ARIPIPRAZOL SANDOZ 300 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Aripiprazol Sandoz 300 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz

Aripiprazol Sandoz 400 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Aripiprazol Sandoz 300 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz

300 mg aripiprazolt tartalmaz aripiprazol‑monohidrát formájában injekciós üvegenként.

Aripiprazol Sandoz 400 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz

400 mg aripiprazolt tartalmaz aripiprazol‑monohidrát formájában injekciós üvegenként.

Feloldás után a szuszpenzió 200 mg aripiprazolt tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz

Por: fehér vagy törtfehér színű, liofilizált por.

Oldószer: átlátszó, színtelen folyadék, pH = 5,0-7,0

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Aripiprazol Sandoz orálisan adott aripiprazollal stabilizált állapotú felnőtt szkizofrén betegek fenntartó kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Azoknál a betegeknél, akik még soha nem szedtek aripiprazolt, a gyógyszer tolerálhatóságáról orális aripiprazol-kezeléssel kell meggyőződni az Aripiprazol Sandoz-kezelés megkezdése előtt.

Az Aripiprazol Sandoz dózisának titrálására nincs szükség.

A kezdő adagot az alábbiak szerint lehet beadni:

• Kezdés: a kezelés elkezdésének napján egy injekció Aripiprazol Sandoz 400 mg‑ot kell beadni, majd a kezelést szájon át szedett napi 10 mg vagy 20 mg arippirazollal kell folytatni 14 egymást követő napig a kezelés kezdeti időszakában a terápiás aripiprazol‑koncentráció fenntartása érdekében.

Az injekciós kezelés elkezdése után az Aripiprazol Sandoz javasolt fenntartó adagja 400 mg. Az Aripiprazol Sandoz 400 mg‑ot havonta egyszer kell beadni egyetlen injekcióban (legkorábban az előző injekció után 26 nappal). Amennyiben a 400 mg‑os adag mellett mellékhatások jelentkeznek, mérlegelni kell az adag havi egyszeri 300 mg-ra csökkentését.

Kihagyott adagok

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az Aripiprazol Sandoz 400 mg/300 mg biztonságosságát és hatásosságát szkizofrénia kezelésében 65 éves és idősebb betegek esetében még nem igazolták (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe, illetve közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek ahhoz, hogy adagolásra vonatkozó ajánlásokat lehessen tenni. Ezeknél a betegeknél az adag meghatározása óvatosságot igényel. Az orális készítmény alkalmazását kell előnyben részesíteni (lásd 5.2 pont).

Ismerten lassú CYP2D6-metabolizálók

Az ismerten lassú CYP2D6-metabolizáló betegeknél:

• Kezdés: a kezelést az Aripiprazol Sandoz 300 mg-os kezdő dózisával kell elkezdeni, majd a szájon át szedett aripiprazol előírt napi adagjával kell folytatni 14, egymást követő napig. A fenntartó adag 300 mg Aripiprazol Sandoz havonta egyszer.

Az ismerten lassú CYP2D6-metabolizáló és egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitort is szedő betegeknél:

• Kezdés: a kezdő dózist 200 mg‑ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont), majd a kezelést a szájon át szedett aripiprazol előírt napi adagjával kell folytatni 14, egymást követő napig.

Az injekciós kezelés elkezdése után az Aripiprazol Sandoz javasolt fenntartó adagját lásd az alábbi táblázatban. Az Aripiprazol Sandoz 400 mg‑ot és 300 mg‑ot havonta egyszer kell beadni egyetlen injekcióban (legkorábban az előző injekció után 26 nappal).

A fenntartó dózis módosítása a CYP2D6- és/vagy CYP3A4-inhibitorokkal és/vagy CYP3A4-induktorokkal létrejövő interakciók miatt

A fenntartó dózist módosítani kell azoknál a betegeknél, akik 14 napnál hosszabb ideig szednek egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitort vagy erős CYP2D6-inhibitort. A CYP3A4-inhibitor- vagy CYP2D6-inhibitor-kezelés befejezésekor szükség lehet az aripiprazol dózisának visszaemelésére (lásd 4.5 pont). Ha az Aripiprazol Sandoz dózisának beállítása ellenére mellékhatások lépnek fel, akkor újra kell értékelni a CYP2D6- vagy CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazásának szükségességét.

A CYP3A4-induktorok és az Aripiprazol Sandoz 400 mg vagy 300 mg 14 napnál hosszabb ideig történő együttadása kerülendő, mivel az aripiprazol vérszintje lecsökken és a hatásos szint alá eshet (lásd 4.5 pont).

Az Aripiprazol Sandoz fenntartó dózisának módosítása erős CYP2D6-inhibitorok, erős CYP3A4- inhibitorok és/vagy CYP3A4-induktorok 14 napnál hosszabb ideig történő együttadása esetén

*200 mg vagy 160 mg dózis csak az Aripiprazol Sandoz por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz készítmény volumenének megfelelő módosításával biztosítható.

Gyermekek és serdülők

Az Aripiprazol Sandoz 400 mg/300 mg biztonságosságát és hatásosságát 0–17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Az Aripiprazol Sandoz 400 mg és 300 mg kizárólag intramuszkulárisan alkalmazható, nem szabad intravénásan vagy szubkután beadni. A gyógyszert kizárólag egészségügyi szakember adhatja be.

A szuszpenziót lassan, a far- vagy deltaizomba kell beadni, egyetlen injekcióban (az adagot nem szabad több részre elosztani). Az injekció véletlen érbe adását mindenképpen el kell kerülni.

Az Aripiprazol Sandoz 400 mg és 300 mg teljes használati és kezelési útmutatója a betegtájékoztatóban (információk egészségügyi szakemberek számára) található.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az antipszichotikus kezelés ideje alatt a beteg klinikai állapotának javulása több napot, illetve néhány hetet is igénybe vehet. Ez alatt az idő alatt a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Alkalmazás akut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotban lévő betegeknél

Az Aripiprazol Sandoz 400 mg/300 mg nem alkalmazható akut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotok kezelésére, amikor a tünetek azonnali enyhítése szükséges.

Szuicid viselkedés

A szuicid viselkedés a pszichotikus betegségek velejárója, amit néhány esetben már nem sokkal az antipszichotikus kezelés – többek között az aripiprazol-kezelés – megkezdése vagy átállítása után jelentettek (lásd 4.8 pont). A nagy kockázatú betegek antipszichotikus kezelését szoros felügyelet alatt kell végezni.

Cardiovascularis betegségek

Az aripiprazol óvatosan alkalmazandó ismert cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél (ha a kórtörténetben myocardialis infarctus vagy ischemiás szívbetegség, szívelégtelenség vagy vezetési zavar szerepel), cerebrovascularis megbetegedésben, vérnyomásesésre hajlamosító állapotokban (dehidratáció, hypovolaemia és vérnyomáscsökkentő kezelés) vagy hypertonia esetén, beleértve az akcelerált és malignus hypertoniát is. Antipszichotikumok szedése mellett beszámoltak vénás thromboemboliás (VTE) esetek előfordulásáról. Mivel az antipszichotikumot szedő betegnél gyakoriak a VTE-re hajlamosító, szerzett rizikófaktorok, ezért az aripiprazol-kezelés előtt és alatt az összes lehetséges VTE-rizikófaktort ki kell szűrni és meg kell tenni a VTE megelőzése érdekében szükséges intézkedéseket (lásd 4.8 pont).

