1. A GYÓGYSZER NEVE

Atorvastatin-Teva 10 mg filmtabletta

Atorvastatin-Teva 20 mg filmtabletta

Atorvastatin-Teva 40 mg filmtabletta

Atorvastatin-Teva 80 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg atorvasztatin (atorvasztatin‑kalcium‑trihidrát formájában) filmtablettánként.

20 mg atorvasztatin (atorvasztatin‑kalcium‑trihidrát formájában) filmtablettánként.

40 mg atorvasztatin (atorvasztatin‑kalcium‑trihidrát formájában) filmtablettánként.

80 mg atorvasztatin (atorvasztatin‑kalcium‑trihidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Az Atorvastatin-Teva 10 mg filmtabletta 45,82 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Az Atorvastatin-Teva 20 mg filmtabletta 91,63 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

AzAtorvastatin-Teva 40 mg filmtabletta 183,26 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Az Atorvastatin-Teva 80 mg filmtabletta 366,53 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

10 mg: Az Atorvastatin-Teva filmtabletta fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású 10 jelöléssel ellátott filmtabletta. A tabletták átmérője hozzávetőleg 7,0 mm.

20 mg: Az Atorvastatin-Teva filmtabletta fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású 20 jelöléssel ellátott filmtabletta. A tabletták átmérője hozzávetőleg 9,0 mm.

40 mg: Az Atorvastatin-Teva filmtabletta fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású 40 jelöléssel ellátott filmtabletta. A tabletták átmérője hozzávetőleg 11,0 mm.

80 mg: Az Atorvastatin-Teva filmtabletta fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású 80 jelöléssel ellátott filmtabletta. A tabletták mérete hozzávetőleg 20,0 mm × 8,0 mm.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia

Az Atorvastatin-Teva a diéta kiegészítéseként az emelkedett összkoleszterin‑, LDL‑koleszterin‑, apolipoprotein‑B‑ és trigliceridszint csökkentésére javallt primer hypercholesterinaemiában, ideértve a familiaris hypercholesterinaemiát (heterozygota forma) vagy a kombinált (kevert) hyperlipidaemiában (megfelel a Fredrickson‑féle felosztás szerinti IIa. és IIb. típusnak) szenvedő felnőtteknél, serdülőknél és 10 éves vagy idősebb gyermekeknél, ha a diétára és az egyéb, nem gyógyszeres kezelésekre adott válasz nem megfelelő.

Az Atorvastatin-Teva javallt továbbá a homozygota familiaris hyperholesterinaemiás felnőttek összkoleszterin‑ és LDL‑koleszterinszintjének csökkentésére, az egyéb lipidszint‑csökkentő kezelések (például LDL‑aferezis) kiegészítéseként, vagy ha ezek a kezelések nem állnak rendelkezésre.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Cardiovascularis események prevenciója olyan felnőtt betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény bekövetkezését magas kockázatúnak becsülték (lásd 5.1 pont), az egyéb kockázati tényezők korrekciója mellett adjuváns kezelésként.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Atorvastatin-Teva alkalmazása előtt a betegnek standard koleszterinszint‑csökkentő diétát kell előírni, amit az Atorvastatin-Teva‑kezelés ideje alatt is folytatnia kell.

Az adagolást egyénenként, a kiindulási LDL‑koleszterin-szint, a kezelés célja és a beteg kezelésre adott válasza alapján kell meghatározni.

A szokásos kezdő adag naponta egyszer 10 mg. Az adagolást 4 hetes vagy hosszabb időközönként kell módosítani. A maximális napi adag 80 mg naponta egyszer.

Primaer hypercholesterinaemia és kombinált (kevert) hyperlipidaemia

A betegek többsége naponta egyszer 10 mg Atorvastatin-Teva‑val eredményesen kezelhető. A kezelés eredménye 2 héten belül mutatkozik, de a maximális terápiás válasz általában 4 hét alatt érhető el. A válasz tartós kezelés alatt is megtartott.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

A kezelést naponta egyszer 10 mg Atorvastatin-Teva‑val kell kezdeni. Az adagot egyénenként kell megállapítani és 4 hetes időközönként kell módosítani, napi 40 mg eléréséig. Ezt követően az adag legfeljebb napi egyszer 80 mg‑ig növelhető vagy a napi egyszer 40 mg atorvasztatin epesavkötő ioncserélő gyantával kombinálható.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

A rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont).

Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az atorvasztatin adagja naponta 10‑80 mg (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatint egyéb lipidcsökkentő‑kezelések (például LDL‑aferezis) kiegészítéséként, vagy ilyen kezelések hiányában kell alkalmazni.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

A primer prevenciós vizsgálatokban az adag napi 10 mg volt. A jelenlegi ajánlásoknak megfelelő (LDL‑) koleszterinszint eléréséhez magasabb adagokra lehet szükség.

Együttadás más gyógyszerekkel

A hepatitis C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt vagy a cytomegalovirus-fertőzés profilaxisára letermovirt az atorvasztatinnal együtt alkalmazó betegek esetében az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Vesekárosodás

Az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél az atorvasztatint óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az atorvasztatin kontraindikált aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Idősek

Az ajánlott adagokat alkalmazó, 70 évnél idősebb betegeknél a gyógyszer hatékonysága és biztonságossága hasonló az átlagpopulációban megfigyelthez.

