ARIPIPRAZOLE ACCORD HEALTHCARE 10 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Aripiprazole Accord Healthcare 10 mg tabletta

Aripiprazole Accord Healthcare 15 mg tabletta

Aripiprazole Accord Healthcare 30 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Aripiprazole Accord Healthcare 10 mg tabletta

10 mg aripiprazolt tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 55,8 mg laktóz‑monohidrát tablettánként.

Aripiprazole Accord Healthcare 15 mg tabletta

15 mg aripiprazolt tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 83,7 mg laktóz‑monohidrát tablettánként.

Aripiprazole Accord Healthcare 30 mg tabletta

30 mg aripiprazolt tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 167,4 mg laktóz‑monohidrát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Aripiprazole Accord Healthcare 10 mg tabletta

Kapszula alakú, mindkét oldalán domború, fehér, 8 mm × 5 mm méretű tabletta, egyik oldalán „10”, a másikon „ZL” mélynyomású jelzéssel.

Aripiprazole Accord Healthcare 15 mg tabletta

Kerek, mindkét oldalán domború, fehér, 7 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „15”, a másikon „ZL” mélynyomású jelzéssel.

Aripiprazole Accord Healthcare 30 mg tabletta

Kerek, mindkét oldalán domború, fehér, 9 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „30”, a másikon „ZL” mélynyomású jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

Az Aripiprazole Accord Healthcare schizophrenia kezelésére javallott felnőttek és 15 éves vagy idősebb serdülők részére.

Az Aripiprazole Accord Healthcare közepesen súlyos és súlyos mániás epizódok kezelésére javallott bipoláris affektív zavar I‑es típusában, valamint új mániás epizód megelőzésére olyan felnőtteknél, akiknél túlnyomóan mániás epizódok észlelhetők, és akiknek mániás epizódjai reagáltak az aripiprazol‑kezelésre (lásd 5.1 pont).

Az Aripiprazole Accord Healthcare közepesen súlyos és súlyos mániás epizódok legfeljebb 12 hetes kezelésére javallott bipoláris affektív zavar I‑es típusában, 13 éves vagy idősebb serdülők részére (lásd 5.1 pont).

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Schizophrenia: az Aripiprazole Accord Healthcare javasolt kezdeti adagja naponta egyszer 10 vagy 15 mg, fenntartó adagja napi 15 mg étkezéstől függetlenül.

Az Aripiprazole Accord Healthcare a napi 10‑30 mg‑os dózistartományban hatásos. A napi 15 mg‑ot meghaladó dózisok esetében nem bizonyított a nagyobb mértékű hatásosság, bár egyes betegeknél előnyösebb lehet az emelt dózis. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 30 mg‑ot.

Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I‑es típusában: az Aripiprazole Accord Healthcare javasolt kezdeti adagja naponta egyszer 15 mg, étkezéstől függetlenül, monoterápiában vagy kombinált terápiában (lásd 5.1 pont). Néhány betegnél a magasabb dózis előnyösebb lehet. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 30 mg‑ot.

Mániás epizód kiújulásának megelőzése bipoláris affektív zavar I‑es típusában: azon betegek esetében, akik a mániás epizód kiújulásának megelőzésére aripiprazolt kapnak monoterápiában vagy kombinált terápiában, a terápiát ugyanazzal az adaggal kell folytatni. A napi adag módosítását, beleértve a dóziscsökkentést a klinikai állapot alapján kell megfontolni.

Gyermekek és serdülők

15 éves vagy idősebb, schizophréniában szenvedő serdülők: az Aripiprazole Accord Healthcare javasolt dózisa naponta 10 mg, napi egyszeri adagban, étkezéstől függetlenül. A kezelést napi 2 mg‑mal kell elkezdeni és két napig folytatni (az Aripiprazole Accord Healthcare 1 mg/ml belsőleges oldatot* alkalmazva), majd további két napig 5 mg‑ra kell emelni, majd tovább, egészen az ajánlott napi 10 mg adag eléréséig. Amennyiben szükséges, a következő dózisemelést 5 mg‑os léptékekben kell elvégezni a napi maximális 30 mg‑os adag túllépése nélkül (lásd 5.1 pont).

*Ez a kiszerelés Magyarországon nincs forgalomban.

Az Aripiprazole Accord Healthcare napi 10‑30 mg‑os dózistartományban hatásos. A napi 10 mg adagot meghaladó dózisok fokozott hatásossága nem bizonyított, azonban egyes betegeknél a magasabb dózis kedvezőbb hatású lehet.

A biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt az Aripiprazole Accord Healthcare nem javasolt 15 éves kor alatti schizophreniás betegek számára (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I‑es típusában, 13 éves vagy idősebb serdülőknél: az Aripiprazole Accord Healthcare javasolt dózisa naponta 10 mg, napi egyszeri adagolásban, étkezéstől függetlenül. A kezelést napi 2 mg‑mal kell elkezdeni és két napig folytatni (az Aripiprazole Accord Healthcare 1 mg/ml belsőleges oldatot alkalmazva*), majd további két nap alatt 5 mg‑ra kell emelni, ezt követően pedig egészen az ajánlott napi 10 mg eléréséig.

*Ez a kiszerelés Magyarországon nincs forgalomban.

A kezelést a tünetek kontrollálásához szükséges minimális ideig kell folytatni, ez az időtartam nem haladhatja meg a 12 hetet. A napi 10 mg‑nál nagyobb dózisok fokozott hatásossága nem bizonyított, ugyanakkor a 30 mg‑os napi adag alkalmazása nagymértékben megnöveli a jelentős mellékhatások, így az extrapiramidális tünetekkel összefüggő események, az aluszékonyság, a fáradtság és a testtömeg‑növekedés előfordulási arányát (lásd 4.8 pont). Ezért napi 10 mg‑nál nagyobb adagok csak kivételes esetekben és szoros klinikai monitorozás mellett adhatók (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

A fiatalabb betegeknél nagyobb az aripiprazollal összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázata. Ezért az Aripiprazole Accord Healthcare alkalmazása 13 éves kor alatt nem javasolt (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Autista betegséggel társult ingerlékenység: Az Aripiprazole Accord Healthcare biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok ismertetése az 5.1 pontban található, de adagolási javaslat nem adható.

Tourette-szindrómával összefüggő izomrángás („tik”): az Aripiprazole Accord Healthcare biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg 6 és 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél. A jelenleg rendelkezésre álló adatok ismertetése az 5.1 pontban található, de adagolási javaslat nem adható.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Enyhe ill. közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az adagolásra vonatkozó ajánlások megadásához. Ezeknél a betegeknél az adagolást körültekintéssel kell végezni. A maximális napi 30 mg‑os adag alkalmazása azonban kellő óvatosságot igényel a súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására.

Idősek

Az Aripiprazole Accord Healthcare‑kezelés biztonságosságát és hatásosságát schizophreniában és bipoláris affektív zavar I‑es típusánál jelentkező mániás epizódokban 65 éves vagy idősebb betegeknél nem állapították meg. Ezen betegcsoport nagyobb érzékenysége miatt klinikailag indokolt esetben alacsonyabb kezdő dózis alkalmazása mérlegelendő (lásd 4.4 pont).

Nemek közötti különbség

Az adagolás módosítása nem szükséges nőbetegek esetében a férfi betegekhez képest (lásd 5.2 pont).

Dohányzás

Az aripiprazol metabolizmusa alapján nem szükséges az adagolás módosítása dohányosok esetében (lásd 4.5 pont).

Dózismódosítás interakciók miatt

Erős CYP3A4- vagy CYP2D6-inhibitorok és az aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát csökkenteni kell. Amikor a kombinált kezelésben alkalmazott CYP3A4‑ vagy CYP2D6‑gátlókat leállítják, az aripiprazol dózisát meg kell emelni (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4‑induktorok és aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát meg kell emelni. Amikor a kombinált kezelésben adott CYP3A4‑induktor alkalmazása befejeződik, az aripiprazol dózisát csökkenteni kell a javasolt dózisra (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Az Aripiprazole Accord Healthcare tabletta szájon át alkalmazandó. Az Aripiprazole Accord Healthcare tabletta helyett szájban diszpergálódó tablettát vagy belsőleges oldatot lehet alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek nehézséget okoz az Aripiprazole Accord Healthcare tabletta lenyelése (lásd 5.2 pont).