QT-szakasz megnyúlása

Az orális aripiprazollal végzett klinikai vizsgálatokban a QT-szakasz megnyúlása a placebóhoz hasonló gyakorisággal fordult elő. Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek családi anamnézisében QT-szakasz megnyúlás szerepel (lásd 4.8 pont).

Tardiv dyskinesia

Egyéves vagy annál rövidebb idejű klinikai vizsgálatokban ritkán jelentettek aripiprazol-kezelés mellett fellépő dyskinesiát. Amennyiben az aripiprazollal kezelt betegnél tardiv dyskinesia jelei és tünetei jelentkeznek, mérlegelendő a dózis csökkentése vagy a kezelés felfüggesztése (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, sőt a terápia abbahagyása után is felléphetnek.

Neurolepticus malignus szindróma (NMS)

Az NMS az antipszichotikumok alkalmazásával összefüggésben jelentkező, potenciálisan halálos kimenetelű tünetegyüttes. A klinikai vizsgálatokban az aripiprazol-kezelés során ritkán jelentették NMS előfordulását. Az NMS-re jellemző klinikai tünetek: hyperpyrexia, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot, vegetatív labilitás (szabálytalan pulzus vagy vérnyomás-ingadozás, tachycardia, verejtékezés és szívritmuszavar). További tünetek lehetnek még: emelkedett kreatinin‑foszfokináz-szint, myoglobinuria (rhabdomyolysis) és akut veseelégtelenség. Ugyanakkor emelkedett kreatinin‑foszfokináz‑szintről és rhabdomyolysisről nem csak a neurolepticus malignus szindrómával összefüggésben számoltak be. Amennyiben az NMS-re jellemző jelek és tünetek tapasztalhatók, illetve ismeretlen eredetű magas láz lép fel anélkül, hogy az NMS bármely egyéb klinikai tünete megjelenne, minden antipszichotikum, így az aripiprazol adagolását is le kell állítani (lásd 4.8 pont).

Görcsroham

A klinikai vizsgálatokban aripiprazol-kezelés során ritkán görcsroham előfordulását jelentették. Ezért az aripiprazolt körültekintéssel kell alkalmazni, ha a beteg kórtörténetében görcsroham szerepel, illetve, ha a beteg görcsrohammal járó betegségben szenved (lásd 4.8 pont).

Demenciához társuló pszichózisban szenvedő idős betegek

Megnövekedett mortalitás

Alzheimer-kórhoz társuló pszichózisban szenvedő idős betegekkel (n = 938; átlagéletkor: 82,4 év; életkortartomány: 56-99 év) végzett három, placebokontrollos vizsgálatban azt tapasztalták, hogy a halálozási kockázat az orális aripiprazollal kezelt csoportban magasabb volt, mint a placebocsoportban. A mortalitási arány a szájon át szedett aripiprazollal kezelt betegek esetében 3,5%, míg a placebónál 1,7% volt. Bár a halál különböző okokra volt visszavezethető, a legtöbb esetben vagy cardiovascularis (pl. szívelégtelenség, hirtelen halál), vagy fertőzéses (pl. pneumonia) eredetű volt (lásd 4.8 pont).

Cerebrovascularis mellékhatások

Az előbbi vizsgálatokban az orális aripiprazollal kezelt betegeknél (átlagéletkor: 84 év; életkortartomány: 78-88 év) cerebrovascularis mellékhatásokról (pl. sztrók, átmeneti ischemiás roham), köztük fatális kimenetelű eseményekről is beszámoltak. Ezekben a vizsgálatokban összességében az orális aripiprazollal kezelt betegek 1,3%-ánál, míg a placebóval kezeltek 0,6%-ánál jelentettek cerebrovascularis mellékhatásokat. Ez a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns. Ugyanakkor az egyik vizsgálatban, amelyben fix dózist alkalmaztak, az aripiprazollal kezelt betegcsoportban a cerebrovascularis mellékhatások előfordulását tekintve jelentős dózis-hatás összefüggés mutatkozott (lásd 4.8 pont).

Az aripiprazol a demenciához társuló pszichózisban szenvedő betegek kezelésére nem javallott.

Hyperglykaemia és diabetes mellitus

Aripiprazollal kezelt betegeknél is előfordult hyperglykaemia, amely néhány esetben extrém mértéket ért el, és ketoacidózis vagy hyperosmolaris kóma kísérte, illetve halálesettel végződött. Súlyos komplikációkra hajlamosító rizikófaktort jelent az elhízás és a családi anamnézisben előforduló diabetes. Aripiprazollal kezelt betegeknél figyelni kell a hyperglykaemia jeleinek és tüneteinek (pl. polidypsia, polyuria, polyphagia és gyengeségérzet) megjelenésére. Abban az esetben pedig, ha a diabetes mellitus már fennáll, vagy ha a cukorbetegség kialakulásának kockázata magas, rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a glükózszabályozás (lásd 4.8 pont).

Túlérzékenység

Az aripiprazollal összefüggésben előfordulhatnak allergiás tünetekkel járó túlérzékenységi reakciók (lásd 4.8 pont).

Testtömeg-növekedés

Szkizofrén betegeknél az ismerten testtömeg-gyarapodást okozó antipszichotikumok használata, a komorbid állapotok, illetve a nem megfelelő életmód miatt is gyakori a testtömeg-növekedés, ami súlyos szövődményeket okozhat. A forgalomba hozatalt követően orális aripiprazol-kezelés esetén is jelentettek testtömeg-növekedést. A megfigyelt esetek általában jelentős rizikófaktorokkal terhelt betegeknél (pl. a kórelőzményben szereplő diabetes, pajzsmirigybetegség vagy hypophysis-adenoma esetén) fordultak elő. A klinikai vizsgálatokban az aripiprazol nem okozott klinikailag jelentős testtömeg-növekedést (lásd 4.8 pont).

Dysphagia

Az aripiprazol alkalmazása esetén előfordult nyelőcső-motilitási zavar és aspiráció. Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fennáll az aspirációs pneumonia kockázata.

Szerencsejáték-függőség és egyéb impulzuskontroll-zavarok

Az aripiprazol-kezelés alatt a betegeknél fokozódhatnak a kényszerek, különösen a játékszenvedély, és előfordulhat, hogy a betegek nem képesek kontrollálni ezeket a kényszereket. Beszámoltak egyéb kényszeres viselkedésekről is, például: fokozott szexuális kényszer, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb impulzív-kompulzív viselkedések. Fontos, hogy az aripiprazol-kezelés ideje alatt a gyógyszert felíró orvos a betegeknél vagy a gondjukat viselő személyeknél konkrétan rákérdezzen a játékszenvedély, szexuális kényszerek, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb kényszerek esetleges kialakulására vagy fokozódására. Megjegyzendő, hogy az impulzuskontroll-zavarok tünetei összefügghetnek az alapbetegséggel is; néhány esetben azonban arról számoltak be, hogy a kényszerek megszűntek a gyógyszer adagjának csökkentése vagy a gyógyszer leállítása után. Ha az impulzuskontroll-zavarokat nem ismerik fel, azok a betegre és másokra nézve is káros következményekkel járhatnak. Meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a gyógyszer alkalmazásának leállítását, ha a betegnél ilyen kényszerek alakulnak ki (lásd 4.8 pont).

