ARSENIC TRIOXIDE TILLOMED 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Arsenic trioxide Tillomed 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Arsenic trioxide Tillomed 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2 mg arzén-trioxidot tartalmaz a koncentrátum milliliterenként.

12 mg arzén-trioxidot tartalmaz 6 ml töltettérfogatú injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen oldat, amelynek a pH-ja 20 °C – 25 °C-on 7,5 és 8,5 közötti.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Arsenic trioxide Tillomed 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény felnőtt betegeknél javallott a remisszió elérése és az állapot konszolidálása érdekében:

• újonnan diagnosztizált, alacsony–közepes kockázatú akut promyelocytás leukaemiában (APL)

(fehérvérsejtszám ≤10 ×10³/mikroliter) csupa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid,

ATRA) kombinációban,

• relapszusban lévő / refrakter akut promyelocytás leukaemiában (APL) (az ezt megelőző

kezelésnek retinoidot és kemoterápiát is kellett tartalmaznia),

akiknél t(15;17) transzlokáció és/vagy a promyelocytás leukaemia / retinsav-receptor-alfa (PML/RAR-alfa) gén jelenléte figyelhető meg.

Az egyéb akut myeloid leukaemia altípusoknak az arzén-trioxidra adott válaszarányát még nem vizsgálták.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Arsenic trioxide Tillomed 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt olyan orvos ellenőrzése mellett kell alkalmazni, akinek van tapasztalata az akut leukaemia kezelésében, továbbá be kell tartani a 4.4 pontban leírt speciális monitorozási eljárásokat.

Adagolás

Ugyanaz a dózis ajánlott felnőttek és idősek esetében.

Újonnan diagnosztizált alacsony–közepes kockázatú akut promyelocytás leukaemia (APL)

Indukciós kezelés

Az Arsenic trioxide Tillomed-et intravénásan, 0,15 mg/ttkg/nap dózisban kell alkalmazni, amelyet naponta kell adni a teljes remisszió eléréséig. Ha a 60. napra nem következik be teljes remisszió, az adagolást abba kell hagyni.

Konszolidációs alkalmazás

Az Arsenic trioxide Tillomed-et intravénásan, 0,15 mg/ttkg/nap dózisban kell alkalmazni, hetente 5 napon át. A kezelést 4 héten át kell folytatni, amit 4 hetes szünet követ, összesen 4 cikluson keresztül.

Relapszusban lévő / refrakter akut promyelocytás leukaemia (APL)

Indukciós kezelés

Az Arsenic trioxide Tillomed-et minden esetben, napi 0,15 mg/ttkg/nap fix dózisban intravénásan kell alkalmazni mindaddig, amíg teljes remissziót nem sikerül elérni (a sejtes csontvelőben 5%-nál kevesebb blast van jelen, és egyértelműen nincsenek jelen leukaemiás sejtek). Amennyiben a teljes remissziót az 50. napra nem sikerül elérni, az adagolást abba kell hagyni.

Konszolidációs alkalmazás

A konszolidációs kezelésnek az indukciós kezelés befejezését követő 3-4. héten kell megkezdődnie. Az Arsenic trioxide Tillomed-et 0,15 mg/ttkg/nap dózisban intravénásan kell alkalmazni 25 dózis beadásáig, hetente 5 kezelési napon, amit 2 nap szünet követ; ez ismétlendő 5 héten át.

Az alkalmazás elhalasztása, dózismódosítás és az adagolás újrakezdése

Az Arsenic trioxide Tillomed-del folytatott kezelést a terápia tervezett befejezése előtt átmenetileg meg kell szakítani, ha bármilyen esetben a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria szerinti 3. fokozatú vagy annál súlyosabb toxicitás jelentkezik, mely feltételezhetően az Arsenic trioxide Tillomed-kezeléssel van összefüggésben. Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen reakciókat észlelnek, és feltételezhető, hogy ezek a reakciók az arzén-trioxiddal vannak összefüggésben, a kezelést csak a toxikus állapot lezajlása, vagy a kezelést megelőző alapállapot helyreállítása után lehet újrakezdeni. Ilyen esetekben a kezelést a korábbi napi dózis 50%-ával kell újraindítani. Amennyiben a csökkentett dózissal újraindított kezelés során 7 napon belül nem fordul elő ismét a toxikus esemény, a napi dózis visszaemelhető az eredeti dózis 100%-ára. Azoknál a betegeknél, akiknél a toxicitás visszatér, abba kell hagyni a kezelést.

Az EKG- és elektroliteltérésekkel, valamint a hepatotoxicitással kapcsolatban lásd a 4.4 pontot.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Mivel nem áll rendelkezésre adat a májkárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában, és az arzén-trioxid-kezelés alatt hepatotoxikus hatások jelentkezhetnek, az Arsenic trioxide Tillomed májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Vesekárosodás

Mivel nem áll rendelkezésre adat a vesekárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában, az Arsenic trioxide Tillomed vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt.

Gyermekek és serdülők

Az arzén-trioxid biztonságosságát és hatásosságát a betöltött 18 éves vagy annál fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Az 5–16 éves gyermekek és serdülők esetében jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Öt évesnél fiatalabb gyermekek esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Az Arsenic trioxide Tillomed-et 1-2 óra alatt kell intravénásan beadni. Amennyiben vasomotoros reakciókat figyelnek meg, az infúzió beadásának időtartama 4 óráig meghosszabbítható. Centrális vénás katéter használata nem szükséges. A beteget a kezelés kezdetén a betegség tünetei miatt és a megfelelő nyomon követés érdekében hospitalizálni kell.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A klinikailag instabil APL-betegek különösen veszélyeztetettek, esetükben gyakrabban kell ellenőrizni az elektrolit- és vércukorszinteket, valamint gyakrabban kell vizsgálni a hematológiai és véralvadási paramétereket, valamint a máj- és veseműködésre utaló paramétereket.