Gyermekek és serdülők

Hypercholesterinaemia

Gyermekgyógyászati alkalmazását kizárólag olyan orvos végezheti, aki jártas a hyperlipidaemiás gyermekek kezelésében, és a betegeket a betegség lefolyásának értékelése érdekében rendszeresen újra meg tudja vizsgálni.

10 éves vagy idősebb heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az atorvasztatin javasolt kezdő adagja napi 10 mg (lásd 5.1 pont). Az adag napi 80 mg-ra emelhető a gyógyszerre adott válasz és a tolerálhatóság függvényében. Az adagokat az ajánlott terápiás célnak megfelelően kell személyre szabni. Az adag beállítását legalább 4 hétig vagy tovább kell végezni. Az adag napi 80 mg‑ra történő emelését felnőtteken végzett vizsgálatok eredményei, továbbá heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel végzett vizsgálatokból származó, korlátozott számban rendelkezésre álló klinikai adatok támasztják alá (lásd 4.8 és 5.1 pont). Nyílt vizsgálatokból származó korlátozott gyógyszerbiztonságossági és -hatékonysági adatok állnak rendelkezésre heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 6–10 éves gyermekek esetében. Az atorvasztatin 10 éves életkor alatti gyermekek kezelésére nem javasolt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolást illetően nem adható meg ajánlás.

Más gyógyszerformák/hatáserősségek alkalmazása ennél a populációnál megfelelőbb lehet.

Az alkalmazás módja

Az Atorvastatin-Teva szájon át alkalmazandó. Az atorvasztatin napi adagja egyszerre, bármely napszakban, étkezéskor vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

Az Atorvastatin-Teva ellenjavallt azoknál a betegeknél:

− akiknél a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység áll fenn,

− akiknél aktív májbetegség áll fenn vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát,

− terhesség alatt, szoptatás során és azoknál a fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont).

– hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelt betegek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májkárosodás

A kezelés megkezdése előtt és azt követően szabályos időközönként májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzaminázértékek tartósan meghaladják a normálérték felső határának 3‑szorosát, adagcsökkentés vagy az atorvasztatin‑kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont).

Az atorvasztatin alkalmazása óvatosságot igényel azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel.

A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint‑csökkentéssel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) vizsgálat

A stroke altípusainak post‑hoc analízise szerint szívkoszorúér‑betegségben nem szenvedő betegeknél, akik a közelmúltban stroke‑on vagy TIA‑n (transitoricus ischaemiás attack) estek át, a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél a placebót kapókkal összehasonlítva. Nagyobb kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80 mg atorvasztatin adásának kockázat-előny aránya bizonytalan az előzőleg haemorrhagiás stroke‑on vagy lacunaris infarctuson átesett betegeknél, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát figyelembe kell venni a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont).

Myasthenia

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). Az Atorvastatin-Teva alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Vázizomzatra gyakorolt hatások

Az atorvasztatin, mint egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók, ritkán hatással lehet a vázizomrendszerre, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, melyek akár rhabdomyolysissé fokozódhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet fenyegető állapot, amit a kreatin‑kináz (CK) szintjének jelentős emelkedése (a normálérték felső határának 10‑szeresét meghaladó mértékű), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, ami veseelégtelenséghez vezethet.

Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló miopátia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak valamint jellemző még az anti-HMG-CoA-reduktáz antitestek jelenléte és az immunszuppresszív szerek hatására tapasztalt javulás is.

A kezelés megkezdése előtt

Az atorvasztatint körültekintéssel kell alkalmazni rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállásakor. Az alábbi esetekben a sztatin‑kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK‑szintet:

− vesekárosodás,

− hypothyreosis,

− öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben,

− sztatin vagy fibrát okozta muscularis toxicitás előfordulása a kórelőzményben,

− májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben,

− időseknél (70 éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK‑szint ellenőrzésének szükségessége,

− olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakciók (lásd 4.5 pont) és speciális populációkban, beleértve a genetikai szubpopulációkat (lásd 5.2 pont).

Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt.

Ha a CK‑szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett a kezelés kezdetekor, a kezelést nem szabad megkezdeni.

A kreatin‑kináz mérése

A kreatin‑kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK‑növekedést kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezek a körülmények megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben a CK‑szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett a kiinduláskor, az értéket 5‑7 nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell.

A kezelés alatt

− Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, -görcsöket, vagy -gyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rosszullét vagy láz kíséri.

− Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek az atorvasztatin‑kezelés során, a betegek CK‑szintjét ellenőrizni kell. Ha a CK‑szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést abba kell hagyni.

− Amennyiben az izomzattal kapcsolatos tünetek súlyosak, és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK‑szint nem haladja meg a normálérték felső határának 5‑szörösét.

− Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint normalizálódik, az atorvasztatin‑terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatin‑terápia kezdése megfontolható a legalacsonyabb adag mellett, szoros monitorozással.

− Az atorvasztatin‑kezelést meg kell szakítani, ha a CK‑aktivitás klinikailag jelentős mértékben (a normálérték felső határának 10‑szeresét meghaladó mértékben) emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni, ill. feltételezni.

Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel

A rhabdomyolysis kockázata emelkedett, amikor az atorvasztatint egyéb, olyan gyógyszerekkel adják együtt, melyek emelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint a CYP3A4 vagy transzportproteinek erős gátlói (például ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir és HIV-proteáz-gátlók beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavirt/ritonavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav-származékok, a hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipaszvir/szofoszbuvir), eritromicin, niacin vagy ezetimib kombinációjának egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett.

Azokban az esetekben, ahol ezeknek, a gyógyszereknek az atorvasztatinnal egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá, erős CYP3A4-gátlók esetében meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont).

Az atorvasztatin nem adható együtt szisztémás fuzidinsavval vagy a fuzidinsav-kezelés befejezését követő 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása feltétlenül szükséges, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) olyan betegeknél, akik sztatin és fuzidinsav kombinációját kapták (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát.

A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után 7 nappal lehet újrakezdeni.

Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav hosszú távú alkalmazása szükséges, pl. súlyos fertőzések kezelésekor, az Atorvastatin-Teva tabletta és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szigorú orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

A HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin) és a daptomicin egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia és/vagy a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5 pont). Daptomicint kapó betegeknél mérlegelni kell az Atorvastatin-Teva tabletta alkalmazásának ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnyei meghaladják a kockázatot. Ha az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, hetente 2-3 alkalommal elvégzett méréssel ellenőrizni kell a CK-szintet, és a betegek állapotát szorosan monitorozni kell a myopathiára utaló jelek és tünetek észlelése érdekében.

Gyermekek és serdülők

Egy 3 évig tartó vizsgálatban, melyben a teljes érés és fejlődés értékelését, a Tanner-skála szerinti értékelését vették figyelembe, valamint magasság és testtömeg mérést végeztek el, a növekedés és a szexuális érés szempontjából nem észleltek klinikailag szignifikáns hatást (lásd 4.8 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Néhány sztatin alkalmazása során interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.8 pont). A tünetek között dyspnoe, szárazköhögés, és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, súlyvesztés, láz) szerepel. Amennyiben a betegnél feltételezhetően interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin‑terápiát abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

Bizonyos jelek arra utalnak, hogy a sztatinok csoportjába tartozó gyógyszerek emelik a vércukorszintet, és azoknál a betegeknél, akik a diabetes későbbi kialakulásának szempontjából magasabb kockázatnak vannak kitéve, olyan szintű hyperglykaemiát okozhatnak, amely antidiabetikus kezelést tesz szükségessé. A kockázatot azonban felülmúlja a sztatinok alkalmazásából eredő vascularis kockázat csökkenése, ezért nem képezheti a kezelés leállításának okát. Azokat a betegeket, akiknél fennáll a kockázat (éhgyomri glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², emelkedett trigliceridszint, hypertonia) mind klinikai, mind biokémiai szempontból monitorozni kell az országos irányelveknek megfelelően.

Segédanyagok

Laktóz

Az Atorvastatin-Teva laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák‑rezisztencia‑fehérje (BCRP) efflux transzporterek szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét (lásd 5.2 pont). A CYP3A4‑et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, ilyenek például a fibrinsav‑származékok és az ezetimib (lásd 4.3 és 4.4 pont).

CYP3A4‑gátlók

Kimutatták, hogy az erős CYP3A4‑inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4‑inhibitorok (például ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV‑proteáz‑inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, akkor az atorvasztatin alacsonyabb kezdő és maximális adagban történő adását kell mérlegelni, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

A közepesen erős CYP3A4‑inhibitorok (például eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin‑expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális adagjának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően.

CYP3A‑induktorok

Atorvasztatin és citokróm P450 3A‑induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatékonyságot gondosan monitorozni kell.

Transzporter-inhibitorok

A transzportfehérjék inhibitorai növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját. A ciklosporin és a letermovir egyaránt inhibitora az atorvasztatin diszpozíciójában részt vevő transzportereknek (pl. OATP1B1/1B3, P-gp) és a BCRP-nek, és ezáltal az atorvasztatin megnövekedett szisztémás expozíciójához vezethetnek (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő expozíciójára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatékonyság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Gemfibrozil / fibrinsav‑származékok

A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav‑származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Ezetimib

Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.

Kolesztipol

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (az atorvasztatin koncentráció aránya: 0,74), amikor a kolesztipolt az Atorvastatin-Teva‑val adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az Atorvastatin-Teva és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.

Fuzidinsav

A myopathia kialakulásának kockázata, beleértve a rhabdomyolysist is, növekedhet szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazásakor. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, vagy mindkettő) még nem ismert. Az ilyen kombinációt kapó́ betegeknél (néhány esetben halálos kimenetelű) rhabdomyolysisről számoltak be.

Azoknál a betegeknél, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása feltétlenül szükséges, a sztatinkezelést a fuzidinsav-kezelés időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még 4.4 pont.

Kolchicin

Annak ellenére, hogy nem végeztek atorvasztatinnal és kolchicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha atorvasztatin kolchicinnel együtt rendelik.

Daptomicin

HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin) és a daptomicin egyidejű alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis előfordulásáról számoltak be. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, megfelelő klinikai monitorozás ajánlott (lásd 4.4 pont).

Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerekre gyakorolt hatása

Digoxin

Többszöri digoxin adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén emelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.

Orális fogamzásgátlók

Az Atorvastatin-Teva és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának emelkedését okozta.

