1. A GYÓGYSZER NEVE

Atorvastatin Rivopharm 10 mg filmtabletta

Atorvastatin Rivopharm 20 mg filmtabletta

Atorvastatin Rivopharm 40 mg filmtabletta

Atorvastatin Rivopharm 80 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Atorvastatin Rivopharm 10 mg filmtabletta

10 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

Atorvastatin Rivopharm 20 mg filmtabletta

20 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

Atorvastatin Rivopharm 40 mg filmtabletta

40 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

Atorvastatin Rivopharm 80 mg filmtabletta

80 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Atorvastatin Rivopharm 10 mg filmtabletta

Fehér vagy törtfehér, ovális, mindkét oldalán domború, sima felületű filmtabletta.

Hosszúság: 9,7 mm Szélesség: 5,2 mm

Atorvastatin Rivopharm 20 mg filmtabletta

Fehér vagy törtfehér, ovális, mindkét oldalán domború, sima felületű filmtabletta.

Hosszúság: 12,5 mm Szélesség: 6,6 mm

Atorvastatin Rivopharm 40 mg filmtabletta

Fehér vagy törtfehér, ovális, mindkét oldalán domború, sima felületű filmtabletta.

Hosszúság: 15,6 mm Szélesség: 8,3 mm

Atorvastatin Rivopharm 80 mg filmtabletta

Fehér vagy törtfehér, ovális, mindkét oldalán domború, sima felületű filmtabletta.

Hosszúság: 18,8 mm Szélesség: 10,3 mm

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia

Az Atorvastatin Rivopharm a diéta kiegészítéseként az emelkedett összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, apolipoprotein‑B- és trigliceridszint csökkentésére javallt primaer hypercholesterinaemiában – beleértve a familiaris hypercholesterinaemiát (heterozygota forma) – vagy kombinált (kevert) hyperlipidaemiában (megfelel a Fredrickson-féle felosztás szerinti IIa és IIb típusnak) szenvedő felnőtteknél, 10 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, ha a diéta és az egyéb, nem gyógyszeres kezelésekre adott válasz nem megfelelő.

Az Atorvastatin Rivopharm továbbá, a familiaris hypercholesterinaemia homozygota formájában szenvedő felnőtteknél az összkoleszterin- és LDL-koleszterin-szint csökkentésére javallt egyéb lipidcsökkentő eljárások (pl. LDL-aferézis) kiegészítéseként, vagy ha ezek a kezelések nem állnak rendelkezésre.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Cardiovascularis események megelőzése azoknál a betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény bekövetkezését nagy kockázatúnak becsülték (lásd 5.1 pont), az egyéb kockázati tényezők korrekciója mellett.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Atorvastatin Rivopharm alkalmazása előtt a betegnek standard koleszterinszint-csökkentő diétát kell előírni, amit az Atorvastatin Rivopharm‑kezelés ideje alatt is folytatnia kell.

Az adagolást egyénenként, a kiindulási LDL-koleszterin-szint, a kezelés célja és a beteg kezelésre adott válasza alapján kell meghatározni.

A szokásos kezdő adag naponta egyszer 10 mg. Az adagolást 4 hetes vagy hosszabb időközönként kell módosítani. A maximális napi adag egyszer 80 mg.

Primaer hypercholesterinaemia és kombinált (kevert) hyperlipidaemia

A betegek többsége naponta egyszer 10 mg Atorvastatin Rivopharm‑mal eredményesen kezelhető. A kezelés eredménye 2 héten belül megmutatkozik, de a maximális terápiás válasz általában 4 hét alatt érhető el. A válasz, tartós kezelés alatt is, megtartott.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

A kezelést naponta egyszer 10 mg Atorvastatin Rivopharm‑mal kell kezdeni. Az adagot egyénenként kell megállapítani és 4 hetes időközönként kell módosítani, napi 40 mg eléréséig. Ezt követően az adag legfeljebb napi egyszer 80 mg-ig növelhető, vagy a napi egyszer 40 mg atorvasztatin epesavkötő ioncserélő gyantával kombinálható.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

A rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont).

Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az atorvasztatin adagja naponta 10–80 mg (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatint egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL-aferézis) kiegészítéséként kell alkalmazni, vagy ha az ilyen kezelések nem elérhetők.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

A primer prevenciós vizsgálatokban az adag napi 10 mg volt. A jelenlegi ajánlásoknak megfelelő (LDL-) koleszterinszint eléréséhez nagyobb adagra lehet szükség.

Vesekárosodás

Az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél az Atorvastatin Rivopharm‑ot óvatossággal kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Atorvastatin Rivopharm kontraindikált aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Együttadás más gyógyszerekkel

A hepatitis-C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt vagy cytomegalovirus-fertőzés profilaxisára letermovirt atorvasztatinnal együtt alkalmazó betegek esetében az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Alkalmazás időseknél

Az ajánlott adagokat alkalmazó, 70 évnél idősebb betegeknél a gyógyszer hatásossága és biztonságossága hasonló az átlagpopulációban megfigyelthez.

Gyermekek és serdülők

Hypercholesterinaemia

A gyermekgyógyászati alkalmazást kizárólag olyan orvos rendelheti, aki jártas a hyperlipidaemiás gyermekek és serdülők kezelésében, és a betegeket a betegség lefolyásának értékelése érdekében rendszeresen újra meg tudja vizsgálni.

