ARPARIAL 25 mg/7,5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Arparial 25 mg/5 mg filmtabletta

Arparial 50 mg/5 mg filmtabletta

Arparial 25 mg/7,5 mg filmtabletta

Arparial 50 mg/7,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Arparial 25 mg/5 mg filmtabletta: 25 mg metoprolol-tartarátot és 5 mg ivabradint (5,390 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Arparial 50 mg/5 mg filmtabletta: 50 mg metoprolol-tartarátot és 5 mg ivabradint (5,390 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Arparial 25 mg/7,5 mg filmtabletta: 25 mg metoprolol-tartarátot és 7,5 mg ivabradint (8,085 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Arparial 50 mg/7,5 mg filmtabletta: 50 mg metoprolol-tartarátot és 7,5 mg ivabradint (8,085 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Arparial 25 mg/5 mg filmtabletta: fehér, kerek, 7,3 mm átmérőjű filmtabletta egyik oldalán , a másik oldalán bevéséssel.

Arparial 50 mg/5 mg filmtabletta: fehér, kerek, 8,5 mm átmérőjű filmtabletta egyik oldalán , másik oldalán bevéséssel.

Arparial 25 mg/7,5 mg filmtabletta: fehér, hosszúkás alakú, 9,3 mm hosszú és 5,8 mm széles filmtabletta az egyik oldalán , a másik oldalán bevéséssel.

Arparial 50 mg/7,5 mg filmtabletta: fehér, hosszúkás alakú, 10,8 mm hosszú és 6,7 mm széles filmtabletta az egyik oldalán , a másik oldalán bevéséssel.

4. klinikai Jellemzők

4.1 Terápiás javallatok

Az Arparial krónikus stabil angina pectoris tüneti kezelésére javallott szubsztitúciós terápiaként, olyan normális szinuszritmusú felnőtteknél, akik a kombinációban lévő dózissal azonos dózisban egyidejűleg adott metoprolollal és ivabradinnal megfelelően vannak beállítva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Arparial javasolt dózisa naponta 2×1 tabletta, egyszer reggel és egyszer este.

Az Arparial csak olyan betegeknél alkalmazható, akik megfelelően vannak beállítva a monokészítmények stabil dózisaival, és a metoprolol dózisa optimális.

Javasolt, hogy a dózis beállítás olyan helyen történjen, ahol lehetőség van a szívfrekvencia rendszeres ellenőrzésére, EKG vagy 24 órás ambuláns monitorozás elvégzésére. Továbbá javasolt, hogy a dózistitrálást metoprolol és ivabradin monokészítményekkel kell elvégezni, ezzel biztosítva a betegnél a metoprolol és az ivabradin optimális dózisának fenntartását. Amennyiben a kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia 50/perc alá csökken, vagy a beteg bradycardiával összefüggő tüneteket, például szédülést, fáradtságérzést vagy alacsony vérnyomást észlel, a dózist a metoprolol és az ivabradin monokomponensek adagjának csökkentésével kell módosítani, az optimális metoprolol dózis elérésének érdekében. A dóziscsökkentés után a szívfrekvenciát monitorozni kell (lásd 4.4 pont). A kezelést meg kell szakítani, ha a szívfrekvencia tartósan 50/percnél alacsonyabb, vagy a bradycardia tünetei az adag csökkentése ellenére is fennállnak.

Vesekárosodás

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél és 15 ml/perc feletti kreatinin-clearance esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).

Az Arparial-t óvatosan kell alkalmazni 15 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén.

Májkárosodás

Az Arparial alkalmazható enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor óvatossággal alkalmazható. Az Arparial alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Idősek

Idős betegeknél az Arparial óvatosággal alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Arparial biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Az Arparial-t szájon át naponta 2×, étkezés közben kell bevenni. Étkezés közben történő bevételekor a metoprolol-expozíció megemelkedik (lásd 5.2 pont). Ezt figyelembe kell venni a metoprololt éhgyomorra szedő betegeknél, akiknél Alparial-ra váltanak.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, illetve egyéb béta‑blokkolókkal szembeni túlérzékenység (a béta-blokkolók közötti keresztérzékenység előfordulhat);

• Tünetekkel járó bradycardia;

• Cardiogen shock;

• Sick sinus szindróma (beleértve sinoatrialis-blokk);

• Másod- és harmadfokú AV-blokk;

• Akut myocardialis infarktus vagy akut myocardialis infarktus gyanúja, ha az szövődményként jelentős bradycardiával, elsőfokú ingervezetési blokkal, 100 Hgmm-nél alacsonyabb systolés vérnyomásértékkel és/vagy súlyos szívelégtelenséggel társul

• Súlyos (<90/50 Hgmm) vagy tünetekkel járó hypotonia;

• Instabil vagy akut szívelégtelenség;

• Béta-receptor-agonistával történő intermittáló inotrop terápiában részesülő betegeknél;

• Pacemaker-függőség (a szívfrekvenciát kizárólag a pacemaker tartja fenn);

• Instabil angina pectoris;

• Súlyos perifériás érbetegség;

• Nem kezelt phaeochromocytoma;

• Súlyos májkárosodás;

• Metabolikus acidózis;

• A citokróm P450 3A4-rendszer erős inhibitoraival való kombináció, úgymint az azol típusú gombaellenes szerek (ketokonazol, itrakonazol), makrolid antibiotikumok (klaritromicin, eritromicin per os, jozamicin, telitromicin), HIV-proteáz-gátlók (nelfinavir, ritonavir) és nefazodon (lásd 4.5 és 5.2 pont);

• Kombináció verapamillal vagy diltiazemmel, amik a CYP3A4 mérsékelt inhibitorai, amelyek szívfrekvencia-csökkentő hatással rendelkeznek (lásd 4.5 pont);

• Terhesség, szoptatás és megfelelő fogamzásgátló módszert nem alkalmazó fogamzóképes nők (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések

A klinikai kimenetelre vonatkozó jótékony hatás hiánya tünetekkel járó krónikus stabil angina pectoris-ban szenvedő betegek esetében

Krónikus stabil angina pectoris esetén az Arparial csak tüneti terápiaként javallt, mert az ivabradinnak nincs a cardiovascularis kimenetelt (pl. szívinfarktus, cardiovascularis halál) befolyásoló jótékony hatása (lásd 5.1 pont).

Szívfrekvencia mérése

Mivel a szívfrekvencia jelentős ingadozást mutathat egy adott időszak során, az ivabradin-kezelés alatt álló betegek esetében a dózismódosítás felmerülésekor a nyugalmi szívfrekvencia meghatározása érdekében megfontolandó a többszöri szívfrekvencia-ellenőrzés, EKG vagy 24 órás ambuláns monitorozás. Ugyanez vonatkozik azokra a betegekre is, akiknek a pulzusszáma alacsony, különösen akkor, amikor a szívfrekvencia 50/perc alá esik, vagy dóziscsökkentést követően (lásd 4.2 pont).

Szívritmuszavarok

Az ivabradin nem hatékony a szívritmuszavarok kezelésében vagy prevenciójában, és tachyarrhythmia (például kamrai vagy supraventricularis tachycardia) kialakulása esetén valószínűleg elveszíti hatását. Az Arparial alkalmazása tehát nem javasolt pitvarfibrillációban vagy egyéb – a szinuszcsomó megfelelő működését befolyásoló – szívritmuszavar fennállásakor.

Az ivabradinnal kezelt betegeknél a pitvarfibrilláció kialakulásának kockázata fokozott (lásd. 4.8 pont). A pitvarfibrilláció gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiket párhuzamosan amiodaronnal vagy potens I. osztályú antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezeltek.

Az Arparial-lal kezelt betegek rendszeres klinikai ellenőrzése ajánlott pitvarfibrilláció (tartós vagy paroxizmális) kialakulásának észlelése érdekében, és EKG monitorozást is végezni kell, amennyiben az klinikailag indokolt (pl. súlyosbodó angina, palpitatio vagy szabálytalan pulzus esetén). A betegeket tájékoztatni kell a pitvarfibrilláció jeleiről és tüneteiről, valamint tanácsolni kell nekik, hogy ezek észlelésekor lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal.