Warfarin

Krónikus warfarin‑terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (körülbelül 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin‑kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakcióról csak nagyon ritka esetekben számoltak be, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin megkezdése előtt és a kezelés korai szakaszában elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni, az atorvasztatin adagjának módosításakor vagy a kezelés abbahagyásakor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin‑kezelés nem társult vérzéssel vagy protrombinidő eltérésekkel.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A kölcsönhatások mértéke a gyermekeknél és serdülőknél nem ismert. A fentiekben, felnőttek esetén említett interakciókat és a 4.4 pontban ismertetett figyelmeztetéseket gyermekpopuláció esetén is figyelembe kell venni.

Gyógyszerkölcsönhatások

1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Egyidejűleg adott gyógyszer és adagolási rend	Atorvasztatin
	Adag (mg)	Az AUC változása&	Klinikai javaslat#
Naponta kétszer 500 mg tipranavir / naponta kétszer 200 mg ritonavir, 8 napig (a 14‑21. napokon)	40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon	9,4	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg‑ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
8 óránként 750 mg telaprevir, 10 napon át	20 mg egyszeri adag	7,9
Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis	Naponta egyszer 10 mg, 28 napig	8,7
Glekaprevir 400 mg naponta egyszer / pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig	10 mg naponta egyszer 7 napig	8,3	A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Naponta kétszer 400 mg lopinavir / naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig	Naponta egyszer 20 mg, 4 napig	5,9	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg‑ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Naponta kétszer 500 mg klaritromicin, 9 napig	Naponta egyszer 80 mg, 8 napig	4,5
Szakvinavir naponta kétszer 400 mg / ritonavir (naponta kétszer 300 mg az 5‑7 naptól, a 8. napon naponta kétszer 400 mg‑ra emelve) az 4‑18. napon, 30 perccel az atorvasztatin adása után	Naponta egyszer 40 mg, 4 napig	3,9	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg‑ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Naponta kétszer 300 mg darunavir / naponta kétszer 100 mg ritonavir, 9 napig	Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	3,4
Naponta egyszer 200 mg itrakonazol, 4 napig	40 mg, egyszeri adag	3,3
Naponta kétszer 700 mg fozamprenavir / naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig	Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	2,5
Naponta kétszer 1400 mg fozamprenavir, 14 napig	Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	2,3
Naponta egyszer 50 mg elbasvir / naponta egyszer 200 mg grazoprevir, 13 napig	10 mg egyszeri adag	1,95	Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Naponta egyszer 480 mg letermovir, 10 napig	20 mg egyszeri adag	3,29	Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg letermovirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Naponta kétszer 1250 mg nelfinavir, 14 napig	Naponta egyszer 10 mg, 28 napig	1,74	Nincs specifikus javaslat.
Grépfrútlé, 240 ml, naponta egyszer *	40 mg, egyszeri adag	1,37	Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt.
Naponta egyszer 240 mg diltiazem, 28 napig	40 mg, egyszeri adag	1,51	Az adagolás elkezdése vagy módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Naponta négyszer 500 mg eritromicin, 7 napig	10 mg, egyszeri adag	1,33	Alacsonyabb maximális adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
10 mg amlodipin, egyszeri adag	80 mg, egyszeri adag	1,18	Nincs specifikus javaslat.
Naponta négyszer 300 mg cimetidin, 2 hétig	Naponta egyszer 10 mg, 2 hétig	1,00	Nincs specifikus javaslat.
Naponta kétszer 10 g kolesztipol, 24 hétig	Naponta egyszer 40 mg, 24 hétig	0,74-**	Nincs specifikus javaslat.
Magnézium‑ és alumínium‑hidroxid antacid szuszpenziók, naponta négyszer 30 ml, 17 napig	Naponta egyszer 10 mg, 15 napig	0,66	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 600 mg efavirenz, 14 napig	10 mg, 3 napig	0,59	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 600 mg rifampicin, 7 napig (együtt adva)	40 mg, egyszeri adag	1,12	Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő együttes alkalmazása egyszerre, klinikai monitorozás mellett javasolt.
Naponta egyszer 600 mg rifampicin, 5 napig (szétválasztott adagok)	40 mg, egyszeri adag	0,20
Naponta kétszer 600 mg gemfibrozil, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	1,35	Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Naponta egyszer 160 mg fenofibrát, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	1,03	Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Naponta háromszor 800 mg boceprevir, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	2,3	Alacsonyabb kezdő dózis és a betegek klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel való együttes alkalmazás esetén az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 20 mg-ot.

^& „x”‑szeres változásban megadott értékek az egyidejű alkalmazás és önmagában az atorvasztatin alkalmazása közötti egyszerű arányszám (azaz 1‑szeres  =  nincs változás).

^# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban.

* Egy vagy több, a CYP3A4‑et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi metabolit AUC‑jének a 20,4%‑os csökkenését eredményezte még. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 l 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC‑jét 2,5‑szeresére és az aktív (atorvasztatin és metabolitok) AUC‑jét emelte, és az aktív HMG-CoA-reduktáz-gátlók (atorvasztatin és metabolitok) AUC-értékét 1,3‑szeresére emelte.

