1. A GYÓGYSZER NEVE

Aromasin 25 mg bevont tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg exemesztán bevont tablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok): 30,2 mg szacharóz és 0,003 mg metil-parahidroxibenzoát bevont tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Bevont tabletta: kerek, mindkét oldalán domború felületű, csaknem fehér színű, bevont, egyik oldalán „7663” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Posztmenopauzális nők ösztrogén receptor pozitív, korai invazív emlőcarcinomájának adjuváns kezelésére javasolt, kezdeti 2-3 éves adjuváns tamoxifen-kezelés után.

Előrehaladott emlőcarcinoma kezelésére természetes vagy indukált posztmenopauzában, ha a beteg állapota antiösztrogén terápiát követően romlott.

A hatásosságot nem igazolták ösztrogén receptor negatív emlőcarcinoma esetében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Alkalmazása felnőtt és időskorú betegeknél

Ajánlott dózis naponta egyszer 25 mg étkezés után.

A korai stádiumban lévő emlőcarcinomában szenvedő betegek Aromasin-nal történő kezelését mindaddig folytatni kell, amíg az összesen ötéves adjuváns hormonkezelés (tamoxifen, azt követően Aromasin) be nem fejeződik, vagy amíg tumorrecidiva ki nem alakul.

Előrehaladott emlőcarcinomában az Aromasin-kezelést addig kell folytatni, amíg a tumor progressziója nyilvánvalóvá nem válik.

Máj- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők:

Gyermekek és serdülők kezelésére nem ajánlott.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén, premenopauzában lévő nőknél, terhes vagy szoptató nőknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Aromasin nem adható a premenopauza endokrin státuszában lévő nőknek, ezért ha klinikailag indokolt, a posztmenopauzális státuszról LH, FSH és ösztradiol-szint méréssel kell megbizonyosodni.

Az Aromasin tabletta óvatosan alkalmazható máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Az Aromasin hatásos (potens) ösztrogénszint-csökkentő gyógyszer, és a csont ásványianyag‑sűrűségének csökkenését, valamint a csonttörések mértékének növekedését figyelték meg az alkalmazását követően (lásd 5.1 pont). Az Aromasin-nal történő adjuváns kezelés megkezdésekor azoknál a nőknél, akiknek osteoporosisa ismert, illetve akiknél az osteoporosis kockázata fennáll, fel kell mérni a kezelés kezdeti csont ásványianyag-sűrűséget az érvényben lévő klinikai irányelvek és gyakorlat szerint. Az előrehaladott betegségben szenvedő betegek csont ásványianyag-sűrűségét egyéni elbírálás szerint kell felmérni. Bár az Aromasin által okozott csont ásványianyag‑sűrűség kezelésének hatásait kimutató megfelelő adatok nem állnak rendelkezésre, az Aromasin-nal kezelt betegeket körültekintően ellenőrizni kell, és az osteoporosis kezelését, illetve megelőzését szükség szerint el kell kezdeni a kockázatnak kitett betegeknél.

Fontolóra kell venni a 25-hidroxi-D-vitamin szintek rutinfelmérését az aromatáz-inhibitor kezelés megkezdése előtt, a korai emlőcarcinomában szenvedő nőbetegeknél magas számban előforduló súlyos hiányállapot miatt. A D-vitamin hiányban szenvedő nőbetegeknek D-vitamin pótlást kell kapniuk.

Az Aromasin tabletta szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

A tablettában lévő metil-parahidroxibenzoát esetleg a későbbiekben jelentkező allergiás reakciót okozhat.

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro bizonyítást nyert, hogy az Aromasin a citokróm P450 (CYP) 3A4 és aldoketo-reduktáz segítségével metabolizálódik (lásd 5.2 pont) és nem gátolja a jelentősebb CYP izoenzimeket. Egy klinikai-farmakokinetikai vizsgálat során a CYP 3A4 specifikus gátlása ketokonazollal szignifikánsan nem befolyásolja az Aromasin farmakokinetikáját.

Napi 600 mg rifampicinnel, egy erős CYP450 induktorral, és egyszeri 25 mg exemesztánnal végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat során az exemesztán AUC-(görbe alatti terület) értéke 54%-kal, a C_max-értéke 41%-kal csökkent. Mivel ennek a kölcsönhatásnak klinikai jelentősége még nem ismert, az olyan gyógyszerek, melyek ismert CYP3A4 induktorok, mint például a rifampicin, antikonvulzánsok (pl. fenitoin, karbamazepin) és Hypericum perforatum (orbáncfű) tartalmú gyógynövény készítmények egyidejű alkalmazása az Aromasin hatékonyságát csökkenthetik.

Az Aromasin óvatosan adható egyidejűleg CYP3A4 útján metabolizálódó és szűk terápiás ablakú készítményekkel. Nincs klinikai tapasztalat az Aromasin és egyéb daganatellenes szerek együttes alkalmazásával.

