1. A GYÓGYSZER NEVE

Atorcombo 5 mg/10 mg filmtabletta

Atorcombo 10 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Atorcombo 5 mg/10 mg filmtabletta:

5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) és 10 mg atorvasztatin (atorvasztatin-kalcium-trihidrát formájában) filmtablettánként.

Atorcombo 10 mg/10 mg filmtabletta:

10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) és 10 mg atorvasztatin (atorvasztatin‑kalcium‑trihidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Az Atorcombo 5 mg/10 mg filmtabletta fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta.

Az Atorcombo 10 mg/10 mg filmtabletta kék színű, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Atorcombo cardiovascularis események prevenciójára javallott három, egyidejűleg fennálló cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező, nem kóros, illetve mérsékelten emelkedett koleszterinszintű hypertoniás betegek esetében, akiknél a coronaria-betegség klinikailag nem bizonyított, és a jelenlegi kezelési irányelveknek megfelelően az amlodipin és az alacsony dózisú atorvasztatin kombinációja megfelelőnek tekinthető (lásd 5.1 pont).

Az Atorcombo akkor alkalmazható, ha a diétára és egyéb, nem-gyógyszeres beavatkozásokra adott válasz eredménye nem kielégítő.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A szokásos kezdő adag naponta egyszer 5 mg/10 mg.

Ha a betegnek jelentősebb vérnyomás-csökkentésre van szüksége, akkor naponta egyszer 10 mg/10 mg alkalmazható.

Az Atorcombo alkalmazható önmagában, vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt, azonban másik kalciumcsatorna-blokkolóval vagy sztatinnal együtt nem alkalmazható.

Az Atorcombo fibrátokkal való együttadása kerülendő (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek

Időskorú betegek esetében nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Az Atorcombo ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegek számára (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Károsodott veseműködésű betegek esetében nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Atorcombo biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Ezért az Atorcombo alkalmazása nem ajánlott ezekben a populációkban.

Egyidejű alkalmazása egyéb gyógyszerekkel

Ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazása esetén az atorvasztatin dózisa nem haladhatja meg a 10 mg‑ot (lásd 4.5 pont).

A hepatitis C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt vagy a cytomegalovirus-fertőzés profilaxisára letermovirt az atorvasztatinnal együtt alkalmazó betegek esetében az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Az Atorcombo szájon át alkalmazandó.

Az adagok bármely napszakban, étellel vagy étkezésektől függetlenül egyaránt bevehetők.

4.3 Ellenjavallatok

Az Atorcombo ellenjavallt:

• dihidropiridinekkel*, a készítmény hatóanyagaival (az amlodipinnel és atorvasztatinnal) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

• aktív májbetegség esetén, vagy ha a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát;

• terhesség alatt, szoptatás során és azoknál a fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont);

• itrakonazollal, ketokonazollal és telitromicinnel való kombinációban (lásd 4.5 pont);

• súlyos hypotonia esetén;

• shock esetén (beleértve a cardiogén shockot is);

• a bal kamra kiáramlási pályájának obstructiója esetén (pl. súlyos aortastenosis);

• akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség esetén;

• hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelt betegek.

* az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalciumcsatorna-blokkoló

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szívelégtelenség

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest, ez azonban nem függött össze a szívelégtelenség súlyosbodásával (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna‑blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát valamint a mortalitást.

Májkárosodás

A kezelés kezdete előtt és azt követően rendszeresen, valamint azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló bármilyen jel vagy tünet jelentkezik, májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Emelkedett transzaminázszintek esetében a kóros értékek rendeződéséig a monitorozást folytatni kell.

Amennyiben a GPT (ALAT), illetve a GOT (ASAT) szintje a normál tartomány felső határértékének (ULN, upper limit of normal) háromszorosát tartósan meghaladja, a kezelést fel kell függeszteni.

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC‑értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs.

Az atorvasztatin összetevő miatt, az Atorcombo óvatosan alkalmazható olyan betegek esetében, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak, májkárosodásban szenvednek és/vagy akiknek kórtörténetében májbetegség szerepel.

Myasthenia gravis vagy ocularis myasthenia

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). Az Atorcombo alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Vázizomzatra gyakorolt hatások:

Mint más HMG-CoA-reduktáz-gátlóknak, az atorvasztatinnak is lehet hatása a vázizmokra és okozhat myalgiát, myositist és myopathiát, amely ritkán rhabdomyolysissé fokozódhat (amit jelentősen megemelkedett kreatin-kináz- (CK) szintek (> 10×ULN), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez), amely veseelégtelenséghez és ritkán halálhoz vezethet.

A CK-szint vagy más vázizom eredetű enzimek rendszeres ellenőrzése nem javasolt tünetmentes, sztatinnal kezelt betegeknél. A CK monitorozása bármilyen sztatin-kezelés megkezdése előtt és alatt javasolt azoknál a betegeknél, akiknél rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők állnak fenn vagy izomtünetek jelentkeznek (lásd alább).

Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t klinikailag tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak, valamint jellemző még az anti-HMG-CoA-reduktáz antitestek jelenléte és az immunszupresszáns szerek hatására tapasztalt javulás is.

A kezelés előtt

Az Atorcombo körültekintéssel rendelhető olyan betegeknek, akiknél rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők állnak fenn. A sztatin-kezelés megkezdése előtt meg kell mérni a CK-szintet az alábbi esetekben:

• vesekárosodás;

• hypothyreosis;

• örökletes izombetegségek az egyéni vagy családi kórtörténetben;

• korábbi sztatin- vagy fibrát-kezelés során kialakult izomtoxicitás;

• májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben;

• időseknél (70 éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége;

• olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakciók esetén (lásd 4.5 pont), továbbá speciális betegcsoportokban, beleértve a genetikai szubpopulációkat (lásd 5.2 pont).

Ilyen esetekben mérlegelni kell a kezelés kockázatait a várható terápiás előnyökhöz képest, és klinikai monitorozás ajánlott.