** Egyetlen minta alapján számított arány, 8‑16 órával az adag beadása után.

2. táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Atorvasztatin és adagolási rend	Egyidejűleg adott gyógyszer
	Gyógyszer/Adag (mg)	Az AUC változása&	Klinikai javaslat
Naponta egyszer 80 mg, 10 napig	Naponta egyszer 0,25 mg digoxin, 20 napig	1,15	A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.
Naponta egyszer 40 mg, 22 napig	Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapig ‑ 1 mg noretindron ‑ 35 mikrogramm etinilösztradiol	1,28 1,19	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 80 mg, 15 napig	*600 mg fenazon, egyszeri adag	1,03	Nincs specifikus javaslat.
10 mg, egyszeri adag	Naponta kétszer 500 mg tipranavir/naponta kétszer 200 mg ritonavir, 7 napig	1,08	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	Naponta kétszer 1400 mg fozamprenavir, 14 napig	0,73	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	Naponta kétszer 700 mg fozamprenavir/naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig	0,99	Nincs specifikus javaslat.

^& A kezelések közötti arány (az atorvastatin és az együtt alkalmazott gyógyszer vs. az atorvasztatin önmagában).

* Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance‑ére.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Az atorvastatin ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Biztonságosságát terhes nőknél nem igazolták. Terhes nőknél nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonátszintet, ami a koleszterin bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésnek hatása a primer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.

A fenti okok miatt, az Atorvastatin-Teva nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az Atorvastatin-Teva‑kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok anyatejében mérthez (lásd 5.3 pont). A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, az Atorvastatin-Teva‑t szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Atorvastatin-Teva csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az atorvasztatinnal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban átlagosan 53 héten át kezelt 16 066 beteg (8755 atorvasztatin vs. 7311 placebóval kezelt) adatait tartalmazó adatbázis szerint a betegek 5,2%‑a mellékhatások megjelenése miatt hagyta abba az atorvasztatin kezelést, míg ez az arány a placebót kapóknál 4,0% volt.

Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból származó adatok alapján a következő táblázat mutatja az atorvasztatin mellékhatás‑profilját.

A mellékhatások becsült gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt:

Gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10)

Nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100)

Ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000)

Nagyon ritka (< 1/10 000)

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori: nasopharyngitis.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: thrombocytopenia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: allergiás reakciók.

Nagyon ritka: anaphylaxia.

Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: hyperglykaemia.

Nem gyakori: hypoglykaemia, testtömeg‑növekedés, anorexia.

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: rémálmok, insomnia.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: fejfájás.

Nem gyakori: szédülés, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, amnézia.

Ritka: perifériás neuropathia.

Nem ismert: myasthenia gravis

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem gyakori: homályos látás.

Ritka: látászavar.

Nem ismert: ocularis myasthenia

A fül és az egyensúly‑érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori: tinnitus.

Nagyon ritka: halláscsökkenés.

Érbetegségek és tünetek

Ritka: vasculitis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: pharyngolaryngealis fájdalom, epistaxis.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: obstipatio, flatulentia, dyspepsia, émelygés, hasmenés.

Nem gyakori: hányás, felső és alsó abdominalis fájdalom, eructatio, pancreatitis.

Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori: hepatitis.

Ritka: cholestasis.

Nagyon ritka: májelégtelenség.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: urticaria, bőrkiütés, pruritus, alopecia.

Ritka: angioneuroticus oedema, dermatitis bullosa, beleértve az erythema multiformét, a Stevens‑Johnson‑szindrómát és a toxikus epidermalis necrolysist, lichenoid gyógyszerreakció.

A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: myalgia, arthralgia, végtagfájdalom, izomspazmus, ízületi duzzanat, hátfájás.

Nem gyakori: nyakfájdalom, izmok fáradékonysága.

Ritka: myopathia, myositis, rhabdomyolysis, izomszakadás, néha ínszakadással szövődő tendinopathia.

Nagyon ritka: lupusz-szerű szindróma

Nem ismert: Immunmediált nekrotizáló miopátia (lásd a 4.4 pontot).

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon ritka: gynaecomastia.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori: rossz közérzet, asthenia, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, nagyfokú fáradtság, pyrexia.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori: kóros májfunkciós eredmények, emelkedett kreatin‑kináz-szint a vérben.

Nem gyakori: fehérvérsejtek a vizeletben.

Mint egyéb HMG‑CoA‑reduktázt gátlók esetében, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is a szérum transzaminázok emelkedését jelentették. Ezek a változások általában csekély mértékűek, átmenetiek voltak és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérum transzaminázszint klinikai jelentőségű emelkedése (több mint a normálérték felső határának 3‑szorosa) az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,8%‑ában jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak.

A normáltartomány felső értékének 3‑szorosát meghaladó szérum kreatin‑kináz- (CK) szintemelkedés az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%‑ában jelentkezett a klinikai vizsgálatokban, hasonlóan az egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókhoz. A normáltartomány felső határát több mint 10‑szeresen meghaladó értéket az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,4%‑ában észlelték (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az atorvasztatinnal kezelt 10‑17 éves korú betegek esetében a általában hasonló mellékhatásprofilt tapasztalnak, mint a placebóval kezelt betegeknél. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás, az oki összefüggés értékelése nélkül, mindkét csoportban a fertőzés volt. Egy 3 éves vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns hatást a növekedésre és a szexuális érésre, az általános érés és fejlődés, valamint a Tanner-féle fejlődési stádium értékelése, továbbá a testmagasság és a testtömeg meghatározása alapján. Gyermekes és serdülők esetében a biztonságosság és a tolerálhatóság hasonló volt az atorvasztatin felnőtt betegekre jellemző biztonságossági profiljához.