Az Aromasin nem alkalmazható egyidejűleg ösztrogéntartalmú gyógyszerekkel, mivel azok semlegesítik az Aromasin farmakológiai hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Aromasin humán terhességre kifejtett hatásáról nincsenek klinikai adatok. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az Aromasin alkalmazása ezért terhes nőknél ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az exemesztán kiválasztódik-e az anyatejbe, ezért szoptató nőknek nem adható.

Perimenopauzában lévő vagy fogamzóképes nők

A kezelőorvosnak meg kell beszélnie a megfelelő fogamzásgátlás szükségességét azokkal a nőbetegekkel, akik teherbe eshetnek, ideértve a perimenopauzában lévő vagy a nemrég posztmenopauzába kerülő nőket, amíg posztmenopauzális státuszukat teljes mértékben nem igazolják (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Aromasin közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A gyógyszer szedésekor álmosságot, aluszékonyságot, gyengeséget és szédülést jelentettek. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ezek a tünetek jelentkeznek, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges fizikai és/vagy mentális képességeik károsodhatnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az Aromasin-t a standard 25 mg-os adagokkal végzett összes klinikai vizsgálatban általában jól tolerálták, és a nemkívánatos hatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.

A korai emlőcarcinomában szenvedő, kezdeti tamoxifen adjuváns kezelés után Aromasin adjuváns kezelésben részesülő betegek körében végzett vizsgálatok során a nemkívánatos események miatt a kezelés abbahagyásának aránya 7,4% volt. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hőhullám (22%), ízületi fájdalom (18%) és a fáradtság (16%) voltak.

Az előrehaladott emlőcarcinomában szenvedő betegek körében a nemkívánatos események miatt a kezelés abbahagyásának aránya 2,8% volt. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hőhullám (14%) és az émelygés (12%) voltak.

A legtöbb mellékhatás (pl. a hőhullámok) az ösztrogénhiány normális farmakológiai következményének tulajdonítható.

A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerint kerültek felsorolásra alább.

A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	Leukopenia (**)
Gyakori	Thrombocytopenia (**)
Nem ismert	Csökkent limfocitaszám (**)
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Nem gyakori	Túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Gyakori	Anorexia
Pszichiátriai kórképek:
Nagyon gyakori	Depresszió, inszomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	Fejfájás, szédülés
Gyakori	Carpal-tunnel szindróma, paraesthesia
Ritka	Aluszékonyság
Érbetegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	Hőhullámok
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	Hasi fájdalom, émelygés
Gyakori	Hányás, hasmenés, székrekedés, emésztési zavar
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
Ritka	Hepatitis(†), epepangásos hepatitis(†)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori	Hyperhidrosis
Gyakori	Alopecia, kiütés, urticaria, pruritus
Ritka	Akut generalizált exanthemás pustulosis(†)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori	Ízületi- és vázizomrendszeri fájdalom (*)
Gyakori	Csonttörés, osteoporosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Nagyon gyakori	Fájdalom, fáradtság
Gyakori	Perifériás ödéma, gyengeség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori	Májenzimszintek emelkedése, bilirubin vérszint emelkedése, alkalikus foszfatáz vérszint emelkedése

^(*) Beleértve: ízületi fájdalom, ritkább esetben végtagfájdalom, osteoarthritis, hátfájdalom, arthritis, izomfájdalom és ízületi merevség

^(**) Előrehaladott emlőcarcinomás betegekben ritkán thrombocytopeniáról és leukopeniáról számoltak be. Az Aromasin-nal kezelt betegek körülbelül 20%-ánál esetenként a limfocitaszám csökkenését figyelték meg, különösen az előzőleg limfopeniában szenvedő betegeknél, azonban ezeknél a betegeknél az átlagos limfocita érték nem változott szignifikánsan az idő előre haladtával, és vírusos infekciók gyakoribb kialakulását sem tapasztalták. Ezeket a hatásokat korai emlőcarcinoma miatt kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban nem észlelték.

^(†) 3/X szabály alapján számított gyakoriság

Az alábbi táblázatban a korai emlőcarcinoma vizsgálatban (IES, Intergroup Exemestane Study) előforduló, előre kiválasztott, az októl független nemkívánatos események és betegségek gyakorisága található, amelyekről a vizsgálati kezelésben részesülő betegeknél számoltak be a vizsgálat alatt, ill. a kezelés befejezése utáni 30 napon belül.