Leukocyta-aktivációs szindróma (APL differenciálódási szindróma)

A relapszusban lévő / refrakter APL-ben szenvedő, arzén-trioxiddal kezelt betegek 27%-ánál tapasztalhatóak olyan tünetek, amelyek az úgynevezett retinsav-akut promyelocytás leukaemiához (RA-APL) vagy APL differenciálódási szindrómához hasonlóak, amit láz, dyspnoe, testtömeg-növekedés, pulmonalis beszűrődések és pleuralis vagy pericardialis effúzió jellemez leukocytosissal vagy anélkül. Ez a tünetegyüttes végzetes lehet. Újonnan diagnosztizált, APL-ben szenvedő, arzén-trioxiddal és csupa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid, ATRA) kezelt betegek 19%-ánál APL differenciálódási szindrómát figyeltek meg, köztük 5 súlyos esetet. A tünetegyüttes előfordulásának legelső jelére (ok nélkül jelentkező láz, dyspnoe és/vagy testtömeg-gyarapodás, rendellenes hallgatózási lelet vagy radiológiai eltérések), átmenetileg le kell állítani az arzén-trioxid-kezelést, és azonnal nagy dózisú szteroidkezelést kell kezdeni (10 mg dexametazon intravénásan naponta kétszer), melyet függetlenül a leukocytaszámtól, legalább 3 napig vagy még tovább kell alkalmazni, mindaddig, amíg a jelek és tünetek meg nem szűnnek. Amennyiben klinikailag indokolt/szükséges, egyidejű diuretikus terápia is ajánlott. A legtöbb beteg esetében az APL differenciálódási szindróma miatti kezelés alatt nem kell végleg abbahagyni az arzén-trioxid-terápiát. Amint enyhültek a jelek és tünetek, az arzén-trioxid-kezelés újrakezdhető az előző adag 50%-ával, amelyet az első 7 nap során kell alkalmazni. Ezt követően, amennyiben a korábbi toxicitás rosszabbodása nem tapasztalható, az arzén-trioxid alkalmazása teljes adagban folytatható. A tünetek ismételt jelentkezése esetén az arzén-trioxid adagját az előző adagra kell csökkenteni. APL-ben szenvedő betegeknél az APL differenciálódási szindróma indukciós kezelés alatti kialakulásának megelőzése érdekében prednizon adható (0,5 mg/ttkg naponta az indukciós kezelés során mindvégig) az arzén-trioxid alkalmazásának 1. napjától az indukciós kezelés végéig. A szteroidkezelés mellett a kemoterápia alkalmazása nem javasolt, mivel az arzén-trioxid miatti leukocyta-aktivációs szindróma kezelése során nincsenek tapasztalatok a szteroidok és a kemoterápia egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. Az arzén-trioxid forgalomba kerülését követő tapasztalatok szerint hasonló szindróma jelentkezhet egyéb típusú daganatos betegségben szenvedő betegeknél is. Ezeknek a betegeknek a monitorozását és kezelését a fentiekben leírtak szerint kell végezni.

Eltérések az elektrokardiogramon (EKG)

Az arzén-trioxid QT-távolság-megnyúlást és teljes atrioventricularis blokkot okozhat. A QT-megnyúlás torsade de pointes típusú ventricularis arrhythmiához vezethet, ami végzetes lehet. Antraciklinnel folytatott korábbi kezelés növelheti a QT-megnyúlás kockázatát. A torsade de pointes kockázatát befolyásolja a QT-megnyúlás mértéke, valamint a QT-megnyúlást előidéző gyógyszerek egyidejű alkalmazása (így az Ia és III. osztályú antiarrhythmiás szerek [például kinidin, amiodaron, szotalol, dofetilid], antipszichotikumok [például tioridazin], antidepresszánsok [például amitriptilin], bizonyos makrolidok [például eritromicin], egyes antihisztaminok [például terfenadin és asztemizol], egyes kinolon antibiotikumok [például sparfloxacin] és egyéb olyan gyógyszerek, amelyek ismerten növelik a QT-távolságot [például ciszaprid]), a torsade de pointes korábbi előfordulása, a QT-távolság már meglévő megnyúlása, pangásos szívelégtelenség, a káliumürítő diuretikum alkalmazása, amfotericin B alkalmazása; és egyéb olyan állapotok, amelyek hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát eredményeznek. Klinikai vizsgálatokban az arzén-trioxiddal kezelt, relapszusban lévő / refrakter betegek 40%-ánál jelentkezett legalább egyszer 500 milliszekundumnál hosszabb korrigált QT-intervallum- (QTc-) megnyúlás. Az arzén-trioxid infúziót követően az 1. és az 5. hét között figyelték meg a QTc-megnyúlást, ami aztán az arzén-trioxid-infúziót követően a 8. hét végére visszatért a kiindulási értékhez. Egy betegnél (akit párhuzamosan egyszerre több gyógyszerrel kezeltek, beleértve az amfotericin B-t is) tünetmentes torsade de pointes jelentkezett a kiújult APL miatti arzén-trioxiddal folytatott indukciós kezelés során. Az újonnan diagnosztizált APL-ben szenvedő betegek 15,6%-ánál tapasztalták a QTc-intervallum megnyúlását ATRA-val kombinációban alkalmazott arzén-trioxid-kezelés mellett (lásd 4.8 pont). Egy újonnan diagnosztizált betegnél – a QTc-intervallum nagyfokú megnyúlása és az elektroliteltérések miatt – az indukciós kezelés 3. napján leállították a kezelést.

Az EKG és az elektrolitszintek monitorozására vonatkozó ajánlások

Az arzén-trioxiddal folytatott terápia megkezdését megelőzően 12 elvezetéses EKG-t kell végezni, és értékelni kell a szérumelektrolitok (kálium, kalcium és magnézium), valamint a szérumkreatinin szintjét, rendezni kell a meglévő elektroliteltéréseket, és – amennyiben lehetséges – fel kell függeszteni az ismerten QT-távolság-megnyúlást okozó gyógyszerek alkalmazását. Az olyan betegeknél, akiknél fennállnak a QTc-megnyúlás vagy a torsade de pointes kockázati tényezői, folyamatos szívmonitorozást (EKG) kell végezni. Az 500 milliszekundumnál nagyobb QTc esetében korrekciós intézkedést kell végrehajtani, és sorozat EKG-val kell újraértékelni a QTc-t, valamint ha lehetőség van rá, szakorvos tanácsát kell kérni, mielőtt az arzén-trioxid alkalmazását mérlegelnék. Az arzén-trioxiddal folytatott terápia során a káliumkoncentrációt 4 mEq/l fölött kell tartani, míg a magnéziumkoncentrációnak 1,8 mg/dl fölött kell maradnia. Az olyan betegeket, akiknél az abszolút QT-távolság-érték meghaladja az 500 milliszekundumot, újra kell vizsgálni, és azonnali intézkedni kell az együttesen fennálló kockázati tényezők csökkentése/megszüntetése érdekében, ha vannak ilyenek, továbbá mérlegelni kell az arzén-trioxid-terápia folytatásának a kockázatát és előnyeit annak felfüggesztésével szemben. Amennyiben syncope, gyors vagy szabálytalan szívverés alakul ki, a beteget hospitalizálni kell, és folyamatosan nyomon kell követni az állapotát, ellenőrizni kell a szérumelektrolit-szinteket; az arzén-trioxid-terápiát átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a QTc-távolság 460 milliszekundum alá nem csökken, és nem rendeződnek az elektrolitértékek, valamint amíg meg nem szűnik a syncope és a rendszertelen szívverés. Az állapot rendeződése után a kezelést az előző napi adag 50%-ával kell újrakezdeni. Ha a QTc-intervallum megnyúlása nem jelentkezik újra a kezelés csökkentett adaggal történt újrakezdését követő 7 napon belül, akkor az arzén-trioxid-kezelés napi 0,11 mg/ttkg adagban folytatható a második hét során. Ha nem jelentkezik QTc-intervallum-megnyúlás, a napi adag visszaemelhető az eredeti adag 100%-ára. Nincsenek adatok az arzén-trioxidnak az infúzió alatt a QTc-távolságra gyakorolt hatásáról. A kezelés indukciós és konszolidációs szakaszában hetente két alkalommal elektrokardiogramot kell készíteni, klinikailag instabil betegek esetében még ennél is gyakrabban.