Ha a kiindulási CK-szintek jelentősen emelkedettek (> 5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

Kreatin-kináz-szint mérése

A kreatin-kinázszint (CK) mérését nem szabad megerőltető fizikai aktivitást követően, vagy a CK‑emelkedés más valószínű okának fennállása esetén végezni, mert ez a kapott érték értelmezését nehézzé teszi. Ha a kiindulási CK-szint jelentősen emelkedett (> 5×ULN), az eredmény megerősítése érdekében a mérést 5‑7 napon belül rendszeresen meg kell ismételni, hogy az értéket igazoljuk.

Kezelés során

• A betegeket meg kell kérni, hogy azonnal jelentsék, ha ismeretlen eredetű izomfájdalmat, izomgörcsöt vagy -gyengeséget tapasztalnak, különösen, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri.

• Ha ilyen tünetek fordulnak elő, miközben a beteg Atorcombo-kezelést kap, CK-szint-mérést kell végezni. Ha a mért értékek jelentősen emelkedettek (> 5×ULN), a kezelést le kell állítani.

• Ha az izomzattal kapcsolatban jelentkező tünetek súlyosak és napi kellemetlenséget okoznak, a kezelés leállítását még akkor is meg kell fontolni, ha a CK-szint nem haladja meg a normálérték felső határának ötszörösét (≤ 5×ULN)

• Ha a tünetek megszűnnek és a CK-szint visszatér a normál tartományba, szoros monitorozás mellett mérlegelhető az Atorcombo‑kezelés legalacsonyabb dózisokkal történő újbóli elindítása.

• Az Atorcombo-kezelést meg kell szakítani, ha a CK-aktivitás klinikailag jelentős mértékben (a normálérték felső határának 10‑szeresét meghaladó mértékben) emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni, illetve feltételezni.

Az amlodipin a laboratóriumi értékeket nem befolyásolja.

Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

Mint a sztatinok csoportjába tartozó egyéb gyógyszerek esetében is, a rhabdomyolysis kockázatát fokozza az Atorcombo olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek az atorvasztatin plazmakoncentrációját megnövelhetik: mint a CYP3A4 vagy a transzportfehérjék erős gátlói (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV-proteáz-gátlók, beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavir/ritonavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav-származékok, hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (pl. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipaszvir/szofoszbuvir), eritromicin, niacin, ezetimib vagy kolchicin egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett.

Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek az Atorcombo-val történő egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont).

Az atorvasztatint tilos együtt adni szisztémás fuzidinsav-készítményekkel, vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követő 7 napon belül alkalmazni. Azon betegek esetében, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása nélkülözhetetlen, a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani a sztatin-kezelést. Fuzidinsav és sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél (néhány esetben végzetes) rhabdomyolysisről számoltak be (lásd 4.5 pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha bármiféle tünetet (izomgyengeséget, -fájdalmat vagy nyomásérzékenységet) tapasztalnak.

A sztatin-kezelés a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal kezdhető újra.

Kivételes körülmények között, ha a fuzidinsav hosszan tartó szisztémás alkalmazása szükséges (pl. súlyos fertőzések kezelése céljából), eseti alapon megfontolandó az atorvasztatin és a fuzidinsav egyidejű adása, ami azonban szoros orvosi felügyelet igényel.

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” elnevezésű vizsgálat

A stroke altípusainak post-hoc analízise szerint, koszorúér-betegségben nem szenvedő és a közelmúltban stroke-on vagy TIA-n (transiens ischaemiás attack) átesett betegek vizsgálatában, a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél a placebocsoporttal összehasonlítva. A megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80 mg atorvasztatin adásának kockázat/haszon aránya bizonytalan az előzetesen haemorrhagiás stroke-on vagy lacunaris infarctuson átesett betegeknél, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát gondosan mérlegelni kell a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). A betegség kialakulását jelezheti dyspnoe, improduktív köhögés és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia), a nemzeti irányelveknek megfelelően, klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Nátrium

Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tabletátnként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A kombinációs gyógyszerrel kapcsolatos kölcsönhatások

Egy egészséges résztvevőkkel végzett, 10 mg amlodipint és 80 mg atorvasztatint vizsgáló gyógyszer‑gyógyszer kölcsönhatási vizsgálat adatai azt mutatják, hogy az amlodipin farmakokinetikája nem változik, ha e gyógyszereket egyidejűleg alkalmazzák. Nem mutatták ki, hogy hatása lenne az amlodipinnek az atorvasztatin C_max értékére, de amlodipin jelenlétében az atorvasztatin AUC értéke 18%-kal emelkedett (IC_90% [109-127%]).

Nem folytattak gyógyszerinterakciós vizsgálatokat Atorcombo-val és egyéb gyógyszerekkel, de az amlodipinnel és az atorvasztatinnal külön-külön végeztek vizsgálatokat az alábbiak szerint:

Amlodipinnel kapcsolatos kölcsönhatások

Nem javasolt egyidejű alkalmazás

Dantrolén (infúzió)

Állatoknál konzisztensen halálos kimenetelű kamrafibrillációt figyeltek meg verapamil és dantrolen iv. alkalmazásakor. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, valamint a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna‑blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Extrapolálva, az amlodipin és a dantrolen kombinációja kerülendő (lásd 4.4 pont).

Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás

Baklofén

Avérnyomáscsökkentő hatás fokozódik. Szükséges lehet az artériás vérnyomás monitorozása és a vérnyomáscsökkentő gyógyszer dózisának módosítása.

CYP3A4‑inhibitorok

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal (proteáz‑inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin‑expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.

CYP3A4-induktorok

Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű – Hypericum perforatum) használata esetén.

Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegben az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerkészítményekre

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásához.

Takrolimusz

Fennáll a veszélye a megnövekedett takrolimuszszintnek a vérben, ha együtt adják amlodipinnel. A takrolimusz toxicitásának elkerüléséhez a takrolimusszal kezelt betegeknél az amlodipin adagolása a vérben a takrolimuszszint monitorozását és szükség esetén a takrolimusz dózisbeállítását igényli.

mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók

Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

Klinikai kölcsönhatás-vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját.

Mérlegelést igénylő egyidejű alkalmazás

Az urológiában használt alfa₁-receptor-gátlók (prazozin, alfuzozin, doxazozin, tamszulozin, terazozin)

A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik. Súlyos orthostaticus hypotonia kockázata.

Amifosztin

A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódása a nemkívánatos hatások hozzáadódása révén.