3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az antipszichotikus kezelés ideje alatt a beteg klinikai állapotának javulása több napot, illetve néhány hetet is igénybe vehet. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a teljes időszakban.

Öngyilkossági hajlam

A szuicid viselkedés a pszichotikus megbetegedések és a hangulatzavarok velejárója, és néhány esetben már nem sokkal az antipszichotikus kezelés megkezdése vagy az átállítás után is jelentettek néhány ilyen esetet az aripiprazol‑kezeléssel kapcsolatban is (lásd 4.8 pont). A nagy kockázatú betegek antipszichotikus terápiáját szoros felügyelet alatt kell végezni.

Szív- és érrendszeri betegségek

Az aripiprazol kellő körültekintéssel alkalmazandó ismert szív‑ és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél (ha a kórtörténetben myocardialis infarctus vagy ischaemiás szívbetegség, szívelégtelenség vagy vezetési zavar szerepel), cerebrovascularis megbetegedésben, olyan állapotokban, amelyek hajlamossá tehetik a betegeket vérnyomásesésre (dehidratáció, hypovolaemia és magas vérnyomás gyógyszeres kezelése) vagy magasvérnyomás-betegség esetén, beleértve az accelerált és malignus hypertoniát is.

Antipszichotikumok alkalmazása kapcsán vénás thromboemboliás (VTE) eseteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegek esetében gyakoriak a vénás thromboembolia szerzett rizikófaktorai, az Aripiprazole Accord Healthcare-rel történő kezelés előtt és közben minden lehetséges rizikófaktort meg kell határozni, és megelőző intézkedéseket kell tenni.

QT‑megnyúlás

Az aripiprazollal végzett klinikai vizsgálatokban a QT‑intervallum megnyúlásának előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebónál tapasztalthoz. Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek családi anamnézisében előfordul a QT-intervallum megnyúlása (lásd 4.8 pont).

Tardiv dyskinesia

Egyéves vagy annál rövidebb idejű klinikai vizsgálatokban ritkán hirtelen fellépő dyskinesia előfordulását jelentették aripiprazol-kezelés során. Ha a tardiv dyskinesia jelei és tünetei jelentkeznek az aripiprazollal kezelt betegnél, a dózis csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, ill. még a terápia abbahagyása után is felléphetnek.

Egyéb extrapiramidális tünetek

Az aripiprazol gyermekekkel végzett klinikai vizsgálataiban akathisia és parkinsonismus kialakulását figyelték meg. Ha az Aripiprazole Accord Healthcare-rel kezelt betegnél egyéb extrapiramidális tünetek jelentkeznek, mérlegelni kell az adag csökkentését és a szoros klinikai monitorozást.

Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)

Az NMS az antipszichotikumok alkalmazásával összefüggésben jelentkező, potenciálisan fatális kimenetelű tünetegyüttes. Klinikai vizsgálatokban aripiprazol‑kezelés során ritkán beszámoltak NMS előfordulásáról. Az NMS‑re jellemző klinikai tünetek: rendkívül magas láz, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot, vegetatív labilitás (szabálytalan pulzus vagy vérnyomás-ingadozás, tachycardia, verejtékezés és arrhythmia). További tünetek lehetnek még: emelkedett kreatin- foszfokináz‑szint, myoglobinuria (rhabdomyolysis) és akut veseelégtelenség. Az aripiprazol-kezelés során azonban beszámoltak még a neuroleptikus malignus szindrómával nem feltétlenül összefüggő emelkedett kreatin-foszfokináz‑szintről és rhabdomyolisisről. Ha a betegnél NMS‑re jellemző jelek és tünetek alakulnak ki, illetve ha ismeretlen eredetű magas láza van anélkül, hogy az NMS bármely egyéb tünete megjelenne, minden antipszichotikum, köztük az aripiprazol adagolását is fel kell függeszteni.

Görcsroham

A klinikai vizsgálatokban aripiprazol‑kezelés alatt nem gyakran görcsroham előfordulását jelentették. Ezért az aripiprazolt kellő körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsroham szerepel, illetve görcsrohammal járó betegségeik vannak (lásd 4.8 pont).

Dementiához társuló psychosisban szenvedő idős betegek

Megnövekedett mortalitás

Három, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (n = 938; átlagos életkor: 82,4 év; korhatár: 56‑99 év) az aripiprazollal kezelt, Alzheimer kórhoz társuló psychosisban szenvedő idős betegeknél az aripiprazollal kezelt betegek esetében - a placebóval kezeltekkel összehasonlítva - megnövekedett a halálozás előfordulása. A mortalitás az aripiprazollal kezelt betegek esetében 3,5%, míg a placebocsoportban 1,7% volt. Bár a halál okai különbözők voltak, úgy tűnt, hogy a legtöbb esetben az ok vagy cardiovascularis (pl. szívelégtelenség, hirtelen halál) vagy fertőzéses (pl. tüdőgyulladás) eredetű volt (lásd 4.8 pont).

Cerebrovascularis mellékhatások

Ugyanezen vizsgálatokban cerebrovascularis mellékhatásokról (pl. stroke, tranziens ischemiás attak) számoltak be, beleértve a fatális kimenetelű történéseket is (átlagos életkor: 84 év; életkor tartomány: 78‑88 év). Összességében az aripiprazollal kezelt betegek 1,3%‑ánál, míg a placebóval kezeltek 0,6%‑ánál jelentettek cerebrovascularis mellékhatásokat a fenti vizsgálatokban. Ez a különbség nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Azonban az egyik vizsgálatban, amelyben fix dózisokat alkalmaztak, a cerebrovascularis mellékhatások előfordulási gyakorisága szignifikáns mértékben dózisfüggőnek bizonyult az aripiprazollal kezelt betegcsoportban.

Az aripiprazol a demenciához társuló pszichózisban szenvedő betegek kezelésére nem javallott.

Hyperglykaemia és diabetes mellitus

Néhány esetben extrém hyperglykaemia és ezzel összefüggésbe hozható ketoacidosis vagy hyperosmolaris kóma, illetve haláleset előfordulását jelentették atípusos antipszichotikumokkal, többek között aripiprazollal kezelt betegek esetében. A súlyos komplikációkra hajlamosító rizikófaktorok közt szerepel az elhízás és a családi anamnézisben előforduló cukorbetegség. Aripiprazollal végzett klinikai vizsgálatok során az aripiprazollal kezelt és a placebo csoport között nem volt szignifikáns különbség a hyperglykaemiával összefüggésbe hozható mellékhatások (beleértve a diabetest is), vagy a kóros laboratóriumi vércukorértékek előfordulási gyakoriságát tekintve. A hyperglykaemiával összefüggésbe hozható mellékhatások kockázatát illetőleg nincsenek pontos összehasonlító elemzések az aripiprazolra és más atípusos antipszichotikumokra vonatkozóan. A bármely antipszichotikummal, többek között aripiprazollal kezelt beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem észlelhetők-e rajta a hyperglykaemia jelei és tünetei (pl. polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség érzet). A már kialakult diabetes mellitus esetén, vagy ha nagy a kockázata a cukorbetegség kialakulásának, rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a vércukorszint‑kontroll (lásd 4.8 pont).

Túlérzékenység

Az aripiprazollal összefüggésben előfordulhatnak allergiás tünetekkel járó túlérzékenységi reakciók (lásd 4.8 pont).

Testtömeg‑növekedés

Testtömeg‑növekedés gyakran megfigyelhető a schizophren és bipoláris mániás betegeknél a komorbid állapotoknak köszönhetően, az antipszichotikumok használata ismerten testtömeg‑gyarapodást okoz, ezek mellett a nem megfelelő életmód is közrejátszik az esetlegesen bekövetkező súlyos szövődményekben. A forgalomba hozatalt követően testtömeg‑növekedést jelentettek azon betegek köréből, akiknek aripiprazolt írtak fel. A megfigyelt esetekben általában olyan jelentős rizikófaktorok voltak jelen, mint a kórelőzményben szereplő diabetes, pajzsmirigybetegség vagy hipofízis adenoma. A klinikai vizsgálatok során az aripiprazol felnőtteknél nem okozott klinikailag jelentős testtömeg‑növekedést (lásd 5.1 pont). A bipoláris mániában szenvedő serdülőkorú betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az aripiprazol 4 hetes kezelés után testtömeg‑növekedéssel járt. Bipoláris mániában szenvedő serdülőkorú betegeknél a testtömeg‑növekedést monitorozni kell. Klinikailag jelentős testtömeg‑növekedés esetén az adag csökkentése mérlegelendő (lásd 4.8 pont).