Amennyiben pitvarfibrilláció alakul ki a kezelés ideje alatt, újra alaposan át kell gondolni az ivabradin-kezelés folytatásának előny/kockázat arányát.

Azokat a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeket, akiknél kamrai vezetési zavar (bal vagy jobb Tawara-szár blokk) vagy kamrai aszinkrónia áll fenn, szorosan monitorozni kell.

Alkalmazás alacsony szívfrekvencia esetén

Ivabradin-kezelés nem indítható, ha a terápia megkezdése előtt a nyugalmi szívfrekvencia nem éri el a 70/percet.

Amennyiben Arparial-lal történő kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia tartósan 50/perc alá csökken, vagy a beteg bradycardiával összefüggő tüneteket észlel magán, például szédülést, fáradtságérzést, vagy alacsony vérnyomást, a különálló monokomponensű készítmények dózisának csökkentésével kell a titrálást végrehajtani a beteg számára optimális metoprolol-dózis fenntartásának érdekében, vagy a kezelést meg kell szakítani (lásd 4.2 pont).

Kalciumcsatorna-blokkolókkal való kombináció

Az Arparial együttes alkalmazása ellenjavallt a szívfrekvenciát csökkentő kalciumcsatorna-blokkolókkal, mint a verapamil vagy a diltiazem (lásd 4.3 és 4.5 pont). Nem merült fel biztonságosságot érintő kérdés az ivabradin nitrátokkal vagy dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolókkal, pl. amlodipinnel való kombinálásakor. Dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolókkal való együttadáskor nem állapították meg az ivabradin additív hatékonyságát (lásd 5.1 pont).

Krónikus szívelégtelenség

Az ivabradin-kezelés megkezdése csak stabil szívelégtelenség esetén fontolható meg. Az Arparial-t fokozott körültekintéssel kell alkalmazni NYHA IV. stádiumú krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel ebben a betegcsoportban csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok.

Stroke

Közvetlenül stroke után nem javasolt az Arparial adása, mivel ilyen helyzetre vonatkozóan az ivabradin alkalmazásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adatok.

Vizuális funkciók

Az ivabradin befolyásolja a retina működését. Nincs bizonyíték a hosszú távú ivabradin-kezelés retinára gyakorolt toxikus hatásáról (lásd 5.1 pont). Mérlegelni kell az Arparial-kezelés abbahagyását, ha bármilyen váratlan látásromlás lép fel. Retinitis pigmentosában szenvedő betegek esetén megfelelő körültekintéssel kell eljárni.

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelés leállítása

A béta-blokkolóval történő kezelés hirtelen megszakítását kerülni kell, különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél. A terápia felfüggesztését azonnal követnie kell egy metoprolol monokomponensű készítmény alkalmazásának, az optimális metoprolol dózis fenntartása érdekében. Az ivabradin bevitelt, ha szükséges, meg lehet szakítani. A metoprolol monokomponensű készítmény alkalmazását fokozatosan kell csökkenteni, ideális esetben legalább két hetes időszak alatt, ha szükséges a helyettesítő kezelés bevezetésével egyidejűleg. Ha a betegnél bármilyen tünet jelentkezne, a dózist még lassabban kell csökkenteni.

Alacsony vérnyomású betegek

Az ivabradinnal kezelt enyhe és közepes fokú hypotoniás betegekre vonatkozó adatok korlátozott számban állnak rendelkezésre, ezért az Arparial-t az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Az Arparial alkalmazása ellenjavalt súlyos hypotonia (vérnyomás <90/50 Hgmm) esetén (lásd 4.3 pont).

Pitvarfibrilláció – szívritmuszavarok

Nincs rá bizonyíték, hogy (súlyos) bradycardia alakulna ki a szinuszritmus visszatérésekor, ha az ivabradinnal kezelt betegnél gyógyszeres kardioverziót kezdeményeznek. Kiterjedt adatok hiányában azonban az ivabradin utolsó bevételét követő 24 órában a nem sürgős elektromos kardioverzió végzése megfontolandó.

Alkalmazás örökletes QT-szindrómában vagy a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek adása esetén

Az Arparial alkalmazását örökletes QT-szindrómában vagy a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek adása esetén kerülni kell (lásd 4.5 pont). Ha a kombináció alkalmazása szükségesnek tűnik, a beteg kardiológiai állapotának szoros követésére van szükség.

A szívfrekvencia ivabradin által okozott csökkentésével a QT-megnyúlás fokozódhat, amely súlyos ritmuszavarokat, különösen torsades de pointes arrhythmiát válthat ki.

Hypertoniában szenvedő betegek, akiknél módosítani kell a vérnyomáscsökkentő kezelést

A SHIFT vizsgálatban az ivabradinnal kezelt csoportban gyakrabban (7,1%) fordultak elő magas vérnyomással járó epizódok, mint a placebóval kezelt csoportban (6,1%). Ezek az epizódok legtöbbször röviddel a vérnyomáscsökkentő kezelés módosítása után jelentkeztek, átmenetiek voltak, és nem befolyásolták az ivabradin terápiás hatását. Ivabradinnal kezelt krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek vérnyomáscsökkentő kezelésének módosításakor a vérnyomást kellő időközönként monitorozni kell.

Asthma bronchiale és krónikus obstruktív pulmonaris betegségek

Bár a metoprolol kardioszelektív béta-blokkoló, óvatosság ajánlott asthma bronchiale-ban és krónikus obstruktív pulmonaris betegségekben szenvedő betegek esetében.

Ha szükséges, egyidejűleg szelektív béta₂-receptor izgató bronchodilatátorok, mint például terbutalin alkalmazását kell elrendelni. Ha a beteg már használ béta₂-izgatót, egyes esetekben dózismódosításra lehet szükség.

Súlyos perifériás artériás betegség

Perifériás artériás betegségben (Raynaud-kór vagy szindróma, arteritisz vagy az alsóvégtag krónikus elzáródásos artéria betegsége) szenvedő betegeknél a béta-blokkolók súlyosbíthatják a betegség állapotát. Ilyen esetekben le kell állítani az Arparial-kezelést, és a dózis beállítását a különálló monokomponensekkel kell elvégezni. Kardioszelektív, parciális agonista hatással rendelkező béta-receptor-blokkolók előnyben részesítendők, és körültekintéssel alkalmazhatók.

Phaeochromocytoma

Ismerten vagy feltételezetten phaeocromocytomában szenvedő betegek esetében béta-blokkolók csak alfa-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazhatók.

Diabetes mellitus

Körültekintéssel kell adni az Arparial-t diabetes mellitusban szenvedő, különösen inzulinnal vagy orális antidiabetikummal kezelt betegeknek. A cukorbetegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a béta-blokkolók elfedhetik a hypoglykaemia okozta tachycardia tüneteit, azonban a hypoglykaemia egyéb jeleit, mint az álmosság és a verejtékezés, nem feltétlenül fedik el, illetve a verejtékezés még fokozódhat is.

Prinzmetal-angina

A Prinzmetal-anginában szenvedő betegeknél a béta-blokkolók fokozhatják a rohamok számát és időtartamát.

Kardioszelektív béta₁-blokkoló alkalmazása lehetséges minor és kevert formáiban, biztosítva azt, hogy vasodilatatorral egyidejűleg alkalmazzák.

Psoriasis

Béta-blokkolók alkalmazása során a psoriasis fellángolásáról számoltak be. Psoriasisos betegnél, vagy akiknek a kórtörténetben psoriasis szerepel, béta-blokkoló csak az előny/kockázat gondos mérlegelését követően alkalmazható.

Thyreotoxicosis

A béta-blokkolók elfedhetik a thyreotoxicosis tüneteit.