Imipramin antidepresszánsok, neuroleptikumok

A vérnyomáscsökkentő hatás és az orthostatikus hypotonia fokozott kockázata (additív hatás).

Szívelégtelenségben használt béta-receptor-blokkolók (bizoprolol, karvedilol, metoprolol)

Hypotonia és szívelégtelenség kockázata látens vagy nem-kontrollált szívelégtelenség esetén (a dihidropiridinek, a konkrét készítményektől függően, változó in vitro negatív inotróp hatása, amely hozzáadódhat a béta-receptor-blokkolók negatív inotróp hatásához). A béta-receptor-blokkoló-kezelés hozzáadása csökkentheti a túlzott hemodinamikai hatás következtében kialakuló reflexes szimpatikus reakciót.

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid

Az antihipertenzív hatás csökkenése (a kortikoszteroidok víz- és nátriumretenciót okozó hatása miatt).

Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek

Az amlodipin más vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel (béta‑receptor-blokkoló, angiotenzin II‑receptor‑gátló, diuretikum, ACE-gátló) való egyidejű alkalmazása fokozhatja az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását. A trinitráttal, nitrátokkal és más értágítókkal való kezelésnél óvatosság szükséges.

Szildenafil

A szildenafil egyszeri 100 mg-os dózisának esszenciális hypertonia esetén nem volt hatása az amlodipin farmakokinetikai paramétereire. Amikor az amlodipint és a szildenafilt kombinációban alkalmazták, mindkét hatóanyag egymástól függetlenül fejtette ki vérnyomáscsökkentő hatását.

Klaritromicin

A klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritomicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel.

Ciklosporin

Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokban a cimetidin, az atorvasztatin, az alumínium-/magnéziumsók és a digoxin nem befolyásolták az amlodipin farmakokinetikáját.

Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a P‑glikoprotein (P‑gp) és a mellrák‑rezisztencia-fehérje (BCRP) efflux-transzporterek szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét (lásd 5.2 pont). A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, ilyenek például a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.3 és 4.4 pont).

CYP3A4-inhibitorok

Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, sztiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV‑proteáz‑inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, akkor az atorvasztatin alacsonyabb kezdő és maximális adagban történő adását mérlegelni kell, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal egyidejűleg történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása, és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően.

CYP3A4-induktorok

Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentráció változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A-indukció és a hepatikus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.

Transzporter-inhibitorok

A transzportfehérjék inhibitorai növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját. A ciklosporin és a letermovir egyaránt inhibitora az atorvasztatin diszpozíciójában részt vevő transzportereknek pl. OATP1B1/1B3, P‑gp és a BCRP-nek, és ezáltal az atorvasztatin megnövekedett szisztémás expozíciójához vezethetnek (lásd 1. táblázat). A hepatikus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő expozíciójára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor dóziscsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Gemfibrozil / fibrinsav-származékok

A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Ezetimib

Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.

Kolesztipol

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt ( az atorvasztatin‑koncentráció aránya: 0,74), amikor a kolesztipolt az atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.

Fuzidinsav

A szisztémás fuzidinsav-készítmények és sztatinok egyidejű adása fokozhatja a myopathia (pl. rhabdomyolysis) kockázatát. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (legyen az farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mind a kettő) egyelőre nem ismert. Az ezzel a kombinációval kezelt betegeknél rhabdomyolysisről számoltak be (néhány haláleset is történt).

Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, annak teljes időtartamára fel kell függeszteni az atorvasztatin terápiát. Lásd még 4.4 pont.

Kolchicin

Bár atorvaszatinnal és kolchicinnel nem végeztek interakciós vizsgálatokat, atorvasztatin és kolchicin együttes alkalmazása mellett myopathia eseteit jelentették, ezért az atorvasztatin és kolchicin egyidejű rendelése esetén különös körültekintéssel kell eljárni.

Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

Digoxin

Többszöri digoxin-adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.

Orális fogamzásgátlók

Az atorvasztatin orális fogamzásgátlóval történő egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának emelkedését idézte elő.

Warfarin

Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása, az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt időközönként. Ugyanígy kell eljárni az adag módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin-kezelés nem társult vérzéssel vagy a protrombinidő változásaival.

1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszerek hatása az atorvasztatin farmakokinetikájára

Egyidejűleg adott gyógyszer megnevezése és adagolási rendje	Atorvasztatin
Adag (mg)	AUC-arány&	Klinikai javaslat#
Glekaprevir 400 mg naponta egyszer / Pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig	10 mg naponta egyszer 7 napig	8,3	A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Tipranavir 500 mg naponta kétszer / Ritonavir 200 mg naponta kétszer, 8 napig (a 14-21. napokon)	40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon	9,4	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis	10 mg naponta egyszer, 28 napig	8,7
Telaprevir 750 mg 8 óránként, 10 napig	20 mg egyszeri adag	7,9
Lopinavir 400 mg naponta kétszer/Ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig	20 mg naponta egyszer, 4 napig	5,9	Nincs specifikus javaslat. Az Atorcombo 10 mg atorvasztatint tartalmaz.
Klaritromicin 500 mg naponta kétszer, 9 napig	80 mg naponta egyszer, 8 napig	4,5
Letermovir 480 mg naponta egyszer, 10 napig	20 mg, egyszeri adag	3,29	Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg‑ot letermovirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Szakvinavir 400 mg naponta kétszer/Ritonavir 300 mg naponta kétszer az 5-7. naptól, naponta kétszer 400 mg-ra emelve a 8. napon, 4-18. napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után	40 mg naponta egyszer, 4 napig	3,9	Nincs specifikus javaslat. Az Atorcombo 10 mg atorvasztatint tartalmaz.
Darunavir 300 mg naponta kétszer/Ritonavir 100 mg naponta kétszer, 9 napig	10 mg naponta egyszer, 4 napig	3,4
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 4 napig	40 mg egyszeri adag	3,3
Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer/Ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig	10 mg naponta egyszer, 4 napig	2,5
Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer, 14 napig	10 mg naponta egyszer, 4 napig	2,3
Boceprevir 800 mg naponta háromszor, 7 napig	40 mg egyszeri adag	2,3	Alacsonyabb kezdő adag és a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel való együttes alkalmazás esetén az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 20 mg‑ot.
Elbasvir 50 mg naponta egyszer / Grazoprevir 200 mg naponta egyszer, 13 napig	10 mg egyszeri adag	1,95	Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg‑ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Nelfinavir 1250 mg naponta kétszer, 14 napig	10 mg naponta egyszer, 28 napig	1,74	Nincs specifikus javaslat.
Diltiazem 240 mg naponta egyszer, 28 napig	40 mg, egyszeri adag	1,51	Az adagolás elkezdése vagy módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Grépfrútlé, 240 ml naponta egyszer*	40 mg, egyszeri adag	1,37	Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt.
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napig	40 mg egyszeri adag	1,35	Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 napig	10 mg, egyszeri adag	1,33	Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Rifampicin 600 mg naponta egyszer, 7 napig (együtt adva)	40 mg egyszeri adag	1,12	Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő együttes alkalmazása egyszerre, klinikai monitorozás mellett javasolt.
Rifampicin 600 mg naponta egyszer, 5 napig (szétválasztott adagok)	40 mg egyszeri adag	0,2
Fenofibrát 160 mg naponta egyszer, 7 napig	40 mg egyszeri adag	1,03	Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Cimetidin 300 mg naponta négyszer, 2 hétig	10 mg naponta egyszer, 2 hétig	1,00	Nincs specifikus javaslat.
Kolesztipol naponta kétszer 10 g, 24 hétig	Naponta egyszer 40 mg, 8 hétig	0,74**	Nincs specifikus javaslat.
Magnézium- és alumínium-hidroxid antacid szuszpenziók, 30 ml naponta négyszer, 17 napig	10 mg naponta egyszer, 4 hétig	0,66	Nincs specifikus javaslat.
Efavirenz 600 mg naponta egyszer, 14 napig	10 mg, 3 napig	0,59	Nincs specifikus javaslat.

