1. A GYÓGYSZER NEVE

Atoris 10 mg filmtabletta

Atoris 20 mg filmtabletta

Atoris 30 mg filmtabletta

Atoris 40 mg filmtabletta

Atoris 60 mg filmtabletta

Atoris 80 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Atoris 10 mg filmtabletta:

10 mg atorvasztatin, atorvasztatin-kalcium formájában, filmtablettánként.

Atoris 20 mg filmtabletta:

20 mg atorvasztatin, atorvasztatin-kalcium formájában, filmtablettánként.

Atoris 30 mg filmtabletta:

30 mg atorvasztatin, atorvasztatin-kalcium formájában, filmtablettánként.

Atoris 40 mg filmtabletta:

40 mg atorvasztatin, atorvasztatin-kalcium formájában, filmtablettánként.

Atoris 60 mg filmtabletta:

60 mg atorvasztatin, atorvasztatin-kalcium formájában, filmtablettánként.

Atoris 80 mg filmtabletta:

80 mg atorvasztatin, atorvasztatin-kalcium formájában, filmtablettánkén.

Ismert hatású segédanyag:

	10 mg filmtabletta	20 mg filmtabletta	30 mg filmtabletta	40 mg filmtabletta	60 mg filmtabletta	80 mg filmtabletta
Laktóz	54,05 mg	108,1 mg	167,35 mg	216,2 mg	334,72 mg	446,29 mg

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta:

Atoris 10 mg filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború, filmbevonatú tabletta.

Atoris 20 mg filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború, filmbevonatú tabletta.

Atoris 30 mg filmtabletta: fehér, kerek, enyhén domború, metszett élű, filmbevonatú tabletta.

Atoris 40 mg filmtabletta: fehér, kerek, enyhén domború, metszett élű, filmbevonatú tabletta.

Atoris 60 mg filmtabletta: fehér, ovális, mindkét oldalán domború, filmbevonatú tabletta.

Atoris 80 mg filmtabletta: fehér, kapszula formájú, mindkét oldalán domború, filmbevonatú tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia

Az Atoris a diéta kiegészítéseként az emelkedett összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, apolipoprotein‑B- és trigliceridszint csökkentésére javallt primaer hypercholesterinaemiában, ideértve a familiaris hypercholesterinaemiát (heterozygota forma) vagy kombinált (kevert) hyperlipidaemiában (megfelel a Fredrickson-féle felosztás szerinti IIa. és IIb. típusnak) szenvedő felnőtteknél, serdülőknél, 10 éves és idősebb gyermekeknél, ha a diétára és az egyéb, nem gyógyszeres kezelésekre adott válasz nem megfelelő.

Az Atoris javallt még a homozygota familiaris hyperholesterinaemiás felnőttek összkoleszterin- és LDL-koleszterinszintjének csökkentésére, az egyéb lipidszint-csökkentő kezelések (pl. LDL‑apheresis) kiegészítéseként, vagy ha ezek a kezelések nem állnak rendelkezésre.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Cardiovascularis események prevenciója olyan felnőtt betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény bekövetkezését magas kockázatúnak becsülték (lásd 5.1 pont), az egyéb kockázati tényezők korrekciója mellett adjuváns kezelésként.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Atoris alkalmazása előtt a betegnek standard koleszterinszint-csökkentő diétát kell előírni, amit az Atoris-kezelés ideje alatt is folytatnia kell.

Az adagolást egyénenként, a kiindulási LDL-koleszterinszint, a kezelés célja és a beteg kezelésre adott válasza alapján kell meghatározni.

Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 10 mg. Az adagolást 4 hetes, vagy hosszabb időközönként kell módosítani. A maximális napi adag egyszer 80 mg.

Primaer hypercholesterinaemia és kombinált (kevert) hyperlipidaemia

A betegek többsége naponta egyszer 10 mg Atoris-szal eredményesen kezelhető. A kezelés eredménye 2 héten belül mutatkozik, de a maximális terápiás válasz általában 4 hét alatt érhető el. A válasz tartós kezelés alatt is megtartott.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

A kezelést naponta egyszer 10 mg Atoris-szal kell kezdeni. Az adagot egyénenként kell megállapítani és 4 hetes időközönként kell módosítani, napi 40 mg eléréséig. Ezt követően az adag legfeljebb napi egyszer 80 mg-ig növelhető vagy a napi egyszer 40 mg atorvasztatin epesavkötő ioncserélő gyantával kombinálható.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

A rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont).

Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az atorvasztatin adagja naponta 10‑80 mg (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatint egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL-apheresis) kiegészítéséként, vagy ilyen kezelések hiányában kell alkalmazni.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

A primer prevenciós vizsgálatokban az adag napi 10 mg volt. A jelenlegi ajánlásoknak megfelelő (LDL‑) koleszterinszint eléréséhez magasabb adagokra lehet szükség.

Vesekárosodás

Az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél az Atorist óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Atoris kontraindikált aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Alkalmazás időseknél

Az ajánlott adagokat alkalmazó 70 évnél idősebb betegeknél a gyógyszer hatásossága és biztonságossága hasonló az átlagpopulációban megfigyelthez.

Gyermekek

Hypercholesterinaemia

Gyermekgyógyászati alkalmazását kizárólag olyan orvos végezheti, aki jártas a hyperlipidaemiás gyermekek kezelésében, és a betegeket a betegség lefolyásának értékelése érdekében rendszeresen újra meg tudja vizsgálni.

10 éves vagy idősebb betegeknél az atorvasztatin javasolt kezdő adagja napi 10 mg, amit napi 20 mg‑ra lehet emelni. Gyermekgyógyászati betegeknél az adag emelését az adott beteg egyéni válaszreakciójától és a tolerabilitástól függően kell végezni. A 20 mg-nál nagyobb adagokkal – ami kb. 0,5 mg/ttkg-nak felel meg – kezelt gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó biztonságossági adatok korlátozottak.

A 6 és 10 éves kor közötti gyermekekkel szerzett tapasztalatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). Az atorvasztatin 10 éves kor alatti gyermekek kezelésére nem javallt.

Az alkalmazás módja

Az Atoris per os alkalmazandó. Az atorvasztatin napi adagja egyszerre, bármely napszakban étkezéskor vagy attól függetlenül adható.

4.3 Ellenjavallatok

Az Atoris kontraindikált azoknál a betegeknél:

• akiknél a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység áll fenn,

• akiknél aktív májbetegség áll fenn, vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normál érték felső határának háromszorosát,

• terhesség alatt, szoptatás során és azoknál a fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májra gyakorolt hatások

A kezelés megkezdése előtt és ezután szabályos időközönként májfunkciós teszteket kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós teszteket kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzaminázértékek tartósan meghaladják a normál érték felső határának 3‑szorosát, adagcsökkentés vagy az Atoris‑kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont).

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Az Atoris alkalmazása óvatosságot igényel azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel.

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” elnevezésű vizsgálat

A stroke altípusainak post-hoc analízise szerint szívkoszorúér-betegségben nem szenvedő betegeknél, akik a közelmúltban stroke-on vagy TIA-n (transient ischemic attack) estek át, a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél a placebót kapókkal összehasonlítva. Megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80 mg atorvasztatin adásának kockázat és haszon aránya bizonytalan az előzőleg haemorrhagiás stroke-on átesett betegeknél, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát figyelembe kell venni a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont).

Vázizomzatra gyakorolt hatások

Az atorvasztatin, mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ritkán hatással lehet a vázizomrendszerre, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, melyek akár rhabdomyolysissé fokozódhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet fenyegető állapot, amit jelentős kreatin-kináz (CK) szintemelkedés (a normál érték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, ami veseelégtelenséghez vezethet.

A terápia megkezdése előtt

Az atorvasztatint körültekintéssel kell alkalmazni rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállásakor. Az alábbi esetekben a sztatin-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK-szintet:

• vesekárosodás

• hypothyreosis

• öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben

• sztatin vagy fibrát okozta muscularis toxicitás előfordulása a kórelőzményben

• májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben

• időseknél (70 éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége

• olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakciók (lásd 4.5 pont) és speciális populációkban, beleértve a genetikai szubpopulációkat (lásd 5.2 pont)

Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt.

Ha a CK-szint jelentős mértékben (a normál érték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett a kezelés kezdetekor, a kezelést nem szabad megkezdeni.

Kreatin-kináz mérése

A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK‑növekedést kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezek a körülmények megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben a CK-szint jelentős mértékben (a normál érték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett az alapvizitkor, az értéket 5‑7 nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell.

A kezelés alatt

• Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, -görcsöket, vagy -gyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rosszullét vagy láz kíséri.

• Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek az atorvasztatin-kezelés során, a betegek CK-szintjét ellenőrizni kell. Amennyiben a CK-szint jelentős mértékben (a normál érték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést abba kell hagyni.

• Amennyiben az izomzattal kapcsolatos tünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normál érték felső határának 5‑szörösét.

• Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint normalizálódik, az atorvasztatin-terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatin-terápia kezdése megfontolható a legalacsonyabb adag mellett, szoros monitorozással.

• Az atorvasztatin-kezelést meg kell szakítani, ha a CK-aktivitás klinikailag jelentős mértékben (a normál érték felső határának 10‑szeresét meghaladó mértékben) emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni, ill. feltételezni.

• Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.

Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel

A rhabdomyolysis kockázata emelkedett, amikor az atorvasztatint egyéb gyógyszerekkel adják együtt, melyek emelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint a CYP3A4 vagy a transzportproteinek erős gátlói (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, sztiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV-proteáz-gátlók beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav-származékok, boceprevir, eritromicin, niacin, ezetimib, telaprevir és a tipranavir/ritonavir kombinációjának egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett.

Azokban az esetekben, ahol ezeknek, a gyógyszereknek az atorvasztatinnal egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá erős CYP3A4-gátlók esetében meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont).

Az atorvasztatint tilos együtt adni szisztémás fuzidinsav-készítményekkel, vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követő 7 napon belül alkalmazni. Azon betegek esetében, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása nélkülözhetetlen, a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani a sztatin-kezelést. Fuzidinsav és sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél (néhány esetben végzetes) rhabdomyolysisről számoltak be (lásd 4.5 pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha bármiféle tünetet (izomgyengeséget, -fájdalmat vagy nyomásérzékenységet) tapasztalnak.

A sztatin-kezelés a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal kezdhető újra.

Kivételes körülmények között, ha a fuzidinsav hosszan tartó szisztémás alkalmazása szükséges (pl. súlyos fertőzések kezelése céljából), eseti alapon megfontolandó az atorvasztatin és a fuzidinsav egyidejű adása, ami azonban szoros orvosi felügyelet igényel.

Gyermekek

A fejlődésre vonatkozóan biztonságosságát a gyermekgyógyászati populációban nem állapították meg (lásd 4.8 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Néhány sztatin alkalmazása során interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.8 pont). A tünetek között dyspnoe, száraz köhögés, és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, súlyvesztés, láz) szerepel. Amennyiben a betegnél feltételezhetően interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin-terápiát abba kell hagyni.

Segédanyagok

Az Atoris laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, laktóz‑intoleranciában vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, és a transzportfehérjék, pl. a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 egyik szubsztrátja. A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, ilyenek például a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.4 pont).

CYP3A4‑inhibítorok

Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, sztiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV-proteáz-inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, akkor az atorvasztatin alacsonyabb kezdő és maximális adagban történő adását kell mérlegelni, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális adagjának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően.

CYP3A4-induktorok

Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl.efavirenz, rifampicin, lyukaslevelű orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.

Transzportfehérje-inhibitorok

A transzportfehérjék inhibitorai (pl. a ciklosporin) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

Gemfibrozil/fibrinsav-származékok

A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Ezetimib

Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.

Kolesztipol

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (mintegy 25%‑kal), amikor a kolesztipolt az Atoris-szal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az Atoris és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.

Fuzidinsav

A szisztémás fuzidinsav-készítmények és sztatinok egyidejű adása fokozhatja a myopathia (pl. rhabdomyolysis) kockázatát. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (legyen az farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mind a kettő) egyelőre nem ismert. Az ezzel a kombinációval kezelt betegeknél rhabdomyolysisről számoltak be (néhány haláleset is történt).

Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, annak teljes időtartamára fel kell függeszteni az atorvasztatin terápiát. Lásd még 4.4 pont.

Kolchicin

Annak ellenére, hogy nem végeztek atorvasztatinnal és kolchicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha atorvasztatin kolchicinnel együtt kerül felírásra.

Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerekre gyakorolt hatása

Digoxin

Többszöri digoxin adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.

Orális fogamzásgátlók

Az Atoris és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinil-ösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő.

Warfarin

Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni, az adag módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin kezelés nem társult vérzéssel vagy eltérésekkel a protrombinidőben.