Elesés

Az aripiprazol somnolentiát, posturalis hypotensiot, motoros és szenzoros instabilitást idézhet elő, amely eleséshez vezethet. Óvatosan kell eljárni a fokozott kockázatnak kitett betegek kezelésekor, és meg kell fontolni alacsonyabb kezdő adag alkalmazását (pl. idős vagy legyengült betegeknél; lásd 4.2 pont).

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az aripiprazol por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz készítménnyel nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Az alábbi információk az orális aripiprazollal végzett vizsgálatokból származnak.

Az aripiprazol α1-adrenerg-receptor-antagonista hatása miatt fokozhatja bizonyos vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását.

Az aripiprazol elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt óvatosság szükséges, ha az aripiprazolt alkohollal vagy más, az aripiprazoléhoz hasonló mellékhatásokat (pl. szedációt) okozó, központi idegrendszerre ható gyógyszerrel adják együtt (lásd 4.8 pont).

Fokozott óvatosság szükséges, ha az aripiprazolt igazoltan QT-megnyúlást vagy elektrolitegyensúly-zavart okozó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák.

Egyéb gyógyszerek, amelyek befolyásolhatják az aripiprazol hatását

Kinidin és más erős CYP2D6-inhibitorok

Orális aripiprazollal kezelt egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban az erős CYP2D6‑inhibitor (kinidin) 107%-kal növelte az aripiprazol AUC-értékét, míg a C_max-értéke változatlan maradt. Az aktív metabolit, a dehidro-aripiprazol AUC-értéke 32%‑kal, valamint C_max-értéke 47%-kal csökkent. Más erős CYP2D6-inhibitorok, pl. a fluoxetin és a paroxetin esetében hasonló hatások várhatók, ezért hasonló dóziscsökkentés szükséges (lásd 4.2 pont).

Ketokonazol és más erős CYP3A4-inhibitorok

Egészséges önkéntesek orális aripiprazol-kezelésével végzett klinikai vizsgálatában egy erős CYP3A4-inhibitor (ketokonazol) az aripiprazol AUC-értékét 63%-kal, illetve C_max-értékét 37%-kal növelte. A dehidro-aripiprazol AUC-értéke 77%-kal, illetve C_max-értéke 43%-kal emelkedett. Az egyidejűleg alkalmazott erős CYP3A4-inhibitorok a lassú CYP2D6‑metabolizálóknál jobban megnövelhetik az aripiprazol plazmakoncentrációját, mint a gyors metabolizálóknál (lásd 4.2 pont). A ketokonazol vagy más erős CYP3A4-inhibitorok és aripiprazol együttadásának mérlegelésekor a lehetséges előnyöknek felül kell múlniuk a potenciális kockázatokat. Más erős CYP3A4-inhibitorok, pl. az itrakonazol és a HIV-proteázgátlók esetében hasonló hatások várhatók, ezért ilyen esetben is dóziscsökkentés szükséges (lásd 4.2 pont). A CYP2D6- vagy CYP3A4- inhibitor kezelés abbahagyásakor az aripiprazol dózisát vissza kell emelni az együttadást megelőző szintre. Ha gyenge CYP3A4-inhibitorokat (pl. diltiazem) vagy CYP2D6-inhibitorokat (pl. eszcitaloprám) alkalmaznak aripiprazollal egyidejűleg, az aripiprazol plazmakoncentrációjának mérsékelt növekedésére lehet számítani.

Karbamazepin és más CYP3A4-induktorok

Szkizofrén vagy szkizoaffektív betegeknél az erős CYP3A4-induktor karbamazepin és orális aripiprazol egyidejű alkalmazását követően az aripiprazol C_max és AUC mértani középértékei sorendben 68%-kal, illetve 73%-kal alacsonyabbak voltak annál, mint amikor a szájon át szedett aripiprazolt (30 mg) önmagában alkalmazták. A dehidro-aripiprazol C_max és AUC mértani középértéke hasonlóképpen 69%-kal, illetve 71%-kal volt alacsonyabb a karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén, mint az orális aripiprazol-monoterápiát követően. Az Aripiprazol Sandoz és más CYP3A4‑induktorok (például rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbitál, primidon, efavirenz, nevirapin és közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása esetén hasonló hatások várhatók. Kerülni kell a CYP3A4‑induktorok és az Aripiprazol Sandoz 400 mg/300 mg egyidejű alkalmazását, mivel a hatásos szint alá csökkenhet az aripiprazol vérszintje.

Szerotonin-szindróma

Aripiprazolt kapó betegeknél szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be, melynek lehetséges jelei és tünetei elsősorban más szerotonerg gyógyszerekkel, például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal / szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlókkal (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors/Serotonin Noradrenaline Reuptake Inhibitors, SSRI/SNRI) vagy az aripiprazol koncentrációját növelő szerekkel történő együttadáskor jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Egyetlen Aripiprazol Sandoz-dózis beadását követően az aripiprazol plazmaexpozíciója várhatóan akár 34 hétig is fennmarad (lásd 5.2 pont). Az esetleges jövőbeli terhesség vagy szoptatás miatt ezt figyelembe kell venni a fogamzóképes nők kezelésének megkezdésekor. Gyermekvállalást tervező nőknél az Aripiprazol Sandoz csak akkor alkalmazandó, ha feltétlenül szükséges.

Terhesség

Terhes nőkkel nem végeztek megfelelő, jól kontrollált vizsgálatokat. Jelentettek ugyan fejlődési rendellenességeket, az aripiprazolhoz köthető ok-okozati összefüggés azonban nem igazolódott. Állatokon végzett kísérletek alapján nem zárható ki a fejlődési toxicitás lehetősége (lásd 5.3 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelezzék kezelőorvosuknak, ha az aripiprazol-kezelés ideje alatt teherbe esnek vagy gyermekvállalást terveznek.

A gyógyszert felíró orvosoknak tisztában kell lenniük az Aripiprazol Sandoz hosszú távú hatásaival. Az aripiprazol akár 34 héttel egyetlen adag retard szuszpenzió beadása után is kimutatható volt a felnőtt betegek plazmájában.

A terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikum (így aripiprazol) hatásainak kitett újszülötteknél fennáll bizonyos mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek súlyossága és időtartama a szülést követően eltérő lehet. Beszámoltak izgatottság, izom-hypertonia, izom-hypotonia, tremor, aluszékonyság, légzési elégtelenség és táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont).

Az anya Aripiprazol Sandoz-expozíciója a terhesség előtt és alatt mellékhatásokat okozhat az újszülött csecsemőnél. Az Aripiprazol Sandoz csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha feltétlenül szükséges.

Szoptatás

Az aripiprazol metabolitjai olyan mértékben választódnak ki az anyatejbe, ami valószínűleg hatással van az anyatejjel táplált csecsemőre, ha a szoptató anya Aripiprazol Sandoz-t kap. Mivel egyetlen adag Aripiprazol Sandoz várhatóan akár 34 hétig a plazmában marad (lásd 5.2 pont), az anyatejjel táplált csecsemőre nézve még a szoptatást jóval megelőzően végzett Aripiprazol Sandoz-kezelés is kockázatos lehet. A kezelés alatt álló vagy az előző 34 hétben Aripiprazol Sandoz-zal kezelt betegeknek nem szabad szoptatniuk.