Nemkívánatos események és betegségek	Exemesztán (N=2249)	Tamoxifen (N=2279)
Hőhullám	491 (21,8%)	457 (20,1%)
Fáradtság	367 (16,3%)	344 (15,1%)
Fejfájás	305 (13,6%)	255 (11,2%)
Inszomnia	290 (12,9%)	204 (9,0%)
Fokozott verítékezés	270 (12,0%)	242 (10,6%)
Nőgyógyászati eltérés	235 (10,5%)	340 (14,9%)
Szédülés	224 (10,0%)	200 (8,8%)
Émelygés	200 (8,9%)	208 (9,1%)
Osteoporosis	116 (5,2%)	66 (2,9%)
Hüvelyi vérzés	90 (4,0%)	121 (5,3%)
Egyéb primer carcinoma	84 (3,6%)	125 (5,3%)
Hányás	50 (2,2%)	54 (2,4%)
Látászavar	45 (2,0%)	53 (2,3%)
Thromboembolia	16 (0,7%)	42 (1,8%)
Osteoporotikus törés	14 (0,6%)	12 (0,5%)
Myocardialis infarctus	13 (0,6%)	4 (0,2%)

Az IES vizsgálatban az ischemiás cardialis események előfordulási gyakorisága az exemesztán kezelési karban 4,5%, a tamoxifen karban pedig 4,2% volt. Nem észleltek szignifikáns különbséget a kardiovaszkuláris események egyetlen formájánál sem, mint a hipertenzió (9,9% versus 8,4%), myocardialis infarctus (0,6% versus 0,2%) és a szívelégtelenség (1,1% versus 0,7%).

Az IES vizsgálatban az exemesztán a tamoxifenhez képest a hypercholesterinaemia nagyobb előfordulási gyakoriságával társult (3,7% versus 2,1%).

Huszonnégy hónapig exemesztánnal (N=73) vagy placebóval (N=73) kezelt korai emlőcarcinomában szenvedő, alacsony kockázatú posztmenopauzában lévő nőkkel végzett különálló, kettős-vak, randomizált vizsgálatban az exemesztán a plazma HDL-koleszterin-szint átlagos 7-9%-os csökkenését eredményezte, a placebónál észlelt 1%-os növekedéshez képest. Az apolipoprotein-A1 szintjében szintén 5-6%-os csökkenést észleltek az exemesztán csoportban a placebónál észlelt 0-2%-kal szemben. Az egyéb vizsgált lipid-paraméterekre gyakorolt hatás (összkoleszterin, LDL-koleszterin, trigliceridek, apolipoprotein-B és apolipoprotein-a) igen hasonló volt a két kezelési csoportban. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem tisztázott.

Az IES vizsgálatban a gyomorfekély valamivel nagyobb arányban fordult elő az exemesztán karban (0,7%) a tamoxifenhez képest (<0,1%). Az exemesztán-kezelésben részesülő és gyomorfekély kialakulását tapasztaló betegek döntő része egyidejűleg nemszteroid gyulladáscsökkentő szereket is kapott és/vagy már korábban is szenvedett gyomorfekélyben.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Aromasin-nal folytatott vizsgálatokban 800 mg egyszeri dózist egészséges önkéntesek, valamint a maximum napi 600 mg dózist posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőcarcinomában szenvedő betegek jól tolerálták. Életveszélyes tüneteket kiváltó egyszeri Aromasin adag emberben nem ismert. A mg/m²-re számított ajánlott egyszeri humán dózis 2000-szerese patkányoknak, ill. 4000-szerese kutyáknak beadva letálisnak bizonyult. Túladagolás esetén nincs specifikus antidotum, ezért a kezelés tüneti legyen. Általános támogató kezelés: az életjelenségek gyakori monitorozása és a beteg szoros megfigyelése ajánlott.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: hormonantagonisták és rokon anyagok; enziminhibitorok. ATC kód: L02B G06

Az Aromasin irreverzibilis szteroid aromatáz inhibitor, szerkezetileg rokon a természetes androszténdion szubsztráttal. Posztmenopauzában lévő nőkben az ösztrogének elsődlegesen az androgénekből képződnek a perifériás szövetek aromatáz enzimje hatására. Az ösztrogén kiiktatása az aromatáz gátlás révén hatásos és szelektív kezelési mód a posztmenopauzában lévő nők hormondependens emlőcarcinomájában.

Posztmenopauzában 5 mg per os induló dózistól kezdve az Aromasin szignifikánsan csökkenti a szérum-ösztrogén koncentrációját és a maximális szuppresszió (> 90%) 10-25 mg adásával érhető el.

A posztmenopauza idején fellépő emlőcarcinoma kezelésében 25 mg napi dózis az egész test aromatizációját 98%-kal csökkentette.

Az exemesztánnak nincs progesztogén vagy ösztrogén aktivitása. Gyenge androgén hatása főleg nagy dózisokban, valószínűleg a 17-hidro-származéknak köszönhető. Az Aromasin-t többszöri napi dózisokban adva – akár az ACTH beadása előtt, akár utána – nem találtak jelentősebb hatást a mellékvesekéreg kortizol vagy aldoszteron bioszintézisére, ily módon igazolva szelektivitását a szteroidképzésben szereplő enzimek vonatkozásában.