Dysphagia

Az antipszichotikumok – így az aripiprazol – alkalmazása esetén előfordult nyelőcső motilitási zavar és aspiráció. Az aripiprazol kellő óvatossággal alkalmazandók azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az aspirációs tüdőgyulladás veszélye.

Patológiás játékszenvedély és egyéb impulzuskontroll-zavarok

A forgalomba hozatalt követően patológiás játékszenvedélyről számoltak be azoknál a betegeknél, akinek aripiprazolt rendeltek, tekintet nélkül arra, hogy ezeknek a betegeknek az anamnézisében szerepelt-e játékszenvedély. Azoknál a betegeknél, akiknek a korábbi anamnézisében patológiás játékszenvedély szerepel, nagyobb lehet a kockázat, és gondosan figyelemmel kell kísérni őket (lásd 4.8 pont).

Az aripiprazol-kezelés alatt a betegeknél fokozódhatnak a kényszerek, különösen a játékszenvedély, és előfordulhat, hogy a betegek nem képesek kontrollálni ezeket a kényszereket. Beszámoltak egyéb kényszeres viselkedésekről is, például: fokozott szexuális kényszer, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb impulzív-kompulzív viselkedések. Fontos, hogy az aripiprazol-kezelés ideje alatt a gyógyszert felíró orvos a betegeknél vagy a gondjukat viselő személyeknél konkrétan rákérdezzen a játékszenvedély, szexuális kényszerek, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb kényszerek esetleges kialakulására vagy fokozódására. Megjegyzendő, hogy az impulzuskontroll-zavarok tünetei összefügghetnek az alapbetegséggel is; néhány esetben azonban arról számoltak be, hogy a kényszerek megszűntek a gyógyszer adagjának csökkentése vagy a gyógyszer leállítása után. Ha az impulzuskontroll-zavarokat nem ismerik fel, azok a betegre és másokra nézve káros következményekkel járhatnak. Meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a gyógyszer leállítását, ha a betegnél ilyen kényszerek alakulnak ki az aripiprazol-kezelés alatt (lásd 4.8 pont).

Laktóz

Az Aripiprazole Accord Healthcare tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Figyelemhiányos hiperaktivitás zavar (ADHD) kísérőbetegségben szenvedő betegek

A bipoláris affektív zavar I‑es típusának és az ADHD‑nak magas komorbiditási gyakorisága ellenére nagyon korlátozott mennyiségű biztonsági adat áll rendelkezésre az aripiprazol és a stimulánsok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. Ezért ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor fokozott elővigyázatosság szükséges.

Elesés

Az aripiprazol szomnolenciát, poszturális hypotoniát, motoros és szenzoros instabilitást idézhet elő, amely eleséshez vezethet. Óvatosan kell eljárni a fokozott kockázatnak kitett betegek kezelésekor, és meg kell fontolni alacsonyabb kezdő adag alkalmazását (pl. idős vagy legyengült betegeknél; lásd 4.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Alfa1‑adrenerg receptor antagonista hatása miatt az aripiprazol fokozhatja bizonyos vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását.

Az aripiprazol elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt óvatosság szükséges, ha az aripiprazolt alkohollal vagy más, központi idegrendszerre ható olyan gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák, amelyeknek hasonló mellékhatásai (pl. szedáció) vannak (lásd 4.8 pont).

Fokozott óvatosság szükséges, ha az aripiprazolt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, melyek igazoltan QT‑megnyúlást, vagy elektrolitegyensúly zavart okoznak.

Egyéb gyógyszerek, amelyek befolyásolják az aripiprazol hatását

A gyomorsavszekréciót gátló, H₂ antagonista famotidin csökkenti az aripiprazol felszívódási sebességét, de ez a hatás klinikailag nem jelentős.

Az aripiprazol metabolizmusa többféle úton történik, többek között a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimeken keresztül, azonban a CYP1A enzimek nem érintettek. Ennek következtében a dohányosoknál nem szükséges a dózis módosítása.

Kinidin és más CYP2D6 inhibitorok

Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, egy erős CYP2D6‑inhibitor (kinidin) 107%‑kal növelte az aripiprazol AUC értékét, míg a c_max-érték változatlan maradt. Az aktív metabolit dehidro‑aripiprazol AUC- és c_max értéke sorrendben 32%‑kal és 47%‑kal csökkent. Az aripiprazol dózisát körülbelül az előírt dózis felére kell csökkenteni, ha az aripiprazolt kinidinnel egyidejűleg alkalmazzák. Más, erős CYP2D6-inhibitorok esetében, mint amilyen a fluoxetin és a paroxetin, hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis csökkentése szükséges.

Ketokonazol és más CYP3A4 inhibitorok

Egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban, egy erős CYP3A4‑inhibitor (ketokonazol) az aripiprazol AUC- és c_max-értékeit sorrendben 63%‑kal illetve 37%‑kal emelte. A dehidro‑aripiprazol AUC- és c_max-értékei sorrendben 77%‑kal illetve 43%‑kal emelkedtek. A CYP2D6 enzimen keresztül kevésbé metabolizálódó gyógyszereknél, az erős CYP3A4‑inhibitorok egyidejű alkalmazása az aripiprazol magasabb plazmakoncentrációját eredményezheti, összehasonlítva a CYP2D6 enzimen keresztül nagyobb mértékben metabolizálódó szerekkel.

Amennyiben ketokonazol vagy más erős CYP3A4‑inhibitor és aripiprazol együttes adása felmerül, mérlegelni kell a potenciális előnyöket és kockázatokat. Ketokonazol és aripiprazol egyidejű alkalmazásakor, az aripiprazol dózisát körülbelül az előírt dózis felére kell csökkenteni. Egyéb erős CYP3A4‑inhibitorok, pl. itrakonazol és a HIV proteázgátlók esetében hasonló hatások várhatóak, ezért ugyanilyen módon a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.2 pont).

A CYP2D6‑ és CYP3A4‑inhibitorok alkalmazásának megszakítása után az aripiprazol dózisát az egyidejű terápiát megelőző kiindulási szintre kell növelni.

Gyenge CYP3A4‑ inhibitorok (pl. diltiazem) vagy CYP2D6‑inhibitorok (pl. eszcitaloprám) aripiprazollal egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol - plazmakoncentráció mérsékelt növekedésére lehet számítani.

Karbamazepin és más CYP3A4 induktorok

Miután az orális aripiprazol-kezelésben részesülő szkizofrén vagy szkizoaffektív betegeknek egyidejűleg erős CYP3A4-induktor karbamazepint adtak, az aripiprazol c_max és az AUC mértani középértékei 68%‑kal és 73%‑kal alacsonyabbak voltak, összehasonlítva az önmagában alkalmazott (30 mg) aripiprazollal. Hasonlóképpen a dehidro-aripiprazol c_max és AUC mértani középértékei 69%-kal és 71%-kal voltak alacsonyabbak karbamazepin egyidejű alkalmazása után, mint az önmagában alkalmazott aripiprazol monoterápiát követően.

Az aripiprazol dózisát kétszeresére kell növelni karbamazepin és aripiprazol együttes alkalmazásakor. Aripiprazol és más CYP3A4‑induktorok (pl. rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbitál, primidon, efavirenz, nevirapin és orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor hasonló hatások várhatóak, ezért hasonló dózisnövelést kell végrehajtani. Az erős CYP3A4‑induktorok alkalmazásának abbahagyása után az aripiprazol dózisát a javasolt dózisra kell csökkenteni.

Valproát és lítium

Aripiprazol és valproát vagy lítium együttes alkalmazása esetén nem jelentkezett klinikailag jelentős változás az aripiprazol koncentrációiban, ezért nincs szükség az adag módosítására az aripiprazol és a valproát vagy a lítium egyidejű alkalmazásakor.