Termékenység

Az aripiprazollal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok adatai alapján az aripiprazol nem befolyásolta károsan a termékenységet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az esetleges idegrendszeri, illetve vizuális hatások – például szedáció, aluszékonyság, syncope, homályos látás és kettős látás – miatt az aripiprazol enyhe vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az Aripiprazol Sandoz 400 mg/300 mg két kettős vak, hosszú távú vizsgálatában tapasztalt leggyakoribb, a betegek ≥ 5%-ánál jelentett nemkívánatos gyógyszerreakció a testtömeg-gyarapodás (9,0%), az akathisia (7,9%), az álmatlanság (5,8%) és az injekció beadásának helyén kialakuló fájdalom (5,1%) volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az aripiprazol-terápiával összefüggésbe hozott mellékhatások előfordulási arányát az alábbi táblázat tartalmazza. A táblázat a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett mellékhatásokon alapul.

Minden mellékhatás szervrendszer és gyakoriság alapján van felsorolva; nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak megadva.

A „nem ismert” gyakorisági kategória alatt felsorolt mellékhatásokat a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentették.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Reakciók az injekció beadásának helyén

Két hosszú távú vizsgálat kettős vak, kontrollált fázisában az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat figyeltek meg, amelyek általában enyhék vagy mérsékelten súlyosak voltak, és idővel maguktól elmúltak. Az injekció beadásának helyén tapasztalt fájdalom (gyakoriság: 5,1%) kialakulásának medián időpontja az injekció utáni 2. nap, medián időtartama pedig 4 nap volt.

Egy nyílt vizsgálatban, amelyben a delta-, illetve a farizomba adott aripiprazol 400 mg/300 mg biohasznosulását hasonlították össze, az injekció beadásának helyén kialakult reakciók kissé gyakoribbak voltak a deltaizomban. Ezeknek a reakcióknak a többsége enyhe volt, és a későbbi injekciók után mérséklődött. Összehasonlítva azokkal a vizsgálatokkal, amelyekben az aripiprazol 400 mg/300 mg-ot a farizomba adták, az injekció beadásának helyén ismételten jelentkező fájdalom gyakoribb volt a deltaizomban.

Neutropenia

Az aripiprazol 400 mg/300 mg-mal végzett klinikai programban beszámoltak neutropeniáról, amely jellemzően az első injekció után 16 nappal alakult ki, és medián időtartama 18 nap volt.

Extrapiramidális tünetek (Extrapyramidal Symptoms, EPS)

Stabil állapotú szkizofrén betegekkel végzett vizsgálatokban az aripiprazol 400 mg/300 mg alkalmazásakor az EPS-tünetek gyakrabban fordultak elő (18,4%), mint a szájon át szedett aripiprazolnál (11,7%). A leggyakrabban megfigyelt tünet az akathisia volt (8,2%), amely jellemzően az első injekció után kb. 10 nappal jelentkezett, és medián időtartama 56 nap volt. Az akathisiás betegeket rendszerint antikolinerg gyógyszerekkel, elsősorban benzatropin-meziláttal és trihexifenidillel kezelték. Az akathisia kezelésére ritkábban propranololt és benzodiazepineket (klonazepámot és diazepámot) adtak. Gyakoriság szempontjából a parkinsonismus következett (6,9% aripiprazol 400 mg/300 mg, 4,15% 10 mg‑30 mg aripiprazol-tabletta, illetve 3,0% placebo esetén).

Dystonia

Gyógyszercsoportra jellemző hatás: A kezelés első néhány napján az arra hajlamos betegeknél dystoniás tünetek, tartósan fennálló, kóros izomcsoport-összehúzódások léphetnek fel. A dystoniás tünetek közé tartozik a nyaki izmok görcse, amely néha a garat összeszűküléséig fokozódik, nyelési és légzési nehézséget okoz és/vagy a nyelv kiöltésével jár. Bár ezek a tünetek alacsony adagoknál is felléphetnek, gyakrabban, súlyosabban és erőteljesebben jelennek meg a nagyobb potenciállal rendelkező és nagyobb dózisban alkalmazott első generációs antipszichotikumok használata esetén. Az akut dystonia magasabb kockázatát figyelték meg férfiaknál és a fiatalabb korosztályokban.

Testtömeg

A 38 hetes hosszú távú vizsgálat kettős vak, aktív kontrollos szakaszában (lásd 5.1 pont) a kiindulási és az utolsó felülvizsgálat között bekövetkező ≥ 7%-os testtömeg-növekedés gyakorisága 9,5% volt az aripiprazol 400 mg/300 mg, és 11,7% a 10 mg‑30 mg-os aripiprazol-tablettás kezelés esetén. A kiindulás és az utolsó vizit között bekövetkező ≥ 7%-os testtömegcsökkenés gyakorisága 10,2% volt az aripiprazol 400 mg/300 mg, és 4,5% a 10 mg‑30 mg-os aripiprazol-tabletta esetén. Az 52 hetes hosszú távú vizsgálat kettős vak, placebokontrollos szakaszában (lásd 5.1 pont) a kiindulás és az utolsó vizit között bekövetkező ≥ 7%-os testtömeg-növekedés gyakorisága 6,4% volt az aripiprazol 400 mg/300 mg, illetve 5,2% placebo esetében. A kiindulás és az utolsó vizit között bekövetkező ≥ 7%-os testtömegcsökkenés gyakorisága 6,4% volt az aripiprazol 400 mg/300 mg mellett, illetve 6,7% a placebónál. A kettős vak kezelés ideje alatt a kiindulás és az utolsó vizit között bekövetkező átlagos testtömegváltozás - 0,2 kg volt az aripiprazol 400 mg/300 mg, illetve - 0,4 kg a placebo adása esetén (p = 0,812).

Prolaktin

A jóváhagyott indikációkban végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal után az aripiprazol alkalmazásakor a prolaktin szérumszintjének kiindulási értékekhez viszonyított emelkedését és csökkenését egyaránt megfigyelték (lásd 5.1 pont).

Szerencsejáték-függőség és egyéb impulzuskontroll-zavarok

Aripiprazollal kezelt betegeknél szerencsejáték-függőség, hiperszexualitás, kényszeres vásárlás, valamint falási rohamok vagy kényszeres evés jelentkezhet (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az aripiprazol klinikai vizsgálataiban nem érkezett bejelentés mellékhatásokkal járó túladagolásról. Gondoskodni kell arról, hogy elkerülhető legyen a gyógyszerkészítményt tartalmazó injekció véletlen vérérbe fecskendezése. Véletlenszerű, igazolt túladagolás/intravénás adagolás vagy annak gyanúja esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és ha bármilyen, orvosi szempontból esetleg súlyos panasz vagy tünet lép fel, úgy a beteg állapotát nyomon kell követni, és ennek keretében folyamatosan elektrokardiográfiás méréseket is kell végezni. Az orvosi megfigyelésnek és nyomon követésnek a beteg felépüléséig kell tartania.