Általános anesztézia

Béta-blokkolókkal történő hoszú távú kezelést nem szabad rutinszerűen megszakítani nagyobb sebészeti beavatkozások előtt. A reflexes adrenerg stimulusokra a szívizom csökkent mértékben tud reagálni, ami fokozhatja az általános anesztézia és a műtéti beavatkozások kockázatait. Általános anesztéziát igénylő bármely sebészeti beavatkozás előtt az aneszteziológust tájékoztatni kell a beteg béta-blokkolóval történő kezeléséről. Amennyiben indokolt a béta‑blokkoló kezelést a műtét előtt felfüggeszteni, akkor ezt fokozatosan kell végrehajtani, és az általános anesztézia előtt 48 órával be kell fejezni.

Idősek

Béta-blokkolókkal kezelt idős betegeket szorosan kell ellenőrizni, mivel a nagymértékű vérnyomás- és pulzusszám csökkenés a létfontosságú szervek elégtelen vérellátásához vezethet.

Allergiás reakciók:

Óvatosság ajánlott azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében súlyos túlérzékenységi reakció szerepel és azoknál, akik deszenzibilizáló kezelés alatt állnak, mivel fennáll a még súlyosabb anafilaxiás reakció veszélye.

A metoprolol növelheti az allergénekkel szembeni érzékenységet és az anafilaxiás reakció súlyosságát. Az adrenalin-kezelés nem mindig rendelkezik a kívánt hatással a béta-receptor-blokkolókkal kezelt egyes betegeknél (lásd 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A metoprolol és az ivabradin között nem észleltek kölcsönhatást egy egészséges önkénteseknél végzett interakciós vizsgálatban. Az egyes hatóanyagoknál ismert egyéb készítményekkel fellépő interakciók az alábbiakban olvashatók.

Együttes alkalmazása ellenjavallt

Ivabradinhoz kapcsolódóan

A CYP3A4 erős inhibitorai, mint az azol típusú gombaellenes szereknek (ketokonazol, itrakonazol), makrolid antibiotikumoknak (klaritromicin, eritromicin per os, jozamicin, telitromicin), HIV-proteáz inhibitorok (nelfinavir, ritonavir) és a nefazodonnak az egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az erős CYP3A4-gátló ketokonazol (200 mg naponta egyszer) és jozamicin (1 g, naponta kétszer) 7-8 szorosára növelte az ivabradin átlagos plazmaexpozícióját.

Ivabradinhoz és metoprololhoz kapcsolódóan

• Mérsékelten erős CYP3A4-gátlók: egészséges önkénteseknél és betegeknél végzett specifikus kölcsönhatásokat elemző vizsgálatok kimutatták, hogy az ivabradin és a szívfrekvenciát csökkentő diltiazem vagy verapamil egyidejű alkalmazása az ivabradin expozíciójának növekedését (az AUC 2-3‑szorosára növekszik) és további 5 ütés/perccel tovább csökkenti a szívfrekvenciát. Az ivabradin együttes alkalmazása ezekkel a gyógyszerekkel kontraindikált (lásd 4.3 pont).

• Kalciumcsatorna-blokkolók, mint például a verapamil vagy diltiazem, intravénásan alkalmazva fokozhatják a béta-blokkolók vérnyomásra, szívfrekvenciára, szívizom kontraktilitásra és pitvar-kamrai átvezetésre gyakorolt gátló hatását. Negatív inotrop és kronotrop hatásfokozódás jöhet létre, ezért ezek a gyógyszerek intravénásan nem alkalmazhatók béta-blokkoló kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Együttes alkalmazása nem ajánlott

Ivabradinhoz kapcsolódóan

• A QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek

• A QT-intervallumot megnyújtó cardiovascularis gyógyszerek (pl. kinidin, dizopiramid, bepridil, szotalol, ibutilid, amiodaron).

• A QT-intervallumot megnyújtó nem cardiovascularis gyógyszerek (pl. pimozid, zipraszidon, szertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, ciszaprid, intravénás eritromicin).

A QT-intervallumot megnyújtó cardiovascularis és nem cardiovascularis gyógyszerek és az ivabradin egyidejű alkalmazását kerülni kell, mivel a szívfrekvencia csökkenésével a QT-megnyúlás fokozódhat. Ha a kombináció alkalmazása szükségesnek tűnik, a beteg kardiológiai állapotának szoros követésére van szükség (lásd 4.4 pont).

• Grépfrútlé: az ivabradin expozíciója kétszeresére növekedett grépfrútlé egyidejű fogyasztását követően. Emiatt a grépfrútlé fogyasztását kerülni kell.

Metoprololhoz kapcsolódóan

A metoprolollal való kombinációt kerülni kell:

• Barbitursav származékok: barbiturátok (pentoparbitált vizsgálták) enzimindukciója következtében a metoprolol metabolizmusa fokozódik. Fenobarbitállal együtt adva a metoprolol plazmaszintjének és klinikai hatásának csökkenése (gyorsabb hepatikus metabolizáció) volt megfigyelhető.

• Centrálisan ható vérnyomáscsökkentő szerek (pl. klonidin): szignifikáns vérnyomásemelkedés jöhet létre a centrálisan ható vérnyomáscsökkentő szer hirtelen megvonása esetén. A centrálisan ható vérnyomáscsökkentő szer alkalmazását nem szabad hirtelen megszakítani. A hirtelen megvonás, különösen, ha az a béta-blokkoló abbahagyása előtt következik be, emelheti a rebound hypertonia kockázatát.

A klonidin együttes alkalmazása nem szelektív béta-blokkolóval, és feltételezhetően szelektív béta-blokkolóval is, növeli a rebound hypertonia kockázatát. Ha a klonidint béta-blokkolóval együtt alkalmazzák, a béta-blokkoló elhagyása után a klonidin-terápiát még egy ideig alkalmazni kell.

• I. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, tokainid, prokainamid, ajmalin, amiodaron, flekainid és dizopiramid)

A béta-blokkolók fokozhatják az antiarrhythmicunok negatív inotrop, valamint a pitvari ingervezetésre gyakorolt hatását. Különösen korábban már fennálló sinus csomó diszfunkció esetén az amiodaron egyidejű alkalmazása további elektrofiziológiai hatásokat, köztük bradycardiát, sinus csomó leállást és pitvar-kamrai blokkot okozhat. Az amiodaron felezési ideje rendkívül hosszú (körülbelül 50 nap), ami azt jelenti, hogy a készítmény szedésének abbahagyása után a kölcsönhatások még hosszú ideig fennállhatnak. Az antiarrhythmiás szerek, mint a kinidin, tokainid, prokainamid, ajmalin, amiodaron, flekainid és dizopiramid fokozhatják a metoprololnak a pulzusszámra és pitvar-kamrai ingervezetésre kifejtett hatását.

Óvatosan adható együtt

Ivabradinhoz kapcsolódóan

• Káliumürítő diuretikumok (tiazid diuretikumok és kacsdiuretikumok): a hypokalaemia növelheti a ritmuszavar kockázatát. Mivel az ivabradin bradycardiát okozhat, hypokalaemia és bradycardia következményes kombinációja súlyos ritmuszavarok kialakulására hajlamosít, különösen a hosszú QT-szindrómás betegeknél, függetlenül attól, hogy az veleszületett vagy gyógyszer-indukálta.

• A CYP3A4 mérsékelt erősségű gátlói: az ivabradin egyidejű alkalmazása egyéb, mérsékelt erősségű CYP3A4-gátlókkal (pl. flukonazol) megfontolható napi kétszer 2,5 mg-os kezdő dózis alkalmazásával és 70/perc feletti nyugalmi szívfrekvencia esetén, a szívfrekvencia monitorozásával.

• A CYP3A4 indukálói: a CYP3A4 indukálói (pl. rifampicin, barbiturátok, fenitoin, Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) csökkentik a szervezet ivabradin-expozícióját és a gyógyszer aktivitását.

A CYP3A4 indukálóinak egyidejű alkalmazásakor az ivabradin dózisának módosítására lehet szükség. Az ivabradin napi kétszeri 10 mg-os dózisának közönséges orbáncfűvel való kombinálásakor az ivabradin AUC‑értékének felére történő csökkenését állapították meg. Az ivabradin-kezelés idején ezért korlátozni kell a közönséges orbáncfű alkalmazását.