^& Kezelési arányokat jelent (együttesen alkalmazva a gyógyszert plusz atorvasztatint vs. egyedül alkalmazva az atorvasztatint).

^# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban.

* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi metabolit AUC-értékének a 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 liter 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC-értékét 1,3-szeresére és az aktív (atorvasztatin és metabolitok) AUC-értékét emelte.

** Az arány egyetlen mintán alapul, amelyet 8–16 órával a bevételt követően vettek le.

2. táblázat: Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára

Atorvasztatin és adagolási rend	Egyidejűleg adott gyógyszer
Gyógyszer/Adag (mg)	AUC-arány&	Klinikai javaslat
80 mg naponta egyszer, 10 napig	Digoxin 0,25 mg naponta egyszer, 20 napig	1,15	A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell.
40 mg naponta egyszer, 22 napig	Orális fogamzásgátló, naponta egyszer 2 hónapig - noretindron 1 mg - etinilösztradiol 35 mikrogramm	1,28 1,19	Nincs specifikus javaslat.
80 mg naponta egyszer, 15 napig	* Fenazon, 600 mg egyszeri adag	1,03	Nincs specifikus javaslat.
10 mg, egyszeri adag	Tipranavir 500 mg naponta kétszer/ritonavir 200 mg naponta kétszer, 7 napig	1,08	Nincs specifikus javaslat.
10 mg, naponta egyszer, 4 napig	Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer, 14 napig	0,73	Nincs specifikus javaslat.
10 mg, naponta egyszer, 4 napig	Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig	0,99	Nincs specifikus javaslat.

^& Kezelési arányokat jelent (együttesen alkalmazva a gyógyszert plusz atorvasztatint vs. egyedül alkalmazva az atorvasztatint).

* Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Az Atorcombo ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Biztonságossága terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal történt intrauterin-expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésének hatása a primaer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.

A fenti okok miatt az Atorcombo nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az Atorcombo-kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).

Ha a terhesség a kezelés során derül ki, az Atorcombo-kezelést azonnal fel kell függeszteni.

Szoptatás

Az amlodipin kiválasztódik az anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. Nem ismert, hogy az atorvasztatin (és metabolitjai) kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok tejében mérthez (lásd 5.3 pont). A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt az Atorcombo-t szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont).

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkányokkal végzett kísérletben a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat az amlodipin/atorvasztatin fix kombinációval a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásainak megállapítására.

Az Atorcombo atorvasztatin komponense csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Mindazonáltal az Atorcombo amlodipin összetevőjének farmakodinámiás tulajdonságai alapján a szédülés potenciális előfordulását figyelembe kell venni a gépjárművezetés és a gépek kezelése során (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az amlodipin és az atrovasztatin fix kombinációjának biztonságosságát 1092, egyidejűleg hypertoniás és dyslipidaemiás betegeknél vizsgálták kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban. Az amlodipin és az atorvasztatin fix kombinációjával végzett klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg erre a kombinációra specifikus nemkívánatos eseményeket. A nemkívánatos események azok voltak, amelyeket előzőleg már jelentettek az amlodipinnel és/vagy az atorvasztatinnal kapcsolatban (lásd az adott nemkívánatos eseményt az alábbi táblázatban).

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a klinikai nemkívánatos események illetve a laboratóriumi eltérések miatt az amlodipinnel és atorvasztatinnal egyidejűleg kezelt betegeknek csak az 5,1%-a esetében kellett felfüggeszteni a kezelést, szemben a placebót kapó betegek körében megfigyelt 4,0%‑kal.