A hatóanyag hirtelen felszabadulását szimulálva azt találták, hogy az aripiprazol medián koncentrációja feltehetőleg eléri a 4500 ng/ml csúcsértéket vagy a felső terápiás tartomány kb. 9‑szeresét. A dózis hirtelen felszabadulását követően az aripiprazol koncentrációja várhatóan gyorsan csökkenni kezd, és kb. 3 nap után eléri a terápiás tartomány felső határát. A 7. napra az aripiprazol medián koncentrációja tovább csökken, és eléri azt a koncentrációt, amely az im. depot injekció beadásakor a hirtelen hatóanyag-felszabadulás nélkül alakult volna ki. Noha a parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél kisebb a túladagolás valószínűsége, mint a szájon át szedett szereknél, az alábbiakban referenciaként bemutatjuk a szájon át szedett aripiprazol túladagolásáról rendelkezésre álló információkat.

Jelek és tünetek

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően az aripiprazollal végzett monoterápia mellett felnőttek között előfordult véletlen vagy szándékos akut túladagolás. A bejelentések alapján becsült legnagyobb dózis felnőtteknél 1260 mg (vagyis a javasolt maximális napi adag 41-szerese) volt, ami fatális következményeket nem okozott. Orvosi szempontból potenciálisan jelentős jelként és tünetként letargiát, megemelkedett vérnyomást, aluszékonyságot, tachycardiát, hányingert, hányást és hasmenést figyeltek meg. Ezenkívül, gyermekeknél is beszámoltak monoterápiában (maximum 195 mg-ig terjedő dózissal) történt, fatális következményeket nem okozó, véletlen aripiprazol túladagolásról. Orvosi szempontból potenciálisan súlyos jelek és tünetek többek között aluszékonyság, átmeneti eszméletvesztés és extrapiramidális tünetek formájában jelentkeztek.

A túladagolás kezelése

A túladagolás kezelésénél a támogató terápiára kell fektetni a hangsúlyt, biztosítani kell a szabad légutat, az oxigénellátást és a légzést, és tüneti kezelést kell végezni. Gondolni kell arra is, hogy esetleg több gyógyszer is szerepet játszik a tünetek kialakulásában. Ezért a cardiovascularis ellenőrzést azonnal meg kell kezdeni, és ennek keretében az esetleg fellépő aritmiák kimutatása céljából folyamatos elektrokardiográfiás monitorozást is biztosítani kell. Bármilyen igazolt aripiprazol-túladagolás vagy annak gyanúja esetén a beteg felépüléséig szoros orvosi felügyelet és monitorozás szükséges.

Hemodialízis

Habár nincsenek információk a hemodialízis hatásosságáról aripiprazol túladagolásban, nem valószínű, hogy a hemodialízis hatékony lenne túladagolás esetén, mivel az aripiprazol jelentős mértékben kötődik a plazmafehérjékhez.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, egyéb antipszichotikumok, ATC kód: N05AX12

Hatásmechanizmus

^{Feltevések szerint szkizofréniában az aripiprazol a hatását a D2-dopamin és az 5HT1a-szerotonin receptorokon parciális agonista, míg az 5HT2a-szerotonin receptorokon antagonista hatása révén fejti} ki. Az aripiprazol állatkísérletekben dopaminerg hiperaktivitásnál antagonista, dopaminerg ^{hipoaktivitásnál agonista hatásúnak bizonyult. Az aripiprazol in vitro nagy affinitással kötődött a D2- és D3-dopamin, valamint az 5HT1a- és 5HT2a-szerotonin-receptorokhoz, illetve közepes affinitással a D4-dopamin-, az 5HT2c- és 5HT7-szerotonin-, az alfa-1-adrenerg és a H1-hisztamin-receptorokhoz. Az} aripiprazol mérsékelt affinitással kötődött a szerotonin újrafelvétel helyén is, és nem mutatott értékelhető affinitást a kolinerg muszkarin receptorokhoz. A dopamin és szerotonin receptor altípusokon kívül más receptorokkal való interakciók magyarázhatják az aripiprazol egyéb klinikai hatásait.

A napi egyszeri 0,5 mg és 30 mg közötti orális aripiprazol-dózisokkal két hétig kezelt egészséges önkénteseknél pozitronemissziós tomográffal mérve dózisfüggő csökkenés ^{jelentkezett egy D2/D3-receptor ligandum, a 11C-rakloprid nucleus caudatushoz és putamenhez való} kötődésében.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A szkizofrénia fenntartó kezelése felnőtteknél

Két randomizált, kettős vak hosszú távú vizsgálat igazolta az aripiprazol 400 mg/300 mg hatásosságát szkizofrén betegek fenntartó kezelésében.

A pivotális vizsgálat egy 38 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyben a szkizofrén felnőtt betegek fenntartó kezeléseként kívánták összehasonlítani a havi egyszeri injekcióban adott gyógyszer hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát a naponta egyszer, szájon át adott 10 mg‑30 mg-os aripiprazol-tablettáéval. Ez a vizsgálat egy szűrési szakaszból és 3 kezelési szakaszból (átváltási, orális stabilizálási és kettős vak, aktív kontrollos szakasz) állt.

A 38 hetes, kettős vak, aktív kontrollos szakaszra alkalmas 662 beteget randomizálták 2:2:1 arányban a kettős vak szakaszban a három kezelési csoport egyikébe: 1) aripiprazol 400 mg/300 mg 2) orális aripiprazol 10 mg‑30 mg-os stabilizáló dózisa, vagy 3) injekcióban adható, hosszú hatású 50 mg/25 mg aripiprazol. A hosszú hatású, injekcióban adható, 50 mg/25 mg aripiprazolt mint alacsony dózisú aripiprazolt azért alkalmazták, hogy tesztelhessék a vizsgálat érzékenységét a noninferior elrendezésre.

Az elsődleges hatásossági végponton – a kettős vak, aktív-kontrollos szakasz 26. hetének végén a közelgő relapszus jeleit tapasztaló betegek becsült aránya – kapott eredmények azt igazolták, hogy az aripiprazol 400 mg/300 mg legalább olyan hatásos (noninferior), mint a szájon át szedett 10 mg‑30 mg-os aripiprazol-tabletta. A 26. hét végére a relapszus becsült aránya 7,12% volt Aripiprazol Sandoz 400 mg/300 mg, illetve 7,76% 10 mg – 30 mg aripiprazol-tablettás kezelés mellett, vagyis a különbség -0,64% volt.

A 26. hét végéig közelgő relapszus jeleit tapasztaló betegek becsült arányát tekintve a noninferioritás előre meghatározott 11,5%-os határértéke kívül esett a csoportok közötti különbség becsült arányának 95%-os konfidencia-intervallumán (CI) (-5,26, 3,99). Az aripiprazol 400 mg/300 mg tehát legalább olyan hatásos volt, mint a 10 mg‑30 mg-os orális aripiprazol-tabletta.

A 26. hét végéig a közelgő relapszus jeleit tapasztaló betegek becsült aránya az aripiprazol 400 mg/300 mg kezelésnél 7,12% volt, ami statisztikailag szignifikáns mértékben kisebb volt, mint a hosszú hatású, injekcióban adható 50 mg/25 mg aripiprazol esetében (21,80%; p = 0,0006). Ez igazolja, hogy az aripiprazol 400 mg/300 mg felülmúlja a hosszú hatású, injekcióban adható 50 mg/25 mg aripiprazol hatását, egyben megerősíti a vizsgálati elrendezés validitását.