1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Egyidejűleg adott gyógyszer és adagolási rend	Atorvasztatin
Adag (mg)	Az AUC változása&	Klinikai javaslat#
Naponta kétszer 500 mg tipranavir / naponta kétszer 200 mg ritonavir, 8 napig (a 14‑21 napokon)	40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon	9,4-szeres ↑	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg‑ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
8 óránként 750 mg telaprevir, 10 napon át	20 mg egyszeri adag	7,9-szeres ↑
Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis	Naponta egyszer 10 mg, 28 napig	8,7-szeres ↑
Naponta kétszer 400 mg lopinavir / naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig	Naponta egyszer 20 mg, 4 napig	5,9-szeres ↑	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg‑ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Naponta kétszer 500 mg klaritromicin, 9 napig	Naponta egyszer 80 mg, 8 napig	4,4-szeres ↑
Szakvinavir naponta kétszer 400 mg / ritonavir (naponta kétszer 300 mg az 5‑7 naptól, a 8.  napon naponta kétszer 400 mg-ra emelve), 5‑18 napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után	Naponta egyszer 40 mg, 4 napig	3,9-szeres ↑	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg‑ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Naponta kétszer 300 mg darunavir / naponta kétszer 100 mg ritonavir, 9 napig	Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	3,3-szeres ↑
Naponta egyszer 200 mg itrakonazol, 4 napig	40 mg, egyszeri adag	3,3-szeres ↑
Naponta kétszer 700 mg fozamprenavir / naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig	Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	2,5-szeres ↑
Naponta kétszer 1400 mg fozamprenavir, 14 napig	Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	2,3-szeres ↑
Naponta kétszer 1250 mg nelfinavir, 14 napig	Naponta egyszer 10 mg, 28 napig	1,7-szeres↑ ^	Nincs specifikus javaslat.
Grépfrútlé, 240 ml, naponta egyszer *	40 mg, egyszeri adag	37%-os ↑	Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt.
Naponta egyszer 240 mg diltiazem, 28 napig	40 mg, egyszeri adag	51%-os ↑	Az adagolás elkezdése vagy módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Naponta négyszer 500 mg eritromicin, 7 napig	10 mg, egyszeri adag	33% ↑ ^	Alacsonyabb maximális adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt
10 mg amlodipin, egyszeri adag	80 mg, egyszeri adag	18%-os ↑	Nincs specifikus javaslat.
Naponta négyszer 300 mg cimetidin, 2 hétig	Naponta egyszer 10 mg, 2 hétig	kevesebb mint 1%‑os ↓ ^	Nincs specifikus javaslat.
Magnézium- és alumínium‑hidroxid antacid szuszpenziók, naponta négyszer 30 ml, 2 hétig	Naponta egyszer 10 mg, 4 hétig	35%-os ↓^	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 600 mg efavirenz, 14 napig	10 mg, 3 napig	41%-os ↓	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 600 mg rifampicin, 7 napig (együtt adva)	40 mg, egyszeri adag	30%-os ↑	Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő együttes alkalmazása egyszerre, klinikai monitorozás mellett javasolt.
Naponta egyszer 600 mg rifampicin, 5 napig (szétválasztott adagok)	40 mg, egyszeri adag	80%-os ↓
Naponta kétszer 600 mg gemfibrozil, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	35%-os ↑	Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Naponta egyszer 160 mg fenofibrát, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	3%-os ↑	Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Naponta háromszor 800 mg boceprevir, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	2,3-szoros ↑	Alacsonyabb kezdő dózis és a betegek klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel való együttes alkalmazás esetén az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 20 mg‑ot.

^& „x”-szeres változásban megadott értékek az egyidejű alkalmazás és önmagában az atorvasztatin alkalmazása közötti egyszerű arányszám (azaz 1-szeres = nincs változás). A %-os változásként megadott adat az atorvasztatin önmagában való alkalmazásához képesti relatív %-os különbséget jelenti (azaz 0% = nincs változás).

^# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban.

* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi-metabolit AUC-jének a 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 l 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére emelte és az aktív atorvasztatin és metabolitok AUC-jét szintén emelte.

^ Összes, atorvasztatin-ekvivalens aktivitás

A „↑” növekedést, a „↓” csökkenést jelez.

2. táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Atorvasztatin és adagolási rend	Egyidejűleg adott gyógyszer
Gyógyszer/Adag (mg)	Az AUC változása&	Klinikai javaslat
Naponta egyszer 80 mg, 10 napig	Naponta egyszer 0,25 mg digoxin, 20 napig	15%-os ↑	A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell.
Naponta egyszer 40 mg, 22 napig	Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapig - 1 mg noretindron - 35 μg etinil-ösztradiol	28%-os ↑ 19%-os ↑	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 80 mg, 15 napig	*600 mg fenazon, egyszeri adag	3%-os ↑	Nincs specifikus javaslat.
10 mg egyszeri adag	Naponta kétszer 500 mg tipranavir/naponta kétszer 200 mg ritonavir, 7 napig	Nincs változás	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	Naponta kétszer 1400 mg fozamprenavir, 14 napig	27%-os ↓	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	Naponta kétszer 700 mg fozamprenavir/naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig	Nincs változás	Nincs specifikus javaslat.