Az alábbi MedDRA szerint szervrendszerenként és gyakoriságok alapján felsorolt ‑ mellékhatások külön-külön vonatkoznak az amlodipinre és az atorvasztatinra:

Nagyon gyakori: ≥1/ 10

Gyakori: ≥1/ 100 – <1/ 10

Nem gyakori: ≥1/ 1000 – <1/ 100

Ritka: ≥1/ 10 000 ‑ <1/ 1 000

Nagyon ritka: <1/ 10 000

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg)

MedDRA szerinti szervrendszerek	Mellékhatások	Gyakoriság
Amlodipin	Atorvasztatin
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nasopharyngitis	-	Gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Leukopenia	Nagyon ritka	-
Thrombocytopenia	Nagyon ritka	Ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység	Nagyon ritka	Gyakori
Anaphylaxia	-	Nagyon ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypoglykaemia		Nem gyakori
Hyperglykaemia*	Nagyon ritka	Gyakori
Testtömeg-gyarapodás	Nem gyakori	Nem gyakori
Testtömegcsökkenés	Nem gyakori	-
Étvágytalanság	-	Nem gyakori
Pszichiátriai kórképek	Insomnia	Nem gyakori	Nem gyakori
Hangulatváltozások (köztük szorongás)	Nem gyakori	-
Rémálmok	-	Nem gyakori
Depresszió	Nem gyakori	Nem ismert
Zavartság	Ritka	-
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Somnolentia	Gyakori	-
	Szédülés	Gyakori	Nem gyakori
Fejfájás (különösen a kezelés megkezdésekor)	Gyakori	Gyakori
Tremor	Nem gyakori	-
Hypesthaesia, paresthaesia	Nem gyakori	Nem gyakori
Syncope	Nem gyakori
Hypertonia	Nagyon ritka	-
Perifériás neuropathia	Nagyon ritka	Ritka
Amnézia	-	Nem gyakori
Az ízérzékelés zavara	Nem gyakori	Nem gyakori
Extrapiramidális szindróma	Nem ismert	-
Myasthenia gravis	-	Nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Homályos látás	-	Nem gyakori
Látászavarok (köztük kettőslátás)	Gyakori	Ritka
Ocularis myasthenia	-	Nem ismert
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus	Nem gyakori	Nem gyakori
Halláscsökkenés	-	Nagyon ritka
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	Gyakori	-
Anginás fájdalom	Ritka	-
Myocardialis infarctus	Nagyon ritka	-
Arrhythmia (ezen belül bradycardia, kamrai tachycardia és pitvarfibrillatio)	Nem gyakori	-
Érbetegségek és tünetek	Kipirulás	Gyakori	-
Hypotonia	Nem gyakori	-
Vasculitis	Nagyon ritka	-
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Pharyngolaryngealis fájdalom	-	Gyakori
Epistaxis	-	Gyakori
Dyspnoe	Gyakori	-
Rhinitis	Nem gyakori	-
Köhögés	Nem gyakori	-
Interstitialis tüdőbetegség, különösen hosszú távú terápia esetén	-	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gingiva hyperplasia	Nagyon ritka	-
	Hányinger	Gyakori	Gyakori
Felső és alsó hasi fájdalom	Gyakori	Nem gyakori
Hányás	Nem gyakori	Nem gyakori
Dyspepsia	Gyakori	Gyakori
Megváltozott székletürítési szokások (beleértve a hasmenést és az obstipatiót)	Gyakori	-
Szájszárazság	Nem gyakori	-
Megváltozott ízérzékelés	Nem gyakori	-
Diarrhoea, obstipatio, flatulentia	-	Gyakori
Gastritis	Nagyon ritka	-
Pancreatitis	Nagyon ritka	Nem gyakori
Eructatio	-	Nem gyakori
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Hepatitis	Nagyon ritka	Nem gyakori
Cholestasis	-	Ritka
Májelégtelenség	-	Nagyon ritka
Sárgaság	Nagyon ritka	-
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Dermatitis bullosa, beleértve az erythema multiformét	Nagyon ritka	Ritka
	Quincke-oedema	Nagyon ritka	-
Erythema multiforme	Nagyon ritka	-
Alopecia	Nem gyakori	Nem gyakori
Purpura	Nem gyakori	-
Bőrelszíneződés	Nem gyakori	-
Pruritus	Nem gyakori	Nem gyakori
Bőrkiütés	Nem gyakori	Nem gyakori
Hyperhydrosis	Nem gyakori	-
Exanthema	Nem gyakori	-
Urticaria	Nem gyakori	Nem gyakori
Angioneuroticus oedema	Nagyon ritka	Ritka
Exfoliativ dermatitis	Nagyon ritka	-
Fényérzékenység	Nagyon ritka	-
Stevens–Johnson-szindróma	Nagyon ritka	Ritka
Toxicus epidermalis necrolysis	Nem ismert	Ritka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Ízületi duzzanat (beleértve a bokaduzzanatot)	Gyakori	Gyakori
	Arthralgia, myalgia (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Gyakori
Izomgörcsök, izomspasmus	Gyakori	Gyakori
Hátfájdalom	Nem gyakori	Gyakori
Nyakfájdalom	-	Nem gyakori
Végtagfájdalom	-	Gyakori
Az izmok fáradékonysága	-	Nem gyakori
Myositis (lásd 4.4 pont)	-	Ritka
Rhabdomyolysis, myopathia (lásd 4.4 pont)	-	Ritka
Tendinopathia, ritka esetekben ínszakadás	-	Ritka
Lupus-szerű szindróma	-	Nagyon ritka
Immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4 pontot)	-	Nem ismert (lásd 4.4 pont)
Izomszakadás	-	Ritka
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vizeletürítési rendellenesség, nocturia, fokozott vizeletürítési gyakoriság	Nem gyakori	-
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Impotencia	Nem gyakori	Nem gyakori
Gynecomastia	Nem gyakori	Nagyon ritka
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Ödéma	Nagyon gyakori	Nem gyakori
Perifériás ödéma	-	Nem gyakori
Fáradtságérzet	Gyakori	Nem gyakori
Mellkasi fájdalom	Nem gyakori	Nem gyakori
Asthenia	Gyakori	Nem gyakori
Fájdalom	Nem gyakori	-
Rossz közérzet	Nem gyakori	Nem gyakori
Láz	-	Nem gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	GPT (ALAT), GOT (ASAT) májenzimszint-emelkedés (leginkább cholestasisnak megfelelő)	Nagyon ritka	Gyakori
Emelkedett CK-szint a vérben (lásd 4.4 pont)	-	Gyakori
Fehérvérsejtek a vizeletben	-	Nem gyakori

* Diabetes mellitusról számoltak be bizonyos sztatinokkal kapcsolatban: a gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, illetve hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Atorcombo humán túladagolásáról nincs információ.