Az Aripiprazol Sandoz 400 mg/300 mg, a szájon át szedett 10 mg‑30 mg-os aripiprazol és a hosszú hatású, injekcióban adható 50 mg/25 mg-os aripiprazol 38 hetes, kettős vak kezelési szakaszában a randomizálástól a közelgő relapszusig eltelt időt ábrázoló Kaplan–Meier görbék az 1. ábrán láthatók.

1. ábra: Kaplan–Meier túlélési görbe a pszichotikus tünetek súlyosbodásáig / közelgő relapszusig eltelt időre nézve

A

Kockázatnak kitett betegek száma

MEGJEGYZÉS: ARIP IMD = 400/300 mg = aripiprazol 400 mg/300 mg; ARIP 10 mg‑30 mg = szájon át szedett aripiprazol; ARIP IMD = 50/25 mg = hosszú hatású, injekcióban adható aripiprazol

Az aripiprazol 400 mg/300 mg noninferioritását a 10 mg‑30 mg orális aripiprazollal szemben a pozitív és negatív tüneteit mérő skálán (Positive and Negative Syndrome Scale Score, PANSS) mért eredmények is alátámasztják.

1. táblázat: PANSS-összpontszám – Változás a kiindulástól a 38. hétig – utolsó megfigyelt érték továbbvitele (Last Observation Carried Forward, LOCF): Randomizált hatásossági minta^a,b

a: A pontszám negatív változása javulást jelent.

b: Csak azokat a betegeket vették figyelembe, akiknél a kiindulási értéken kívül legalább egy kiindulás utáni érték is rendelkezésre állt. A p-értékek a kovarianciaanalízis modellen belül – ahol a kezelés a faktor, a kiindulási érték pedig a kovariáns – a kiindulási értékhez képest elért változás összehasonlításán alapulnak.

A második vizsgálat egy 52 hetes, randomizált, megvonásos kettős vak vizsgálat volt, amelyet az Egyesült Államokban élő, aktuálisan fennálló szkizofréniával diagnosztizált, felnőtt betegek bevonásával végeztek. Ez a vizsgálat egy szűrési szakaszból és 4 kezelési szakaszból állt: átváltás, orális stabilizálás, aripiprazol 400 mg/300 mg stabilizálása és kettős vak, placebokontrollos szakasz. Az orális stabilizálási szakaszban az orális stabilizálás követelményeinek megfelelő betegeket az aripiprazol 400 mg/300 mg-csoportba sorolták, majd innentől kezdődött az egyszeresen vak módon folytatott aripiprazol 400 mg/300 mg-stabilizálási szakasz, melynek időtartama legalább 12 hét, legfeljebb 36 hét volt. A kettős vak, placebokontrollos szakaszra alkalmas betegeket véletlenszerűen, 2:1 arányban sorolták az aripiprazol 400 mg/300 mg-mal, illetve placebóval végzett kettős vak kezelésre.

Az utolsó hatásossági elemzésbe 403, randomizált beteg és 80, pszichotikus tünetek súlyosbodása / közelgő relapszus esemény került be. A placebocsoportban a betegek 39,6%-a progrediált közelgő relapszusig, míg az aripiprazol 400 mg/300 mg-csoportban a közelgő relapszus a betegek 10%-ánál fordult elő; vagyis a betegek közelgő relapszus kockázata 5,03-szor nagyobb volt a placebocsoportban.

Prolaktin

A prolaktinszint a 38 hetes vizsgálat kettős vak, aktív kontrollos szakaszában a kiindulási és az utolsó vizit között az Aripiprazol Sandoz 400 mg/300 mg-csoportban átlagosan csökkent (-0,33 ng/ml), míg a szájon át adott 10 mg‑30 mg-os aripiprazol-tablettás kezelésben részesülőknél átlagosan emelkedett (0,79 ng/ml; p < 0,01). Az aripiprazol 400 mg/300 mg-csoportban a betegek 5,4%-ánál fordult elő valamely mérésnél, hogy a prolaktinszint túllépte a normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN), míg a szájon át adott 10 mg‑30 mg-os aripiprazol-tablettával kezelt betegeknél ugyanez az arány 3,5% volt. A férfibetegeknél általában minden kezelési csoportban gyakoribb volt az előfordulás, mint a nőknél.

Az 52 hetes vizsgálat kettős vak, placebokontrollos szakaszában a kiindulás és az utolsó vizit között a prolaktinszint átlagértéke az aripiprazol 400 mg/300 mg-csoportban csökkent (-0,38 ng/ml), a placebocsoportban pedig emelkedett (1,67 ng/ml). Az aripiprazol 400 mg/300 mg-csoportban a betegek 1,9%-ánál fordult elő, hogy a prolaktinszint túllépte a normálérték felső határát (ULN), míg a placebocsoportban ez az arány 7,1% volt.

A szkizofrénia akut kezelése felnőtteknél

Az aripiprazol 400 mg/300 mg hatásosságát felnőtt szkizofrén betegek visszaesésében egy rövid távú (12 hetes), randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (n = 339) igazolta.

Az elsődleges végponton (a PANSS összpontszám változása a kiindulástól a 10. hétig) az aripiprazol 400 mg/300 mg (n = 167) felülmúlta a placebót (n = 172).

A kiindulási értékekhez viszonyítva – a PANSS összpontszámhoz hasonlóan – a PANSS pozitív és negatív alskálán elért pontszámok is javultak (csökkentek) a kezelési ideje alatt.

2. táblázat PANSS-összpontszám – Változás a kiindulástól a 10. hétig: randomizált hatásossági minta

^a Az adatokat az ismétléses varianciaanalízis kevert modell (mixed model repeated measures, MMRM) módszerével elemezték. Az elemzésben a randomizált betegek közül kizárólag azokat értékelték, akik legalább egy injekciót kaptak, és akiknél a kiindulási vizsgálat után még legalább egy hatásossági értékelés történt.

^b A kiinduláshoz képest elért átlagos változás különbsége (aripiprazol mínusz placebo), a legkisebb négyzetek módszerével mérve.

Az aripiprazol 400 mg/300 mg a klinikai összbenyomás – súlyosság (Clinical Global Impressions–Severity, CGI-S) pontszám 10. hétig elért változása alapján is statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a tünetekben.

A személyes és szociális funkciókat a Személyes és Szociális Teljesítmény Skála (Personal and Social Performance, PSP) alapján értékelték. A PSP skála a kezelőorvos által értékelt, validált skála, amely a személyes és szociális funkciókat méri négy területen: társadalmilag hasznos tevékenységek (pl. munka és tanulás), személyes és szociális kapcsolatok, önellátás, valamint zavaró és agresszív viselkedésformák. A kezelések közötti különbség a 10. héten statisztikailag szignifikáns volt az aripiprazol 400 mg/300 mg javára a placebóval szemben (+7,1, p < 0,0001, 95%-os CI: 4,1, 10,1 variancia-kovariancia elemzési (ANCOVA) modell (LOCF) alapján).