Hepatotoxicitás (3. fokozatú vagy súlyosabb)

Újonnan diagnosztizált, alacsony–közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 63,2%-ánál alakultak ki 3. vagy 4. fokozatú hepatotoxikus hatások az ATRA-val kombinációban adott arzén-trioxiddal végzett indukciós vagy konszolidációs kezelés alatt (lásd 4.8 pont). A toxikus hatások azonban rendeződtek akár az arzén-trioxid, akár az ATRA, akár mindkettő alkalmazásának átmeneti leállítására. Az arzén-trioxiddal folytatott kezelés a terápia tervezett befejezése előtt bármikor leállítandó, amennyiben a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria szerinti 3. fokozatú vagy annál súlyosabb hepatotoxicitás jelentkezik. Amint a normálérték felső határának 4-szerese alá csökkent a bilirubin és/vagy a GOT és/vagy az alkalikus foszfatáz szintje, az arzén-trioxid-kezelést újra kell kezdeni az előző adag 50%-ával, amelyet az első 7 nap során kell alkalmazni. Ezt követően, amennyiben a korábbi toxicitás rosszabbodása nem tapasztalható, az arzén-trioxid-kezelést teljes adaggal kell folytatni. A hepatotoxicitás ismételt jelentkezése esetén az arzén-trioxid alkalmazását végleg abba kell hagyni.

Az alkalmazás elhalasztása és a dózis módosítása

Az arzén-trioxiddal folytatott kezelés a terápia tervezett befejezése előtt bármikor átmenetileg megszakítandó, amennyiben a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria szerinti 3. fokozatú vagy annál súlyosabb toxicitás jelentkezik, mely feltételezhetően az arzén-trioxid-kezeléssel van összefüggésben (lásd 4.2 pont).

Laboratóriumi vizsgálatok

A betegek elektrolitszintjeit és vércukorszintjét, valamint a hematológiai és véralvadási paramétereit, valamint a máj- és veseműködésre utaló paramétereket a kezelés indukciós fázisában legalább hetente kétszer, a klinikailag instabil betegeknél még gyakrabban kell ellenőrizni, a konszolidációs fázisban pedig legalább hetente egyszer.

Vesekárosodás

Mivel nem áll rendelkezésre adat a vesekárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában, az arzén-trioxid vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről szerzett tapasztalatok nem elegendőek annak meghatározására, hogy szükséges-e az adag módosítása.

Az arzén-trioxid alkalmazását dializált betegeknél nem vizsgálták.

Májkárosodás

Mivel nem áll rendelkezésre adat a májkárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában, és az arzén-trioxid-kezelés alatt hepatotoxikus hatások jelentkezhetnek, az arzén-trioxid májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont a hepatotoxicitásról és 4.8 pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről szerzett tapasztalatok nem elegendőek annak meghatározására, hogy szükséges-e az adag módosítása.

Idősek

Korlátozott klinikai adatmennyiség áll rendelkezésre az arzén-trioxid alkalmazásáról időseknél. Ezen betegek esetében különös óvatosságra van szükség.

Hyperleukocytosis

Relapszusban lévő / refrakter APL-ben szenvedő egyes betegeknél az arzén-trioxiddal folytatott kezeléssel párhuzamosan hyperleukocytosis (≥10 ×10³/mikroliter) jelentkezik. Ahogy nem mutatkozik összefüggés a kiindulási fehérvérsejtszám (FVS) és a hyperleukocytosis kialakulása között, úgy nem mutatkozik korreláció a kiindulási fehérvérsejtszám és a maximális fehérvérsejtszám között sem. A hyperleukocytosist egy esetben sem kezelték kiegészítő kemoterápiával, az állapot az arzén-trioxid-kezelés tovább folytatásával megoldódott. A konszolidációs fázisban a fehérvérsejtszám nem volt olyan magas, mint az indukciós kezeléskor: <10 ×10³/mikroliter volt egy beteg kivételével, akinél a konszolidációs fázisban a fehérvérsejtszám 22 ×10³/mikroliter volt. Húsz, relapszusban lévő / refrakter APL-ben szenvedő betegnél (50%) jelentkezett leukocytosis; azonban ezen betegek mindegyikénél csökkenő volt a fehérvérsejtek száma, amely a csontvelő-remisszió elérésének idejére normalizálódott, és nem volt szükség citotoxikus kemoterápiára vagy leukoferézisre. Újonnan diagnosztizált, alacsony–közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél 74 beteg közül 35-nél (47%) alakult ki leukocytosis az indukciós terápia alatt (lásd 4.8 pont). Azonban az összes eset sikeresen kezelhető volt hidroxikarbamid-terápiával.

Azoknak az újonnan diagnosztizált és relapszusban lévő / refrakter APL-ben szenvedő betegeknek, akiknél az indukciós terápia után tartós leukocytosis alakul ki, hidroxikarbamidot kell adni. A hidroxikarbamid-kezelést egy olyan adott dózisban kell folytatni, amely mellett a fehérvérsejtszám 10 ×10³/mikroliter vagy ez alatti értéken tartható, majd fokozatosan csökkenteni kell az adagot.

1. táblázat: Hidroxikarbamid-kezelés megkezdésére vonatkozó ajánlás

Fehérvérsejtszám	Hidroxikarbamid
10–50 ×103/mikroliter	500 mg naponta négyszer
>50 ×103/mikroliter	1000 mg naponta négyszer

Második primer rosszindulatú daganat

Az arzén-trioxid egy humán karcinogén hatóanyag. A betegeket monitorozni kell egy második primer rosszindulatú daganat esetleges kialakulásának észlelése érdekében.

Encephalopathia

Az arzén-trioxiddal végzett kezelés kapcsán encephalopathia eseteiről számoltak be. B1-vitamin-hiányos betegek arzén-trioxid-kezelése után Wernicke-encephalopathiáról számoltak be. A B1-vitamin-hiány által veszélyeztetett betegeknél az arzén-trioxid alkalmazásának megkezdését követően az encephalopathia okozta jelek és tünetek szoros monitorozása szükséges. Néhány eset B1-vitamin pótlásával rendeződött.

Ismert hatású segédanyag

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szakmai követelményeknek megfelelő farmakokinetikai interakciós vizsgálatot nem végeztek az arzén-trioxid és más terápiás gyógyszerek között.