A klinikai biztonságossági adatbázisban 520, atorvasztatint kapott gyermekgyógyászati beteg biztonságossági adata szerepel, akik közül 7 beteg volt 6 évnél fiatalabb, 121 beteg életkora volt 6 és 9 év közötti, 392 beteg életkora pedig 10 és 17 év közé esett. A rendelkezésre álló adatok alapján a gyermekeknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló a felnőtteknél tapasztaltaknak.

A következő nemkívánatos eseményeket jelentették néhány sztatin alkalmazása során:

• A nemi működés zavarai.

• Depresszió.

• Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszútávú terápia esetén (lásd 4.4 pont).

• Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők fennállásától függ (5,6 mmol/l vagy magasabb éhgyomri vércukorszint, 30 kg/m²‑t meghaladó BMI, emelkedett trigliceridek, magas vérnyomás a kórelőzményben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Atorvastatin-Teva túladagolásának nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tünetileg kell kezelni és amennyiben szükséges, támogató beavatkozásokat kell végezni. Rendszeresen el kell végezni a májfunkciós próbákat, és ellenőrizni kell a szérum CK‑értékeket. Az atorvasztatin nagy arányban kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin‑clearance szignifikáns gyorsítása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok

ATC kód: C10AA05

Az atorvasztatin a 3‑hidroxi‑3‑metil‑glutaril‑koenzim‑A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebesség‑meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG‑CoA‑reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL‑ből képződik és túlnyomórészt a nagyaffinitású LDL‑receptorok révén bomlik le.

Az atorvasztatin a HMG‑CoA‑reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin‑ és a lipoprotein szérumkoncentrációját és emeli a májban a sejtfelszíni LDL‑receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL‑képződést és az LDL‑részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptor-aktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL‑részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL‑koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidszintcsökkentő gyógyszerekre.

Egy dózis‑hatástanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30%‑46%), az LDL‑koleszterin-szintet (41%‑61%), az apolipoprotein B‑t (34%‑50%) és a trigliceridszintet (14%‑33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL‑koleszterin-szintet és az apolipoprotein‑A1‑szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegre.

Az összkoleszterin‑, LDL‑koleszterin‑ és apolipoprotein‑B‑szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

Egy multicentrikus, 8 hetes, nyílt elrendezésű, kivételes körülmények által indokolt alkalmazást értékelő („compassionate use”) vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89‑nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL‑C szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg‑os dózisban adták.

Atherosclerosis

A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid‑Lowering ‑ Atherosclerosis Folyamatának Visszafordítása Agresszív Lipid Csökkentéssel) vizsgálatban angiográfia során intravascularis ultrahanggal (IVUS) határozták meg 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és 40 mg pravasztatin standard lipidszintcsökkentő hatását a coronaria atherosclerosisára, coronaria‑szívbetegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatincsoportban (n = 253) az atherosclerosis nem progrediált.

Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett medián változás az atorvasztatincsoportban ‑0,4% (p = 0,98), a pravasztatincsoportban (n = 249) +2,7% (p = 0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,02). Az intenzív lipidszintcsökkentés cardiovascularis végpontokra (revaszkularizáció szükségessége, nem fatális MI, coronaria eredetű halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták.

Az atorvasztatincsoportban az LDL‑C szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent. A pravasztatincsoportban az LDL‑C‑szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) értékre csökkent (p < 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%‑kal csökkentette az átlagos TC-szintet (pravasztatin: ‑18,4%, p < 0,0001), 20%‑kal az átlagos TG-szintet (pravasztatin: ‑6,8%, p < 0,0009) és 39,1%‑kal az átlagos apolipoprotein-B-szintet (pravasztatin: ‑22,0%, p < 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%‑kal növelte az átlagos HDL‑C-szintet (pravasztatin: +5,6%, p = NS). Az atorvasztatincsoportban a C‑reaktív protein (CRP) szint átlagosan 36,4%‑kal csökkent, míg a pravasztatincsoportban 5,2%‑os csökkenést mértek (p < 0,0001).

A vizsgálati eredményeket a 80 mg‑os hatáserősség alkalmazásával nyerték. Ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre.

A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak.

Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidszintcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert.

Akut coronaria szindróma

A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatint értékeltek 3086 (atorvasztatin n = 1538; placebo n = 1548) akut coronaria szindrómában (non Q‑hullám MI és instabil angina) szenvedő betegben. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont ‑ melyet bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával szerint határoztak meg ‑ jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%‑os (p = 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjában bekövetkező 26%‑os csökkenésből adódott (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).

A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 pontban leírttal.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos coronaria szívbetegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, az Angol‑skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat lipidcsökkentő ágában (ASCOT‑LLA) vizsgálták. A 40‑79 év közötti betegek magas vérnyomás betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 állt fenn az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor ≥ 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúérbetegség előfordulása első fokú rokonnál, TC:HDL > 6, perifériás érbetegség, bal kamra hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG‑eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden a vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata.

