51‑80 ml/perc) esetén 16%‑os, közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30‑50 ml/perc) esetén 29%‑os, súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 15‑29 ml/perc) esetén pedig 44%‑os volt. A vesekárosodás nincs bizonyított hatással az apixabán plazma-koncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás közti összefüggésre.

Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az apixabán AUC értéke a normál veseműködésű alanyoknál megfigyeltekhez képest 36%‑kal nőtt, amikor közvetlenül hemodialízis után egyszeri 5 mg apixabán adagot alkalmaztak. Az apixabán egyszeri, 5 mg‑os adagjának alkalmazása után két órával megkezdett hemodialízis 14%‑kal csökkentette az apixabán AUC értékét ezeknél a végstádiumú vesebeteg alanyoknál, ami az apixabán esetében 18 ml/perc diaysis-clearance-nek felel meg. Ezért a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

Májkárosodás

Egy vizsgálat során, ami 8, enyhe májkárosodásban szenvedő beteget (Child Pugh A stádium, 5‑ös pontszám [n = 6] és 6‑os pontszám [n = 2]) és 8, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteget (Child Pugh B stádium, 7‑es pontszám [n = 6] és 8‑as pontszám [n = 2]) 16, egészséges kontrollszeméllyel hasonlított össze, az egyszeri dózisú 5 mg apixabán farmakokinetikája és farmakodinámiája nem mutatott eltérést a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xa faktor-ellenes aktivitás és az INR az egészséges, illetve az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt.

Nemek

A nőknél az apixabán expozíciója 18%‑kal magasabb volt, mint férfiaknál.

Etnikai hovatartozás és rassz

Az I. fázisú vizsgálatok eredményei nem mutattak észrevehető különbséget az apixabán farmakokinetikájában a fehér/kaukázusi, az ázsiai és a feketebőrű/afrikai és amerikai alanyok között. Egy apixabánt kapó betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzés eredményei általánosságban azonosak voltak az I. fázisú vizsgálat eredményeivel.

Testtömeg

A 65‑85 kg testtömegű betegeknél tapasztalt apixabán-expozícióhoz képest, a 120 kg-nál nagyobb testtömeg körülbelül 30%‑kal alacsonyabb, míg az 50 kg‑nál kisebb testtömeg körülbelül 30%‑kal magasabb expozíciót eredményezett.

A farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Az apixabán plazmakoncentrációja és különböző farmakodinámiás (FD) végpontok (Xa faktor-ellenes aktivitás, INR, PI, aPTI) farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) összefüggéseit széles tartományt felölelő adagok (0,5‑50 mg) beadását követően vizsgálták. Az apixabán plazmakoncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitása közötti kapcsolat legjobban egy lineáris modellel írható le. A betegeknél észlelt FK/FD összefüggés az egészséges alanyoknál tapasztalttal azonos volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és embrio-foetalis fejlődésre kifejtett és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt jelentősebb hatások az apixabán véralvadásgátlási paraméterekre gyakorolt farmakodinámiás hatásával voltak összefüggésben. A toxicitási vizsgálatokban a vérzési hajlam nem változott, vagy csak kis mértékben növekedett. Mivel ez a nem klinikai vizsgálatokhoz használt fajok emberekhez képest kisebb fokú érzékenységével magyarázható, ezt az eredményt az emberekre történő extrapoláláskor óvatosan kell interpretálni.

^{Patkánytejben – feltehetően a tejbe történő} aktív transzportnak köszönhetően – magas tej/maternális ^{plazma arányt találtak (C}_max^{‑érték kb. 8, AUC‑érték kb. 30).}

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz-nátrium

dokuzát-nátrium

poli(vinil-kaprolaktám)-poli(vinil-acetát)-poli(etilénglikol) ojtott kopolimer

magnézium-sztearát

Filmbevonat (Opadry II pink):

hipromellóz 2910, 15 mPas

laktóz-monohidrát

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14, 20, 28, 30, 56, 60, 100, 168 vagy 200 filmtablettát tartalmazó Al/PVC/PE/PVDC buborékcsomagolások.

14×1, 20×1, 28×1, 30×1, 56×1, 60×1, 100×1, 168×1 vagy 200×1 filmtablettát tartalmazó adagonként perforált Al/PVC/PE/PVDC buborékcsomagolások.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24022/15 14× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/16 14×1 Al//PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/17 20× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/18 20×1 Al//PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/19 28× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/20 28×1 Al//PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/21 30× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/22 30×1 Al//PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/23 56× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/24 56×1 Al//PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/25 60× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/26 60×1 Al//PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/27 100× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/28 100×1 Al//PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/29 168× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/30 168×1 Al//PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/31 200× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24022/32 200×1 Al//PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. március 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. május 28.