Glükokortikoid vagy mineralokortikoid pótlás ezért nem szükséges. A farmakológiai csoportra jellemző módon, a dózistól függetlenül a szérum LH és FSH szint gyenge emelkedését tapasztalták, még alacsony dózisok mellett is, feltehetően a hipofizeális feedback mechanizmus eredményeként, mivel a szérum-ösztrogénszint csökkenése posztmenopauzában lévő nőknél stimulálja a hipofízis gonadotropin elválasztását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Korai stádiumban levő emlőcarcinoma adjuváns kezelése

Egy multicentrikus, randomizált, kettősvak klinikai vizsgálatban (IES-Intergroup Exemestane Study) 4724 olyan posztmenopauzális, ösztrogén receptor pozitív vagy ismeretlen receptor státuszú primer emlőcarcinomában szenvedő beteg vett részt, akik 2-3 éves adjuváns tamoxifen-kezelés után betegségmentesek maradtak. Ezeket a betegeket randomizálták, és az ötéves hormonkezelés befejezéséig az egyik csoport a továbbiakban 3‑2 év Aromasin (25 mg/nap) kezelést, a másik csoport tamoxifen (20 vagy 30 mg/nap) kezelést kapott.

Az IES vizsgálat 52 hónapos medián utánkövetése

Az eredmények kb. 30 hónapos kezelés és 52 hónapos medián utánkövetés után azt mutatták, hogy a 2-3 éves adjuváns tamoxifen-kezelést követő Aromasin-kezelés klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a betegségmentes túlélésben a folytatólagos tamoxifen-kezeléssel összehasonlítva. Az elemzés azt mutatta, hogy a vizsgált időszakban az Aromasin a tamoxifennel összehasonlítva 24%-kal csökkentette az emlőcarcinoma kiújulásának kockázatát (kockázati arány 0,76; p=0,00015). Az exemesztánnak a tamoxifennel szembeni betegségmentes túlélésre gyakorolt jótékony hatása egyértelmű volt, függetlenül a nyirokcsomók státuszától vagy a korábbi kemoterápiától. Az Aromasin továbbá szignifikánsan csökkentette az ellenoldali emlőcarcinoma kockázatát (kockázati arány 0,57; p=0,04158).

A teljes vizsgálati betegpopuláció vonatkozásában az össztúlélés javulásának tendenciája mutatkozott exemesztán-kezelés során (222 haláleset), tamoxifennel összehasonlítva (262 haláleset); a relatív arány 0,85 (lograng próba: p=0,07362), amely a halálesetek kockázatának 15%-os csökkenését jelenti az exemesztán javára. Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor státusz, nyirokcsomó státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, az exemesztán-kezelés mellett a halálozás kockázata statisztikailag szignifikáns mértékben, 23%-kal csökkent (az össztúlélés relatív arány 0,77; Wald khi négyzet próba: p=0,0069), tamoxifennel összehasonlítva.

52 hónapos főbb hatékonysági eredmények az összes betegre (kezelésbe bevont populáció) és az ösztrogénreceptor pozitív betegekre vonatkoztatva

Végpont Populáció	Exemesztán Események/N (%)	Tamoxifen Események/N (%)	Relatív hazárd (95% CI)	p-érték*
Betegségmentes túlélésa Összes beteg ER+ betegek	354 /2352 (15,1%) 289 /2023 (14,3%)	453 /2372 (19,1%) 370 /2021 (18,3%)	0,76 (0,67-0,88) 0,75 (0,65-0,88)	0,00015 0,00030
Ellenoldali emlőcarcinoma Összes beteg ER+ betegek	20 /2352 (0,9%) 18 /2023 (0,95)	35 /2372 (1,5%) 33 /2021 (1,6%)	0,57 (0,33-0,99) 0,54 (0,30-0,95)	0,04158 0,03048
Emlőcarcinoma mentes túlélésb Összes beteg ER+ betegek	289 /2352 (12,3%) 232 /2023 (11,5%)	373 /2372 (15,7%) 305 /2021 (15,1%)	0,76 (0,65-0,89) 0,73 (0,62-0,87)	0,00041 0,00038
Távoli kiújulás nélküli túlélésc Összes beteg ER+ betegek	248 /2352 (10,5%) 194 /2023 (9,6%)	297 /2372 (12,5%) 242 /2021 (12,0%)	0,83 (0,70-0,98) 0,78 (0,65-0,95)	0,02621 0,01123
Össztúlélésd Összes beteg ER+ betegek	222 /2352 (9,4%) 178 /2023 (8,8%)	262 /2372 (11,0%) 211 /2021 (10,4%)	0,85 (0,71-1,02) 0,84 (0,68-0,02)	0,07362 0,07569

*Lograng próba; ER+ betegek: ösztrogénreceptor pozitív betegek

^aBetegségmentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulása, ill. ellenoldali emlőcarcinoma első megjelenése vagy bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg

^bEmlőcarcinoma-mentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulásának, ill. ellenoldali emlőcarcinoma első megjelenése vagy az emlőcarcinoma következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg

^cTávoli kiújulás nélküli túlélést a betegség távoli kiújulásának első megjelenése vagy az emlőcarcinoma következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg

^dÖssztúlélést bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg

Az ösztrogénreceptor pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú betegek alcsoportjának további elemzése során a kiigazítás nélküli össztúlélés relatív kockázata 0,83 volt (lograng próba: p=0,04250), amely az elhalálozás kockázatának klinikailag és statisztikailag szignifikáns 17%-os csökkenését jelenti.