Amlodipin

Az amlodipin esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre embernél előfordult szándékos túladagolásról. A nagyfokú túladagolás túlzott perifériás értágulathoz és valószínűleg reflex tachycardiához vezethet. Kifejezett és feltehetően tartós szisztémás hypotóniáról ‑ beleértve a halálos kimenetelű sokkot is ‑ számoltak be. Bármely amlodipin‑túladagolás következtében kialakult hypotonia kardiológiai intenzív osztályon végzett monitorozást igényel. Érszűkítő segíthet az értónus és a vérnyomás helyreállításában. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin‑túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin-túladagolás esetében nem áll rendelkezésre specifikus kezelés. Amennyiben túladagolás fordul elő, a beteget tüneti terápiában kell részesíteni és szükség szerint támogató kezeléseket kell végezni. Monitorozni kell a májfunkciót és a szérum CK-értékeket. Mivel a hatóanyag jelentős mértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a hemodialízis várhatóan nem növeli jelentős mértékben az atorvasztatin clearance-ét.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-gátlók, egyéb kombinációk (atorvasztatin és amlodipin), ATC kód: C10B X03

Az Atorcombo kettős hatásmechanizmussal rendelkezik: az amlodipin dihidropiridin-típusú kalcium‑antagonista (kalciumion-antagonista vagy lassú kalciumcsatorna-gátló) és az atorvasztatin HMG‑CoA‑reduktáz-gátló hatásával. Az Atorcombo amlodipin összetevője gátolja a kalciumionok sejtmembránon át az erek simaizomsejtjeibe és a szívizomsejtekbe történő beáramlását. Az Atorcombo atorvasztatin összetevője a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív gátlója. Ez az a sebesség‑meghatározó enzim, amely a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A-t mevalonáttá alakítja, mely utóbbi a szterolok, köztük a koleszterin prekurzora.

Az Atorcombo esetében az amlodipin-monoterápiához képest nem figyelték meg az amlodipin összetevő szisztolés vérnyomásra gyakorolt hatásának változását.

Ugyanígy az Atorcombo esetében az atorvasztatin-monoterápiához képest nem figyelték meg az atorvasztatin összetevő LDL-koleszterinszintre gyakorolt hatásának változását.

Az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) olyan randomizált, 2×2 faktoriális elrendezésű tanulmány, amelyben két antihipertenzív kezelést hasonlítottak össze összesen 19 257 betegnél (vérnyomáscsökkentő ág – ASCOT-BPLA), továbbá az azt kiegészítő 10 mg-os atorvasztatin‑kezelésnek a fatális és nem-fatális coronaria eseményekre kifejtett hatását vizsgálták a placebóhoz képest (lipidcsökkentő ág - ASCOT-LLA) 10 305 betegnél.

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos (ASCOT-LLA) vizsgálatban értékelték az atorvasztatinnak a halálos és nem-halálos kimenetelű coronaria eseményekre gyakorolt hatását 10 305 hypertoniás, 40‑79 éves beteg bevonásával, akiknek kórtörténetében nem szerepelt myocardialis infarctus, angina miatti kezelés, és az összkoleszterinszint (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden beteg legalább 3 előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkezett az alábbiak közül: férfi nem, életkor (≥ 55 év), dohányzás, diabetes mellitus, korai coronaria-betegség előfordulása elsőfokú rokonoknál, összkoleszterin/HDL ≥ 6, perifériás érbetegség, balkamra-hypertrophia, cerebrovascularis esemény a kórtörténetben, specifikus EKG-rendellenességek, proteinuria/albuminuria.

A betegek amlodipin- (5‑10 mg) vagy atenolol-alapú antihipertenzív kezelésben részesültek. A kitűzött vérnyomás (BP) értékeket (< 140/90 Hgmm a nem diabeteses, illetve < 130/80 Hgmm a diabeteses betegeknél) elérése érdekében a kezelést az amlodipin-csoportban perindoprillal (4‑8 mg) lehetett kiegészíteni, az atenolol-csoportban bendroflumetiazid-káliummal (1,25‑2,5 mg). A harmadik vonalbeli kezelés mindkét csoportban doxazozin retard (4‑8 mg) volt. Az atorvasztatin-csoportban 5168 beteg volt (2584 beteg kapott amlodipint és 2584 beteg atenololt). A placebocsoportba 5137 beteget vontak be (2554 beteg kapott amlodipint és 2583 beteg atenololt).

A halálos kimenetelű coronaria-betegség és a nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus által alkotott összetett elsődleges végpontot nézve, az amlodipin+atorvasztatin kombináció alkalmazása a kockázat szignifikáns csökkenését eredményezte:

• 53%-kal csökkent (95%-os CI: 31%-tól 68%-ig, p < 0,016) összehasonlítva az amlodipin+placebo kombinációval;

• 39%-kal csökkent (95%-os CI: 8%-tól 59%-ig, p < 0,016) összehasonlítva az atenolol+atorvasztatin kombinációval.

A vérnyomás mindkét kezelési csoportban szignifikánsan csökkent, és szignifikánsan nagyobb mértékben az atorvasztatinnal kiegészített amlodipin-alapú kezelési csoportban, mint az atenolol-alapú atorvasztatinnal kiegészített csoportban (-26,5/-15,6 Hgmm a -24,7/-13,6 Hgmm-el szemben). A két csoport közötti különbségekre vonatkozó p-értékek 0,0036 (SBP) és < 0,0001 (DBP) voltak.

Az ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) klinikai vizsgálat:

Az ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), azaz a vérnyomás- és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében elnevezésű randomizált, kettős vak tanulmányt azért végezték, hogy az enyhe, illetve közepesen súlyos hypertonia első vonalbeli terápiájaként összehasonlítsák az amlodipin, illetve a lizinopril hatásait a klórtalidonéval.

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb magas vérnyomásos beteget randomizáltak és állapotukat átlagban 4,9 évig követték. A betegeknek legalább még egy coronaria-betegségre hajlamosító rizikófaktoruk volt: köztük korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy más dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2‑es típusú diabetes mellitus (36,1%), HDL-koleszterinszint < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy cardialis UH-gal diagnosztizált balkamra‑hypertrophia (20,9%), illetve jelenlegi dohányzás (21,9%).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-eredetű szívbetegség vagy a nem-halálos myocardialis infarctus által alkotott összetett végpont volt. Az amlodipin-csoportban a betegek 11,3%‑ában következett be az elsődleges végpont, szemben a klórtalidon-csoport 11,5%-ával (RR: 0,98; 95%-os CI: 0,90–1,07; p = 0,65).