Ismerten QT-/QTc-intervallum-megnyúlást, hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát okozó gyógyszerek

Az arzén-trioxiddal folytatott kezelés során számítani lehet a QT-/QTc-megnyúlásra, és beszámoltak torsade de pointes és teljes szívleállás előfordulásáról is. Az olyan betegek esetében, akik ismerten hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát előidéző gyógyszereket kaptak vagy kapnak, például diuretikumokat vagy amfotericin B-t, nagyobb lehet a torsade de pointes előfordulásának kockázata. Körültekintően kell eljárni, ha az arzén-trioxidot más olyan gyógyszerrel együtt alkalmazzák, amely ismerten QT-/QTc-távolság-megnyúlást idéz elő, mint például a makrolid antibiotikumok, a tioridazin – egy antipszichotikum –, valamint az ismerten hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát előidéző gyógyszerek. A QT-megnyúlást előidéző gyógyszerekről további információért lásd a 4.4 pontot.

Ismerten hepatotoxikus hatású gyógyszerek

Az arzén-trioxid-kezelés alatt hepatotoxikus hatások jelentkezhetnek, ezért elővigyázatosság javasolt, ha az arzén-trioxidot olyan egyéb gyógyszerrel együtt alkalmazzák, amelyről ismert, hogy hepatotoxikus hatásokat idéz elő (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Leukaemia elleni egyéb gyógyszerek

Nem ismert az arzén-trioxidnak az egyéb leukaemia elleni gyógyszerek hatásosságára gyakorolt hatása.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Az arzénvegyületek genotoxikus kockázata miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk az arzén-trioxid-kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 6 hónapig.

A férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy kerüljék el a gyermeknemzést az arzén-trioxid-kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 3 hónapig.

Terhesség

Az arzén-trioxid embriotoxikus és teratogén hatását állatkísérletekben kimutatták (lásd 5.3 pont). Nem végeztek vizsgálatot arzén-trioxid-kezelésben részesülő terhes nőknél.

Amennyiben ezt a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy a beteg e készítmény alkalmazása során teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatra vonatkozó lehetséges káros hatásokról.

Szoptatás

Az arzén kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel szoptatott csecsemőknél és gyermekeknél az arzén-trioxid súlyos mellékhatásokat okozhat, a készítmény alkalmazása előtt, annak során és az utolsó adagot követő két hétig nem szabad szoptatni.

Termékenység

Az arzén-trioxiddal nem végeztek sem klinikai, sem nem klinikai termékenységi vizsgálatot.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az arzén-trioxid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatok során a relapszusban lévő / refrakter APL-ben szenvedő betegek 37%-ánál fordultak elő a kezeléssel összefüggő, a CTC (Common Toxicity Criteria) szerinti 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatás a hyperglykaemia, a hypokalaemia és a neutropenia előfordulása, valamint a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) szintjének megnövekedése. A relapszusban lévő / refrakter APL-ben szenvedő betegek 50%-ánál fordult elő leukocytosis, amit a hematológiai vizsgálatok során állapítottak meg.

A relapszusban lévő / refrakter populációban a súlyos mellékhatások gyakoriak voltak (1-10%), és nem váratlanul fordultak elő. Az arzén-trioxid miatti súlyos mellékhatások között szerepel az APL differenciálódási szindróma (3), leukocytosis (3), megnyúlt QT-szakasz (4, egy esetben torsade de pointes-val), pitvarfibrilláció / pitvari flutter (1), hyperglykaemia (2) és vérzéshez, fertőzésekhez, fájdalomhoz, hasmenéshez és hányingerhez kapcsolódó különféle súlyos mellékhatások.

Általánosságban, relapszusban lévő / refrakter APL-ben szenvedő betegeknél a kezeléshez köthető nemkívánatos események az idővel csökkentek, ami talán az alapbetegség javulásával magyarázható. A betegek a kezelés indukciós szakaszához képest a konszolidációs és fenntartó kezelést kevesebb toxicitás mellett tolerálták. Ez valószínűleg annak tudható be, hogy a kezelés kezdetén a betegség még kontrollálatlan lefolyása súlyosbította a nemkívánatos hatásokat – a tünetek és a betegség kezeléséhez szükséges számos együttesen alkalmazott gyógyszerrel együtt.

Egy III. fázisú, multicentrikus, noninferioritási vizsgálatban, melynek során a csupa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid, ATRA) kombinációban alkalmazott kemoterápiát hasonlították össze ATRA és arzén-trioxid kombinációjával újonnan diagnosztizált, alacsony–közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél (APL0406 vizsgálat; lásd még 5.1 pont), súlyos mellékhatásokat, köztük hepatotoxicitást, thrombocytopeniát, neutropeniát és QTc-intervallum-megnyúlást figyeltek meg az arzén-trioxiddal kezelt betegeknél.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az újonnan diagnosztizált betegekkel végzett APL0406 vizsgálatban, valamint a relapszusban lévő / refrakter APL-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően az alábbi nemkívánatos hatásokról számoltak be. A nemkívánatos hatások – mint MedDRA preferált kifejezések – a 2.°táblázatban vannak felsorolva az 52, refrakter fázisban vagy relapszusban lévő APL-ben szenvedő betegnél arzén-trioxiddal végzett klinikai vizsgálatok során észlelt gyakoriság szerint, szervrendszerenként. A gyakoriságok meghatározása az alábbi: (nagyon gyakori ≥1/10), (gyakori ≥1/100 – <1/10), (nem gyakori ≥1/1000 – <1/100), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. táblázat