10 éves vagy idősebb betegeknél az atorvasztatin javasolt kezdő adagja napi 10 mg (lásd 5.1 pont). Az adagot napi 80 mg‑ra lehet emelni, a válaszreakciótól és a tolerabilitástól függően. Az adagolást a javasolt terápiás céltól függően személyre szabva kell beállítani. Az adagmódosítást 4 hetente vagy még nagyobb időközzel kell végezni. Az adag napi 80 mg‑ra emelését felnőtteknél végzett klinikai vizsgálati adatok és heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatok korlátozott adatai támasztják alá (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A 6 és 10 éves kor közötti heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekekkel kapcsolatos, nyílt elrendezésű vizsgálatokból származó biztonságossági és hatásossági adatok korlátozottak. Az atorvasztatin 10 éves kor alatti gyermekek kezelésére nem javallt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Más gyógyszerformák/hatáserősségek alkalmazása ennél a populációnál megfelelőbb lehet.

Az alkalmazás módja

Az Atorvastatin Rivopharm per os alkalmazandó. Az atorvasztatin napi adagja egyszerre, bármely napszakban, étkezéskor vagy attól függetlenül adható.

4.3 Ellenjavallatok

Az Atorvastatin Rivopharm kontraindikált azoknál a betegeknél:

• akiknél a készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység áll fenn.

• akiknél aktív májbetegség áll fenn, vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát.

• terhesség alatt, szoptatás során, valamint azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont).

• akiket hepatitis-C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelnek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). Az Atorvastatin Rivopharm alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Májra gyakorolt hatások

A kezelés megkezdése előtt és ezután szabályos időközönként májfunkciós tesztet kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós tesztet kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzaminázértékek tartósan meghaladják a normálérték felső határának 3-szorosát, adagcsökkentés vagy az Atorvastatin Rivopharm-kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont).

Az Atorvastatin Rivopharm alkalmazása óvatosságot igényel azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak, és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel.

„A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) elnevezésű vizsgálat

A stroke altípusainak post hoc analízise szerint szívkoszorúér-betegségben nem szenvedő betegeknél, akik a közelmúltban stroke-on vagy TIA-n (transient ischemic attack) estek át, a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél, a placebót kapókkal összehasonlítva. Megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80 mg atorvasztatin adásának előny/kockázat aránya bizonytalan az előzőleg haemorrhagiás stroke-on átesett betegeknél, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát figyelembe kell venni a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont).

Vázizomzatra gyakorolt hatások

Az atorvasztatin, mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ritkán hatással lehet a vázizomrendszerre, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, melyek akár rhabdomyolysissé is fokozódhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet fenyegető állapot, amit a kreatin-kináz-szint (CK) jelentős (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű) emelkedése, myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, és ami veseelégtelenséghez vezethet.

Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett kreatin‑kináz‑szérumérték jellemzi, amelyek a sztatinkezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.

A terápia megkezdése előtt

Az atorvasztatint körültekintéssel kell alkalmazni rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállásakor. Az alábbi esetekben a sztatinkezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK-szintet:

• vesekárosodás;

• hypothyreosis;

• öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben;

• sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás előfordulása a kórelőzményben;

• májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben;

• időseknél (70 éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége;

• olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, például interakciók (lásd 4.5 pont); és különleges betegcsoportok, beleértve a genetikai szubpopulációkat (lásd 5.2 pont).

Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt.

Ha a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó) mértékben emelkedett a kezelés tervezett kezdetekor, a kezelést nem szabad megkezdeni.

A kreatin-kináz mérése

A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK‑növekedést kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezek a körülmények megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben a CK‑szint jelentős (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó) mértékben emelkedett a kiindulási vizsgálatkor, az értéket 5‑7 nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell.

A kezelés alatt

• Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, -görcsöket, vagy -gyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rosszullét vagy láz kíséri.

• Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek az atorvasztatin‑kezelés során, a betegek CK‑szintjét ellenőrizni kell. Amennyiben a CK‑szint jelentős (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó) mértékben emelkedett, a kezelést abba kell hagyni.

• Amennyiben az izomzattal kapcsolatos tünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK‑szint nem haladja meg a normálérték felső határának 5‑szörösét.

• Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint normalizálódik, az atorvasztatin‑terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatinterápia kezdése megfontolható a legkisebb adag mellett, szoros monitorozással.

• Az atorvasztatin‑kezelést meg kell szakítani, ha a CK‑aktivitás klinikailag jelentős (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó) mértékben emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni ill. feltételezni.

Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel

A rhabdomyolysis kockázata emelkedett, amikor az atorvasztatint olyan egyéb gyógyszerekkel adják együtt, melyek emelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint pl. a CYP3A4 vagy a transzportfehérjék erős gátlói (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV-proteáz‑gátlók beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavir/ritonavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav‑származékok, a hepatitis-C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicin, niacin vagy ezetimib egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett.

Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin kisebb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá erős CYP3A4‑gátlók esetében meg kell fontolni az atorvasztatin kisebb kezdő dózisának alkalmazását, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont).