Másodlagos végpontok közt:

• az összmortalitási ráta a klórtalidon-csoportban 17,3%, míg az amlodipin-csoportban 16,8% volt (amlodipin versus klórtalidon RR: 0,96; 95%-os CI: 0,89–1,02; p = 0,20);

• a szívelégtelenség incidenciája (egy kombinált cardiovascularis végpont egyik összetevője) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz képest (10,2% vs. 7,7%, RR: 1,38; 95%-os CI: 1,25–1,52; p < 0,001).

A tanulmány nem mutatta ki egyik gyógyszer előnyösebb voltát sem az elsődleges végpontban. Az eredmények utólagosan elvégzett analízise azt mutatta, hogy az amlodipin a klórtalidonhoz képest hasonló mértékben csökkenti a halálos kimenetelű coronaria-betegségek és a nem-halálos myocardialis infarctusok összesítéséből képzett elsődleges végpontot, valamint a másodlagos végpontként vizsgált összmortalitást.

A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transiens ischaemiás attack - TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (coronary heart disease - CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21‑92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL‑szint 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL-C-szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl), míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/l) volt. Az utánkövetési periódus középértéke 4,9 év volt.

A napi 80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette a halálos vagy nem-halálos stroke, mint elsődleges végpont kockázatát (kockázati arány: 0,85; 95%-os Cl: 0,72‑1,00; p = 0,05, illetve 0,84; 95,5%-os Cl: 0,71‑0,99; p = 0,03). Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366).

Egy post-hoc értékelésben a 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) a placebocsoporttal összehasonlítva.

• A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány: 4,06; 95%-os CI: 0,84‑19,57), és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány: 1,64; 95%-os CI: 0,27‑9,82).

• A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris infarctus fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; kockázati arány: 4,99; 95%-os CI: 1,71‑14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; kockázati arány: 0,76; 95%-os CI: 0,57‑1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infarctuson átesettek körében.

A korábban haemorrhagiás stroke-on átesett betegeknél az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/708) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesettek körében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az amlodipin és az atorvasztatin fix kombinációjára vonatkozó adatok

Per os alkalmazást követően két elkülönülő plazma csúcskoncentrációt figyeltek meg. Az első, amely a gyógyszer bevétele után 1‑2 órával jelentkezett, az atorvasztatinhoz rendelhető, míg a másik, amelyik a gyógyszer adagolását 6‑12 órával követte, az amlodipinhez rendelhető. Az amlodipinnek és az atorvasztatinnak a fix kombináció esetén mért felszívódási aránya és mennyisége (biohasznosulás) nem különbözik szignifikánsan a hatóanyagoknak az amlodipint illetve atorvasztatint külön-külön tartalmazó tabletták egyidejű bevételét követően mért biohasznosulásától.

Az amlodipin és atorvasztatin fix kombinációjából származó amlodipin biohasznosulását az étkezés nem befolyásolta. Bár a táplálék kb. 32%‑kal csökkentette az amlodipin és atorvasztatin fix kombinációjából származó atorvasztatin felszívódási arányát és 11%-kal a felszívódott mennyiséget, a C_max és az AUC értékelése alapján a táplálék hasonló plazmakoncentráció-csökkenést eredményezett az atorvasztatin esetében anélkül, hogy csökkent volna az LDL-koleszterinszintre gyakorolt hatás (lásd lentebb).

Amlodipinre vonatkozó adatok

Felszívódás:

Az önmagában, per os alkalmazott amlodipin terápiás dózisai esetében, a bevétel után 6‑12 órával jelentkeznek a plazma csúcskoncentrációk. Az abszolút biohasznosulás becsült értéke 64‑80%. Az amlodipin biohasznosulását táplálék jelenléte nem befolyásolja.

Eloszlás:

Amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatokban, hypertoniás betegek esetében, a gyógyszer vérben keringő mennyiségének kb. 97,5%-a kötődött plazmafehérjékhez. Az eloszlási térfogat kb. 21 l/kg.

Biotranszformáció:

Az amlodipin nagyon jelentős mértékben (kb. 90%-ban) a májban történő metabolizmus során inaktív metabolitokká alakul.

Elimináció:

Az amlodipin plazmából történő kiürülése kétfázisú, a terminális eliminációs felezési idő kb. 30‑50 óra. Az egyensúlyi plazmaszint 7–8 napos folyamatos gyógyszerszedést követően alakul ki. A vizeletbe 10%-ban változatlan amlodipin és 60%-ban metabolitok választódnak ki.

Atorvasztatinra vonatkozó adatok

Felszívódás

Az atorvasztatin gyorsan felszívódik, maximális plazmakoncentrációja 1‑2 órán belül alakul ki. Az abszorpció mértéke az atorvasztatin dózisával arányosan növekszik. Az atorvasztatin (anyavegyület) abszolút biohasznosulása kb. 12%, míg a szisztémásan fennálló HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulást a tápcsatorna nyálkahártyájában végbemenő preszisztémás clearence-nek és/vagy a májban zajló first-pass metabolizmusnak tulajdonítják. Bár a táplálék kb 25%-kal csökkenti a gyógyszerfelszívódás arányát és 9%-kal a felszívódott mennyiséget a C_max és AUC értékelése alapján, az LDL-koleszterinszint csökkenésének mértéke hasonló, akár táplálékkal, akár anélkül történik az atorvasztatin bevétele. Az esti gyógyszeradagolást követően az atorvasztatin plazmakoncentrációi alacsonyabbak (a C_max és az AUC kb. 30%-kal), mint a reggeli bevételt követően. Ugyanakkor az LDL‑koleszterinszint csökkenése azonos mértékű, függetlenül attól, hogy melyik napszakban történik a gyógyszerszedés.

Eloszlás

Az atorvasztatin átlagos eloszlási térfogata kb. 381 liter. Az atorvasztatin ≥ 95%-os arányban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az atorvasztatin nagymértékben metabolizálódik orto- és parahidroxilált származékokká, valamint különféle béta-oxidációs termékekké. In vitro az orto- és parahidroxilált metabolitok HMG‑CoA‑reduktázt gátló hatása azonos az atorvasztatinéval. A keringő HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás mintegy 70%-a tulajdonítható az aktív metabolitoknak.