Szerotonin-szindróma

Szerotonin-szindrómás esetekről számoltak be aripiprazolt szedő betegeknél. Ennek az állapotnak a lehetséges jelei és tünetei jelentkezhetnek, különösen más, szerotonerg gyógyszerekkel (pl. SSRI/SNRI) vagy az aripiprazol koncentrációját növelő gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.8 pont).

Az aripiprazol lehetséges hatása egyéb gyógyszerekre

Klinikai vizsgálatokban a napi 10-30 mg dózisú aripiprazolnak nem volt jelentős hatása a CYP2D6 (dextrometorfán/3‑metoximorfinán arány), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) és CYP3A4 (dextrometorfán) enzimek szubsztrátjainak metabolizmusára. Ezen kívül in vitro az aripiprazol és a dehidro‑aripiprazol nem módosította a CYP1A2 enzimen keresztül történő metabolizmust. Így nem valószínű, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős gyógyszerinterakciókat okozna ezeken az enzimeken keresztül.

Az aripiprazol valproáttal, lítiummal vagy lamotriginnel történő együttes alkalmazása esetén nem volt klinikailag jelentős változás a valproát, a lítium vagy a lamotrigin koncentrációjában.

4.6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nők bevonásával az aripiprazollal nem végeztek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat. Fejlődési rendellenességeket jelentettek, bár az aripiprazollal való ok-okozati összefüggéstét nem tudták megállapítani. Állatokon végzett kísérletek alapján nem lehet kizárni a potenciális fejlődési toxicitást (lásd 5.3 pont). A betegekkel közölni kell, hogy tájékoztassák kezelőorvosukat, ha teherbe esnek vagy terhességet terveznek aripiprazollal történő kezelés ideje alatt. Elegendő humán gyógyszerbiztonsági adat hiányában és állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokból származó adatok alapján, ezt a gyógyszert nem lehet alkalmazni terhesség ideje alatt, csak akkor, ha a várható előny egyértelműen meghaladja a potenciális magzati kockázatot.

Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikum expozíciónak (így aripiprazolnak) voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, izomtónus-fokozódás, izomtónus-csökkenés, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont).

Szoptatás

Az aripiprazol kiválasztódik a humán anyatejbe. Alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatástól tekintenek el vagy az aripiprazol-kezelést állítják le / függesztik fel, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a gyermek, illetve a terápia előnyeit az anya szempontjából.

Termékenység

Reprodukciós toxicitási vizsgálatok adatai alapján az aripiprazol nem befolyásolta a termékenységet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az esetleges idegrendszeri, illetve vizuális hatások – például szedáció, aluszékonyság, syncope, homályos látás és kettős látás – miatt az aripiprazol enyhe vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatások az akathisia és a hányinger voltak, melyek mindegyike a per os aripiprazollal kezelt betegek több mint 3%-ánál fordult elő.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az aripiprazollal összefüggésbe hozott mellékhatások előfordulási arányát az alábbi táblázat tartalmazza. A táblázat a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett nemkívánatos eseményeken alapul.

Minden mellékhatás szervrendszerek és gyakoriság szerint kerül felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során jelentett mellékhatások gyakorisága nem állapítható meg, mivel ezek spontán bejelentésekből származnak. Ebből következően az ilyen mellékhatások gyakorisága „nem ismert” besorolású.

	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Leukopenia Neutropenia Thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Allergiás reakció (pl. anaphylaxiás reakció, angiooedema, beleértve a nyelvduzzanatot, nyelv oedemát, arc oedemát, pruritust vagy csalánkiütést is)
Endokrin betegségek és tünetek		Hyperprolactinaemia	Diabeteses hyperosmolaris kóma Diabeteses ketoacidosis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Diabetes mellitus	Hyperglykaemia	Hyponatraemia Anorexia Testtömeg‑csökkenés Testtömeg-növekedés
Pszichiátriai kórképek	Insomnia Szorongás Nyugtalanság	Depresszió, Hiperszexualitás	Öngyilkossági kísérlet, öngyilkos gondolatok és véghezvitt öngyilkosság (lásd 4.4 pont) Patológiás játékszenvedély Impulzuskontroll-zavarok Falási rohamok Kényszeres vásárlás Poriománia Agresszió Izgatottság Idegesség
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Akathisia Extrapyramidalis zavar Tremor Fejfájás Szedáció Somnolentia Szédülés	Tardiv dyskinesia Dystonia	Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) Grand mal konvulzió Szerotonin-szindróma Beszédzavar
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Homályos látás	Diplopia Fényérzékenység	Oculogyriás krízis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Tachycardia	Hirtelen, tisztázatlan eredetű halál Torsades de pointes QT-szakasz-megnyúlás Ventricularis arrhythmiák Szívmegállás Bradycardia
Érbetegségek és tünetek		Orthostaticus hypotonia	Vénás thromboembolia (beleértve a pulmonalis emboliát és mélyvénás thrombosist) Hypertonia Syncope
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Csuklás	Aspirációs pneumonia Laryngospasmus Oropharyngealis spasmus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Székrekedés Dyspepsia Hányinger Fokozott nyálelválasztás Hányás		Pancreatitis Dysphagia Hasmenés Hasi diszkomfort Gyomortáji diszkomfort
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Májelégtelenség Hepatitis Icterus Emelkedett alanin-aminotraszferáz- (ALAT), Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (ASAT), Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz- (GGT), Emelkedett alkalikus-foszfatáz-szint
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			Bőrkiütés, Fényérzékenységi reakció, Alopecia Hyperhidrosis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			Rhabdomyolysis Myalgia Izommerevség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			Vizelet-inkontinencia, Vizeletretenció
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek			Újszülöttkori gyógyszerelvonási tünetegyüttes (lásd 4.6 pont)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			Priapismus
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Kimerültség		A testhőmérséklet-szabályozás zavara (pl. hypothermia, láz), Mellkasi fájdalom, Perifériás oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			Emelkedett vércukorszint, Emelkedett glikozilált hemoglobinszint Vércukorszint ingadozás Emelkedett kreatin- foszfokináz-szint

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Felnőttek

Extrapiramidális tünetek (EPS)

Schizophrenia: egy 52 hetes, hosszú távú, kontrollos klinikai vizsgálatban az aripiprazollal kezelt betegeknél az EPS, beleértve a parkinsonismust, akathisiát, dystoniát és dyskinesiát összességében ritkábban fordult elő (25,8%), mint azoknál, akiket haloperidollal kezeltek (57,3%). Egy 26 hetes, hosszútávú, placebokontrollos vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 19% volt az aripiprazollal, és 13,1% a placebóval kezelt betegeknél. Egy másik hosszú távú, 26 hetes, kontrollos vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 14,8% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél, és 15,1% azoknál, akik olanzapint kaptak.

Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában: egy 12 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 23,5% volt az aripiprazollal kezelt betegek és 53,3% a haloperidollal kezelt betegek esetében. Egy másik 12 hetes vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 26,6% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél és 17,6% azoknál, akiket lítiummal kezeltek. Egy placebokontrollos klinikai vizsgálat hosszú távú, 26 hetes, fenntartó fázisában az EPS előfordulási gyakorisága 18,2% volt az aripiprazollal kezelt betegek esetében és 15,7% a placebóval kezeltek csoportjában.

Akathisia

Placebokontrollos vizsgálatokban az akathisia előfordulási gyakorisága bipoláris betegeknél 12,1% volt az aripiprazol és 3,2% a placebo mellett. Schizophreniás betegeknél az akathisia előfordulási gyakorisága 6,2% volt aripiprazol és 3,0% placebo mellett.

Dystonia

Gyógyszercsoportra jellemző tünetek - Dystoniás tünetek, izomcsoportok tartós kóros kontrakciója előfordulhat az arra hajlamos egyéneknél a kezelés első néhány napján. A dystoniás tünetei közé tartozik a nyaki izmok görcse, ami néha a garat összeszűkülésévé progrediál, nyelési nehézséget, légzési nehézséget és/vagy a nyelv protrusióját okozva. Bár ezek a tünetek előfordulhatnak alacsony adagoknál, gyakrabban, súlyosabban és erőteljesebben jelennek meg az elsőgenerációs antipszichotikus gyógyszerek magasabb adagjainál. Az akut dystonia emelkedett kockázatát figyelték meg férfiaknál és a fiatalabb korosztályú betegeknél.