A biztonságossági profil összhangban volt az aripiprazol 400 mg/300 mg korábbról ismert biztonságossági profiljával. Voltak azonban eltérések a szkizofrénia fenntartó kezelésében megfigyeltekhez képest. Egy rövid távú (12 hetes), randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban az aripiprazol 400 mg/300 mg-kezelésben részesült betegeknél a testtömeg-gyarapodás és az akathisia legalább kétszer gyakrabban fordult elő, mint placebo esetén. A kiindulás és az utolsó vizit (12. hét) között legalább 7%-os testtömeg-gyarapodást tapasztalók aránya az aripiprazol 400 mg/300 mg-mal kezelt betegeknél 21,5%, a placebocsoportban 8,5% volt. Az akathisia volt a leggyakrabban megfigyelt extrapiramidális tünet (11,4% az aripiprazol 400 mg/300 mg- csoportban, illetve 3,5% a placebocsoportban).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az aripiprazol vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az Aripiprazol Sandoz 400 mg/300 mg adagolása után az aripiprazol részecskéinek csekély oldékonysága miatt a felszívódás a szisztémás vérkeringésbe lassú és tartós. Az aripiprazol 400 mg/300 mg átlagos abszorpciós felezési ideje 28 nap. Az im. depot készítményből az aripiprazol teljesen felszívódott az im. standard (azonnal felszabaduló) készítményhez képest. A depot készítmény dózisbeállított C_max-értéke az im. standard készítmény C_max-értékének körülbelül 5%-a volt. ^{Az aripiprazol} 400 mg/300 mg egyszeri dózisának delta-, illetve farizomba történő adása után a felszívódás mértéke (AUC) hasonló volt az injekció mindkét beadási helyénél, azonban a felszívódás sebessége (C_max) magasabb volt, amikor az injekciót a deltaizomba adták be. Többszöri intramuszkuláris adagolás után az aripiprazol plazmakoncentrációja fokozatosan emelkedik, és a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges medián idő (t_max) 7 nap a farizom, illetve 4 nap a deltaizom esetében. Egy átlagos alanynál a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció a negyedik dózis beadása után alakult ki mindkét beadási hely esetében. Az Aripiprazol Sandoz 300 mg‑400 mg injekció havi beadását követően az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol koncentrációjának, illetve az AUC-értékeknek a dózisarányosnál kisebb emelkedése figyelhető meg.

Eloszlás

A szájon át szedett aripiprazol vizsgálatainak eredményei alapján az aripiprazol széles körben megoszlik a szervezetben. A látszólagos megoszlási volumen 4,9 l/ttkg, ami kiterjedt extravaszkuláris eloszlásra utal. Terápiás koncentrációknál az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol több mint 99%-ban kötődik szérumfehérjékhez, elsősorban az albuminhoz.

Biotranszformáció

Az aripiprazol nagymértékben a májban metabolizálódik, elsősorban három biotranszformációs úton: dehidrogénezés, hidroxiláció és N-dealkiláció. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a dehidrogénezésért és a hidroxilációért a CYP3A4 és a CYP2D6 enzim a felelős, az N-dealkilációt pedig a CYP3A4 katalizálja. A szisztémás keringésben túlnyomórészt az aripiprazol mutatható ki. Az aripiprazol 400 mg/300 mg több dózisának adása után a dehidro-aripiprazol, vagyis az aktív metabolit az aripiprazol AUC-értékének 29,1–32,5%-át teszi ki a plazmában.

Elimináció

400 mg vagy 300 mg aripiprazol ismételt dózisainak adása után az aripiprazol átlagos terminális eliminációs felezési ideje 46,5 nap, illetve 29,9 nap, feltételezhetően az abszorpciós sebesség által korlátozott kinetika miatt. ¹⁴C-vel jelzett aripiprazol egyszeri, orális adását követően a vizeletben mért radioaktivitás kb. 27% volt, a székletben pedig kb. 60%. Az aripiprazol kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel, és megközelítőleg 18%-a változatlan formában a széklettel.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

Lassú CYP2D6-metabolizálók

Az aripiprazol 400 mg/300 mg populációs farmakokinetikai értékelése alapján az aripiprazol teljes test clearance értéke 3,71 l/óra volt a normális CYP2D6-metabolizálóknál, illetve kb. 1,88 l/óra (kb. 50%‑kal kisebb) a lassú CYP2D6-metabolizálóknál (az adagolással kapcsolatos ajánlást lásd a 4.2 pontban).

Idősek

Az orális adagolás után az aripiprazol farmakokinetikája tekintetében nincs különbség az egészséges idősek és fiatalabb felnőttek között. Hasonlóképpen, szkizofrén betegeknél az aripiprazol 400 mg/300 mg farmakokinetikai elemzése során nem találtak kimutatható életkori hatást.

Nem

Orális adagolás után az aripiprazol farmakokinetikája tekintetében nincs különbség egészséges férfiak és nők között. Hasonlóképpen nem találtak klinikailag lényeges nemi hatást az aripiprazol 400 mg/300 mg populációs farmakokinetikai elemzése során a szkizofrén betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban.

Dohányzás

A szájon át szedett aripiprazol populációs farmakokinetikai értékelése során semmilyen bizonyíték nem utalt arra, hogy a dohányzásnak klinikailag lényeges hatása lenne az aripiprazol farmakokinetikai tulajdonságaira.

Rassz

A populációs farmakokinetikai értékelés során semmilyen bizonyíték nem szólt amellett, hogy az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben rasszok közötti különbségek lennének.

Vesekárosodás

Egy, az orális aripiprazol egyszeri adagjával végzett vizsgálatában az aripiprazol és a dehidro‑ aripiprazol farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a súlyos vesebetegeknél és fiatal egészséges egyéneknél.

Májkárosodás

Különböző fokú májcirrózisban szenvedő betegeken (Child–Pugh A, B és C stádium) az orális aripiprazol egyszeri dózisával végzett vizsgálatban a májkárosodásnak nem volt szignifikáns hatása az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikájára. A vizsgálatban azonban csak 3 olyan beteg vett részt, akinek C stádiumú májcirrózisa volt, ami nem elegendő arra, hogy ezen szubpopuláció metabolikus kapacitására vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A kísérleti állatoknak intramuszkuláris injekcióban adott aripiprazol toxikológiai profilja általában ugyanolyan, mint a szájon át történő adagolás után, hasonló plazmaszintek mellett. Intramuszkuláris alkalmazás során azonban gyulladásos reakció kialakulását figyelték meg az injekció beadásának helyén, amely granulómás gyulladásból, gócokból (lerakódott hatóanyag), sejtinfiltrátumokból, ödémából (duzzanatból) és majmoknál fibrózisból tevődött össze. Ezek a hatások fokozatosan megszűntek az adagolás megszakítása után.

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, valamint reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó, nem-klinikai jellegű biztonságossági adatok azt igazolták, hogy a szájon át adott aripiprazol alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Szájon át szedett aripiprazol

A szájon át szedett aripiprazol esetében toxikológiailag jelentős hatásokat csak a maximális humán dózis vagy expozíció mértékét olyan jelentős mértékben meghaladó dózisok, illetve expozíció esetében figyeltek meg, ami elegendő annak alátámasztására, hogy ezekkel a hatásokkal a klinikai alkalmazásban kevésbé vagy egyáltalán nem kell számolni. Ezek közé tartoztak a következők: dózisfüggő adrenokortikális toxicitás patkányoknál 104 hétig tartó, olyan dózisban alkalmazott orális adagolás esetén, amely mellett egyensúlyi állapotban az AUC-érték átlaga a legmagasabb javasolt humán dózisra jellemző érték 3‑10-szerese volt, illetve az adrenocorticalis carcinomák, valamint az adrenocorticalis adenomák/carcinomák kombinációjának megnövekedése nőstény patkányoknál olyan dózis alkalmazása esetén, amely mellett az egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-érték átlaga kb. 10-szerese volt a legmagasabb javasolt humán dózis mellett kialakuló értéknek. A tumorkeltő hatást még nem mutató legmagasabb expozíció nőstény patkányokban a javasolt dózis mellett kialakuló humán expozíció kb. 7-szerese volt.