Az IES csont alvizsgálat eredményei alapján a 2-3 éves tamoxifen-kezelés után Aromasin-nal kezelt nőknél mérsékelt csont ásványianyag‑sűrűség csökkenés következett be. Az egész vizsgálatban, amit 30 hónapig tartó kezelés során értékeltek, a törések előfordulásának gyakorisága nagyobb volt az Aromasin-nal, mint a tamoxifennel kezelt betegeknél (4,5% versus 3,3%, p=0,038).

Az IES endometrium alvizsgálat eredményei azt mutatják, hogy kétéves kezelés után az Aromasin-nal kezelt csoportban az endometrium vastagsága 33%-os medián értékkel csökkent, míg a tamoxifennel kezelt csoportban nem volt észrevehető változás. A kezelés elején észlelt endometrium megvastagodás az Aromasin-nal kezelt csoportban a betegek 54%-ában normalizálódott (<5mm).

Az IES vizsgálat 87 hónapos medián utánkövetése

A 87 hónapos medián utánkövetéses vizsgálat frissített analízise alátámasztja a korábbi analízis eredményeit az exemesztán mellett a betegségmentes túlélésben megfigyelt jelentős javulás tekintetében. Az eredmények azt mutatták, hogy a vizsgálati megfigyeléses időszakban az Aromasin szignifikánsan, a tamoxifenhez képest 16%-kal csökkentette az emlőcarcinoma kiújulását (kockázati arány: 0,84; p=0,002).

Az exemesztánnak a tamoxifennel szembeni betegségmentes túlélésre gyakorolt jótékony hatása egyértelmű volt, függetlenül a nyirokcsomók státuszától, vagy a korábbi kemoterápiától vagy hormonterápiától.

Ezen kívül az exemesztán ugyancsak szignifikánsan növelte az emlőcarcinoma-mentes túlélést (kockázati arány: 0,85; p=0,02425).

Az Aromasin csökkentette továbbá az ellenoldali emlőcarcinoma kockázatát, noha a hatás nem maradt szignifikáns a vizsgálatnak ebben a megfigyeléses szakaszában (kockázati arány: 0,74; p=0,12983).

Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor státusz, nyirokcsomó státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, az exemesztán-kezelés mellett a halálozás kockázata statisztikailag szignifikáns mértékben, 18%-kal csökkent (az össztúlélés relatív aránya: 0,82; Wald khi négyzet próba: p=0,0082), a tamoxifennel összehasonlítva.

A 87. havi Klinikai Vizsgálati Jelentésben nem jelentettek további halálesetet az utolsó vizsgálati dózist követő 30 napon belül. A kezelés során nem volt különbség az exemesztán és a tamoxifen csoportok között a halálozás tekintetében: mindösszesen 69 beteg halálozott el a kezelés alatt (vagy 30 napon belül a kezelés felfüggesztését követően), 35/2320 beteg (1,5%) az exemesztán csoportban és 34/2338 beteg (1,5%) a tamoxifen csoportban.

87 hónapos főbb hatékonysági eredmények az összes betegre (kezelésbe bevont populáció) és az ösztrogénreceptor pozitív betegekre vonatkoztatva

Végpont Populáció	Exemesztán Események/N (%)	Tamoxifen Események/N (%)	Relatív hazárd (95% CI)	p-érték*
Betegségmentes túlélésa
Összes beteg	552 /2352 (23,5%)	641/2372 (27,0%)	0,84 (0,75-0,94)	0,002
ER+ betegek	464 /2028 (22,9%)	536 /2024 (26,5%)	0,83 (0,73-0,94)	0,00316
Ellenoldali emlőcarcinoma
Összes beteg	43 /2352 (1,8%)	58 /2372 (2,5%)	0,74 (0,50-1,10)	0,12983
ER+ betegek	39/2028 (1,9%)	55 /2024 (2,7%)	0,70 (0,46-1,05)	0,0836
Emlőcarcinoma mentes túlélésb
Összes beteg	434 /2352 (18,5%)	513 /2372 (21,6%)	0,82 (0,72-0,94)	0,00263
ER+ betegek	361 /2028 (17,8%)	428 /2024 (21,2%)	0,81 (0,70-0,93)	0,00303
Távoli kiújulás nélküli túlélésc
Összes beteg	353 /2352 (15,0%)	409 /2372 (17,2%)	0,85 (0,74-0,98)	0,02425
ER+ betegek	288 /2028 (14,2%)	340 /2024 (16,8%)	0,82 (0,70-0,96)	0,01501
Össztúlélésd
Összes beteg	373 /2352 (15,9%)	420 /2372 (17,7%)	0,89 (0,77-1,02)	0,08972
ER+ betegek	311 /2028 (15,3%)	351 /2024 (17,3%)	0,87 (0,75-1,02)	0,0831

*Lograng próba; ER+ betegek: ösztrogénreceptor pozitív betegek

^aBetegségmentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulása, ill. ellenoldali emlőcarcinoma első megjelenése vagy bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg

^bEmlőcarcinoma-mentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulásának, ill. ellenoldali emlőcarcinoma első megjelenése vagy az emlőcarcinoma következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg

^cTávoli kiújulás nélküli túlélést a betegség távoli kiújulásának első megjelenése vagy az emlőcarcinoma következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg

^dÖssztúlélést bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg

Az ösztrogénreceptor pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú betegek alcsoportjának további elemzése során a kiigazítás nélküli össztúlélés relatív kockázata 0,86 volt (lograng próba: p=0,04262), amely a halálozás kockázatának klinikailag és statisztikailag szignifikáns 14%-os csökkenését jelenti.