Prolaktin

Az elfogadott indikációkban végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a forgalomba hozatalt követően, a kiindulási értékhez képest mind a szérum prolaktinszint emelkedését, mind csökkenését megfigyelték az aripiprazollal kapcsolatosan (lásd 5.1 pont).

Laboratóriumi paraméterek

Az aripiprazol és a placebokezelés összehasonlítása nem mutatott orvosi szempontból jelentős eltéréseket azon betegek arányaiban, akiknél klinikailag jelentős változásokat tapasztaltak a rutin laboratóriumi‑ és lipid‑értékekben (lásd 5.1 pont). A CPK (kreatin-foszfokináz) emelkedését figyelték meg - amely általában átmeneti és tünetmentes volt - az aripiprazollal kezelt betegek 3,5%-ánál, a placebót kapó betegek 2,0%-ával szemben.

Gyermekek és serdülők

Schizophrenia 15 éves vagy idősebb serdülőknél

Egy rövidtávú, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melybe 302, schizophreniában szenvedő serdülőkorút (13–17 éves) vontak be, a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt ahhoz, mint amit a felnőtteknél tapasztaltak, kivéve a következő mellékhatásokat, melyeket gyakrabban jelentettek aripiprazollal kezelt serdülőkorúak, mint az aripiprazolt kapó felnőttek esetében (és gyakrabban, mint azoknál, akik placebót kaptak): álmosságot/szedációt és extrapiramidális zavart nagyon gyakran (≥ 1/10), illetve szájszárazságot, megnövekedett étvágyat és orthostaticus hypotoniát gyakran jelentettek (≥ 1/100, < 1/10). A vizsgálat nyílt, 26 hetes kiterjesztése során a biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amit a rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban tapasztaltak.

Egy hosszú távú, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a biztonságossági profil szintén hasonló volt, kivéve a következő reakciókat, amelyeket gyakrabban jelentettek, mint a placebót szedő gyermekgyógyászati betegeknél: testtömeg‑csökkenésről, a vér emelkedett inzulinszintjéről, arrhythmiáról és leukopeniáról gyakran (≥ 1/100, < 1/10) számoltak be.

Az összevont serdülőkorú (13–17 éves) schizophren populációban a legfeljebb 2 évig tartó expozíció esetén az alacsony szérum prolaktinszint (< 3 ng/ml) előfordulási gyakorisága a lányoknál 29,5%, a fiúknál (< 2 ng/ml) 48,3% volt. Azok a schizophreniában szenvedő serdülők (13–17 éves), akik akár 72 hónapig kaptak 5‑30 mg aripiprazolt, az alacsony szérum prolaktinszint (< 3 ng/ml) előfordulási gyakorisága a lányoknál 25,6%, a fiúknál (< 2 ng/ml) 45,0% volt.

Két hosszú távú vizsgálatban, amelyben serdülőkorú (13–17 éves) schizophreniás és bipoláris zavarban szenvedő betegeket kezeltek aripiprazollal, az alacsony szérum prolaktinszint, lányoknál (< 3 ng/ml), fiúknál (< 2 ng/ml) előfordulási gyakorisága sorrendben 37,0% és 59,4% volt.

Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, 13 éves vagy idősebb serdülőknél

Bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő serdülőknél a mellékhatások gyakorisága és típusa hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz, a következő mellékhatások kivételével: nagyon gyakori (≥ 1/10) aluszékonyság (23,0%), extrapiramidális zavar (18,4%), akathisia (16,0%), és fáradtság (11,8%); és gyakori (≥ 1/100, < 1/10) felhasi fájdalom, emelkedett szívfrekvencia, megnövekedett testtömeg, megnövekedett étvágy, izomrángás és dyskinesia.

A következő mellékhatások esetén fennállt a dózis‑hatás összefüggés lehetősége: extrapiramidális zavar (előfordulási gyakoriságok: 10 mg 9,1%, 30 mg 28,8%, placebo 1,7%) és akathisia (előfordulási gyakoriságok: 10 mg 12,1%, 30 mg 20,3%, placebo 1,7%).

A bipoláris affektív zavar I‑es típusában szenvedő serdülőknél a testtömeg átlagos változása 12 hetes kezelés után 2,4 kg volt az aripiprazollal és 0,2 kg a placebóval kezelteknél, illetve 30 hetes kezelést követően 5,8 kg az aripiprazollal és 2,3 kg a placebóval kezelt betegek esetében.

A gyermekpopulációban gyakrabban figyeltek meg aluszékonyságot és fáradtságot a bipoláris affektív zavarban szenvedő, mint a schizophreniás betegeknél.

A bipoláris affektív zavarban szenvedő gyermekpopulációban (10‑17 év) legfeljebb 30 hetes expozíció alatt az alacsony szérum prolaktinszint lányoknál (< 3 ng/ml), fiúknál (< 2 ng/ml) előfordulási gyakorisága sorrendben 28,0% és 53,3% volt.

Patológiás játékszenvedély és egyéb impulzuskontroll-zavarok

Aripiprazollal kezelt betegeknél patológiás játékszenvedély, hiperszexualitás, kényszeres vásárlás, valamint falási rohamok vagy kényszeres evés jelentkezhet (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Jelek és tünetek

Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően az aripiprazollal monoterápiában véletlen vagy szándékos akut túladagolásról számoltak be: felnőtt betegek legfeljebb 1260 mg aripiprazolt vettek be fatális következmények nélkül. Potenciálisan orvosilag jelentős jeleként és tüneteként letargiát, megemelkedett vérnyomást, somnolenciát, tachycardiát, hányingert, hányást és diarrhoeát észleltek. Ezen kívül gyermekek esetében szintén beszámoltak monoterápiában történt (maximálisan 195 mg dózissal) véletlen aripiprazol-túladagolásról fatális következmények nélkül. Az orvosi szempontból potenciálisan súlyos jelek és tünetek többek között aluszékonyság, átmeneti eszméletvesztés és extrapyramidális tünetek voltak.

Túladagolás kezelése

Túladagolás esetén támogató kezelésre kell fektetni a hangsúlyt, biztosítani kell a szabad légutakat, az oxigénellátást, a légzést és tüneti kezelést kell végezni. Több gyógyszer együttes alkalmazásának lehetőségét mérlegelni kell. Ezért azonnal meg kell kezdeni a cardiovascularis ellenőrzést, amelynek a lehetséges arrhythmiák kimutatása céljából folyamatos elektrokardiográfiás vizsgálatot is tartalmaznia kell. Bármilyen igazolt vagy feltételezett túladagolás esetén a szoros orvosi felügyeletet és a monitorozást a beteg felépüléséig folytatni kell.

Az aripiprazol után egy órával beadott aktív szén (50 g) kb. 41%‑kal csökkentette az aripiprazol c_max-értékét, illetve kb. 51%‑kal az AUC-értéket, ami azt sugallja, hogy az aktív szén hatékony lehet a túladagolás kezelésében.

Hemodialízis

Habár nem ismert a hemodialízis hatása aripiprazollal történt túladagolás kezelésére, nem valószínű, hogy a hemodialízis hatékony lenne túladagolás esetén, mivel az aripiprazol jelentős mértékben kötődik a plazmafehérjékhez.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, egyéb antipszichotikumok, ATC kód; N05AX12

Hatásmechanizmus

Feltevések szerint schizophreniában és bipoláris affektív zavar I‑es típusában az aripiprazol hatását a D2‑dopamin receptorokon és az 5-HT_1A‑szerotonin receptorokon parciális agonista és az 5-HT_2A‑szerotonin receptorokon antagonista hatása révén fejti ki. Az aripiprazol állatkísérletekben dopaminerg hyperaktivitásnál antagonista, dopaminerg hypoaktivitásnál agonista hatásúnak bizonyult. Az aripiprazol in vitro nagy affinitással kötődött a D₂‑ és D₃‑dopamin receptorokhoz, az 5-HT_1A‑ és az 5-HT_2A‑szerotonin receptorokhoz és kisebb affinitással a D₄‑dopamin receptorokhoz, az 5-HT_2C- és az 5HT₇-szerotonin receptorokhoz, az alfa1-adrenerg és a H₁‑hisztamin receptorokhoz. Az aripiprazol mérsékelt affinitással kötődött a szerotonin újrafelvétel helyén és nem mutatott értékelhető affinitást a muszkarin receptorokhoz. A dopamin és szerotonin receptor altípusoktól eltérő receptorokkal való interakció lehet a magyarázata az aripiprazol egyéb klinikai hatásainak.