^& A %-ban kifejezett változás az atorvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív eltérést jelenti.

* Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.

A „↑” növekedést, a „↓” csökkenést jelez.

Gyermekek

Gyógyszerinterakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A kölcsönhatások mértéke gyermekek esetében nem ismert. A fent, felnőttek esetén említett interakciókat és a 4.4 pontban lévő figyelmeztetéseket a gyermekek esetén is figyelembe kell venni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Az Atoris ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Biztonságossága terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésnek hatása a primaer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.

A fenti okok miatt, az Atoris nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az Atoris-kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok anyatejében mérthez (lásd 5.3 pont). A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, az Atoris‑t szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Atoris csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az atorvasztatinnal végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban átlagosan 53 héten át kezelt 16 066 beteg (8755 atorvasztatinnal vs. 7311 placebóval kezelt) adatait tartalmazó adatbázis szerint a betegek 5,2%-a mellékhatások megjelenése miatt hagyta abba az atorvasztatin kezelést, míg ez az arány a placebót kapóknál 4,0% volt.

Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból származó adatok alapján a következő táblázat mutatja az Atoris mellékhatás-profilját.

A mellékhatások becsült gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt:

gyakori (≥ 1/100, - < 1/10),

nem gyakori (≥ 1/1000, - < 1/100),

ritka (≥ 1/10 000, - < 1/1000),

nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések:

Gyakori: nasopharyngitis.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: thrombocytopenia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: allergiás reakciók.

Nagyon ritka: anaphylaxia.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

Gyakori: hyperglycaemia.

Nem gyakori: hypoglycaemia, testtömeg-növekedés, anorexia.

Pszichiátriai kórképek:

Nem gyakori: rémálmok, insomnia.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: fejfájás.

Nem gyakori: szédülés, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, amnézia.

Ritka: perifériás neuropathia.

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

Nem gyakori: homályos látás.

Ritka: látási zavarok.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:

Nem gyakori: tinnitus.

Nagyon ritka: halláscsökkenés.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Gyakori: pharyngolaryngealis fájdalom, epistaxis.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: obstipatio, flatulentia, dyspepsia, émelygés, hasmenés.

Nem gyakori: hányás, felső és alsó abdominalis fájdalom, eructatio, pancreatitis.

Máj- és epebetegségek illetve tünetek:

Nem gyakori: hepatitis.

Ritka: cholestaticus icterus.

Nagyon ritka: májelégtelenség.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Nem gyakori: urticaria, bőrkiütés, pruritus, alopecia.

Ritka: angioneuroticus oedema, dermatitis bullosa, beleértve az erythema multiformét, a Stevens‑Johnson szindrómát és a toxikus epidermalis necrolysist is.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Gyakori: myalgia, arthralgia, végtagfájdalom, izomspazmus, ízületi duzzanat, hátfájás.

Nem gyakori: nyakfájdalom, az izmok fáradékonysága.

Ritka: myopathia, myositis, rhabdomyolysis, néha ínszakadással szövődő tendopathia.

Nem ismert gyakoriságú: Immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd a 4.4 pontot).

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Nagyon ritka: gynecomastia.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Nem gyakori: rossz közérzet, asthenia, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, nagyfokú fáradtság, pyrexia.

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei:

Gyakori: kóros májfunkciós eredmények, emelkedett kreatin-kinázszint a vérben.

Nem gyakori: fehérvérsejtek a vizeletben.

Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlók esetében, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is beszámoltak a szérum transzaminázok emelkedéséről. Ezek a változások általában csekély mértékűek, átmenetiek voltak és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérum transzaminázszint klinikai jelentőségű emelkedése (több mint a normál érték felső határának 3-szorosa) az Atoris-szal kezelt betegek 0,8%-ában jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak.

A normál tartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó szérum kreatin-kináz (CK) szintemelkedés az Atoris‑szal kezelt betegek 2,5%-ában jelentkezett a klinikai vizsgálatokban, hasonlóan az egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz. A normál tartomány felső határát több mint 10-szeresen meghaladó értéket az Atoris‑szal kezelt betegek 0,4%-ában észlelték (lásd 4.4 pont).

A következő nemkívánatos eseményeket jelentették néhány sztatin alkalmazása során:

• Szexuális diszfunkció.

• Depresszió.

• Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.4 pont).

• Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).