Metoprololhoz kapcsolódóan

A metoprolol a citokróm P 450 egyik izoenzimjének, CYP2D6-nak a szubsztrátja.

A metoprolol plazmakoncentrációját enziminduktorok és -gátlók befolyásolhatják.

- A rifampicin csökkenti a metoprolol plazmakoncentrációját.

- A cimetidin, az alkohol és a hidralazin a metoprolol plazmaszintjét emelheti. A metoprolol elsősorban, de nem kizárólag a máj citokróm CYP2D6-enzim révén metabolizálódik (lásd 5.2 pont).

- A CYP2D6 gátlói, mint például a szelektív szerotonin visszavételt gátlók (SSRI-k, paroxetin, fluoxetin és szertralin), valamint a difenhidramin, hidroxiklorokin, celekoxib, terbinafin, neuroleptikumok (pl. klórpromazin, triflupromazin, klórprotixén) és valószínűleg a propafenon is növelheti a metoprolol plazmaszintjét.

Amiodaron és kinidin (antiarrhythmiás szerek) CYP2D6-gátló hatását is leírták.

A metoprolol csökkentheti más gyógyszerek (pl. lidokain) eliminációját.

Béta-blokkolókkal kezelt betegeknél a bradycardia fokozódik inhalációs anesztetikumok alkalmazása esetén.

Szükséges lehet a metoprolol dózisának a csökkentése a metoprolol-kezelésben részesülő betegeknél a következő gyógyszerek alkalmazásának elkezdése előtt:

• A nitrátok fokozhatják a metoprolol vérnyomáscsökkentő hatását.

• Digitálisz-glikozidok (digoxin): digitálisz-glikozidok béta-blokkolókkal való kombinációban növelhetik a pitvar-kamrai átvezetési időt és bradycardiát okozhatnak.

• Béta-blokkolók (pl. szemcseppek) vagy MAO-gátlók: a metoprolol és egyéb béta-blokkoló (pl. szemcseppek) vagy MAO-gátló kezelésben részesülő betegeket szorosan ellenőrizni kell, mivel együttes alkalmazásuk fokozott bradycardiához és fokozott vérnyomáscsökkentő hatáshoz vezethet.

• Adrenalin: amikor, bizonyos körülmények között, adrenalint alkalmaznak béta-receptor-blokkolókkal kezelt betegeknél, a kardioszelektív béta-blokkolók sokkal kevésbé befolyásolják a vérnyomást, mint a nem szelektív béta-blokkolók (lásd 4.4 pont).

• Paraszimpatomimetikumok: paraszimpatomimetikumokkal való egyidejű alkalmazás elhúzódó bradycardiát okozhat.

• Nem-szteroid gyulladásgátló/reuma-ellenes szerek (NSAID-ok): nem-szteroid gyulladásgátló szerekkel (mint az indometacin) való egyidejű alkalmazása esetén a metoprolol vérnyomáscsökkentő hatása csökkenhet.

• Inzulin és orális antidiabetikumok: a metoprolol a gyógyszerek hypoglykaemiás hatását fokozhatja, és elfedheti a hypoglykaemia tüneteit. Ebben az esetben a per os alkalmazott vércukorcsökkentő gyógyszer dózisát módosítani kell.

Az együttes alkalmazás megfontolandó

Ivabradinhoz kapcsolódóan

A specifikus gyógyszerkölcsönhatásokat elemző vizsgálatok nem mutattak ki az ivabradin farmakokinetikájára és farmakodinamikájára gyakorolt klinikailag jelentős hatásokat a következő gyógyszereknél: protonpumpagátlók (omeprazol, lanzoprazol), szildenafil, HMG-CoA-reduktáz-gátlók (szimvasztatin), dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolók (amlodipin, lacidipin), digoxin és warfarin. Ezen felül az ivabradinnak nem volt klinikailag jelentős hatása a szimvasztatin, az amlodipin és a lacidipin farmakokinetikájára, a digoxin és a warfarin farmakokinetikájára és farmakodinamikájára, valamint az acetilszalicilsav farmakodinamikájára.

A kulcsfontosságú (pivotális), III. fázisú klinikai vizsgálatokban az alábbi gyógyszereket rutinszerűen kombinálták az ivabradinnal anélkül, hogy a biztonságosságot megkérdőjelező bizonyítékot találtak volna: angiotenzin‑konvertáló‑enzim‑inhibitorok, angiotenzin II-antagonisták, béta-blokkolók, diuretikumok, antialdoszteronok, rövid és hosszú hatású nitrátok, HMG-CoA-reduktáz-gátlók, fibrátok, protonpumpagátlók, orális antidiabetikumok, acetilszalicilsav és egyéb trombocita-aggregáció-gátló gyógyszerek.

Citokróm P450 3A4 (CYP3A4)

Az ivabradint kizárólag a CYP3A4-enzim metabolizálja, és ez nagyon gyenge inhibitora ennek a citokrómnak. Kimutatták, hogy az ivabradin nem befolyásolja a CYP3A4 más szubsztrátjainak (gyenge, közepes erősségű vagy erős inhibitorainak) metabolizmusát és plazmakoncentrációit. A CYP3A4 inhibitorai és -indukálói azonban hajlamosak kölcsönhatásba lépni az ivabradinnal, és klinikailag jelentős mértékben befolyásolni annak metabolizmusát és farmakokinetikáját. A gyógyszerek kölcsönhatását értékelő vizsgálatok megállapították, hogy a CYP3A4-gátlók növelik az ivabradin plazmakoncentrációját, míg a CYP3A4 indukálói csökkentik azt. Az ivabradin megnövekedett plazmakoncentrációi növelhetik a súlyos bradycardia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont).

Metoprololhoz kapcsolódóan

Triciklusos antidepresszánsok és neuroleptikumok: a vérnyomáscsökkentő hatás és az orthostaticus hypotonia kockázatának fokozódása (additív hatás).

Meflokin: súlyos bradycardia kockázata (additív bradycardizáló hatás).

Dipiridamol (iv.): megnövekedett antihipertenzív hatás.

Urológiai indikációban alkalmazott alfa-blokkolók (alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): megnövekedett vérnyomáscsökkentő hatás. Orthostaticus hypotonia fokozott kockázata.

Ergotamin: érszűkítő hatás fokozódása.

Vázizom-relaxánsok: kuráre-típusú izomrelaxánsok (neuromuscularis blokád fokozódása).

Floktafenin: a hypotoniával és shockkal, melyeket floktafenin-kezelés is okozhat, összefüggő kompenzáló cardiovascularis reakciókat a béta-blokkolók gátolhatják.

Antacidok: antaciddal történő együttadásnál a metoprolol plazmakoncentrációjának növekedését figyelték meg.

Gyermekek és serdülők

Ivabradinhoz kapcsolódóan

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

A monokomponensre vonatkozó ismert adatok alapján az Arparial alkalmazása ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Az ivabradin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ivabradinnal történt állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak. Ezen kísérletek során embriotoxikus és teratogén hatásokat mutattak ki (lásd 5.3 pont). A lehetséges humán kockázat nem ismert. Emiatt az ivabradin adása ellenjavallt a terhesség alatt.

A metoprolol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, illetve korlátozott mennyiségű (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) információ áll rendelkezésre. Metoprolollal történt állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A metoprolol terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha feltétlenül szükséges. A béta-blokkolók csökkentik a placentaperfúziót, ami a magzat halálát, vetélést, valamint koraszülést okozhat. Ezen kívül a magzatok és újszülöttek káros hatásoknak lehetnek kitéve, mint például a hypoglykaemia, bradycardia, hypotonia és légzési nehézség. A cardialis és pulmonalis komplikációk kockázata nagyobb a posztnatális időszakban. Abban az esetben, ha az anya a terhesség alatt metoprolol-kezelésben részesül, a magzatot szorosan monitorozni kell a terhesség alatt és a szülést követően még néhány napig.

Szoptatás

Az Arparial alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Az állatkísérletek azt mutatják, hogy az ivabradin kiválasztódik a tejbe. Azoknak a nőknek, akiknek ivabradin-kezelésre van szükségük, abba kell hagyniuk a szoptatást és más módszert kell választani csecsemőjük táplálására. A metoprolol koncentrálódik az anyatejben az anyai plazmában található mennyiség háromszorosának megfelelő értékben.