A csont alvizsgálat frissített eredményei alapján a 2-3 éves tamoxifen-kezelés után Aromasin-nal kezelt nőknél mérsékelt csont ásványianyag-sűrűség csökkenés következett be. Ugyanakkor az utánkövetéses fázis végére a kiinduláshoz képest minimális különbségek voltak a csont ásványianyag‑sűrűség változásában, mindkét kezelési csoportban; a tamoxifen karban kissé magasabb csont ásványianyag‑sűrűség csökkenés volt megfigyelhető minden vizsgálóhelyen. A kiindulási értékekhez képest a csont ásványianyag‑sűrűség összes változásának százalékos aránya a kezelés utáni 24. hónapban a következőképp alakult: -2,17 (gerinc), -3,06 (teljes csípő) az exemesztán és -3,44 (gerinc), -4,15 (teljes csípő) a tamoxifen esetében. Tehát csak az exemesztán-kezelésben részesülő betegek voltak kitéve a csontvesztés magasabb kockázatának a kezelés során. Ez a kockázat nem állt fenn a kezelés befejezését követően.

Az IES vizsgálat egészében, 87 hónapos medián utánkövetéssel, a törések előfordulásának gyakorisága az Aromasin-nal kezelt betegeknél nagyobb volt (4,6%), mint a tamoxifennel kezelteknél (3,3%) (p=0,021), a 30 hónapos kezelési periódusban történt értékelés szerint.

Az IES vizsgálat 119 hónapos végleges utánkövetése

Az eredmények kb. 30 hónapos kezelés és 119 hónapos medián utánkövetés után azt mutatták, hogy a 2–3 éves adjuváns tamoxifen-kezelést követő szekvenciális exemesztán-kezelés klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a betegségmentes túlélésben a folytatólagos tamoxifen-kezeléssel összehasonlítva. Az elemzés azt mutatta, hogy a vizsgált időszakban az exemesztán a tamoxifennel összehasonlítva 14%-kal csökkentette az emlőcarcinoma kiújulásának kockázatát (kockázati arány: 0,86; p = 0,00393). Az exemesztánnak a tamoxifennel szembeni betegségmentes túlélésre gyakorolt jótékony hatása egyértelmű volt, függetlenül a nyirokcsomók státuszától vagy a korábbi kemoterápiától.

Az exemesztán ugyancsak szignifikánsan növelte az emlőcarcinoma-mentes túlélést (kockázati arány: 0,83; p < 0,00152) és a távoli kiújulás nélküli túlélést (kockázati arány: 0,86; p = 0,02213). Az exemesztán csökkentette továbbá az ellenoldali emlőcarcinoma kockázatát is, noha a hatás ez esetben már nem volt statisztikailag szignifikáns (kockázati arány: 0,75; p = 0,10707).

A teljes vizsgálati populáció vonatkozásában nem mutatkozott statisztikai különbség a két csoportnál megfigyelt össztúlélésben: az exemesztán csoportban 467 halálozás (19,9%), a tamoxifen csoportban pedig 510 halálozás (21,5%) következett be (kockázati arány: 0,91; p = 0,15737, a többszörös vizsgálatokhoz történő kiigazítás nélkül). A pozitív vagy ismeretlen státuszú ösztrogénreceptorral rendelkező betegek alcsoportjában a kiigazítás nélküli össztúlélés kockázati aránya 0,89 (lograng próba: p = 0,07881) volt az exemesztán csoportban a tamoxifen csoporthoz képest.

Amennyiben az elemzést az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor státusza, nyirokcsomó státusza, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították, a halálozás kockázata a teljes vizsgálati betegpopuláció vonatkozásában az exemesztán-kezelés mellett statisztikailag szignifikáns mértékben, 14%-kal csökkent (az össztúlélés kockázati aránya: 0,86; Wald khi négyzet próba: p = 0,0257), a tamoxifennel összehasonlítva.

Az exemesztánnal kezelt betegek esetében ritkábban figyelték meg második, egyéb (nem emlőrák) típusú, elsődleges daganatos betegség előfordulását, mint a csak tamoxifennel kezelt betegek csoportjában (9,9% a 12,4% ellenében).

A fő vizsgálatban, amely során az összes betegnél 119 hónapos medián utánkövetést (0–163,94), és az egyik csoportban 30 hónapos medián időtartamú exemesztán-kezelést (0–40,41) alkalmaztak, az exemesztán csoportban 169 betegnél (7,3%), míg a tamoxifen csoportban 122 betegnél (5,2%) számoltak be csonttörés előfordulásáról (p = 0,004).