További hatásként cholelithiasist is megfigyeltek, amelyet napi 25 mg/ttkg és 125 mg/ttkg közötti aripiprazol – vagyis a mg/testfelület m²-re számított maximális javasolt humán dózis 16‑81‑szeresének – ismételt orális adagolását követően a hidroxi-metabolitok szulfátkonjugátumainak kicsapódása eredményezett a majmok epéjében.

A 39 hetes vizsgálatban azonban a javasolt legmagasabb (30 mg/nap) dózisnál a hidroxi-aripiprazol szulfátkonjugátumainak koncentrációja az emberi epében nem volt nagyobb a majmok epéjében mért koncentráció 6%-ánál, és jóval alatta maradt (6%) az in vitro oldhatósági határértékeknek.

Fiatal patkányokon és kutyákon ismételt dózisokkal végzett vizsgálatokban az aripiprazol toxicitási profilja a felnőtt állatokon megfigyeltekhez hasonló volt, és nem mutatkozott neurotoxicitásra vagy a fejlődést érintő nemkívánatos hatásra utaló bizonyíték.

Teljes körű, standard genotoxicitási vizsgálatok eredményei alapján az aripiprazol nem bizonyult genotoxikusnak. Az aripiprazol a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem károsította a fertilitást.

Fejlődési toxicitást – beleértve dózisfüggő, késleltetett magzati csontképződést és potenciálisan teratogén hatásokat – figyeltek meg egyrészt patkányokon (az AUC alapján) szubterápiás expozíciót eredményező dózis alkalmazásakor, másrészt nyulakon a javasolt legnagyobb klinikai dózist követően kialakuló egyensúlyi AUC-átlagérték kb. 3-szorosának és 11-szeresének megfelelő expozíciót eredményező dózis mellett. A fejlődési toxicitást kiváltó dózisokhoz hasonló adagoknál anyai toxicitás jelentkezett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

karmellóz-nátrium

mannit

nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát

nátrium-hidroxid

Oldószer

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

Elkészítés után

Nem fagyasztható!

A felhasználás közbeni kémiai és fizikai stabilitás 25°C-on 4 órán keresztül igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve abban az esetben, ha a felnyitás/elkészítés módja kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Ha a készítményt nem használják fel azonnal, a két használat közötti időszakban a megfelelő tárolási idő és körülmények biztosításáért a felhasználó felelős. Az elkészített szuszpenziót ne tárolja a fecskendőben.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer elkészítése utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Aripiprazol Sandoz 300 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz

Port tartalmazó injekciós üveg

I-es típusú injekciós üveg, laminált gumidugóval és sárga, lepattintható alumínium védőlappal lezárva.

Oldószert tartalmazó injekciós üveg

3 ml-es, I-es típusú injekciós üveg, laminált gumidugóval és lepattintható alumínium védőlappal lezárva.

Aripiprazol Sandoz 400 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz

Port tartalmazó injekciós üveg

I-es típusú injekciós üveg, laminált gumidugóval és sötétkék, lepattintható alumínium védőlappal lezárva.

Oldószert tartalmazó injekciós üveg

3 ml-es, I-es típusú injekciós üveg, laminált gumidugóval és lepattintható alumínium védőlappal lezárva.

Egyadagos kiszerelés

Egy műanyag tálcán együtt csomagolva találhatók a megtöltött és lezárt injekciós üvegek (por és oldószer), egy 3 ml-es luer záras fecskendő, előre csatlakoztatott 38 mm-es (1,5 hüvelykes), 21 G-s méretű hipodermikus biztonsági injekciós tűvel, egy 3 ml-es eldobható fecskendő luer záras heggyel, egy db adapter injekciós üveghez, egy 25 mm-es (1 hüvelykes) 23 G-s méretű hipodermikus biztonsági tű, egy 38 mm-es (1,5 hüvelykes) 22 G-s méretű hipodermikus biztonsági tű és egy 51 mm-es (2 hüvelykes) 21 G-s méretű hipodermikus biztonsági tű.

Gyűjtőcsomagolás

3 db egyadagos csomag kötegelt kiszerelésben.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az injekciós üveget rázza erősen legalább 30 másodpercig, amíg a szuszpenzió teljesen homogén, opálos, tejfehér vagy majdnem fehér lesz. Ha a feloldás után az injekciót nem adják be azonnal, akkor az injekciót beadás előtt legalább 60 másodpercig erősen rázza fel az újraszuszpendálás érdekében.

Beadás a farizomba

A gyógyszer farizomba történő beadásához a 38 mm-es, 22 G-s méretű hipodermiás biztonsági injekciós tű alkalmazása javasolt. Túlsúlyos betegeknél (testtömegindex > 28 kg/m²) az 51 mm-es, 21 G-s méretű hipodermiás biztonsági injekciós tűt kell használni. A farizomba adott injekció helyét váltogatni kell a két farizom között.

Beadás a deltaizomba

A gyógyszer deltaizomba történő beadásához a 25 mm-es, 23 G-s méretű hipodermiás biztonsági injekciós tű alkalmazása javasolt. Túlsúlyos betegeknél a 38 mm-es, 22 G-s méretű hipodermiás biztonsági injekciós tűt kell használni. A deltaizomba adott injekció helyét váltogatni kell a két deltaizom között.

A port és az oldószert tartalmazó injekciós üvegek, valamint az előretöltött fecskendők kizárólag egyszer használhatók.

Az injekciós üveget, az adaptert, a fecskendőt, a tűket, valamint a fel nem használt szuszpenziót és injekcióhoz való vizet az előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Az Aripiprazol Sandoz 400 mg/300 mg teljes használati és kezelési útmutatója a betegtájékoztatóban (információk egészségügyi szakemberek számára) található.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Aripiprazol Sandoz 300 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz

OGYI-T­24683/01 1× port tartalmazó, laminált gumidugóval lezárt, I-es típusú injekciós üveg + oldószert tartalmazó, laminált gumidugóval lezárt, I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-24683/02 3× port tartalmazó, laminált gumidugóval lezárt, I-es típusú injekciós üveg + oldószert tartalmazó, laminált gumidugóval lezárt, I-es típusú injekciós üveg

Aripiprazol Sandoz 400 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz

OGYI-T-24683/03 1× port tartalmazó, laminált gumidugóval lezárt, I-es típusú injekciós üveg + oldószert tartalmazó, laminált gumidugóval lezárt, I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-24683/04 3× port tartalmazó, laminált gumidugóval lezárt, I-es típusú injekciós üveg + oldószert tartalmazó, laminált gumidugóval lezárt, I-es típusú injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2026. január 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. január 10.