Napi egyszeri, 0,5‑30 mg közötti dózistartományban, két hétig aripiprazollal kezelt egészséges önkénteseknél dózisfüggő csökkenés jelentkezett a ¹¹C-rakloprid kötődésében, amely egy D2/D3‑receptor ligandum, a nucleus caudatushoz és a putamenhez, pozitronemissziós tomográffal mérve.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Felnőttek

Schizophrenia

Három rövid távú (4‑6 hetes) placebokontrollos vizsgálatban, amelyekben 1228, schizophren, pozitív vagy negatív tüneteket mutató felnőtt beteg vett részt, az aripiprazol statisztikailag jelentősen nagyobb mértékű javulást mutatott a pszichotikus tünetekben a placebóval összehasonlítva.

Az aripiprazol hatásos a klinikai kórkép javulásának fenntartásában folyamatos terápia alatt olyan felnőtt betegeknél, akik a kezdeti kezelésre reagáltak. Egy haloperidol‑kontrollos vizsgálatban azon betegek aránya, akiknél az 52. hétnél fennállt a gyógyszeres kezelésre adott válasz, mindkét csoportban hasonló volt (aripiprazol 77% és haloperidol 73%). Az aripiprazollal kezelt csoportban összességében szignifikánsan magasabb volt a vizsgálatot befejező betegek aránya (43%), mint a haloperidol csoportban (30%). A mért pontértékek alapján, amelyeket másodlagos végpontnak tekintettek, az alkalmazott mérőskálák alapján (a PANSS és a Montgomery-Asberg Depresszió Mérőskála) szignifikáns javulást mutattak a haloperidollal szemben.

Egy 26 hetes, placebokontrollos, felnőttekkel végzett vizsgálatban, amelyben krónikus schizophreniában szenvedő, stabil betegek vettek részt, az aripiprazol szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenést eredményezett a relapszus arányában: 34% az aripiprazol csoportban és 57% a placebo csoportban.

Testtömeg‑növekedés

A klinikai vizsgálatok során az aripiprazol nem idézett elő klinikailag releváns testtömeg-növekedést. Egy 26 hetes, olanzapin‑kontrollos, kettős vak, multinacionális vizsgálatban, amelyben 314, schizophreniás felnőtt beteg vett részt, és amelyben az elsődleges végpont a testtömeg‑növekedés volt, szignifikánsan kevesebb betegnek volt legalább 7%‑os testtömeg-növekedése a kiindulási értékhez viszonyítva (pl. legalább 5,6 kg-os testtömeg-növekedés egy átlagos, kb. 80,5 kg kiindulási testtömeghez képest) az aripiprazollal kezelteknél (n = 18 vagy az értékelhető betegek 13%‑a) összehasonlítva az olanzapinnal kezeltekkel (n = 45 vagy az értékelhető betegek 33%‑a).

Lipid-paraméterek

Felnőttekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok lipid-paramétereinek összevont analízise nem igazolta, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős mértékű változást okozna az összkoleszterin-, a triglicerid-, HDL- és LDL-szintekben.

Prolaktin

A prolaktinszintet minden vizsgálatban, az aripiprazol minden dózisa mellett mérték (n = 28 242). A hyperprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének emelkedése hasonló mértékű volt az aripiprazollal (0,3%) és a placebóval kezelt betegeknél (0,2%). Az aripiprazollal kezelt betegeknél a hyperprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 42 nap, a hyperprolactinaemia medián időtartama pedig 34 nap volt.

A hypoprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének csökkenése 0,4% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél, illetve 0,02% a placebóval kezelteknél. Az aripiprazollal kezelt betegek esetében a hypoprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 30 nap, a hypoprolactinaemia medián időtartama pedig 194 nap volt.

Mániás epizód a bipoláris affektív zavar I-es típusában

Két, 3 hetes, flexibilis dózisú, placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatba bevont mániás vagy kevert epizódú, bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő betegek esetében az aripiprazol a placebóhoz viszonyítva a 3 hét alatt hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket. Ezen vizsgálatokba egyaránt vontak be pszichotikus és nem pszichotikus állapotú, valamint rapid- és nem rapid ciklusú betegeket.

Egy 3 hetes, fix dózisú, placebokontrollos, monoterápiás vizsgálatba bevont bipoláris affektív zavar I‑es típusának mániás vagy kevert fázisában szenvedő betegeknél az aripiprazol nem mutatott nagyobb hatékonyságot a placebóhoz viszonyítva.

Két, 12 hetes, placebo‑ és aktív kontrollos monoterápiás vizsgálatba bevont mániás vagy kevert epizódú, bipoláris affektív zavar I‑es típusában, pszichotikus és nem pszichotikus állapotú betegeknél az aripiprazol a 3. héten nagyobb hatékonyságot mutatott, mint a placebo. A fenntartó hatás hasonló volt, mint a lítiumé vagy a haloperidolé a 12. héten. Az aripiprazol emellett hasonló arányú betegnél idézte elő a mániás tünetek remisszióját a 12. héten, mint a lítium vagy a haloperidol.

Egy 6 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatba bevont mániás vagy kevert, bipoláris affektív zavar I‑es típusában szenvedő, pszichotikus és nem pszichotikus állapotú betegeknél, akik kéthetes terápiás szérumszint mellett részlegesen nem reagáltak a lítium vagy valproát monoterápiára, az aripiprazol kiegészítő kezelésként adagolva hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket, mint a lítuim vagy valproát monoterápia.

Egy 26 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyet 74 hetes kiterjesztés követett, azoknál a mániás betegeknél, akik a randomizációt megelőző stabilizálási fázisban az aripiprazollal remisszióba kerültek, az aripiprazol hatékonyabban előzte meg a bipoláris betegség kiújulását, mint a placebo, ami elsősorban a mánia kiújulásának megelőzésében mutatkozott meg, de nem előzte meg hatékonyabban a depresszió kiújulását.

Egy 52 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban az aktuálisan mániás vagy kevert epizódú bipoláris affektív zavar I‑es típusában szenvedő betegeknél, akik fenntartott remissziót értek el (Y-MRS és MADRS teljes pontszám ≤ 12) a lítiumhoz vagy a valproáthoz 12 héten át adott aripiprazollal (10 mg/nap ‑ 30 mg/nap), a kiegészítő aripiprazol‑terápia nagyobb hatékonyságot mutatott a placebohoz képest, 46%-kal csökkentette (relatív hazárd: 0,54) a bipoláris betegség kiújulásának kockázatát és 65%‑kal a mánia (relatív hazárd: 0,35) kiújulásának kockázatát, de nem előzte meg hatékonyabban a depresszió kiújulását a placebóhoz képest. A kiegészítő aripiprazol‑terápia nagyobb hatékonyságot mutatott a placebóval szemben a másodlagos végpont értékelésnél, a CGI-BP betegség (mánia) súlyossági pontszáma alapján. Ebbe a vizsgálatba a vizsgálók olyan betegeket választottak be, akik nyílt vizsgálatban lítium vagy valproát monoterápiára részlegesen nem reagáltak. A betegeket legalább 12 hétig adott aripiprazol és változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer kombinációjával stabilizálták. A stabilizált betegeket ezután kettős-vak klinikai vizsgálatban randomizálták a változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer és aripiprazol vagy placebo kombinációs kezelésre. A randomizált fázisban hangulatjavító gyógyszert tartalmazó 4 alcsoportot értékeltek: aripiprazol+lítium, aripiprazol+valproát, placebo+lítium, placebo+valproát. A Kaplan-Meier érték a kombinációs kezelési csoportban a hangulatváltozási epizódok kiújulásának tekintetében 16% volt az aripiprazol+lítium, és 18% volt az aripiprazol+valproát esetében, 45% a placebo+lítium és 19% a placebo és valproát esetében.