Az IES vizsgálat hatékonysági eredményei a korai stádiumban lévő emlőcarcinomában szenvedő posztmenopauzális nőbetegekre vonatkoztatva (ITT)
	Események száma				Relatív hazárd
	Exemesztán		Tamoxifen		Relatív hazárd	p-érték
30 hónapos medián időtartamú kezelés és 34,5 hónapos medián időtartamú utánkövetés
Betegségmentes túlélésa		213		306	0,69 (95%-os CI: 0,58–0,82)	0,00003
Emlőcarcinoma-mentes túlélésb		171		262	0,65 (95%-os CI: 0,54–0,79)	< 0,00001
Ellenoldali emlőcarcinoma		8		25	0,32 (95%-os CI: 0,15–0,72)	0,00340
Távoli kiújulás nélküli túlélésc		142		204	0,70 (95%-os CI: 0,56–0,86)	0,00083
Össztúlélésd		116		137	0,86 (95%-os CI: 0,67–1,10)	0,22962
30 hónapos medián időtartamú kezelés és 52 hónapos medián időtartamú utánkövetés
Betegségmentes túlélésa		354	453		0,77 (95%-os CI: 0,67–0,88)	0,00015
Emlőcarcinoma-mentes túlélésb		289	373		0,76 (95%-os CI: 0,65–0,89)	0,00041
Ellenoldali emlőcarcinoma		20	35		0,57 (95%-os CI: 0,33–0,99)	0,04158
Távoli kiújulás nélküli túlélésc		248	297		0,83 (95%-os CI: 0,70–0,98)	0,02621
Össztúlélésd		222	262		0,85 (95%-os CI: 0,71–1,02)	0,07362
30 hónapos medián időtartamú kezelés és 87 hónapos medián időtartamú utánkövetés
Betegségmentes túlélésa		552	641		0,84 (95%-os CI: 0,75–0,94)	0,002
Emlőcarcinoma-mentes túlélésb		434	513		0,82 (95%-os CI: 0,72–0,94)	0,00263
Ellenoldali emlőcarcinoma		43	58		0,74 (95%-os CI: 0,50–1,10)	0,12983
Távoli kiújulás nélküli túlélésc		353	409		0,85 (95%-os CI: 0,74–0,98)	0,02425
Össztúlélésd		373	420		0,89 (95%-os CI: 0,77–1,02)	0,08972
30 hónapos medián időtartamú kezelés és 119 hónapos medián időtartamú utánkövetés
Betegségmentes túlélésa		672	761		0,86 (95%-os CI: 0,77–0,95)	0,00393
Emlőcarcinoma-mentes túlélésb		517	608		0,83 (95%-os CI: 0,74–0,93)	0,00152
Ellenoldali emlőcarcinoma		57	75		0,75 (95%-os CI: 0,53–1,06)	0,10707
Távoli kiújulás nélküli túlélésc		411	472		0,86 (95%-os CI: 0,75–0,98)	0,02213
Össztúlélésd		467	510		0,91 (95%-os CI: 0,81–1,04)	0,15737
CI = konfidencia intervallum; IES = Intergroup Exemestane Study (az exemesztán csoportok közötti vizsgálata); ITT = kezelésbe bevont populáció. a. A betegségmentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulása, ill. ellenoldali emlőcarcinoma első megjelenése vagy bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg. b. Az emlőcarcinoma-mentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulása, ill. ellenoldali emlőcarcinoma első megjelenése vagy az emlőcarcinoma következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg. c. A távoli kiújulás nélküli túlélést a betegség távoli kiújulásának első megjelenése vagy az emlőcarcinoma következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg. d. Az össztúlélést bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

Előrehaladott emlőcarcinoma kezelése

Egy randomizált, szakmailag ellenőrzőtt, kontrollos klinikai vizsgálatban napi 25 mg Aromasin adása statisztikailag szignifikáns mértékben megnövelte a túlélési időt, a progresszióig eltelt időtartam (TTP, Time to Progression) és a kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTF, Time to Treatment Failure) paramétereket a standard hormon- (megesztrol-acetát) kezeléssel összehasonlítva előrehaladott emlőcarcinomában szenvedő, posztmenopauzális betegekben, akiknek állapota romlott az akár adjuváns terápiaként, akár az előrehaladott betegség elsővonalbeli kezelésként alkalmazott tamoxifen-kezelés alatt vagy azt követően.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az Aromasin tabletta per os alkalmazását követően az exemesztán gyorsan abszorbeálódik. A dózis nagy mennyisége szívódik fel a gyomor-béltraktusból. Az abszolút biohasznosulása emberben nem ismeretes, bár a kiterjedt first-pass metabolizmus várhatóan korlátozza. Hasonló hatás 5%-os abszolút biohasznosulást eredményezett patkányokban és kutyákban. 25 mg egyszeri dózis beadását követően a 2 óra múlva elért átlag plazmaszint csúcsértéke 18 ng/ml.