A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin- vagy atenolol-alapú kezelés) és napi 10 mg atorvasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137) kaptak.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:

Esemény	Relatív kockázat­csökkenés (%)	Események száma (atorvasztatin vs. placebo)	Abszolút kockázat-csökkenés1 (%)	p‑érték
Halált okozó CHD és halált nem okozó MI) Összes cardiovascularis esemény és revaszkularizáció Összes coronaria‑esemény	36% 20% 29%	100 vs. 154 389 vs. 483 178 vs. 247	1,1% 1,9% 1,4%	0,0005 0,0008 0,0006

¹ medián 3,3 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján.

CHD = koszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus.

Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, ill. 212 esemény, p  =  0,17 és 74, ill. 82 esemény, p  =  0,51). A nemek szerinti alcsoport‑elemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában – talán az események alacsony aránya miatt – ezt nem lehetett igazolni. Az össz‑ és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegeknél (38, ill. 30 és 17, ill. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér‑betegség plusz nem végzetes MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,47 (0,32‑0,69), p  =  0,00008), de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,83 (0,59‑1,17), p  =  0,287).

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), azaz „Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabetes” vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték, 40‑75 év közötti, 2‑es típusú diabéteszben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL‑C értékük ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG értékük ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria.

A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n = 1428) vagy placebóval (n = 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:

Esemény	Relatív kockázat­csökkenés (%)	Események száma (atorvasztatin vs. placebo)	Abszolút kockázatcsökkenés1 (%)	p‑érték
Jelentős cardiovascularis események (halálos és nem halálos kimenetelű AMI, néma MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revaszkularizáció, stroke) MI (halálos és nem halálos AMI, silent MI) Stroke (halálos és nem halálos)	37% 42% 48%	83 vs. 127 38 vs. 64 21 vs. 39	3,2% 1,9% 1,3%	0,0010 0,0070 0,0163

¹ medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján

AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér‑betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica.

Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL‑C‑szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irányt figyeltek meg (82 haláleset a placebocsoportban vs. 61 haláleset az atorvasztatincsoportban, p = 0,0592).

Rekurráló stroke

A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint‑csökkentéssel” elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transiens ischaemiás attack ‑ TIA) fordult elő, azonban koszorúér‑betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%‑a férfi volt, életkoruk 21‑92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL-szint 133 mg/dl (3,4 mmol/l) volt. Az atorvasztatin‑kezeléssel elért átlagos LDL‑C-szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/dl). Az utánkövetési periódus medián 4,9 év volt.

80 mg atorvasztatin 15%‑kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd 0,85; 95%‑os Cl, 0,72‑1,00; p = 0,05, illetve 0,84; 95%‑os Cl, 0,71‑0,99; p = 0,03 a kiindulási tényezőkre történt korrekció után) a placebóval összehasonlítva. Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%‑kal (211/2366).

Egy post‑hoc értékelésben 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) a placebóval összehasonlítva.

• A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs 2/48 placebo; relatív hazárd 4,06; 95%‑os CI, 0,84‑19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; relatív hazárd 1,64; 95%‑os CI, 0,27‑9,82).

• A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris stroke fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; relatív hazárd 4,99; 95%‑os CI, 1,71‑14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; relatív hazárd 0,76; 95%‑os CI, 0,57‑1,02). Lehetséges, hogy a stroke‑kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infarctuson átesettek körében.

A korábban haemorrhagiás stroke‑on átesett betegeknél az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatin‑csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%‑kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/708) az atorvasztatin‑csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%‑kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesettek körében.

Gyermekek és serdülők

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 6–17 éves gyermekgyógyászati betegeknél

Egy 8 hetes, nyílt, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazoltan heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterin-szintje  4 mmol/l volt. Összesen 39, 6–17 éves gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszban 15, Tanner 1‑es stádiumú, 6–12 éves gyermek volt. A B kohorszban 24, Tanner ≥ 2‑es stádiumú, 10–17 éves gyermek volt.

Az atorvasztatin kezdő adagja az A kohorszban napi 5 mg volt rágótabletta, a B kohorszban napi 10 mg volt, tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére történő emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött < 3,35 mmol/l‑es LDL‑koleszterin-célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta.

A második hétre az LDL‑koleszterin‑, a triglicerid‑, a VLDL‑koleszterin‑ és az Apo-B‑szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek az adagját megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták‑e. A 8. héten az LDL‑koleszterin-szint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása a teljes expozíciós tartományban sorrendben megközelítőleg 40%, illetve 30% volt.

Egy második nyílt elrendezésű, egyetlen ágon végzett vizsgálatban, 271 fiú és lány HeFH-ben szenvedő 6–15 éves gyermeket vontak be, és kezeltek atorvasztatinnal legfeljebb három évig. A vizsgálatba való bevonáshoz szükséges volt a megerősített HeFH és hogy a kiindulási LDL-C-szint ≥ 4 mmol/l (körülbelül 152 mg/dl) legyen. A vizsgálatban 139 Tanner 1‑es fejlődési stádiumú beteg vett részt (általában 6–10 évesek).