Gyermekek és serdülők

Schizophrenia serdülőknél

Egy 6 hetes placebokontrollos vizsgálatba bevont 302, schizophréniában szenvedő pozitív és negatív tüneteket mutató (13‑17 éves) serdülőkorúnál az aripiprazol a pszichotikus tünetek statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulásával járt, mint a placebo. A 15-17 év közötti serdülőkorú betegeknél – akik a teljes bevont populáció 74%-át tették ki – végzett szubanalízisben a vizsgálat 26 hetes, nyílt kiterjesztésében a hatás fennmaradása volt tapasztalható.

Egy 60 és 89 hét közötti időtartamú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben serdülőkorú schizophreniás betegek (n = 146; életkor: 13–17 év) vettek részt, statisztikailag szignifikáns különbség volt a pszichotikus tünetek relapszusának aránya tekintetében az aripiprazollal kezelt csoport (19,39%) és a placebót kapó csoport (37,50%) között. A relatív hazárd (HR) pontbecslése 0,461 volt (95%-os konfidencia-intervallum, 0,242–0,879) a teljes populációban. Az alcsoportok elemzései során kapott HR pontbecslés 0,495 volt a 13–14 éves betegek, illetve 0,454 a 15–17 éves betegek esetében. Ugyanakkor, a fiatalabb (13–14 éves) korcsoportban a HR becsült értéke nem volt pontos, ami annak a következménye, hogy abban a csoportban kevesebb számú beteg (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) volt. Ezen becslés konfidenciaintervalluma (amely 0,151-től 1,628-ig terjedt) alapján nem lehetett következtetéseket levonni a terápiás hatás jelenlétét illetően. Ezzel szemben, az idősebbik alcsoportban (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) mért HR 95%-os konfidencia-intervalluma 0,242 és 0,879 között volt, így az idősebb betegeknél meg lehetett állapítani a kezelés hatását.

Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, gyermekeknél és serdülőkorúaknál

Egy 30 hetes placebokontrollos vizsgálatban 296, olyan gyermeket és serdülőkorút (10-17 éves) értékeltek, akik megfeleltek a bipoláris affektív zavar I‑es típusában előforduló, pszichotikus jellemzőkkel járó vagy anélküli, mániás vagy kevert epizódokra vonatkozó DSM-IV kritériumoknak, és a kiindulási Y‑MRS pontszám ≥ 20 volt. Az elsődleges hatásossági vizsgálatba bekerült betegek közül 139 betegnél szerepelt aktuálisan kísérő diagnózisként ADHD.

Az aripiprazol a kezelés 4. és 12. hetében az Y‑MRS összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása tekintetében jobbnak bizonyult a placebónál. Egy post-hoc analízis során a placebóhoz viszonyított javulás kifejezettebb volt ADHD-ban is szenvedő betegeknél, mint az ADHD-ban nem szenvedő csoportban, ahol nem volt különbség a placebóhoz képest. Kiújulást megelőző hatást nem igazoltak.

A leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény a 30 mg‑mal kezelt betegeknél az extrapiramidális zavar (28,3%), az aluszékonyság (27,3%), a fejfájás (23,2%) és a hányinger (14,1%) volt. Az átlagos testtömeg‑növekedése 30 hetes kezelési szakaszban 2,9 kg volt, a placebóval kezelt betegeknél észlelt 0,98 kg-hoz képest.

Autista betegséggel társult ingerlékenységben szenvedő gyermekek (lásd 4.2 pont)

Az aripiprazolt 6 és 17 év közötti betegeknél két 8 hetes, placebokontrollos vizsgálatban [egy flexibilis dózisú (2-15 mg/nap) és egy fix dózisú (5, 10 vagy 15 mg/nap)] és egy 52 hetes nyílt vizsgálatban értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a kezdő dózis 2 mg/nap volt, ami egy hét után 5 mg/napra emelkedett, és a kívánt dózis eléréséig hetente 5 mg/nappal növekedett. A betegek több mint 75%‑a 13 év alatti volt. Az aripiprazol az „Aberráns viselkedést vizsgáló teszt” Ingerlékenységi alskáláján statisztikailag nagyobb hatékonyságot mutatott, mint a placebo. Ugyanakkor ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem igazolt. A biztonságossági profil tartalmazta a testtömeg‑növekedést és a prolaktinszint változását. A hosszú távú biztonságossági vizsgálat időtartamát 52 hétre korlátozták. Az összegzett vizsgálatokban az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága nőknél (< 3 ng/ml) és férfiaknál (< 2 ng/ml) az aripiprazollal kezelt betegeknél rendre 27/46 (58,7 %) és 258/298 (86,6%) volt. A placebokontrollos vizsgálatokban az átlagos testtömeg-növekedés 0,4 kg volt a placebóval és 1,6 kg az aripiprazollal kezelt betegek esetében.

Az aripiprazolt egy placebokontrollos vizsgálatban hosszú távú fenntartó terápiaként is értékelték. A 13‑26 hetes stabilizációs aripiprazol-kezelést (2‑15 mg/nap) követően a stabil terápiás választ mutató betegeknél további 16 héten át fenntartó kezelésként aripiprazolt alkalmaztak vagy placebóval helyettesítették azt. A 16. héten Kaplan‑Meier‑féle relapszus-arány 35% volt aripiprazol‑kezelés mellett, placebo esetén pedig 52%. A 16 héten belüli relapszus relatív hazárdja (aripiprazol/placebo) 0,57 volt (statisztikailag nem szignifikáns különbség). Az aripiprazolt szedő csoportban a stabilizációs időszak (maximum 26 hét) során az átlagos testtömeggyarapodás 3,2 kg volt és a vizsgálat második fázisában (16 hét) további, átlagosan 2,2 kg-os növekedést figyeltek meg az aripiprazol esetén, a placebo mellett észlelt 0,6 kg-hoz képest. Extrapiramidális tüneteket főként a stabilizációs szakaszban, a betegek 17%‑ánál jelentettek az esetek 6,5%‑ban remegéssel együtt.

Tourette-szindrómával összefüggő izomrángás („tik”) gyermekeknél (lásd 4.2 pont)

Az aripiprazol hatásosságát Tourette-szindrómás gyermekbetegeken (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) vizsgálták egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban, melynek során a testtömeg alapján meghatározott kezelési csoportokban a betegeket fix dózisokkal kezelték napi 5 mg és napi 20 mg közötti dózistartományban, 2 mg kezdő dózissal. A betegek 7 és 17 év közötti korúak voltak, és a kiinduláskor átlagosan 30 pont volt a „tik”-összpontszámuk a „tik”-ek súlyosságát felmérő Yale Global Tic Severity Scale skálán (TTS-YGTSS). Az aripiprazollal kezelt csoportban a TTS‑YGTSS pontszám a kiinduláshoz képest a 8. hétre 13,35 ponttal javult az alacsony dózist (5 mg vagy 10 mg) kapó csoportban, illetve 16,94 ponttal a magas dózist (10 mg vagy 20 mg) kapó csoportban, szemben a placebóval kezelt csoportban elért 7,09 pontos javulással.

Tourette-szindrómás gyermekbetegeknél (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) az aripiprazol hatásosságát napi 2 mg és napi 20 mg közötti rugalmas dózistartomány és 2 mg kiindulási dózis alkalmazásával is értékelték egy Dél-Koreában végzett 10 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. A betegek 6 és 18 év közöttiek voltak, és a „tik”-összpontszámuk átlagosan 29 pont volt a TTS -YGTSS skálán. A TTS-YGTSS pontszám a kiinduláshoz képest a 10. hétre 14,97 ponttal javult az aripiprazolt kapó csoportban, illetve 9,62 ponttal a placebót kapó csoportban.

A fent említett két rövid távú vizsgálat egyikében sem határozták meg a hatásossági eredmények klinikai relevanciáját, tekintettel a kezelés hatásának mértékére a nagy placebo hatáshoz képest, valamint a nem tisztázott hatásokra a pszichoszociális funkciót illetően. Nem állnak rendelkezésre hosszú távú adatok arra vonatkozóan, hogy az aripiprazol mennyire hatásos és biztonságos az ilyen fluktuáló zavarban szenvedő betegeknél.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az aripiprazol tartalmú referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a schizophrenia és a bipoláris affektív zavar kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az aripiprazol jól felszívódik, csúcskoncentrációját a plazmában a bevételt követő 3-5. órában éri el. Az aripiprazol minimális pre-szisztémás metabolizmuson megy keresztül. A tabletta gyógyszerforma abszolút orális biohasznosulása 87%. Magas zsírtartalmú ételeknek nincs hatása az aripiprazol farmakokinetikájára.