Egyidejű táplálékfelvétel 40%-kal megnöveli a biohasznosulást.

Eloszlás

Az exemesztán per os biohasznosulással nem korrigált megoszlási térfogata kb. 20 000 l. A kinetika lineáris és a végső eliminációs féléletidő 24 óra. Plazmaprotein kötődése 90%-os, és független a koncentrációtól. Sem az exemesztán, sem metabolitjai nem kötődnek a vörösvérsejtekhez. Az exemesztán ismételt adag bevitelekor váratlan módon nem akkumulálódik.

Biotranszformáció

Az exemesztán a C6 metilcsoporton a CYP 3A4 izoenzim révén történő oxidációt és/vagy a 17 ketocsoporton az aldoketoreduktáz segítségével történő redukciót követő konjugációval metabolizálódik. Az exemesztán per os biohasznosulásra nem korrigált clearance-e kb. 500 l/óra.

A metabolitok vagy inaktívak, vagy kevésbé aktívak az aromatáz gátlásában, mint az eredeti hatóanyag.

Elimináció

A vizeletben változatlanul ürülő hatóanyag a dózis 1%-a. Egy hét alatt a ¹⁴C jelzett exemesztán a vizelettel és a széklettel egyenlő mennyiségben (40%) eliminálódott.

Speciális betegcsoportok

Életkor:

Nem találtak szignifikáns korrelációt az Aromasin szisztémás hatása és a beteg életkora között.

Vesekárosodás:

Súlyos vesekárosodásban (CL_CR<30 ml/min) szenvedő betegekben az exemesztán szisztémás expozíciója kétszer magasabb volt az egészséges önkéntesekéhez képest. Az exemesztán biztonságossági profilját figyelembe véve dózismódosítás nem szükséges.

Májkárosodás:

Közepes és súlyos májkárosodásban szenvedőkben az exemesztán expozíciója kétszer-háromszor magasabb volt az egészséges önkéntesekéhez képest. Az exemesztán biztonságossági profilját figyelembe véve dózismódosítás nem szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxicitási vizsgálatok:

Patkányoknál és kutyáknál végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok eredményei, mint a reproduktív és járulékos szervekre gyakorolt hatások, az exemesztán farmakológiai hatásának tulajdoníthatók. Egyéb toxikológiai hatást (májon, vesén vagy központi idegrendszeren) csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén tapasztaltak, aminek klinikai vonatkozása elhanyagolható.

Mutagenitás:

Az Aromasin nem volt genotoxikus baktériumokban (Ames teszt), V79 kínai hörcsög sejtjeiben, patkány hepatocytákban, ill. egér micronucleus tesztben.

Noha az exemesztán in vitro lymphocytákban clastogennek bizonyult, két in vivo vizsgálatban nem mutatott ilyen hatást.

Reprodukciós toxicitás:

Az Aromasin patkányokban és nyulakban embriotoxikusnak bizonyult a humán 25 mg-os dózisnak megfelelő szisztémás expozíció mellett. Teratogén hatásnak jele nem volt.

Karcinogenitás:

Egy kétéves, nőstény patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban kezeléssel összefüggő tumort nem észleltek. A hím patkányoknál a vizsgálatot a 92.héten befejezték a nephropathiás korai elhullás miatt. Egy kétéves, egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban májtumorok fokozott gyakoriságát figyelték meg mindkét nemű állatban közepes és nagy dózisok adásakor (150, ill. 450 mg/ttkg/nap). Ezt a megfigyelést a máj mikroszómális enzimjei indukciójával kapcsolatosaknak tekintik, a hatás egérben megfigyelhető, de klinikai vizsgálatban nem. Nagy dózisoknál (450 mg/ttkg/nap) a vese tubuláris adenomák gyakoriságának növekedését is észlelték hím egerekben. Ezt az elváltozást faj- és nem specifikusnak tekintik, és a humán terápiás adagnál 63-szor nagyobb expozíciót képviselő adagnál fordult elő. Egyik megfigyelt hatás sem tekinthető klinikailag relevánsnak a betegek exemesztán-kezelése szempontjából.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: kolloid szilícium-dioxid, kroszpovidon, hipromellóz, magnézium-sztearát, mannit, mikrokristályos cellulóz, A típusú karboximetil-keményítő-nátrium, poliszorbát 80.

Bevonat: hipromellóz, polivinil-alkohol, szimetikon emulzió, makrogol 6000, szacharóz, könnyű magnézium-karbonát, titán-dioxid, metil-parahidroxibenzoát (E218), cetil-észter-viasz, talkum, karnaubaviasz.

Festék feliratozáshoz: izobutil-alkohol, shellak, fekete vas-oxid (E172) és titán-dioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db bevont tabletta fehér, átlátszatlan PVC/PVdC//PVdC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés:  (egy kereszt)

1. Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Kft.

1123 Budapest

Alkotás u. 53.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-7356/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. április 11.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. november 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. május 19.