Az atorvasztatin nem adható a szisztémásan alkalmazott fuzidinsavval egyidejűleg vagy a fuzidinsav‑kezelés leállítását követő 7 napon belül. Ezen kombináció együttadása során beszámoltak rhabdomyolysisről (mely esetenként halálos kimenetelű volt) (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav-kezelés nélkülözhetetlen, a sztatinkezelést a fuzidinsav‑kezelés időtartamára le kell állítani. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) a fuzidinsav és sztatin kombinációját kapó́ betegeknél (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát.

A sztatinkezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után hét nappal lehet újrakezdeni.

Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav‑kezelés hosszú távú alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelése esetén, az Atorvastatin Rivopharm és a fuzidinsav egyidejű̋ alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

A HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin) és a daptomicin egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia és/vagy a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5 pont). Daptomicint kapó betegeknél mérlegelni kell az Atorvastatin Rivopharm alkalmazásának ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnyei meghaladják a kockázatot. Ha az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, hetente 2-3 alkalommal elvégzett méréssel ellenőrizni kell a CK-szintet, és a betegek állapotát szorosan monitorozni kell a myopathiára utaló jelek és tünetek észlelése érdekében.

Gyermekek és serdülők

Nem figyeltek meg a növekedésre és nemi érésre gyakorolt klinikailag jelentős hatást az érés és növekedés átfogó értékelésén, a Tanner‑skála szerinti értékelésen, illetve a testmagasság és testtömeg mérésén alapuló 3 éves vizsgálatban (lásd 4.8 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Néhány sztatin alkalmazása során interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.8 pont). A tünetek között dyspnoe, száraz köhögés, és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, testtömegvesztés, láz) szerepel. Amennyiben a betegnél feltételezhetően interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatinterápiát abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinkezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a multidrog‑rezisztencia fehérje 1 (MDR1) és az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance‑ét (lásd 5.2 pont). A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Nagyobb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, ilyenek például a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.4 pont).

CYP3A4-inhibitorok

Kimutatták, hogy az erős CYP3A4‑inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol), a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV‑proteáz-inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, az atorvasztatin kisebb kezdő és kisebb maximális adagban történő adását kell mérlegelni, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4‑aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin‑expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin kisebb maximális adagjának alkalmazása, és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően.

CYP3A4-induktorok

Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl.efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A-indukció és a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.

Transzporterinhibitorok

A transzportfehérjék inhibitorai növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját. A ciklosporin és a letermovir egyaránt inhibitora az atorvasztatin diszpozíciójában részt vevő transzportereknek (pl. OATP1B1/1B3, P‑gp) és a BCRP-nek, és ezáltal az atorvasztatin megnövekedett szisztémás expozíciójához vezethetnek (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake-transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Gemfibrozil/fibrinsav-származékok

A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav‑származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legkisebb atorvasztatin-dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Ezetimib

Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.

Kolesztipol

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (mintegy 25%-kal), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.

Fuzidinsav

A szisztémás fuzidinsav és a sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kockázatát (beleértve a rhabdomyolysist). A kölcsönhatás mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, esetleg mindkettő) még nem ismert. Az ezt a kombinációt kapó́ betegeknél (néhány esetben halálos kimenetelű) rhabdomyolysisről számoltak be.

Ha a szisztémás fuzidinsav‑kezelés nélkülözhetetlen, az atorvasztatin‑kezelést a fuzidinsav‑kezelés időtartamára fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

Kolchicin

Annak ellenére, hogy nem végeztek az atorvasztatinnal és kolchicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha atorvasztatin kolchicinnel együtt kerül felírásra.

Daptomicin

HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin) és a daptomicin egyidejű alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis előfordulásáról számoltak be. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, megfelelő klinikai monitorozás ajánlott (lásd 4.4 pont).

Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerekre gyakorolt hatása

Digoxin

Többszöri digoxin-adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.

Orális fogamzásgátlók

Az atorvasztatin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő.

Warfarin

Krónikus warfarin‑terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció eseteit csak nagyon ritkán jelentették, kumarin típusú antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánst szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni az adag módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánst nem szedő betegeknél az atorvasztatin‑kezelés nem társult vérzéssel vagy eltéréssel a protrombinidőben.

Gyermekek és serdülők

Gyógyszer-interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A kölcsönhatások mértéke a gyermekek és serdülők esetében nem ismert. A fent, felnőttek esetén említett interakciókat és a 4.4 pontban lévő figyelmeztetéseket gyermekek és serdülők esetén is figyelembe kell venni.