Elimináció

Az atorvasztatin és metabolitjai elsősorban az epével eliminálódnak a májban és/vagy a májon kívül történt metabolizációt követően. Ugyanakkor a hatóanyag nem vesz részt jelentős mértékű enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos humán plazma eliminációs felezési ideje kb. 14 óra, de a HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje, az aktív metabolitok hatása miatt, 20‑30 óra. Per os bevételt követően az atorvasztatin dózisának kevesebb, mint 2%-a mutatható ki a vizeletben.

Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe clearance-ét.

Amlodipin és atorvasztatin speciális betegcsoportokban

Idősek

Az amlodipin plazma csúcskoncentrációjának eléréséhez szükséges időtartam időskorban hasonló a fiatalabb személyek esetében tapasztalthoz. Az amlodipin-clearance idős betegek körében gyakorta csökken, amelynek következtében emelkedik az AUC és az eliminációs felezési idő. Az AUC és az eliminációs felezési idő növekedése pangásos szívelégtelenség esetén a vizsgált beteg-korcsoportban vártnak megfelelő volt.

Az atorvasztatin plazmakoncentrációk magasabbak voltak (a C_max kb. 40%-kal, az AUC kb. 30%-kal) egészséges idős személyekben (életkor ≥ 65 év), mint fiatal felnőttek esetében. A klinikai adatok bármely atorvasztatin dózisnál nagyobb LDL-csökkenést mutatnak az idős populációban, mint a fiatal felnőttek körében (lásd 4.4 pont).

Nem

Nőknél az atorvasztatin plazmakoncentrációk különböznek (a C_max kb. 20%-kal magasabb és az AUC 10%-kal alacsonyabb) a férfiaknál mért értékektől. E különbségeknek nem volt klinikai jelentőségük, nem eredményeztek a férfiak és a nők között klinikailag jelentős eltéréseket a lipidekre gyakorolt hatásokban.

Vesekárosodás

Vesekárosodás nem befolyásolja jelentősen az amlodipin farmakokinetikáját. Az amlodipin nem dializálható. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknek adható a szokásos amlodipin kezdő dózis.

Atorvasztatinnal végzett vizsgálatokban a vesebetegségnek nem volt hatása a plazmakoncentrációkra, illetve az atorvasztatin LDL-koleszterinszintre gyakorolt hatására, így a veseműködés zavara esetén nem szükséges az atorvasztatin dózisának módosítása.

Májkárosodás

Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében az amlodipin clearence-e csökkent, amelynek következtében az AUC kb. 40-60%-kal emelkedett. Az atorvasztatin-kezelésre adott terápiás válasz közepesen súlyos, illetve súlyos májműködési zavarban nem változik, de a gyógyszer-expozíció jelentősen fokozódik. Krónikus alkoholos eredetű májbetegségben (Childs-Pugh B) az atorvasztatin plazmakoncentrációi jelentősen emelkedettek (a C_max kb. 16-szoros, míg az AUC 11-szeres mértékben).

SLCO1B1 polimorfizmus

Minden HMG-CoA-reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 traszporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó következmények nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az amlodipin és az atorvasztatin fix kombinációjával nem végeztek nem-klinikai vizsgálatokat. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Amlodipinnel végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatokban patkányokon az ellés időtartamának meghosszabbodását és nagyobb perinatalis mortalitást figyeltek meg.

Az atorvasztatin patkányokban (in vitro és in vivo) nem volt genotoxikus vagy karcinogén. Egy egereken végzett 2 éves tanulmányban a legnagyobb vizsgált dózisnál – amely esetében a szisztémás expozíció az AUC (0-24) alapján 6–11-szer magasabb volt a legnagyobb humán dózisnál – hímekben hepatocellularis adenoma, míg nőstényekben hepatocellularis carcinoma nagyobb incidenciáját tapasztalták. Állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a HMG-CoA-reduktázt gátlók az embryo és a foetus fejlődését befolyásolhatják. Vemhes patkányok atorvasztatin-kezelésekor 20 mg/ttkg/nap adagolásnál (klinikai szisztémás expozíció) az utódok fejlődésének késleltetését és csökkent postnatalis túlélést figyeltek meg. Patkányok anyatejében a plazmáéhoz hasonló atorvasztatin- és aktív metabolit‑koncentrációkat mértek. 175, illetve 225 mg/ttkg/nap adagolásnál az atorvasztatin nem volt hatással a hím, illetve nőstény állatok fertilitására, illetve nem mutatott teratogén hatást.

Reproduktív toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva, mg/ttkg-ra vonatkoztatva.

Fertilitás károsodása

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m² alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységre gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon (FSH) és tesztoszteron szintje, valamint a spermium sűrűsége, illetve az érett spermiumok számának és a Sertoli-sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m² alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Poliszorbát 80

Kalcium-karbonát

Kroszkarmellóz-nátrium

Hidroxipropil-cellulóz

Mikrokristályos cellulóz

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Magnézium-sztearát

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Filmbevonat (Atorcombo 5 mg/10 mg filmtabletta:):

Hipromellóz 6 cp

Titán-dioxid (E171)

Talkum

Propilénglikol (E1520)

Filmbevonat (Atorcombo 10 mg/10 mg filmtabletta:):

Polivinil-alkohol

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3000

Talkum

Indigókármin (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC//Al-fólia): 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 90 db vagy 100 db filmtabletta dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharma-Regist Kft., 1051 Budapest, Október 6. utca 7. IV/404., Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Atorcombo 5 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-22522/01 10×

OGYI-T-22522/02 14×

OGYI-T-22522/03 20×

OGYI-T-22522/04 28×

OGYI-T-22522/05 30×

OGYI-T-22522/06 50×

OGYI-T-22522/07 56×

OGYI-T-22522/08 60×

OGYI-T-22522/09 90×

OGYI-T-22522/10 100×

Atorcombo 10 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-22522/11 10×

OGYI-T-22522/12 14×

OGYI-T-22522/13 20×

OGYI-T-22522/14 28×

OGYI-T-22522/15 30×

OGYI-T-22522/16 50×

OGYI-T-22522/17 56×

OGYI-T-22522/18 60×

OGYI-T-22522/19 90×

OGYI-T-22522/20 100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. július 29.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. február 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. május 14.