Termékenység

Az Arparial alkalmazásával kapcsolatosan nincsenek klinikai adatok a termékenységre vonatkozóan. Az ivabradinnal és metoprolollal patkányoknál végzett állatkísérletek nem igazoltak a hím és a nőstény termékenységre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A monokomponensekre vonatkozó ismert adatok alapján az Arparial alkalmazása befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Az ivabradin befolyásolhatja a beteg gépjárművezetéshez szükséges képességeit. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az ivabradin átmeneti fényfelvillanási jelenségeket (nagyrészt foszféneket) okozhat. Fényfelvillanási jelenségek előfordulhatnak a fényerősség hirtelen megváltozásakor is, így különösen éjszakai vezetésnél. Az ivabradin nem befolyásolja a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal, a forgalomba hozatalt követően beszámoltak a látási tünetek miatt károsodott vezetési képességről.

A metoprolol befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy fejfájás, szédülés vagy fáradtság jelentkezhet. Ezek a hatások fokozódhatnak egyidejű alkoholfogyasztás és más gyógyszerre történő váltás esetén.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az Arparial alább leírt biztonságossági profilja a különálló hatóanyagok ismert biztonságossági profilján alapul.

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ivabradin leggyakoribb mellékhatásai, a fényfelvillanási jelenségek (foszfének) és a bradycardia, dózisfüggők és összefüggésben állnak a gyógyszer farmakológiai hatásaival. A metoprolollal kapcsolatosan leggyakrabban jelentett mellékhatások a bradycardia, rémálmok, fejfájás, aluszékonyság, alvászavar, szédülés, palpitatio, orthostaticus hypotonia, a perifériás hidegérzet, Raynaud-betegség, terhelésre létrejövő nehézlégzés, hányinger, székrekedés, hasmenés, hasi fájdalom, hányás, gyengeség és libido zavar.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő nemkívánatos hatásokat figyelték meg külön-külön ivabradin- és metoprolol-terápia során, MedDRA klasszifikáció szerinti szervrendszerenként és az alábbi gyakoriság szerint csoportosítva:

Nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 – <1/10); nem gyakori (1/1000 – <1/100); ritka (1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

MedDRA Szervrendszer	Nemkívánatos hatások, mellékhatások	Gyakoriság
Ivabradin	Metoprolol
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Eosinophilia	Nem gyakori	-
Thrombocytopenia	-	Ritka
Leukopenia	-	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Psoriasis fellángolása	-	Nem gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hyperurikaemia	Nem gyakori	-
Hypoglykaemia	-	Nem gyakori
Pszichiátriai kórképek	Rémálmok, kóros álmok	-	Gyakori
Depresszió	-	Nem gyakori
Konfúzió	-	Nem gyakori
Hallucináció	-	Nem gyakori
Idegesség	-	Ritka
Szorongás	-	Ritka
Deperszonalizáció	-	Nagyon ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Gyakori	Gyakori
Somnolentia	-	Gyakori
Insomnia	-	Gyakori
Szédülés	Gyakori	Gyakori
Syncope	Nem gyakori*	Ritka
Paraesthesia	-	Nem gyakori
Stupor	-	Nem gyakori
Csökkent éberségi szint és öntudati állapot	-	Nem gyakori
Amnesia	-	Nagyon ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Fényfelvillanási jelenségek (foszfének)	Nagyon gyakori	-
Homályos látás	Gyakori	-
Látáskárosodás	Nem gyakori*	Ritka
Szemszárazság	-	Nem gyakori
Szem irritáció	-	Nem gyakori
Diplopia	Nem gyakori*	-
Conjunctivitis	-	Ritka
Csökkent könnyelválasztás	-	Ritka
Xerophthalmia	-	Nagyon ritka
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Vertigo	Nem gyakori	-
Tinnitus	-	Ritka
Halláskárosodás, hypacusis	-	Nagyon ritka
Süketség	-	Nagyon ritka
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Bradycardia	Gyakori	Gyakori
	Elsőfokú AV-blokk (megnyúlt PQ intervallum az EKG-n)	Gyakori	-
Kamrai extrasystolék	Gyakori	-
Pitvarfibrilláció	Gyakori	-
Palpitatio	Nem gyakori	Gyakori
Supraventricularis extrasystolék	Nem gyakori	-
Szívelégtelenség	-	Nem gyakori
Cardiogen shock	-	Nem gyakori
Mellkasi fájdalom	-	Nem gyakori
Elsőfokú AV-blokk	-	Nem gyakori
Arrhythmiák	-	Ritka
Szív ingerületvezetési zavarok	-	Ritka
II. fokú AV-blokk	Nagyon ritka	-
III. fokú AV-blokk	Nagyon ritka	-
Sick sinus szindróma	Nagyon ritka	-
Angina pectorisban a rohamok súlyosbodása	-	Nagyon ritka
Érbetegségek és tünetek	Kontrollálhatatlan vérnyomás	Gyakori	-
Orthostaticus hypotonia (syncope-pal)	-	Gyakori
Perifériás hidegérzet	-	Gyakori
Raynaud-betegség	-	Gyakori
Hypotonia (feltehetően a bradycardiával összefüggésben)	Nem gyakori*	-
Claudicatio intermittens	-	Nem gyakori
Vérnyomáscsökkenés	-	Nem gyakori
Száraz gangraena (korábban fennálló súlyos perifériás keringési zavarok esetén)	-	Nagyon ritka
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Terhelésre jelentkező dyspnoe	-	Gyakori
Dyspnoe	Nem gyakori	-
Bronchospasmus (obstruktív tüdőbetegség nélkül is)	-	Nem gyakori
Rhinitis	-	Ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger	Nem gyakori	Gyakori
Székrekedés	Nem gyakori	Gyakori
Hasmenés	Nem gyakori	Gyakori
Hasi fájdalom	Nem gyakori*	Gyakori
Hányás	-	Gyakori
Szájszárazság	-	Ritka
Dysgeusia	-	Ritka
Retroperitonealis fibrosis	-	Nagyon ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Kóros májfunkciós teszt eredmények	-	Ritka
Kóros májfunkció	-	Ritka
Hepatitis	-	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Angioedema	Nem gyakori*	-
Bőrkiütés	Nem gyakori*	Nem gyakori
Psoriasis, psoriasiform kiütés	-	Nem gyakori
Dystrophiás bőr	-	Nem gyakori
Urticaria	Ritka*	Nem gyakori
Hyperhidrosis	-	Nem gyakori
Alopecia	-	Ritka
Erythema	Ritka*	-
Pruritus	Ritka*	-
Fotoszenzitív reakció	-	Nagyon ritka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök	Nem gyakori	Nem gyakori
Izomgyengeség	-	Ritka
Arthralgia	-	Nagyon ritka
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság	Nem gyakori*	Nagyon gyakori
Asthenia (feltehetően a bradycardiával összefüggésben)	Nem gyakori*	-
Oedema	-	Nem gyakori
Testtömeg-növekedés	-	Nem gyakori
Rossz közérzet (feltehetően a bradycardiával összefüggésben)	Ritka*	-
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Emelkedett kreatininszint a vérben	Nem gyakori	-
Meggyúlt QT-szakasz az EKG-n	Nem gyakori	-
Emelkedett transzaminázszint	-	Ritka
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Libido zavar	-	Gyakori
Szexuális diszfunkció/Impotencia	-	Ritka
Peyronie-betegség	-	Nagyon ritka

*A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva.