	Bármely fokozat	≥3. fokozatú
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Herpes zoster	Gyakori	Nem ismert
Sepsis	Nem ismert	Nem ismert
Pneumonia	Nem ismert	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Lázas neutropenia	Gyakori	Gyakori
Leukocytosis	Gyakori	Gyakori
Neutropenia	Gyakori	Gyakori
Pancytopenia	Gyakori	Gyakori
Thrombocytopenia	Gyakori	Gyakori
Anaemia	Gyakori	Nem ismert
Leukopenia	Nem ismert	Nem ismert
Lymphopenia	Nem ismert	Nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Hyperglykaemia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hypokalaemia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hypomagnesaemia	Nagyon gyakori	Gyakori
Hypernatraemia	Gyakori	Gyakori
Ketoacidosis	Gyakori	Gyakori
Hypermagnesaemia	Gyakori	Nem ismert
Dehidráció	Nem ismert	Nem ismert
Folyadékretenció	Nem ismert	Nem ismert
Pszichiátriai kórképek
Zavart tudatállapot	Nem ismert	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Paraesthesia	Nagyon gyakori	Gyakori
Szédülés	Nagyon gyakori	Nem ismert
Fejfájás	Nagyon gyakori	Nem ismert
Convulsiók	Gyakori	Nem ismert
Encephalopathia, Wernicke-encephalopathia	Nem ismert	Nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Homályos látás	Gyakori	Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Tachycardia	Nagyon gyakori	Gyakori
Pericardialis folyadékgyülem	Gyakori	Gyakori
Kamrai extrasystolék	Gyakori	Nem ismert
Szívelégtelenség	Nem ismert	Nem ismert
Kamrai tachycardia	Nem ismert	Nem ismert
Érbetegségek és tünetek
Vasculitis	Gyakori	Gyakori
Hypotensio	Gyakori	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Differenciálódási szindróma	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Dyspnoe	Nagyon gyakori	Gyakori
Hypoxia	Gyakori	Gyakori
Pleuralis folyadékgyülem	Gyakori	Gyakori
Pleuralis fájdalom	Gyakori	Gyakori
Pulmonalis alveolaris vérzés	Gyakori	Gyakori
Pneumonitis	Nem ismert	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Diarrhoea	Nagyon gyakori	Gyakori
Hányás	Nagyon gyakori	Nem ismert
Hányinger	Nagyon gyakori	Nem ismert
Hasi fájdalom	Gyakori	Gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Pruritus	Nagyon gyakori	Nem ismert
Bőrkiütés	Nagyon gyakori	Nem ismert
Erythema	Gyakori	Gyakori
Arcödéma	Gyakori	Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Myalgia	Nagyon gyakori	Gyakori
Arthralgia	Gyakori	Gyakori
Csontfájdalom	Gyakori	Gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Veseelégtelenség	Gyakori	Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Láz	Nagyon gyakori	Gyakori
Fájdalom	Nagyon gyakori	Gyakori
Fáradtság	Nagyon gyakori	Nem ismert
Ödéma	Nagyon gyakori	Nem ismert
Mellkasi fájdalom	Gyakori	Gyakori
Hidegrázás	Gyakori	Nem ismert
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Megnövekedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint	Nagyon gyakori	Gyakori
Megnövekedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint	Nagyon gyakori	Gyakori
QT-megnyúlás az EKG-n	Nagyon gyakori	Gyakori
Hyperbilirubinaemia	Gyakori	Gyakori
Emelkedett kreatininszint a vérben	Gyakori	Nem ismert
Testtömeg-növekedés	Gyakori	Nem ismert
Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint*	Nem ismert*	Nem ismert*

*A CALGB-C9710 vizsgálatban résztvevő 200, arzén-trioxid konszolidációs kezelésben (1. kezelés és 2. kezelés) részesülő beteg közül, a 3. fokozatú vagy annál súlyosabb kategóriában 2 esetben jelentettek emelkedett GGT-szintet, szemben a kontrollcsoporttal, ahol egyetlen eset sem volt.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Differenciálódási szindróma

Az arzén-trioxid-kezelés során a relapszusban lévő betegekkel végzett APL-vizsgálatokban részt vevő 52 betegből 14-nél jelentkezett az APL differenciálódási szindróma egy vagy több tünete, mint láz, dyspnoe, testtömeg-növekedés, pulmonalis beszűrődés és pleuralis vagy pericardialis effúzió, leukocytosissal vagy anélkül (lásd 4.4 pont). A kezelés kezdeti időszakában 27 betegnél jelentkezett leukocytosis (FVS ≥10 ×10³/mikroliter), közülük 4-nél az értékek meghaladták a 100 000/mikrolitert. A kiindulási fehérvérsejtszám (FVS) nem mutatott összefüggést a vizsgálatban a leukocytosis kialakulásával, és a konszolidációs terápia szakaszában a fehérvérsejtszám nem volt olyan magas, mint a kezelés indukciós szakaszában. Ezekben a vizsgálatokban a leukocytosist nem kezelték kemoterápiás gyógyszerekkel. A fehérvérsejtszám csökkentésére alkalmazott gyógyszerek gyakran súlyosbítják a leukocytosishoz kapcsolódó toxikus tüneteket, és eddig semmilyen standard kezelés nem bizonyult hatásosnak. Egy, engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás keretében kezelt beteg a leukocytosis következtében agyi infarktusban hunyt el a fehérvérsejtszám csökkentésére szolgáló kemoterápiás gyógyszerrel folytatott kezelést követően. Ezért elsősorban a betegek megfigyelése javasolt, beavatkozni csak bizonyos, meghatározott esetekben ajánlott.

A relapszusban lévő betegekkel végzett pivotális vizsgálatokban nagyon gyakori (>10%) volt a halálozás a disszeminált intravascularis coagulatióhoz (DIC) kapcsolódó vérzés miatt, ami egybevág a szakirodalomban leírt, korai halálozási értékkel.

Újonnan diagnosztizált, alacsony–közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 19%-ánál figyeltek meg differenciálódási szindrómát, köztük 5 súlyos esetet.

A forgalomba hozatalt követően egy, a retinsav szindrómához hasonló differenciálódási szindrómáról is beszámoltak az APL-től eltérő malignitások arzén-trioxiddal történő kezelése során.

A QT-intervallum megnyúlása

Az arzén-trioxid QT-távolság-megnyúlást idézhet elő (lásd 4.4 pont). A QT-megnyúlás torsade de pointes típusú ventricularis arrhythmiát eredményezhet, ami végzetes lehet. A torsade de pointes kockázata összefügg a QT-megnyúlás mértékével, a QT-megnyúlást előidéző gyógyszerek egyidejű alkalmazásával, a torsade de pointes korábbi előfordulásával, a már meglévő QT-távolság-megnyúlással, a pangásos szívelégtelenséggel, káliumürítő diuretikum alkalmazásával és egyéb állapotokkal, amelyek hypokalaemiát és hypomagnesaemiát okoznak. Egy betegnél (aki egyidejűleg többféle gyógyszert kapott, köztük amfotericin B-t), tünetmentes torsade de pointes jelentkezett az APL-relapszus miatti arzén-trioxiddal folytatott indukciós kezelés során. A beteg eljutott a konszolidációs szakaszba a QT-megnyúlás minden további tünete nélkül.

Újonnan diagnosztizált, alacsony–közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 15,6%-ánál figyeltek meg QTc-intervallum-megnyúlást. Egy betegnél a QTc-intervallum nagyfokú megnyúlása és az elektrolit-háztartás rendellenességei miatt a 3. napon leállították az indukciós kezelést.

Perifériás neuropathia

A környezetben előforduló arzén egyik gyakori és jól ismert hatása a perifériás neuropathia, melyet paraesthesia/dysaesthesia jellemez. E nemkívánatos hatás miatt csak két, relapszusban lévő / refrakter APL-ben szenvedő beteg hagyta abba a kezelést a tervezettnél korábban, és egynél folytatták a további arzén-trioxid-kezelést egy másik protokoll szerint. A relapszusban lévő / refrakter APL-ben szenvedő betegek 44%-ánál jelentkeztek olyan tünetek, amelyek neuropathiához kapcsolódhatnak; legtöbbjük tünetei enyhe–mérsékeltek voltak, és az arzén-trioxiddal folytatott kezelés befejeztével enyhültek.