Gyermekek

A klinikai biztonságossági adatbázisban 249, atorvasztatint kapott gyermekgyógyászati beteg biztonságossági adata szerepel, akik közül 7 beteg 6 évnél fiatalabb volt, 14 beteg kora 6 és 9 év között, és 228 beteg kora 10 és 17 év között volt.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: fejfájás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: hasi fájdalom

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori: emelkedett alanin-aminotranszferázszint, emelkedett kreatin-foszfokinázszint a vérben

A rendelkezésre álló adatok alapján a gyermekeknél a mellékhatások gyakorisága, fajtája és súlyossága várhatóan a felnőtteknél észleltekhez hasonló. A hosszú távú biztonságosságra vonatkozó tapasztalat gyermekek esetén jelenleg korlátozott.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Atoris túladagolásnak speciális kezelése nincs. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tünetileg kell kezelni. Ha szükséges, támogató beavatkozásokat kell végezni. Rendszeresen el kell végezni a májfunkciós próbákat, és ellenőrizni kell a szérum CK-értékeket. Az atorvasztatin nagy arányban kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin-clearance szignifikáns gyorsítása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok;

ATC-kód: C10A A05

Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és túlnyomórészt a nagyaffinitású LDL-receptorok révén bomlik le.

Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját és emeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterinszintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre.

Egy dózis-hatástanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30%-46%), az LDL-koleszterinszintet (41%‑61%), az apolipoprotein‑B-t (34%‑50%) és a trigliceridszintet (14%‑33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterinszintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem-familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem-inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegre.

Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és apolipoprotein-B-szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

Egy multicentrikus, 8-hetes, nyílt, kivételes körülmények által indokolt alkalmazást értékelő („compassionate use”) vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89‑nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL-C-szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták.

Atherosclerosis

A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering - Atherosclerosis Visszafordítása Agresszív Lipidcsökkentéssel) vizsgálatban angiographia során intravascularis ultrahanggal (IVUS) határozták meg 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és 40 mg pravasztatin standard lipidcsökkentő hatását a coronaria atherosclerosisra coronaria-szívbetegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős-vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatin‑csoportban (n= 253) az atherosclerosis nem progrediált.

Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett medián változás az atorvasztatin-csoportban -0,4% (p= 0,98), a pravasztatin-csoportban (n= 249) +2,7% (p= 0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p= 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés cardiovascularis végpontokra (revascularisatio szükségessége, nem-fatális MI, coronaria halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták.

Az atorvasztatin-csoportban az LDL-C-szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent. A pravasztatin-csoportban az LDL‑C‑szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) értékre csökkent (p< 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos TC-szintet (pravasztatin: -18,4%, p< 0,0001), 20%-kal az átlagos TG-szintet (pravasztatin: ‑6,8%, p< 0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein-B-szintet (pravasztatin: ‑22,0%, p< 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-C-szintet (pravasztatin: +5,6%, p= NS). Az atorvasztatin-csoportban a C-reaktív protein (CRP) szint átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatin-csoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p< 0,0001).

A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre.

A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak.

Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert.

Akut coronaria szindróma

A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatint értékeltek 3086 (atorvasztatin n= 1538; placebo n= 1548) akut coronaria szindrómában (non Q-hullám MI és instabil angina) szenvedő betegben. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin-kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%-os (p= 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. A kombinált elsődleges végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjában bekövetkező 26%-os csökkenésből adódott (p= 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).

A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 fejezetben leírttal.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Az atorvasztatin hatását a halálos és nem-halálos kimenetelű coronaria-szívbetegségre egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, az Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) vizsgálták. A 40‑79 év közötti betegek magasvérnyomás-betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük < 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 állt fenn az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor > 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúér‑betegség előfordulása első fokú rokonnál, TC:HDL> 6, perifériás érbetegség, balkamra‑hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata.

A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin- vagy atenolol-alapú kezelés) és napi 10 mg atorvasztatint (n= 5168) vagy placebót (n= 5137) kaptak.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:

Esemény	Relatív kockázat-csökkenés (%)	Események száma (atorvasztatin vs. placebo)	Abszolút kockázat-csökkenés1	p-érték
Halált okozó CHD és halált nem okozó MI)	36%	100 vs. 154	1,1%	0,0005
Összes cardiovascularis esemény és revascularisatio	20%	389 vs 483	1,9%	0,0008
Összes coronaria esemény	29%	178 vs 247	1,4%	0,0006

¹ medián 3,3 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján

CHD = coronaria-szívbetegség; MI = myocardialis infarctus

Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, ill. 212 esemény, p= 0,17 és 74, ill. 82 esemény, p= 0,51). A nemek szerinti alcsoport-elemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában – talán az események alacsony aránya miatt – ezt nem lehetett igazolni. Az össz- és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegeknél (38, ill. 30 és 17, ill. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér-betegség plusz nem-végzetes MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,47 [0,32‑0,69], p= 0,00008), de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,83 [0,59‑1,17], p= 0,287).

Egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus, placebo-kontrollos vizsgálatban, a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), azaz „Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabetes” vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem-halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték, 40‑75 év közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL-C értékük ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG értékük ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria.

A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n= 1428) vagy placebóval (n= 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:

Esemény	Relatív kockázat-csökkenés (%)	Események száma (Atorvasztatin vs. placebo)	Abszolút kockázat-csökkenés1 (%)	p-érték
Jelentős cardiovascularis események (halálos és nem-halálos kimenetelű AMI, néma MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revascularisatio, stroke	37%	83 vs. 127	3,2%	0,0010
MI (halálos és nem-halálos AMI, silent MI)	42%	38 vs. 64	1,9%	0,0070
Stroke (halálos és nem-halálos)	48%	21 vs. 39	1,3%	0,0163

¹ medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján

AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér‑betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica

Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL‑C‑szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irányt figyeltek meg (82 haláleset a placebo-csoportban vs. 61 haláleset az atorvasztatin-csoportban, p= 0,0592).

Rekurráló stroke

A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transient ischemic attack = TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21‑92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL-szint 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL‑C‑szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/l). Az utánkövetési periódus középértéke 4,9 év volt.

80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem-halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd 0,85; 95%-os CI: 0,72‑1,00; p= 0,05 illetve 0,84; 95,5%‑os CI: 0,71‑0,99; p= 0,03). Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebo-csoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366).

Egy post-hoc értékelésben a 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p= 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p= 0,02) a placebo-csoporttal összehasonlítva.

• A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány 4,06; 95%-os CI: 0,84‑19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány 1,64; 95%-os CI: 0,27‑9,82).

• A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris stroke fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; kockázati arány 4,99; 95%-os CI: 1,71‑14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; kockázati arány 0,76; 95%-os CI: 0,57‑1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infarctuson átesettek körében.

A korábban haemorrhagiás stroke-os betegekben az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatin‑csoportban, szemben a placebo-csoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/08) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebo-csoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesettek körében.

Gyermekek

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 6‑17 éves gyermekgyógyászati betegeknél

Egy 8-hetes, nyílt, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazolt heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterinszintje  4 mmol/l volt. Összesen 39, 6‑17 éves gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszban 15, Tanner 1-es stádiumú, 6‑12 éves gyermek volt. A B kohorszban 24, Tanner ≥ 2-es stádiumú, 10‑17 éves gyermek volt.

Az atorvasztatin kezdő adagja az A kohorszban napi 5 mg volt filmtabletta, a B kohorszban napi 10 mg volt, tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére történő emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL‑koleszterin‑célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta.

A második hétre az LDL-koleszterin-, a triglicerid-, a VLDL-koleszterin- és az Apo-B‑szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek az adagját megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták-e. A 8. héten az LDL-koleszterinszint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása a teljes expozíciós tartományban sorrendben megközelítőleg 40%, illetve 30% volt.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 10‑17 éves gyermekgyógyászati betegeknél

Egy nyílt fázist követő kettős‑vak, placebo‑kontrollos vizsgálatban, amit 187, 10‑17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiúval és az első havivérzésén átesett 10‑17 éves (átlagéletkor 14,1 év) lánnyal végeztek, a résztvevőket 26-hetes atorvasztatin- (n= 140) vagy placebo‑kezelésre (n= 47) randomizálták, majd 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin adagja (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg‑ra emeltek, ha az LDL-koleszterinszint > 3,36 mmol/l volt. Az atorvasztatin a 26-hetes kettős‑vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin-, LDL‑koleszterin-, triglicerid- és apolipoprotein‑B‑szintet. A 26-hetes kettős-vak fázis alatt az atorvasztatin‑csoportban elért átlagos LDL-koleszterin-érték 3,38 mmol/l (szélső értékek: 1,81‑6,26 mmol/l), ezzel szemben a placebo‑csoportban 5,91 mmol/l (szélső értékek: 3,93‑9,96 mmol/l) volt.

Egy kiegészítő, 10‑18 éves hypercholesterinaemiás gyermekekkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (n= 25) a kolesztipolhoz (n= 31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL-koleszterinszintet (p< 0,05).