Kiemelt mellékhatások leírása

Fényfelvillanási jelenségeket (foszfének) jelentettek a betegek 14,5%-ánál, leírás szerint átmeneti, erős fényhatásként a látótér körülírt területén. Kiváltó okként rendszerint a fényerősség hirtelen változása szerepel. A foszfének fényudvarként, széteső képekként (stroboszkóp- vagy kaleidoszkóp-szerű hatás), élénk, színes fényekként vagy többszörös képekként (retina perzisztencia) is leírhatók. A foszfének megjelenése általában a kezelés első két hónapjára tehető, majd a jelenség ismétlődően visszatérhet. A foszfének erősségét enyhe vagy közepes intenzitásúnak írták le. A kezelés alatt vagy után a foszfének minden esetben megszűntek, nagy részük (77,5%) már a kezelés alatt. A foszfének miatt a betegek kevesebb mint 1%-a változtatta meg napi életvitelét vagy hagyta abba a kezelést.

Bradycardiát a kezeltek 3,3%-ánál, különösen a kezelés első 2-3 hónapjában jelentettek. A betegek 0,5%‑ánál súlyos 40/perc vagy az alatti bradycardiát észleltek.

A SIGNIFY vizsgálatban az ivabradin-csoport betegeinek 5,3%-ánál, míg a placebocsoport esetében 3,8%-ánál észleltek pitvarfibrillációt. Az összes, legalább három hónapig tartó II-III. fázisú, kettős vak, kontrollos vizsgálatban részt vett több mint 40 000 beteg adatainak együttes elemzése során a pitvarfibrilláció előfordulási gyakorisága 4,86% volt az ivabradinnal kezelt betegek körében, összehasonlítva a kontroll betegek körében mutatkozó 4,08%-kal, ami alapján a relatív kockázat 1,26, 95%-os CI [1,15-1,39].

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Humán alkalmazás esetében nincs információ az Arparial túladagolásról.

Tünetek

Ivabradinhoz kapcsolódóan

A túladagolás súlyos és tartós bradycardia kialakulásához vezethet.

Metoprololhoz kapcsolódóan

Metoprolol túladagolás súlyos hypotoniához, sinus bradycardiához, atrioventricularis blokkhoz, szívelégtelenséghez, cardiogen shockhoz, szívmegálláshoz, hörgőgörcshöz, a tudatállapot romlásához, kómához, hányingerhez, hányáshoz és cyanosishoz vezethet.

A tünetek rosszaboddhatnak alkohol, vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, kinidin illetve barbiturátok egyidejű alkalmazása esetén.

Az első tünetek a gyógyszer bevételét követően 20 perc – 2 óra elteltével jelentkeznek.

Kezelés

Az általánosan alkalmazott eljárásokon kívül (pl. gyomormosás, mely a bevételt követő 4 órán belül még elvégezhető, súlyos intoxikáció esetében aktivált szén) a beteget intenzív osztályra kell szállítani, ahol az életműködések monitorozását, és szükség esetén változásuknak megfelelő kezelést kell alkalmazni.

A súlyos bradycardiát a tüneteknek megfelelően kell kezelni. Hemodinamikai instabilitással társuló bradycardia esetén intravénás béta-izgató gyógyszereket, pl. izoprenalint tartalmazó tüneti kezelés megfontolandó. Ha szükséges, átmeneti pacemaker bevezetését kell alkalmazni. A metoprolol lehetséges antidótumai az intravénásan alkalmazott orciprenalin (0,5 – 1 mg), atropin (0,5 – 2 mg) és kezdetben a glükagon 1 – 5 mg (max. 10 mg), valamint béta-szimpatomimetikumok adhatók testtömegkilogramm és terápiás hatás szerint pontosan meghatározott dózisokban (pl. dobutamin, izoprenalin, orciprenalin és adrenalin). A javasolt terápiás adagoknál magasabb dózisokra lehet szükség.

Görcsrohamok esetén lassú intravénás diazepám alkalmazása javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Béta-receptor-blokkolók, egyéb kombinációk, ATC kód: C07FX05

Ivabradin

Hatásmechanizmus

Az ivabradin tisztán szívfrekvencia-csökkentő készítmény, szelektív és specifikus gátlója a cardialis pacemaker-sejtek I_f-áramának, amely a szinuszcsomó spontán diastolés depolarizációját kontrollálja, és szabályozza a szívfrekvenciát. Cardialis hatásai szinuszcsomó-specifikusak, nem hat a pitvaron belüli, pitvar-kamrai vagy az intraventricularis vezetési időre, sem a myocardium kontraktilitására vagy a kamrai repolarizációra. Az ivabradin kölcsönhatásba léphet a retina I_h-áramával is, amely nagyban hasonlít a szív I_f-áramához. Az erős fényingerek hatására bekövetkező retinális válasz lerövidítésével részt vesz a látópályán belül, a temporális lebenyben zajló képfelbontásban. Kiváltó okként szóba jövő körülmények között (például a fényerő gyors változásakor) az ivabradin részlegesen gátolja az I_h-áramot, ami alapja lehet a betegek által alkalomszerűen tapasztalt fényfelvillanás jelenségeknek. Ezek a fényfelvillanás jelenségek (foszfének) leírásuk szerint a látótér körülírt területén jelentkező átmeneti, erős fényhatások (lásd 4.8 pont).

Farmakodinámiás hatások

Az ivabradin fő humán farmakodinámiás tulajdonsága a szívfrekvencia specifikus, dózisfüggő csökkentése. A napi kétszer, akár 20 mg-ig emelt adagok mellett bekövetkező szívfrekvencia-csökkenés elemzése egy platóeffektus irányába mutató trend kialakulását jelezte, ami egybevág a 40/perc alatti súlyos bradycardia kockázatának csökkenésével (lásd 4.8 pont).

A szokásos ajánlott adag alkalmazásakor a szívfrekvencia-csökkenés nyugalomban és mozgásterheléskor is megközelítőleg 10 ütés/perc volt. Ez a szív munkaterhelésének és a myocardium oxigénfelhasználásának csökkenéséhez vezet. Az ivabradin nem befolyásolja az intracardialis ingerületvezetést, a kontraktilitást (nincs negatív inotrop hatása) és a kamrai repolarizációt sem:

• Az elektrofiziológiai klinikai vizsgálatokban az ivabradin nem befolyásolta az atrioventricularis vagy az intraventricularis vezetési időt vagy a korrigált QT-időt;

• bal kamra-diszfunkció fennállásakor (30–45% közötti bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) esetén) az ivabradin semmilyen negatív hatást nem fejtett ki az LVEF-re.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatását öt, kettős vak, randomizált vizsgálatban tanulmányozták (közülük hármat placebokontrollal végeztek, egyet atenolollal, egyet pedig amlodipinnel vetettek össze). A vizsgálatokba összesen 4111, krónikus stabil angina pectorisban szenvedő beteget vontak be, akik közül 2617-en kaptak ivabradint.

Az ivabradin napi 2×5 mg-os adagjáról kimutatták, hogy a terheléses vizsgálat paramétereit 3-4 hetes kezelés után hatásosan befolyásolja. A hatékonyságot a napi kétszer 7,5 mg-os adaggal is megerősítették. A napi kétszer 5 mg-os adag esetében az atenolollal végzett referencia-kontrollos vizsgálatban további kedvező hatást állapítottak meg: a terhelhetőség teljes ideje a napi kétszer 5 mg‑os adag egy hónapos alkalmazása után körülbelül 1 perccel növekedett, és további, közel 25 másodperces javulást írtak le az ezt követő három hónapos periódusban, forszírozott titrálással napi kétszer 7,5 mg-ig növelt dózis mellett. Ebben a vizsgálatban az ivabradin antianginás és antiischaemiás előnyeit a 65 éves és idősebb betegek körében is megerősítették. A napi kétszer 5 és 7,5 mg-os adag a terheléses vizsgálat paramétereire (a terhelhetőség összidejét, a beteget tevékenységében korlátozó angina jelentkezéséig, illetve az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt időt) gyakorolt hatékonysága a vizsgálatok során egyenletesnek bizonyult, és az anginás rohamok előfordulási arányának körülbelül 70%-os csökkenésével járt. Az ivabradin napi kétszeri adagolási protokollja 24 órán át egységes hatékonyságot biztosított.

Egy 889 betegnél végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban a napi egyszer 50 mg atenolol mellé adott ivabradin a gyógyszerhatás minimumán (a szájon át történő bevétel után 12 órával) additív hatást mutatott a terheléses vizsgálat minden paramétere esetén.