Hepatotoxicitás (3-4. fokozat)

Újonnan diagnosztizált, alacsony–közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 63,2%-ánál alakultak ki 3. vagy 4. fokozatú hepatotoxikus hatások az ATRA-val kombinációban adott arzén-trioxiddal végzett indukciós vagy konszolidációs kezelés alatt. A toxikus hatások azonban rendeződtek akár az arzén-trioxid, akár az ATRA, akár mindkettő alkalmazásának átmeneti leállítására (lásd 4.4 pont).

Hematológiai és gastrointestinalis toxicitás

Újonnan diagnosztizált, alacsony–közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél gastrointestinalis toxicitás, 3-4. fokozatú neutropenia és 3-4. fokozatú thrombocytopenia jelentkezett, de ezek előfordulási gyakorisága 2,2-szer alacsonyabb volt az ATRA-val kombinációban adott arzén-trioxiddal kezelt betegeknél, mint az ATRA + kemoterápiával kezelt betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Amennyiben súlyos, akut arzénmérgezésre utaló tünetek jelentkeznek (például convulsiók, izomgyengeség és zavartság), az arzén-trioxid-kezelést azonnal abba kell hagyni, és meg kell fontolni a kelátképző adását, ≤1 gramm/nap dózisú penicillamin alkalmazásával. A penicillamin-kezelés időtartamát a vizelet arzéntartalmának laboratóriumi értékei alapján kell meghatározni. Azoknál a betegeknél, akik nem képesek szájon keresztül gyógyszert bevenni, megfontolható a 4 óránként intramuscularisan adott 3 mg/ttkg dimerkaprol alkalmazása mindaddig, amíg az életet veszélyeztető toxikus tünetek nem enyhülnek. Ezt követően, napi ≤1 gramm/nap dózisú penicillamin adható. Coagulopathia esetében a dimerkapto-borostyánkősav (szukcimer) mint kelátképző hatóanyag alkalmazható ajánlott kezelésként szájon át 10 mg/ttkg vagy 350 mg/m² dózisban 8 óránként 5 napon át, majd 12 óránként 2 héten át. A súlyos akut arzéntúladagolásban szenvedő betegeknél meg kell fontolni a dialízis alkalmazását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb citosztatikumok, ATC-kód: L01XX27

Hatásmechanizmus

Az arzén-trioxid hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott. Az arzén-trioxid morfológiai változásokat és a dezoxiribonukleinsav (DNS) fragmentációját eredményezi, ami in vitro az NB4 humán promyelocytás leukaemiás sejtek apoptózisára jellemző. Az arzén-trioxid a promyelocytás leukaemia / retinsav-receptor-alfa (PML/RAR-alfa) fúziós fehérjéjének károsodását vagy degradációját is eredményezi.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált, nem nagy kockázatú APL-ben szenvedő betegek

Az arzén-trioxidot egy kontrollos, randomizált, III. fázisú, noninferioritási vizsgálatban értékelték 77, újonnan diagnosztizált, alacsony–közepes kockázatú APL-ben szenvedő beteg bevonásával, melynek során a csupa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid, ATRA) kombinációban alkalmazott arzén-trioxid és az ATRA + kemoterápia (például idarubicin és mitoxantron) kombináció hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze (APL0406 vizsgálat). Az RT-PCR módszerrel kimutatott t(15;17) transzlokáció vagy a PML-RAR-alfa jelenléte, vagy a leukaemiás sejtekben található nuclearis eloszlású microgranularis PML alapján igazolt, újonnan diagnosztizált APL-ben szenvedő betegeket vontak be. A transzlokációk különböző változatait, például t(11; 17) (PLZF/RAR-alfa) transzlokációt hordozó betegekre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél jelentős arrhythmia, EKG-eltérés (veleszületett hosszú QT szindróma, a kórelőzményben szereplő vagy aktuálisan fennálló, jelentős kamrai vagy pitvari tachyarrhythmia, klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia (<50 szívverés/perc), 450 milliszekundumot meghaladó QTc-intervallum a szűréskor készített EKG-n, jobb Tawara-szár-blokk és bal anterior hemiblokk együtt, bifascicularis blokk), illetve neuropathia állt fent. Az ATRA + arzén-trioxid kezelési csoportban a betegek oralis ATRA-t kaptak napi 45 mg/m²-es adagban, valamint iv. arzén-trioxidot napi 0,15 mg/ttkg-os adagban, amíg teljes remisszió nem következett be. A konszolidáció alatt az ATRA-t ugyanilyen adagban alkalmazták 2 hetes kezelési, majd 2 hetes kezelésmentes időszakból álló ciklusokban, összesen 7 cikluson át, az arzén-trioxidot pedig szintén ugyanilyen adagban alkalmazták hetente 5 napon át 4 hetes kezelési, majd 4 hetes kezelésmentes időszakból álló ciklusokban, összesen 4 cikluson át. Az ATRA + kemoterápia kezelési csoport betegei iv. idarubicint kaptak 12 mg/m² adagban a 2., 4., 6. és 8. napon, valamint oralis ATRA-t 45 mg/m²-es adagban, amíg teljes remisszió nem következett be. A konszolidáció alatt a betegek idarubicint kaptak 5 mg/m²-es adagban az 1‑4. napon és ATRA-t napi 45 mg/m²-es adagban 15 napon át, majd iv. mitoxantront 10 mg/m²-es adagban az 1-5. napon és ismét ATRA-t napi 45 mg/m²-es adagban 15 napon át, és végül idarubicin egyszeri, 12 mg/m²-es adagját és ATRA-t napi 45 mg/m²-es adagban 15 napon át. Mindegyik konszolidációs ciklust a hematológiai paraméterek előző ciklus utáni rendeződésekor kezdték, ami meghatározás szerint 1,5 ×10⁹/l feletti abszolút neutrophilszámot, valamint 100 ×10⁹/l feletti thrombocytaszámot jelentett. Az ATRA + kemoterápia kezelési csoport betegei fenntartó kezelést is kaptak legfeljebb 2 éven át, ami napi 50 mg/m²-es adagban alkalmazott oralis 6-merkaptopurinból, heti 15 mg/m²-es adagban alkalmazott intramuscularis metotrexátból, valamint napi 45 mg/m²-es adagban, 3 havonta 15 napon át alkalmazott ATRA-ból állt.

A fő hatásossági eredmények összefoglalása alább, a 3. táblázatban található.