1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Egyidejűleg adott gyógyszer és adagolási rend	Atorvasztatin
	Adag (mg)	Az AUC aránya&	Klinikai javaslat#
Glekaprevir 400 mg naponta egyszer / pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig	10 mg naponta egyszer 7 napig	8,3	A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Tipranavir 500 mg naponta kétszer / ritonavir 200 mg naponta kétszer, 8 napig (a 14–21. napon)	40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon	9,4	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg‑ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Telaprevir 750 mg 8 óránként, 10 napon át	20 mg egyszeri adag	7,9
Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis	10 mg naponta egyszer 28 napig	8,7
Lopinavir 400 mg naponta kétszer / ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig	20 mg naponta egyszer, 4 napig	5,9	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, kisebb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg‑ot meghaladó atorvasztatin-dózis esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Klaritromicin 500 mg naponta kétszer, 9 napig	80 mg naponta egyszer, 8 napig	4,5
Szakvinavir 400 mg naponta kétszer / ritonavir (300 mg naponta kétszer az 5‑7. naptól, a 8. napon naponta kétszer 400 mg-ra emelve) 4‑18 napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után	40 mg naponta egyszer, 4 napig	3,9	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, kisebb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg‑ot meghaladó atorvasztatin-dózis esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Darunavir 300 mg naponta kétszer / ritonavir 100 mg naponta kétszer 9 napig	10 mg naponta egyszer, 4 napig	3,4
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 4 napig	40 mg, egyszeri adag	3,3
Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer / ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig	10 mg naponta egyszer, 4 napig	2,5
Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer, 14 napig	10 mg naponta egyszer, 4 napig	2,3
Letermovir 480 mg naponta egyszer, 10 napig	20 mg, egyszeri adag	3,29	Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg‑ot a letermovirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Boceprevir 800 mg naponta háromszor, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	2,3	Kisebb kezdő dózis és a betegek klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel való együttes alkalmazás esetén az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 20 mg‑ot.
Elbasvir 50 mg naponta egyszer / grazoprevir 200 mg naponta egyszer, 13 napig	10 mg egyszeri adag	1,95	Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg‑ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Nelfinavir 1250 mg naponta kétszer, 14 napig	10 mg naponta egyszer, 28 napig	1,74	Nincs specifikus javaslat.
Diltiazem 240 mg naponta egyszer, 28 napig	40 mg, egyszeri adag	1,51	Az adagolás elkezdése vagy módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Grépfrútlé, 240 ml, naponta egyszer*	40 mg, egyszeri adag	1,37	Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és az atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt.
Gemfibrozil, 600 mg naponta kétszer 7 napig	40 mg, egyszeri adag	1,35	Kisebb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 napig	10 mg, egyszeri adag	1,33	Kisebb maximális adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Amlodipin10 mg egyszeri adag	80 mg, egyszeri adag	1,18	Nincs specifikus javaslat.
Rifampicin 600 mg naponta egyszer, 7 napig (együtt adva)	40 mg, egyszeri adag	1,12	Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő együttes alkalmazása egyszerre, klinikai monitorozás mellett javasolt.
Rifampicin 600 mg naponta egyszer, 5 napig (szétválasztott adagok)	40 mg, egyszeri adag	0,20
Fenofibrát 160 mg naponta egyszer, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	1,03	Kisebb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Cimetidin 300 mg naponta négyszer, 2 hétig	10 mg naponta egyszer, 2 hétig	1,00	Nincs specifikus javaslat.
Kolesztipol 10 g naponta kétszer, 24 hétig	40 mg naponta egyszer, 8 hétig	0,74**	Nincs specifikus javaslat.
Magnézium- és alumínium‑hidroxid antacid szuszpenziók, 30 ml naponta négyszer, 17 napig	10 mg naponta egyszer, 4 hétig	0,66	Nincs specifikus javaslat.
Efavirenz 600 mg naponta egyszer, 14 napig	10 mg, 3 napig	0,59	Nincs specifikus javaslat.

^& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).

^# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban.

* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi-metabolit AUC-jének 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 liter 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére és az aktív (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét 1,3-szeresére emelte.

** A beadás után 8‑16 órával történő egyszeri mintavételen alapuló arányszám.

2. táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Atorvasztatin és adagolási rend	Egyidejűleg adott gyógyszer
Gyógyszer / Adag (mg)	Az AUC aránya&	Klinikai javaslat
Naponta egyszer 80 mg, 10 napig	0,25 mg digoxin naponta egyszer, 20 napig	1,15%	A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell.
Naponta egyszer 40 mg, 22 napig	Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapig - 1 mg noretindron - 35 mikrogramm etinilösztradiol	1,28 1,19	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 80 mg, 15 napig	*600 mg fenazon, egyszeri adag	1,03	Nincs specifikus javaslat.
10 mg egyszeri adag	500 mg tipranavir naponta kétszer / 200 mg ritonavir naponta kétszer, 7 napig	1,08	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	1400 mg fozamprenavir naponta kétszer, 14 napig	0,73	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	700 mg fozamprenavir naponta kétszer / 100 mg ritonavir naponta kétszer, 14 napig	0,99	Nincs specifikus javaslat.

^& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).

* Többszöri atorvasztatin-adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Az Atorvastatin Rivopharm ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Biztonságossága terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a magzati mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztése csak kismértékben befolyásolja a primaer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatot.

A fenti okok miatt az Atorvastatin Rivopharm nem alkalmazható terhes, illetve terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az Atorvastatin Rivopharm‑kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt, vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a laktáló patkányok tejében mérthez (lásd 5.3 pont). A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, az Atorvastatin Rivopharm‑ot szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőjüket (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Atorvastatin Rivopharm csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az atorvasztatinnal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban 16 066 (8755 atorvasztatinnal vs. 7311 placebóval), átlagosan 53 héten át kezelt beteg adatait tartalmazó adatbázis szerint, a betegek 5,2%-a mellékhatások megjelenése miatt hagyta abba az atorvasztatin‑kezelést, míg ez az arány a placebót kapóknál 4,0% volt.

Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból származó adatok alapján a következő táblázat mutatja az atorvasztatin-kezelés mellékhatásprofilját.

A mellékhatások becsült gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt: gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (≤1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori: nasopharyngitis.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: thrombocytopenia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: allergiás reakciók.

Nagyon ritka: anaphylaxia.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: hyperglykaemia.

Nem gyakori: hypoglykaemia, testtömeg-növekedés, anorexia.

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: rémálmok, insomnia.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: fejfájás.

Nem gyakori: szédülés, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, amnézia.

Ritka: perifériás neuropathia.

Nem ismert: myasthenia gravis.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem gyakori: homályos látás.

Ritka: látászavarok.

Nem ismert: ocularis myasthenia.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori: tinnitus.

Nagyon ritka: halláscsökkenés.

Érbetegségek és tünetek

Ritka: vasculitis.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: pharyngolaryngealis fájdalom, epistaxis.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: obstipatio, flatulentia, dyspepsia, émelygés, hasmenés.

Nem gyakori: hányás, felső és alsó abdominalis fájdalom, eructatio, pancreatitis.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori: hepatitis.

Ritka: cholestasis.

Nagyon ritka: májelégtelenség.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: urticaria, bőrkiütés, pruritus, alopecia.

Ritka: angioneuroticus oedema, dermatitis bullosa, beleértve az erythema multiformét, a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist is, lichenoid gyógyszerreakció.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: myalgia, arthralgia, végtagfájdalom, izomspasmus, ízületi duzzanat, hátfájás.

Nem gyakori: nyakfájdalom, az izmok fáradékonysága.

Ritka: myopathia, myositis, rhabdomyolysis, izomszakadás, néha ínszakadással szövődő tendopathia.

Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma.

Nem ismert: immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4 pont).

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon ritka: gynaecomastia.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori: rossz közérzet, asthenia, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, nagyfokú fáradtság, pyrexia.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori: kóros májfunkciós eredmények, emelkedett kreatin-kináz-szint a vérben

Nem gyakori: fehérvérsejtek a vizeletben.

Mint egyéb HMG-CoA-reduktázt gátló esetében, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is a szérumtranszaminázok emelkedését jelentették. Ezek a változások általában csekély mértékűek, átmenetiek voltak, és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérumtranszamináz-szint klinikai jelentőségű emelkedése (több mint a normálérték felső határának 3-szorosa) az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,8%-ában jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak.

A normáltartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó kreatin-kináz- (CK) szérumszint-emelkedés az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%-ában jelentkezett a klinikai vizsgálatokban, hasonlóan az egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz. A normáltartomány felső határát több mint 10-szeresen meghaladó értéket az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,4%-ában észlelték (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A 10 és 17 év közötti, atorvasztatin‑kezelésben részesült gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatásprofil lényegében megegyezett a placebóval kezelt betegeknél észlelttel. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás, az ok–okozati összefüggés értékelése nélkül, a fertőzés volt. Nem figyeltek meg a növekedésre és nemi érésre gyakorolt klinikailag jelentős hatást az érés és növekedés átfogó értékelésén, a Tanner‑skála szerinti értékelésen, illetve a testmagasság és testtömeg mérésén alapuló 3 éves vizsgálatban. Az atorvasztatin biztonságossági és tolerálhatósági profilja gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt a felnőtt betegek ismert biztonságossági és tolerálhatósági profiljához.

A klinikai biztonságossági adatbázisban 520, atorvasztatint kapott gyermek és serdülő biztonságossági adata szerepel, akik közül 7 beteg 6 évnél fiatalabb volt, 121 beteg kora 6 és 9 év között, és 392 beteg kora 10 és 17 év között volt. A rendelkezésre álló adatok alapján a mellékhatások gyakorisága, fajtája és súlyossága a gyermekeknél és serdülőknél hasonló a felnőtteknél észlelthez.

A következő nemkívánatos eseményeket jelentették néhány sztatin alkalmazása során:

• Szexuális diszfunkció.

• Depresszió.

• Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.4 pont).

• Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Atorvastatin Rivopharm túladagolásának speciális kezelése nincs. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tünetileg kell kezelni. Ha szükséges, szupportív kezelést kell végezni. Rendszeresen el kell végezni a májfunkciós vizsgálatokat, és ellenőrizni kell a szérum CK‑értékét. Az atorvasztatin nagy arányban kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin‑clearance szignifikáns növekedése.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok

ATC-kód: C10AA05

Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebességmeghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG‑CoA‑reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik, és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL-receptorok révén bomlik le.

Az atorvasztatin, a HMG‑CoA‑reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén, csökkenti a plazmában a koleszterin és a lipoprotein szérumkoncentrációját, és emeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptor-aktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegeknél. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre.

Egy dózis–hatás vizsgálatban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30–46%), az LDL-koleszterin-szintet (41–61%), az apolipoprotein-B-szintet (34–50%) és a trigliceridszintet (14–33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem‑familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegre.

Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és apolipoprotein-B-szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

Egy multicentrikus, 8 hetes, nyílt elrendezésű, kivételes körülmények által indokolt, engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazást értékelő vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése is volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL‑C‑szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20%-os volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták.

Atherosclerosis

Az „Atherosclerosis folyamatának visszafordítása agresszív lipidcsökkentéssel” (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering, REVERSAL) elnevezésű vizsgálatban angiográfia során intravascularis ultrahanggal (IVUS) határozták meg a 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és a 40 mg pravasztatin standard lipidcsökkentő hatását a coronaria atherosclerosisára szívkoszorúér‑betegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS-vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatin-csoportban (n = 253) az atherosclerosis nem progrediált.

Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében), a kiinduláskor mért értékhez viszonyított, százalékban kifejezett medián változás az atorvasztatin-csoportban -0,4% (p = 0,98), a pravasztatin-csoportban (n = 249) +2,7% (p = 0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés cardiovascularis végpontokra (revascularisatio szükségessége, nem fatális MI, coronaria halál) kifejtett hatását ebben a vizsgálatban nem értékelték.

Az atorvasztatin-csoportban az LDL‑C‑szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent. A pravasztatin-csoportban az LDL‑C‑szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) értékre csökkent (p <0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos TC‑szintet (pravasztatin: -18,4%, p <0,0001), 20%-kal az átlagos TG‑szintet (pravasztatin: -6,8%, p <0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein‑B‑szintet (pravasztatin: ‑22,0%, p <0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL‑C‑szintet (pravasztatin: +5,6%, p = NS). Az atorvasztatin-csoportban a C‑reaktív protein (CRP) szintje átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatin-csoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p <0,0001).

A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre.

A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok hasonlóak voltak a két kezelési csoportban.

Ebben a vizsgálatban nem értékelték az intenzív lipidcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok – cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó – eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert.

Akut coronaria szindróma

A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatint értékeltek 3086 (atorvasztatin n = 1538; placebo n = 1548) akut coronaria szindrómában (non-Q-hullám MI és instabil angina) szenvedő betegnél. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították, és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin‑kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%-os (p = 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. A kombinált elsődleges végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, szívmegállást követő újraélesztés, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjában bekövetkező 26%-os csökkenésből adódott (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).

A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 fejezetben leírttal.

Cardiovascularis betegség prevenciója

Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos coronaria‑szív betegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az Angol-skandináv kardiológiai kimenetelvizsgálat (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) vizsgálták. A 40 és 79 év közötti betegek magasvérnyomás‑betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk, vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin- (TC) szintjük <6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 állt fenn az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor >55 év, dohányzás, diabetes, koszorúér‑betegség előfordulása első fokú rokonnál, TC:HDL >6, perifériás érbetegség, balkamra‑hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden, a vizsgálatba bevont betegnél volt nagy az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata.

A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin- vagy atenolol‑alapú kezelés) és napi 10 mg atorvasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137) kaptak.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:

Esemény	Relatív kockázat-csökkenés (%)	Események száma (atorvasztatin vs. placebo)	Abszolút kockázat-csökkenés1	p-érték
Halált okozó CHD és halált nem okozó MI)	36%	100 vs. 154	1,1%	0,0005
Összes cardiovascularis esemény és revascularisatio	20%	389 vs. 483	1,9%	0,0008
Összes coronaria-esemény	29%	178 vs. 247	1,4%	0,0006

¹ a medián 3,3 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján. CHD = szívkoszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus

Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, ill. 212 esemény, p = 0,17; és 74, ill. 82 esemény, p = 0,51). A nemek szerinti alcsoportelemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában – talán az események alacsony aránya miatt – ezt nem lehetett igazolni. Az össz- és a cardiovascularis mortalitás numerikusan magasabb volt a nőbetegeknél (38, ill. 30 és 17, ill. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér‑betegség plusz nem végzetes MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,47 [0,32‑0,69], p = 0,00008), de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,83 [0,59-1,17], p = 0,287).

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, az „Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabetes” (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS) vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték, 40 és 75 év közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL‑C‑értékük ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG‑értékük ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria.

A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n = 1428) vagy placebóval (n = 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:

Esemény	Relatív kockázat-csökkenés (%)	Események száma (atorvasztatin vs. placebo)	Abszolút kockázat-csökkenés1 (%)	p-érték
Jelentős cardiovascularis események (halálos és nem halálos kimenetelű AMI, néma MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revascularisatio, stroke	37%	83 vs. 127	3,2%	0,0010
MI (halálos és nem halálos AMI, néma MI	42%	38 vs. 64	1,9%	0,0070
Stroke (halálos és nem halálos)	48%	21 vs. 39	1,3%	0,0163

¹ medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján.

AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = szívkoszorúér‑betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica

Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL‑C‑szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irányt figyeltek meg (82 haláleset a placebocsoportban vs. 61 haláleset az atorvasztatin-csoportban, p = 0,0592).

Rekurráló stroke

A „Stroke prevenciója agresszív koleszterinszint‑csökkentéssel” (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás történés (transient ischaemic attack, TIA) fordult elő, azonban szívkoszorúér-betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21–92 év (az átlagéletkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL‑szint 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL‑C‑szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/l). Az utánkövetési periódus medián 4,9 év volt.