Egy 725 betegnél végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban az ivabradin a napi egyszeri 10 mg amlodipinnel való együttadás esetén nem mutatott additív hatást a gyógyszerhatás minimumán (szájon át történő bevétel után 12 órával), míg a gyógyszerhatás csúcsán (szájon át történő bevétel után 3-4 órával) további hatékonyságról számoltak be.

Egy 1277 páciens részvételével végzett randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban az ivabradin esetében statisztikailag szignifikáns mértékű additív terápiás hatásosságot (meghatározása szerint az anginás rohamok számának legalább heti 3-mal történő csökkenése, és/vagy terheléses vizsgálat során az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt idő legalább 60 másodperccel történő megnyúlása) tapasztaltak a napi egyszeri 5 mg amlodipin vagy napi egyszeri 30 mg nifedipin GITS (gastrointestinal therapeutic system – gastrointestinalis terápiás rendszer, nyújtott/állandó sebességű hatóanyagleadás) hatásán felül a gyógyszerhatás minimumán (az ivabradin szájon át történő bevétele után 12 órával), a 6 hetes kezelési időszak teljes hosszában (OR = 1,3, 95%-os CI [1,0–1,7]; p = 0,012). A terheléses vizsgálatra vonatkozó másodlagos végpontok tekintetében az ivabradin a gyógyszerhatás minimumán nem mutatott additív hatásosságot, a gyógyszerhatás csúcsán (szájon át történő bevételt követően 3-4 órával) azonban additív hatás volt igazolható.

Az ivabradin hatása teljes mértékben fennmaradt a hatékonysági vizsgálatok 3-4 hónapos kezelési periódusai alatt. Nem tapasztaltak sem a kezelés alatt kialakuló farmakológiai toleranciára (hatásvesztésre), sem a kezelés hirtelen megszakítása utáni rebound reakcióra utaló bizonyítékot. Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatása a szívfrekvencia dózisfüggő csökkenésével és a szívfrekvencia és a systolés vérnyomásérték szorzatának („rate-pressure product”) jelentős, nyugalomban és terheléskor is kimutatott mérséklődésével függött össze. A vérnyomásra és a perifériás vascularis rezisztenciára gyakorolt hatása csekély és klinikailag nem szignifikáns volt.

A szívfrekvencia tartós csökkenését figyelték meg az ivabradinnal legalább egy évig kezelt betegeknél. (n = 713). Glükóz- vagy lipidanyagcserét befolyásoló hatást nem észleltek.

Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatása a diabeteses betegeknél (n = 457) is fennállt, a biztonsági profilja a teljes populációéval megegyező volt.

Egy nagy végpontvizsgálatot, a BEAUTIFUL-t 10 917 olyan, koszorúér-betegségben és balkamra diszfunkcióban (LVEF <40%) szenvedő beteg részvételével folytatták le, akik teljesen optimális háttérkezelésben részesültek, és a betegek 86,9%-a kapott béta-blokkolókat. A fő hatásossági kritérium a cardiovascularis halálozás, az akut myocardialis infarctus miatti hospitalizáció vagy a szívelégtelenség megjelenése, ill. rosszabbodása miatti hospitalizáció összessége volt. A vizsgálat az elsődleges összetett végpont arányát tekintve nem mutatott különbséget az ivabradin-csoport és a placebocsoport között (relatív kockázat ivabradin/placebo 1,00, p = 0,945).

A randomizációkor tünetekkel bíró anginás betegeknek egy post-hoc alcsoportjában (n = 1507) nem észleltek a cardiovascularis halálozásra, ill. akut MI vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizációra utaló biztonságossági jeleket (ivabradin 12,0%, placebo 15,5%, p = 0,05).

Egy nagy végpontvizsgálatot, a SIGNIFY-t 19 102, klinikai szívelégtelenség nélküli (LVEF >40%) szívkoszorúér-betegségben szenvedő, teljes optimális háttérkezelésben részesülő beteg részvételével folytatták le. Az elfogadott adagolásnál magasabb dózisokat alkalmazó terápiás tervet használtak (kezdő dózis 7,5 mg naponta kétszer [5 mg naponta kétszer, ha az életkor >75 év] napi kétszer 10 mg‑ig titrálva). A fő hatásossági kritérium a cardiovascularis halálozás vagy a nem halálos myocardialis infarctus összessége volt. A vizsgálat az elsődleges összetett végpont arányát tekintve nem mutatott különbséget az ivabradin-csoport és a placebocsoport között (relatív kockázat ivabradin/placebo 0,08, p = 0,197). Az ivabradin-csoportban a betegek 17,9%-ánál jelentettek bradycardiát (a placebocsoportban a betegek 2,1%-ánál). A vizsgálat alatt a betegek 7,1%-a kapott verapamilt, diltiazemet vagy erős CYP3A4-inhibítort. Az összetett végpont tekintetében kis, statisztikailag szignifikáns növekedést figyeltek meg az anginás betegek előre meghatározott, kiinduláskor CCS II-es vagy magasabb stádiumú alcsoportjában (n = 12 049) (éves arány 3,4% versus 2,9%, relatív kockázat ivabradin/placebo 1,18, p = 0,018), nem úgy az összes anginás beteg CCS stádium >I alcsoportjában (n = 14 286) (relatív kockázat ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110).

A vizsgálat során az elfogadottnál magasabb dózisok használata nem magyarázta teljesen ezeket az eredményeket.

Egy 97 betegnél végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban a csap-pálcika rendszerek valamint a felszálló látópálya funkcióinak dokumentálása céljából végzett speciális szemészeti (azaz elektroretinogram, statikus és kinetikus látótér, színlátás, látásélesség) vizsgálatok során gyűjtött adatok a több mint 3 éve ivabradinnal kezelt krónikus stabil angina pectorisban szenvedő betegek esetében nem mutattak a retinára gyakorolt toxikus hatást.

Metoprolol

Hatásmechanizmus

A metoprolol egy kardioszelektív béta-blokkoló. A béta₁-receptorokat (melyek főleg a szívben találhatóak) kisebb dózisoknál blokkolja, mint ami a béta₂-receptorok (melyek főleg a brochusokban és perifériás erekben találhatóak) gátlásához szükséges. Nem rendelkezik membránstabilizáló hatással és intrinsic szimpatomimetikus aktivitással (ISA).

Farmakodinámiás hatások

A metoprolol csökkenti vagy gátolja a katekolaminok szívre gyakorolt hatását, ami a szívfrekvencia, a kontraktilitás és a perctérfogat csökkenéséhez vezet. A metoprolol csökkenti a vérnyomást, mind álló, mind fekvő helyzetben. Szintén csökkenti a terhelés következtében létrejövő vérnyomás-emelkedést.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Angina pectorisban szenvedő betegnél a metoprolol csökkenti az ischaemiás epizódok számát és azok súlyosságát, és növeli a fizikai terhelhetőséget. Ezek a pozitív hatások feltehetően annak köszönhetők, hogy a myocardium oxigénigénye lecsökken a szívfrekvencia és a myocardium kontraktilitás csökkenésének következtében.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Arparial vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az ischaemiás koszorúér-betegség kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont – Gyermekek és serdülők).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az Arparial filmtablettából történő ivabradin és metoprolol felszívódás sebességében és mértékében nincs szignifikáns különbség a monoterápiában adott ivabradin és metoprolol felszívódási sebességét és mértékét tekintve.

Ivabradin

Fiziológiás körülmények között az ivabradin gyorsan felszabadul a tablettákból és nagymértékben vízoldékony (>10 mg/ml). Az ivabradin S enantiomer, in vivo nem mutatták ki biokonverzióját. Embereknél az ivabradin N-demetilált származékát azonosították, mint fő aktív metabolitot.

Felszívódás és biohasznosulás

Az ivabradin gyorsan és szinte teljes mértékben felszívódik szájon át történő alkalmazásakor, plazmabeli csúcskoncentrációját üres gyomor esetén körülbelül 1 óra alatt éri el. A filmtabletta abszolút biohasznosulása a bélben és a májban zajló first-pass effektus miatt 40% körüli.