3. táblázat

Végpont	ATRA + arzén-trioxid (n = 77) [%]	ATRA + kemoterápia (n = 79) [%]	Konfidencia-intervallum (CI)	p-érték
2 éves eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS)	97	86	95% CI a különbségre, 2-22 százalékpont	p<0,001 noninferioritás esetén p = 0,02 szuperioritás esetén az ATRA + arzén-trioxid javára
Hematológiai teljes remisszió (hematologic complete remission, (HCR)	100	95		p = 0,12
2 éves teljes túlélés (overall survival, OS)	99	91		p = 0,02
2 éves betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS)	97	90		p = 0,11
2 éves kumulatív relapszusincidencia (cumulative incidence of relapse, CIR)	1	6		p = 0,24

APL = akut promyelocytás leukaemia; ATRA = csupa-transz-retinsav (all-trans-retinoic acid)

Relapszusban lévő / refrakter APL

Az arzén-trioxidot olyan 52, APL-ben szenvedő beteg esetében vizsgálták, akiket a korábbiakban antraciklinnel és retinoiddal kezeltek, két nyílt elrendezésű, egykarú, nem összehasonlító vizsgálatban. Az egyik vizsgálat egy egycentrumos klinikai vizsgálat volt (n=12), a másik egy többcentrumos, 9 intézmény bevonásával megvalósult vizsgálat (n=40). Az első vizsgálatban részt vevő betegek az arzén-trioxid közepes dózisát (0,16 mg/ttkg/nap) kapták (0,06–0,20 mg/ttkg/nap dózistartományban); a többcentrumos vizsgálatban részt vevő betegek pedig fix 0,15 mg/ttkg/nap dózist kaptak. Az arzén-trioxidot 1-2 óra alatt intravénás kezelésként alkalmazták mindaddig, amíg a csontvelőből el nem tűntek a leukaemiás sejtek, legfeljebb 60 napig. A teljes remissziót mutató betegek további 25 arzén-trioxid-dózist kaptak konszolidációs terápiaként egy 5 hetes időszak alatt. A konszolidációs terápia az egy intézményben zajló vizsgálatban megvalósult kezdeti terápia után 6 héttel (tartomány: 3–8 hét), a többcentrumos vizsgálatban pedig 4 hét elteltével (tartomány: 3–6 hét) kezdődött. A teljes remisszió (complete remission, CR) a meghatározás szerint azt jelentette, hogy a csontvelőből teljesen eltűntek a látható leukaemiás sejtek, és a periférián egészséges vérlemezkék és fehérvérsejtek voltak találhatók.

Az egycentrumos vizsgálatban a betegek 1–6 korábbi terápiás beavatkozást követően estek vissza, 2 betegnél a visszaesés az őssejt-transzplantáció után következett be. A többcentrumos vizsgálatban a betegek 1–4 korábbi terápiás beavatkozás után estek vissza, 5 betegnél a visszaesés az őssejt-transzplantáció után következett be. Az egycentrumos vizsgálatban a betegek átlagéletkora 33 év volt (életkori tartomány 9–75 év). A többcentrumos vizsgálatban az átlagéletkor 40 év volt (életkori tartomány 5–73 év).

Az eredményeket a következő, 4. táblázat foglalja össze.

4. táblázat

	Egycentrumos vizsgálat n = 12	Többcentrumos vizsgálat n = 40
Arzén-trioxid-dózis, mg/ttkg/nap (medián, tartomány)	0,16 (0,06 – 0,20)	0,15
Teljes remisszió (CR)	11 (92%)	34 (85%)
A csontvelő-remisszióig eltelt idő (medián)	32 nap	35 nap
A CR-ig eltelt idő (medián)	54 nap	59 nap
18 hónapos túlélés	67%	66%

Az egycentrumos vizsgálatban két 18 év alatti, gyermek és serdülő beteg vett részt, mindkettőjüknél sikerült teljes remissziót (CR) elérni. A többcentrumos vizsgálatban öt 18 év alatti, gyermek és serdülő beteg vett részt, akik közül háromnál sikerült teljes remissziót (CR) elérni. 5 évesnél fiatalabb gyermeket nem kezeltek.

A konszolidációt követő utánkövetéses kezelésben az egycentrumos vizsgálatban 7 beteg, a többcentrumos vizsgálatban 18 beteg vett részt a további, arzén-trioxiddal folytatott fenntartó terápiában. Az egycentrumos vizsgálatból 3 beteg, a többcentrumos vizsgálatból 15 beteg esetében végeztek őssejt-transzplantációt az arzén-trioxid-kezelés befejeztével. A Kaplan–Meier-féle teljes remisszió (CR) medián időtartama az egycentrumos vizsgálatban 14 hónap volt, a többcentrumos vizsgálatban ezt nem érték el. Az utolsó utánkövetésnél az egycentrumos vizsgálatban 12 betegből 6 volt életben, az utánkövetés medián időtartama 28 hónap (tartomány 25–29) volt. A többcentrumos vizsgálatban 40 betegből 27 volt életben a medián 16 hónapos (tartomány 9–25) utánkövetésnél. A 18 hónapos túlélés Kaplan–Meier-becslése az egyes vizsgálatokra vonatkozóan az alábbiakban látható:

A normál genotípusra való konverzió citogenetikai megerősítését és a PML/RAR-alfa normál genotípusra való konverziójának reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) történő kimutatását az alábbi, 5. táblázat mutatja be.

Citogenetika az arzén-trioxid-kezelést követően

5. táblázat

	Egycentrumos pilot vizsgálat CR-t elérők száma: n = 11	Többcentrumos vizsgálat CR-t elérők száma: n = 34
Konvencionális citogenetika [t(15;17)] Hiányzik Megtalálható Nem értékelhető	8 (73%) 1 (9%) 2 (18%)	31 (91%) 0% 3 (9%)
RT-PCR a PML/RAR-alfa-nál Negatív Pozitív Nem értékelhető	8 (73%) 3 (27%) 0	27 (79%) 4 (12%) 3 (9%)

A válaszok megfigyelhetők voltak valamennyi vizsgált korcsoportban a 6–75 éves tartományban. A válaszarány mértéke hasonló volt mindkét nem esetében. Nincsenek tapasztalatok az arzén-trioxid hatásáról a t(11;17) és t(5;17) kromoszóma-transzlokációt mutató APL-variánsok esetében.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők esetében a tapasztalat korlátozott. Hét, 18 évesnél fiatalabb (tartomány: 5–16 éves) gyermeket és serdülőt kezeltek arzén-trioxiddal az ajánlott 0,15 mg/ttkg/nap adagban.

Öt betegnél értek el teljes remissziót (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az arzén-trioxid szervetlen liofilizált formájából oldatot készítve azonnal a hidrolízis termék, az arzénessav (As^III) képződik. Az As^III az arzén-trioxid farmakológiailag aktív formája.

Eloszlás

Az As^III eloszlási térfogata (V_d) nagy (>400 l), ami jelentős szöveti eloszlásra utal, elhanyagolható fehérjekötődés mellett. A V_d függ a testtömegtől, a testtömeg növekedésével növekszik. Az arzén főleg a májban, a vesében és a szívben akkumulálódik, kisebb mértékben a tüdőben, a hajban és a körmökben.