Eloszlás

A szervezetben az aripiprazol mindenhol eloszlik, látszólagos eloszlási térfogata 4,9 l/kg, amely extenzív extravascularis eloszlásra utal. Terápiás koncentrációknál az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol több mint 99%‑ban kötődik szérumfehérjékhez, elsősorban az albuminhoz.

Biotranszformáció

Az aripiprazol a májban nagymértékben metabolizálódik, elsősorban három biotranszformációs úton: dehidrogénezés, hidroxiláció és N-dealkiláció. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a dehidrogénezésért és a hidroxilációért a CYP3A4 és a CYP2D6 enzim a felelős, az N‑dealkilációt pedig a CYP3A4 katalizálja. A szisztémás keringésben túlnyomó részt az aripiprazol mutatható ki. Dinamikus egyensúlyi állapotban a dehidro‑aripiprazol, az aktív metabolit teszi ki az aripiprazol plazma AUC-értékének kb. 40%‑át.

Elimináció

Az aripiprazol átlagos eliminációs felezési ideje CYP2D6 gyors metabolizálók esetében megközelítőleg 75 óra, lassú metabolizálókban 146 óra.

Az aripiprazol teljes test clearance értéke 0,7 ml/perc/ttkg, ami elsősorban hepatikus.

¹⁴C-vel jelzett aripiprazol egyszeri, orális adását követően a vizeletben mért radioaktivitás kb. 27% volt és kb. 60%‑os volt a faecesben. Az aripiprazol kevesebb mint 1%‑a ürült változatlan formában a vizelettel és megközelítőleg 18%‑a ürült változatlan formában a széklettel.

Farmakokinetika speciális betegcsoportoknál

Gyermekek és serdülők

Az aripiprazol és dehidro-aripiprazol farmakokinetikája a testtömegek közötti különbségek korrigálása után a 10-17 éves gyermekkorú betegek esetén a felnőttekéhez hasonló volt.

Idősek

Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség egészséges idős és fiatalabb egyének között, illetve - egy populációs farmakokinetikai analízis szerint - schizophren betegeknél sincs észrevehető hatása az életkornak.

Nemek közötti különbség

Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség az egészséges férfi és női egyének között, illetve - egy populációs farmakokinetikai analízis szerint - a schizophren betegeknél sem mutatható ki nemek közti különbségből fakadó eltérés.

Dohányzás

A populációs farmakokinetikai vizsgálat nem igazolta, hogy a dohányzás klinikailag szignifikáns hatást fejt ki az aripiprazol farmakokinetikájára.

Rassz

A populációs farmakokinetikai vizsgálat nem mutatott ki rassztól függő eltéréseket az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben.

Vesekárosodás

Az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél és egészséges fiatal egyéneknél.

Májkárosodás

Különböző fokú, májcirrhosisban szenvedő betegeken (Child-Pugh A, B és C stádium) egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a májkárosodásnak nem volt szignifikáns hatása az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikájára, de a vizsgálatban csak 3 olyan beteg vett részt, akiknek C stádiumú májcirrhosisuk volt, amely nem elegendő arra, hogy következtetést vonjunk le a metabolikus kapacitásukra vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és a reprodukcióra-, és a fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Toxikológiailag jelentős hatásokat csak olyan dózisok illetve expozíciók esetében figyeltek meg, amelyek a maximális humán dózis vagy expozíció mértékét jelentősen meghaladták, ami azt jelzi, hogy ezeknek a hatásoknak kevés vagy semmilyen jelentősége nincs a klinikai alkalmazás szempontjából. Ezek a hatások a következők voltak: dózisfüggő adrenocorticalis toxicitás (lipofuscin pigment akkumuláció és/vagy parenchyma sejt pusztulás), ami patkányokban 104 hét után jelentkezett, 20‑60 mg/ttkg/nap adagolás mellett (ami az ajánlott maximális humán dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-értéknek 3‑10‑szerese), emelkedett adrenocorticalis carcinoma és kombinált adrenocorticalis adenoma/carcinoma nőstény patkányokban 60 mg/ttkg/nap adagolás mellett (ami az ajánlott maximális humán dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-értéknek 10-szerese). A legmagasabb nem-tumorkeltő expozíció nőstény patkányokban a javasolt dózis mellett észlelt humán expozíció 7-szerese volt.

További hatásként cholelithiasist is megfigyeltek, amelyet az aripiprazol hidroxi-metabolitjainak szulfát konjugátumainak precipitációja eredményezett majmok epéjében, napi 25‑125 mg/ttkg ismételt orális adagolását követően (a javasolt maximális klinikai dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-érték 1-3-szorosa, illetve a mg/testfelület m²-re számított javasolt maximális humán dózis 16‑81‑szerese). Azonban a javasolt legnagyobb dózisnál (30 mg/nap) a hidroxi-aripiprazol szulfát konjugátumainak koncentrációja a humán epében nem volt több a majmok epéjében mértkoncentráció 6%-ánál a 39 hetes vizsgálat során, valamint jóval alatta volt (6%) az in vitro oldhatósági határértékeknek.

Fiatalkorú patkányokon és kutyákon ismételt dózisokkal végzett - vizsgálatban az aripiprazol toxicitási profilja hasonló volt ahhoz, amit felnőtt állatokon figyeltek meg, és nem volt neurotoxicitásra vagy a fejlődésre gyakorolt mellékhatásra utaló bizonyíték.

Teljeskörű, standard genotoxicitási vizsgálatok eredményei alapján az aripiprazol nem bizonyult genotoxikusnak. Az aripiprazol a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem károsította a fertilitást. Fejlődési toxicitást, beleértve a dózisfüggő, késleltetett magzati csontképződést és a lehetséges teratogén hatásokat, figyeltek meg egyrészt patkányokon, olyan dózisoknál, amelyek szubterápiás expozíciót eredményeztek (AUC alapján), másrészt nyulakon olyan dózisoknál, amelyek a maximális, javasolt klinikai dózist követő egyensúlyi AUC átlagérték 3‑ és 11‑szeresének megfelelő expozíciót eredményeztek. Anyai toxicitás jelentkezett a fejlődési toxicitást kiváltó dózisokhoz hasonló mennyiségeknél.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz

Laktóz-monohidrát

Kukoricakeményítő

Hidroxipropilcellulóz

Magnézium-sztearát

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

Alumínium buborékcsomagolás:

3 év

Tartály:

3 év

4. Különleges tárolási előírások

Buborékcsomagolás: Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Tartály: Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

Kinyomható buborékcsomagolás (OPA/Alumínium/PVC/Alumínium buborékcsomagolás).

Tartály (nagysűrűségű polietilén), gyermekbiztonsági és garanciazáras csavaros (PP) kupakkal lezárva.

Tartály (nagysűrűségű polietilén), lenyomással nyitható (push-fit), garanciazáras (PE) kupakkal lezárva. A tartályban egy patronba zárva szilikagél nedvességmegkötő található.

Kiszerelések:

Kinyomható buborékcsomagolás: 14, 28, 30, 56 és 98 db tabletta.

Tartály nedvességmegkötővel vagy nedvességmegkötő nélkül:100 db tabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Aripiprazole Accord Healthcare 10 mg tabletta

OGYI-T-22853/01 14× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22853/02 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22853/03 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22853/04 56× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22853/05 98× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22853/06 100× tartályban

Aripiprazole Accord Healthcare 15 mg tabletta

OGYI-T-22853/07 14× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22853/08 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22853/09 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22853/10 56× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22853/11 98× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22853/12 100× tartályban

Aripiprazole Accord Healthcare 30 mg tabletta

OGYI-T-22853/13 14× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22853/14 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22853/15 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22853/16 56× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22853/17 98× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22853/18 100× tartályban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. 06. 17.

9. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. május 12.