Az étkezés a felszívódást megközelítőleg 1 órával késlelteti, a plazmaexpozíciót pedig 20-30%-kal növeli. Az expozíció egyének közötti variabilitásának csökkentése érdekében a tablettát étkezés közben ajánlott bevenni (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

Az ivabradin megközelítőleg 70%-ban kötődik a plazmaproteinekhez, és a steady state állapot kialakulásakor a megoszlási térfogat megközelíti a 100 l-t. A tartós alkalmazás utáni maximális plazmakoncentráció az ajánlott, napi kétszer 5 mg-os adag mellett 22 ng/ml (CV=29%). Az átlagos plazmakoncentráció a steady state esetén 10 ng/ml (CV=38%).

Biotranszformáció

Az ivabradin nagymértékben metabolizálódik a májban és a belekben oxidáció útján, kizárólag a citokróm P450 3A4- (CYP3A4) enzimen keresztül. Fő aktív metabolitja a hatóanyag N-demetilált származéka (S 18982), amely a kiindulási vegyülethez képest 40%-os expozíciót jelent. Az aktív metabolit biotranszformációjában szintén a CYP3A4-enzim vesz részt. Az ivabradin CYP3A4 affinitása kicsi, nem mutat klinikailag jelentős CYP3A4-indukciót vagy -gátlást, így nem valószínű, hogy módosítaná a CYP3A4-szubsztrátok metabolizmusát vagy a plazmakoncentrációt. Az enzim erős inhibitorai és indukálói ezzel ellentétben jelentősen befolyásolhatják az ivabradin plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).

Elimináció

Az ivabradin átlagos felezési ideje a plazmában 2 óra (az AUC 70-75%-a), effektív felezési ideje 11 óra. Teljes clearance-e körülbelül 400 ml/perc, a vese-clearance 70 ml/perc körüli. A metabolitok kiválasztása a széklettel és a vizelettel hasonló mértékben történik. A vizelettel változatlan formában körülbelül a per os adag 4%-a ürül.

Linearitás/non-linearitás

Az ivabradin kinetikája a per os 0,5 – 24 mg-os dózistartományban lineáris.

Különleges betegcsoportok

- Idősek: nem írtak le farmakokinetikai (AUC és c_max) különbségeket az idősek (≥65 évesek) és a nagyon idősek (≥75 évesek) esetében az átlagpopulációhoz képest (lásd 4.2 pont).

- Vesekárosodás: a vesekárosodás (15 és 60 ml/perc közötti kreatinin-clearance) ivabradinra gyakorolt farmakokinetikai hatása minimális, ami azzal függ össze, hogy az ivabradin és fő metabolitja, az S 18982 vese-clearance-e csak kis részét (körülbelül 20%-át) teszi ki a teljes eliminációnak (lásd 4.2 pont).

- Májkárosodás: enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (7-es ChildPugh-pontszámig) az ivabradin nem kötött frakciójának és fő aktív metabolitjának AUC-je kb. 20%‑kal volt nagyobb, mint a normális májműködésű egyénekben. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a következtetések levonásához nem áll rendelkezésre elegendő adat. A súlyos májkárosodásban szenvedőkre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Farmakokinetikai/farmakodinamikai (PK/PD) összefüggések

A PK/PD összefüggések elemzése során kimutatták, hogy a szívfrekvencia csökkenése közel arányos az ivabradin és az S 18982 plazmakoncentráció növekedésével, napi kétszeri 15-20 mg-os adag mellett. Nagyobb dózis esetén a szívfrekvencia csökkenése már nem arányos az ivabradin plazmakoncentrációjával és platóérték elérése felé tart. Magas ivabradin-expozíció mellett, ami a CYP3A4-enzim erős gátlóival történő egyidejű alkalmazás esetén fordulhat elő, a szívfrekvencia nagymértékű csökkenését eredményezheti, míg ennek kockázata a CYP3A4-enzim közepesen erős gátlói mellett kisebb (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).

Metoprolol

Felszívódás és eloszlás

A metoprolol teljes mértékben felszívódik per os alkalmazást követően, a plazma csúcskoncentráció a beadás után 1,52 órával mérhető. A metoprolol jelentős first-pass metabolizációja miatt az egyszeri szájon át alkalmazott dózis biohasznosulása kb. 50%. Étkezés közbeni bevétel a biohasznosulását 30‑40%‑kal növelheti. A metoprololnak csak kis hányada, kb. 5‑10%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A metoprolol a májban oxidáció útján metabolizálódik. A három ismert fő metabolitnak nincs klinikailag jelentős béta-blokkoló hatása. A metoprolol elsősorban, de nem kizárólag a máj citokróm (CYP) 2D6-enzim révén metabolizálódik. CYP 2D6-gén polimorfizmusa miatt a metabolizmus aránya egyénenként változhat. A lassú metabolikus kapacitású (körülbelül 7-8%-os) egyéneknél nagyobb plazmakoncentráció és lassabb kiürülés figyelhető meg, mint a gyors metabolizálóknál.

Elimináció

A plazmakoncentráció egyénenként stabil és reprodukálható. Azonban a per os dózis több mint 95%‑a választódik ki a vizelettel. A dózis körülbelül 5%-a választódik ki változatlan formában, egyes esetekben ez az érték elérheti a 30%-ot. A metoprolol eliminációs felezési ideje átlagosan 3,5 óra (1‑9 óra). A teljes clearence körülbelül 1 liter/perc.

Különleges betegcsoportok

• Idősek: a metoprolol farmakokinetikája időseknél nem tér el jelentősen a fiatalabb populációétól.

• Májkárosodás: megnövekedett biohasznosulás és csökkent teljes clearance.

• Terhesség: a metoprolol átjut a placentán. A köldökzsinórvér és az anyai vér átlagos metoprolol‑koncentrációjának aránya 1.

• Szoptatás: a metoprolol kiválasztódik az anyatejbe; az anyatej és az anyai plazma átlagos metoprolol-koncentrációjának arány 3,7.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ivabradin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hím és nőstény patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki a fertilitást befolyásoló hatást. Vemhes állatokat az organogenezis szakában közel terápiás expozíciót jelentő dózissal kezelve a patkány magzatoknál a szívhibák nagyobb incidenciáját, nyulaknál pedig kis számban ectrodactyliás magzatokat észleltek.

Ivabradinnal (napi 2, 7 vagy 24 mg/kg-os adag) egy éven át kezelt kutyákon a retina működésének reverzibilis zavarát figyelték meg, az ocularis struktúrák károsodása nélkül. Ezek az adatok megfelelnek az ivabradin farmakológiai hatásának, amelynek alapja az ivabradin és retina hiperpolarizáció aktiválta I_h-áramának kölcsönhatása, mely nagyfokú hasonlóságot mutat a cardialis pacemaker-sejtek I_f-áramával.

Egyéb, hosszú távú, ismételt dózis- és a karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel klinikailag jelentős eltéréseket.

Metoprolol

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egy 3 hónapos, kutyákon végzett vizsgálatban a QT-intervallum megnyúlása volt megfigyelhető.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

mikrokristályos cellulóz

maltodextrin

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

glicerin (E422)

hipromellóz (E464)

makrogol 6000

magnézium-sztearát (E470b)

titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitás

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

PVC/PVDC//alumínum buborékcsomagolás kartondobozban:

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC//alumínum buborékcsomagolás kartondobozban:

14 db, 28 db, 56 db, 98 db vagy 112 db filmtablettát tartalmazó naptáros csomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

H-1106, Budapest Keresztúri út 30-38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Arparial 25 mg/5 mg filmtabletta

OGYI-T-22850/01 56× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-22850/02 112× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban

Arparial 50 mg/5 mg filmtabletta

OGYI-T-22850/03 56× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-22850/04 112× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban

Arparial 25 mg/7,5 mg filmtabletta

OGYI-T-22850/05 56× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-22850/06 112× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban

Arparial 50 mg/7,5 mg filmtabletta

OGYI-T-22850/07 56× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-22850/08 112× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. június 12.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. március 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. március 3.