80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd: 0,85; 95%-os Cl: 0,72–1,00; p = 0,05; illetve 0,84; 95,5%‑os Cl: 0,71–0,99; p = 0,03). Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366).

Egy post hoc értékelésben 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) a placebóval összehasonlítva.

• A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; relatív hazárd: 4,06; 95%-os CI: 0,84–19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; relatív hazárd: 1,64; 95%-os CI: 0,27–9,82).

• A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris stroke fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; relatív hazárd: 4,99; 95%-os CI: 1,71–14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; relatív hazárd: 0,76; 95%-os CI: 0,57–1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infarctuson átesettek körében.

A korábban haemorrhagiás stroke-on átesett betegeknél az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). A korábban lacunaris infarctuson átesettek körében az összhalálozás 10,9% volt (77/08) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%-kal (64/701).

Gyermekek és serdülők

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 6–17 éves gyermekeknél és serdülőknél

Egy 8 hetes, nyílt elrendezésű, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazoltan heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterin-szintje 4 mmol/l volt. Összesen 39, 6–17 éves gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszban 15, Tanner 1-es stádiumú, 6–12 éves gyermek volt. A B kohorszban 24, Tanner ≥2-es stádiumú, 10–17 éves gyermek és serdülő volt.

Az atorvasztatin kezdő adagja az A kohorszban napi 5 mg volt rágótabletta, a B kohorszban napi 10 mg volt tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött <3,35 mmol/l-es LDL‑koleszterin-célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta.

A második hétre az LDL-koleszterin-, a triglicerid-, a VLDL-koleszterin- és az apoB‑szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek az adagját megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták. A 8. héten az LDL-koleszterin-szint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása a teljes expozíciós tartományban, sorrendben, megközelítőleg 40%, illetve 30% volt.

Egy második, nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálatba 271, 6–15 éves heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HeFH) szenvedő gyermeket és serdülőt (lányt és fiút) vontak be, és kezeltek atorvasztatinnal legfeljebb három évig. A vizsgálatban való részvétel feltétele az igazolt HeFH és az, hogy a kiindulási LDL‑koleszterin-szint 4 mmol/l (körülbelül 152 mg/dl). A vizsgálatban 139 Tanner 1-es stádiumú (jellemzően 6–10 éves) gyermek vett részt. Az atorvasztatin kezdő adagja 10 évnél fiatalabb gyermekek esetében naponta egyszer 5 mg volt rágótabletta formájában. 10 éves és annál idősebb gyermekek esetében a kezdő adag naponta egyszer 10 mg atorvasztatin volt. Az atorvasztatin dózisának emelése minden gyermeknél és serdülőnél engedélyezett volt, a kitűzött <3,35 mmol/l-es LDL‑koleszterin-célérték elérése érdekében. Az atorvasztatin súlyozott adagjának átlagértéke 6–9 évesek körében 19,6 mg, míg a 10 évesek és ennél idősebbek körében 23,9 mg volt.

Az átlag kiindulási LDL‑koleszterin-szint (± szórás) 6,12 (1,26) mmol/l, ez körülbelül 233 (48) mg/dl‑nek felel meg. A végső eredményeket a 3. táblázat összesíti.

Az adatok megerősítik, hogy a gyógyszer nem gyakorolt hatást a növekedési és fejlődési paraméterekre (azaz a testmagasságra, testtömegre, BMI-re, Tanner‑stádiumra és a vizsgálónak az érésre és fejlődésre vonatkozó összesített értékelésére) a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, atorvasztatint kapó gyermek és serdülő betegeknél a 3 éves vizsgálat során. Nem észleltek a vizsgáló által értékelt gyógyszerhatást a testmagasság, a testtömeg, a BMI tekintetében életkor vagy nem szerint a vizsgálatok alapján.

3. TÁBLÁZAT: Az atorvasztatin lipidcsökkentő hatása heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők (fiúk és lányok) esetében (mmol/l)
Időpont	N	TC (szórás)	LDL-C (szórás)	HDL-C (szórás)	TG (szórás)	apoB (szórás)#
Kiindulás	271	7,86 (1,30)	6,12 (1,26)	1,314 (0,2663)	0,93 (0,47)	1,42 (0,28)**
30. hónap	206	4,95 (0,77)*	3,25 (0,67)	1,327 (0,2796)	0,79 (0,38)*	0,90 (0,17)*
36. hónap/ ET	240	5,12 (0,86)	3,45 (0,81)	1,308 (0,2739)	0,78 (0,41)	0,93 (0,20)***
TC = összkoleszterin; LDL-C = LDL‑koleszterin; HDL-C = HDL‑koleszterin; TG = trigliceridek; apoB = apolipoprotein-B; A „36. hónap/ET” időpont összesíti a vizsgálatból az előre kitűzött 36. havi időpont előtt kilépő betegek adatait és a vizsgálat teljes 36 hónapos időtartamában részt vevő betegek 36 hónapnyi adatait; „*” = 30. hónap, N értéke ennél a paraméternél 207; „**” = Kiindulás, N értéke ennél a paraméternél 270; „***” = 36. hónap/ET, N ennél a paraméternél 243; „#” = g/l apoB esetében.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél

Egy nyílt elrendezésű fázist követő, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban – amelyet 187, 10–17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiúval és az első havi vérzésén átesett 10‑17 éves (átlagéletkor 14,1 év) lánnyal végeztek – a résztvevőket 26 hetes atorvasztatin- (n = 140) vagy placebokezelésre (n = 47) randomizálták, majd 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin adagja (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg‑ra emeltek, ha az LDL-koleszterin-szint >3,36 mmol/l volt. Az atorvasztatin a 26 hetes kettős vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, triglicerid- és apolipoprotein-B-szintjét. A 26 hetes kettős vak fázis alatt az atorvasztatin-csoportban elért átlagos LDL-koleszterin-szint 3,38 mmol/l (szélsőértékek: 1,81–6,26 mmol/l), ezzel szemben a placebocsoportban 5,91 mmol/l (szélsőértékek: 3,93–9,96 mmol/l) volt.

Egy kiegészítő, 10–17 éves hypercholesterinaemiás gyermekekkel és serdülőkkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (N = 25) a kolesztipolhoz (N = 31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL-koleszterin-szintet (p <0,05).

Egy súlyos hypercholesterinaemiás (köztük homozygota hypercholesterinaemiás) betegekkel végzett, kivételes körülmények által indokolt, engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazási vizsgálatba 46 gyermeket és serdülőt vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően emelt mennyiségben alkalmazott atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott: az LDL-koleszterin-szint 36%‑kal csökkent.

A gyermek- és serdülőkorban végzett atorvasztatin‑kezelés felnőttkori morbiditás- és mortalitáscsökkentő hosszú távú hatásosságát nem állapították meg.

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az atorvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a betöltött 6. életév alatti (0–5 éves) gyermekeknél a heterozygota hypercholesterinaemia, illetve a betöltött 18. életév alatti (0–17 éves) gyermekeknél és serdülőknél a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, kombinált (kevert) hypercholesterinaemia, primaer hypercholesterinaemia, valamint a cardiovascularis események prevenciója indikációban (lásd 4.2 pont, Gyermekek és serdülők).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (C_max) 1‑2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95‑99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulás megközelítően 12%; és a szisztémásan hasznosuló, HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first pass anyagcserével magyarázható.

Eloszlás

Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ≥98%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG‑CoA‑reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG‑CoA‑reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a az aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció

Az atorvasztatin hepaticus és/vagy extrahepaticus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepaticus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából embernél kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20‑30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.

Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion‑transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a multidrog-rezisztencia fehérje 1 (MDR1) és az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance‑ét.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőtteknél; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyéneknél tapasztaltakkal.

Gyermekek és serdülők

Egy nyílt elrendezésű, 8 hetes, Tanner 1-es stádiumú (N = 15) és Tanner ≥2-es stádiumú (N = 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő (6–17 éves) gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálatban, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterin-szintje 4 mmol/l volt, naponta egyszer egyenként 5 vagy 10 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatint tartalmazó filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin‑populáció PK modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen, jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos oralis clearance‑e a gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o‑hidroxi‑atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL-koleszterin- és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.

Nem

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik (nők: általában 20%-kal magasabb a C_max, és 10%-kal alacsonyabb az AUC) a férfiaknál mérttől.

Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.

Vesekárosodás

A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását.

Májkárosodás

Krónikus alkoholos májbetegségben (Child–Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (C_max kb.16-szorosára és az AUC kb. 11‑szeresére).

SLOC1B1 polimorfizmus

Minden HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 transzporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin‑expozíció kockázata, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin‑expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus-variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó következmények nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a nagy dózisok (amelyek az embernél javasolt legnagyobb dózis mellett elért AUC_0-24h 6‑11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek.

Vannak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra, hogy a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok befolyásolhatják az embryók és a foetusok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál, az anyára toxikus dózisok mellett, foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció mellett a patkány utódok fejlődése késett, és a postnatalis túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentaris transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az állatok tejében lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin, vagy annak metabolitjai, kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

magnézium-sztearát,

kroszkarmellóz-nátrium,

nátrium-karbonát,

mikrokristályos cellulóz,

maltóz.

Filmbevonat:

poliszorbát 80,

hidroxipropilcellulóz (alacsony szubsztitúciós fokú),

trietil-citrát,

titán-dioxid (E171),

hipromellóz 6cP.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db filmtabletta átlátszatlan OPA/Al/PVC//PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Holsten Pharma GmbH

Hahnstraße 31-35

60528 Frankfurt am Main

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

1. Atorvastatin Rivopharm 10 mg filmtabletta

2. OGYI-T-10012/01 30× OPA/Al/PVC//PVC/Al buborékcsomagolásban

Atorvastatin Rivopharm 20 mg filmtabletta

OGYI-T-10012/02 30× OPA/Al/PVC//PVC/Al buborékcsomagolásban

Atorvastatin Rivopharm 40 mg filmtabletta

OGYI-T-10012/03 30× OPA/Al/PVC//PVC/Al buborékcsomagolásban

Atorvastatin Rivopharm 80 mg filmtabletta

OGYI-T-10012/04 30× OPA/Al/PVC//PVC/Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

1. A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. január 27.

2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. március 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. november 6.