Egy súlyos hypercholesterinaemiás (köztük homozygota familiaris hypercholesterinaemiás) betegekkel végzett, a kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (ún. „compassionate use”) vizsgálatba 46 gyermekgyógyászati beteget vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően emelt mennyiségben alkalmazott atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott: az LDL-koleszterinszint 36%‑kal csökkent.

A gyermekkorban végzett atorvasztatin‑kezelés felnőttkori morbiditás- és mortalitás‑csökkentő hosszú távú hatásosságát nem állapították meg.

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az atorvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 0-tól 6 éves kor alatti gyermekpopulációban a heterozygota hypercholesterinaemia, illetve a 0-tól 18 éves kor alatti gyermekpopulációban a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, a kombinált (kevert) hypercholesterinaemia, a primer hypercholesterinaemia, valamint a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az atorvasztatin per os bevételt követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (C_max) 1‑2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95‑99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható.

Eloszlás

Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ≥ 98%-ban kötődik a plazmafehérjéhez.

Biotranszformáció

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció

Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20‑30  óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.

Különleges betegcsoportok

Időskor: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyénekben tapasztaltakkal.

Gyermekek: Egy nyílt, 8-hetes, Tanner 1-es stádiumú (n= 15) és Tanner ≥ 2-es stádiumú (n= 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekgyógyászati beteggel (6‑17 éves) végzett vizsgálatban, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterinszintje  4 mmol/l volt, naponta egyszer egyenként 5 vagy 10 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatint tartalmazó filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin‑populáció PK-modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen, jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos oralis clearance‑e a gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o‑hidroxi‑atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL‑koleszterin- és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.

Nem: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik (nők: általában 20%-kal magasabb a C_max, és 10%-kal alacsonyabb az AUC) a férfiaknál mérttől.

Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.

Veseelégtelenség: A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását.

Májelégtelenség: Krónikus alkoholos májbetegségben (Childs-Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (C_max kb.16-szorosára és az AUC kb. 11‑szeresére).

SLCO1B1 polimorfizmus: Minden HMG-CoA-reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 traszporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, amely a rhabdomyolisis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó következmények nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a magas dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legmagasabb dózis mellett elért AUC_0-24h 6‑11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek.

Vannak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra, hogy a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok befolyásolhatják az embryók és a foetusok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és a postnatalis túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentáris transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Nátrium-hidroxid,

Hidroxipropilcellulóz,

Laktóz-monohidrát,

Mikrokistályos cellulóz,

Kroszkarmellóz-nátrium,

Kroszpovidon,

Magnézium-sztearát,

Nátrium-lauril-szulfát (csak a 10 mg, 20 mg és 40 mg filmtabletták esetén),

Poliszorbát 80 (csak a 30 mg, 60 mg és 80 mg filmtabletták esetén).

Filmbevonat:

Poli(vinil-alkohol),

Titán-dioxid (E171),

Makrogol 3000,

Talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől és a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30, 60, 90 db filmtabletta OPA/Al/PVC-alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. A gyógyszerek megsemmisítésére vonatkozó általános szabályokat kell alkalmazni.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Atoris 10 mg filmtabletta

OGYI-T-9122/01 30×

OGYI-T-9122/02 60×

OGYI-T-9122/03 90×

Atoris 20 mg filmtabletta

OGYI-T-9122/04 30×

OGYI-T-9122/05 60×

OGYI-T-9122/06 90×

Atoris 30 mg filmtabletta

OGYI-T-9122/10 30×

OGYI-T-9122/11 60×

OGYI-T-9122/12 90×

Atoris 40 mg filmtabletta

OGYI-T-9122/07 30×

OGYI-T-9122/08 60×

OGYI-T-9122/09 90×

Atoris 60 mg filmtabletta

OGYI-T-9122/13 30×

OGYI-T-9122/14 60×

OGYI-T-9122/15 90×

Atoris 80 mg filmtabletta

OGYI-T-9122/16 30×

OGYI-T-9122/17 60×

OGYI-T-9122/18 90×

9. A PÁRHUZAMOS IMPORTTEVÉKENYSÉG ENGEDÉLY JOGOSULTJA

LTD Future Pharma Kft.

8900 Zalaegerszeg,

Cserfa utca 24.

A PÁRHUZAMOS IMPORTTEVÉKENYSÉG ENGEDÉLY SZÁMA

2. OGYI-PI-0066/01 30x Atoris 40 mg filmtabletta

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2016.11.15.