Biotranszformáció

Az arzén-trioxid metabolizmusa elsősorban a májban zajlik, az arzénessav (As^III) – az arzén-trioxid aktív formájának – arzénsavvá (As^V) történő oxidációjával, valamint metil-transzferázokkal monometil-arzénsavvá (MMA^V) és dimetil-arzénsavvá (DMA^V) történő oxidatív metilációval. Az ötértékű metabolitok, a MMA^V és a DMA^V lassan jelennek meg a plazmában (körülbelül 10-24 órával az arzén-trioxid első alkalmazása után), de többszöri adagolás után hosszabb felezési idejük miatt nagyobb mértékben akkumulálódnak, mint az As^III. E metabolitok akkumulációjának mértéke az adagolási rendtől függ. Az akkumuláció többszöri adagok után megközelítőleg 1,4-8-szor magasabb, mint az egyszeri adag alkalmazását követően. Az As^V viszonylag alacsony koncentrációban van jelen a plazmában.

Emberi májmikroszómákkal végzett in vitro enzimatikus vizsgálatok azt mutatták, hogy az arzén-trioxid nem gátolja a főbb citokróm P450 enzimek, mint például az 1A2, a 2A6, a 2B6, a 2C8, a 2C9, a 2C19, a 2D6, a 2E1, a 3A4/5 és a 4A9/11 szubsztrátjait. Azok az anyagok, amelyek ezeknek a P450 enzimeknek a szubsztrátjai, várhatóan nem lépnek kölcsönhatásba az arzén-trioxiddal.

Elimináció

Az alkalmazott arzén-trioxid-adag körülbelül 15%-a változatlan As^III formájában ürül a vizelettel. Az As^III metilált metabolitjai (MMA^V, DMA^V) elsősorban a vizelettel ürülnek. Az As^III plazmakoncentrációja a plazma-csúcskoncentrációról 10-14 óra terminális eliminációs felezési idővel bifázisosan csökken. Az As^III teljes clearance-e a 7–32 mg egyszeri dózistartományban (0,15 mg/ttkg adagban alkalmazva) 49 l/óra, a renalis clearance 9 l/óra. A clearance független a beteg testtömegétől és a vizsgált dózistartományon belül az alkalmazott dózistól. A MMA^V és DMA^V metabolitok átlagos becsült terminális felezési ideje 32 óra, illetve 70 óra.

Vesekárosodás

Az As^III plazmaclearence-e enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) szenvedő betegek esetén változatlan. Az As^III plazmaclearence-e súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance kisebb mint 30 ml/perc) szenvedő betegek esetében 40%-kal alacsonyabb volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.4 pont).

A szisztémás MMA^V- és DMA^V-expozíció vesekárosodásban szenvedő betegek esetében magasabbnak bizonyult; ennek klinikai következményei nem ismertek, de nem tapasztaltak fokozott toxicitást.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő hepatocellularis carcinomás betegek farmakológiai adatai arra utalnak, hogy az As^III vagy az As^V heti kétszeri infúzió esetén nem akkumulálódik. A dózisnormalizált (/mg dózis) AUC alapján értékelve a májfunkció csökkenésével párhuzamosan nem észlelhető az As^III, As^V, MMA^V és DMA^V szisztémás expozíciójának növekedésére utaló egyértelmű tendencia.

Linearitás/nonlinearitás

A teljes 7–32 mg egyszeri dózistartományban (0,15 mg/ttkg adagban alkalmazva) a szisztémás expozíció (AUC) lineárisnak tűnik. Az As^III-szint plazma-csúcskoncentrációról történő csökkenése bifázisosan történik, és egy kezdeti, gyors eloszlási fázist követő lassú terminális eliminációs fázissal jellemezhető. A naponta (n = 6) vagy hetente kétszer (n = 3) adott 0,15 mg/ttkg-os adagok alkalmazása után az As^III körülbelül kétszeres akkumulációját figyelték meg az egyszeri infúzióhoz képest. Ez az akkumuláció kissé nagyobb mértékű, mint ami az egyszeri adag adásával kapcsolatos eredményekből várható volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Néhány, az arzén-trioxiddal végzett reprodukciós toxicitásra vonatkozó állatkísérlet embriotoxicitást és teratogenitást jelzett (neuralis cső defektusai, anophthalmia és microphthalmia) az ajánlott klinikai dózis 1–10-szeresének alkalmazása mellett (mg/m²). Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek az arzén-trioxiddal. Az arzénvegyületek kromoszómaaberrációkat és in vitro és in vivo az emlőssejtek morfológiai transzformációját eredményezik. Az arzén-trioxiddal nem végeztek a szakmai követelményeknek megfelelő karcinogenitási vizsgálatokat. Az arzén-trioxidról és más szervetlen arzénvegyületekről ismert, hogy humán karcinogén vegyületek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-hidroxid

sósav

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Inkompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Arsenic trioxide Tillomed 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2 év

Intravénás oldatokkal történő hígítást követően az Arsenic trioxide Tillomed 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz kémiai és fizikai stabilitása 15–30 ºC-on 48 órán át, hűtve (2–8 ºC-on) pedig 96 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 ºC és 8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Arsenic trioxide Tillomed 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz tiszta, színtelen, 6 ml-es koncentrált oldat, amely átlátszó, I-es típusú injekciós üvegbe van töltve, sötétszürke teflonnal laminált klórbutilgumi dugóval és fehér MT lepattintható zárófedéllel lezárva.

A megtöltött ampullák címkével vannak ellátva és műanyag tálcán zsugorfóliával vannak borítva.

1 db vagy 10 db injekciós üveget tartalmaz dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az Arsenic trioxide Tillomed előkészítése

Az Arsenic trioxide Tillomed előkészítése során mindvégig szigorúan be kell tartani az aszeptikus

eljárás szabályait, mivel a gyógyszer tartósítószert nem tartalmaz.

Közvetlenül az injekciós üvegből történő felszívást követően az Arsenic trioxide Tillomed-et

100–250 ml 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani.

Az Arsenic trioxide Tillomed más gyógyszerekkel nem keverhető, és nem alkalmazható ugyanazon az infúziós szereléken keresztül.

A hígított oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. Alkalmazás előtt minden parenteralis oldatot

ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e részecskéket vagy nem mutat-e elszíneződést. Ne használja fel a

készítményt, ha idegen részecskék vannak jelen benne.

A megfelelő megsemmisítési eljárás

Az Arsenic trioxide Tillomed kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál, és az egyes ampullák vagy injekciós üvegek fel nem használt részét megfelelő módon kell megsemmisíteni. A fel nem használt oldatot ne tárolja későbbi alkalmazás céljából.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, a készítménnyel kapcsolatba kerülő bármilyen tárgy, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Tillomed Malta Limited

Tower Business Centre 2nd floor,

Tower Street, Swatar

Birkirkara, BKR4013,

Málta

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-24662/01 1 × 6 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegben

OGYI-T-24662/02 10 × 6 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. november 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. november 26.