Az atorvasztatin kezdő adagja (naponta egyszer) 5 mg (rágótabletta formájában) volt a 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetén. A 10 éves vagy annál idősebb gyermekek esetében 10 mg atorvasztatin (naponta egyszer) volt a kezdő dózis. A gyermekeket a magasabb dózisokkal a 3,35 mmol/l LDL‑C‑célérték eléréséig titrálták. A 6–9 év közötti gyermekek súlyozott átlagos adagja 19,6 mg volt és 10 éves és idősebb gyermekek súlyozott átlagos dózisa 23,9 mg volt. Az LDL-C középértéke 6,12 (1,26) mmol/l volt, ami körülbelül 233 (48) mg/dl-nek felel meg. Lásd a végső eredményeket a 3. táblázatban lent.

3. táblázat Az atorvasztatin lipidszintcsökkentő hatása serdülő heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő fiúk és a lányok esetében (mmol/l)
Időpont	n	Összkoleszterin (S.D.)	LDL-C (S.D.)	HDL-C (S.D.)	Triglicerid (S.D.)	Apo-B (S.D.)#
Kiindulási érték	271	7,86(1,30)	6,12(1,26)	1,314(0,2663)	0,93(0,47)	1,42(0,28)**
30. hónap	206	4,95(0,77)*	3,25(0,67)	1,327(0,2796)	0,79(0,38)*	0,90(0,17)*
36. hónap /végpont	240	5,12(0,86)	3,45(0.81)	1,308(0,2739)	0,78(0,41)	0,93(0,20)***
TC =  összkoleszterin; LDL‑C =  alacsony sűrűségű lipoprotein‑C; HDL‑C =  nagy sűrűségű lipoprotein‑C; TG  =  trigliceridek; Apo B  =  apolipoprotein B; „36. hónap/ET” tartalmazza az utolsó vizit adatait azoknál a betegeknél, akik a tervezett 36 hónapnál előbb abbahagyták a vizsgálatot és a 36. havi adatokat azoknál a betegeknél, akik a tervezett 36. hónapig részt vettek a vizsgálatban; „*” = a 30. hónapban erre a paraméterre n = 207 volt; „**” = Kiinduláskor erre a paraméterre n = 270 volt; „***” = 36. hónap/ET esetében erre a paraméterre n = 243 volt; „#” = g/l az Apo-B esetében.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél

Egy nyílt fázist követő kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amit 187, 10‑17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiúval és az első havivérzésén átesett 10‑17 éves (átlagos életkor 14,1 év) lánnyal végeztek, a résztvevőket 26 hetes atorvasztatin‑ (n = 140) vagy placebokezelésre (n = 47) randomizálták, majd 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin adagja (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg‑ra emeltek, ha az LDL‑koleszterin-szint > 3,36 mmol/l volt. Az atorvasztatin a 26 hetes kettős vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin‑, LDL‑koleszterin‑, triglicerid‑ és apolipoprotein-B‑szintjét. A 26 hetes kettős vak fázis alatt az atorvasztatin‑csoportban elért átlagos LDL‑koleszterin‑érték 3,38 mmol/l (szélsőértékek: 1,81‑6,26 mmol/l), ezzel szemben a placebocsoportban 5,91 mmol/l (szélső értékek: 3,93‑9,96 mmol/l) volt.

Egy kiegészítő, 10‑18 éves hypercholesterinaemiás gyermekekkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (N  =  25) a kolesztipolhoz (n  =  31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL‑koleszterin-szintet (p < 0,05).

Egy súlyos hypercholesterinaemiás (köztük homozygota hypercholesterinaemiás) betegekkel végzett, a kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (ún. „compassionate use”) vizsgálatba 46 gyermekgyógyászati beteget vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően emelt mennyiségben alkalmazott atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott: az LDL‑koleszterin-szint 36%‑kal csökkent.

A gyermekkorban végzett atorvasztatin‑kezelés felnőttkori morbiditás‑ és mortalitás‑csökkentő hosszútávú hatékonyságát nem állapították meg.

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az atorvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 0‑tól 6 éves kor alatti gyermekpopulációban a heterozygota hypercholesterinaemia, illetve a 0‑tól 18 éves kor alatti gyermekpopulációban a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, kombinált (kevert) hypercholesterinaemia, primer hypercholesterinaemia, valamint a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (C_max) 1‑2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95‑99%‑os a belsőleges oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance‑szel és/vagy a májban lezajló first‑pass anyagcserével magyarázható.

Eloszlás

Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ≥ 98%‑ban kötődik a plazmafehérjéhez.

Biotranszformáció

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto‑ és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glukuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG‑CoA‑reduktázt az orto‑ és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG‑CoA‑reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%‑a aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció

Az atorvasztatin hepaticus és/vagy extrahepaticus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepaticus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben körülbelül 14 óra. A HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20‑30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.

Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét.

Különleges populációk

Idősek: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyénekben tapasztaltakkal.

Gyermekek és serdülők: Egy nyílt, 8 hetes, Tanner 1‑es stádiumú (n = 15) és Tanner ≥ 2‑es stádiumú (n = 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekgyógyászati beteggel (6‑17 éves) végzett vizsgálatban, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterin-szintje  4 mmol/l volt, naponta egyszer egyenként 5 vagy 10 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatint tartalmazó filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin‑populáció PK‑modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen, jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos oralis clearance‑e a gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o‑hidroxi‑atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL‑koleszterin‑ és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.

Nem: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik (nők: általában 20%‑kal magasabb a C_max, és 10%‑kal alacsonyabb az AUC) a férfiaknál mérttől. Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.

Vesekárosodás: A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását.

Májkárosodás: Krónikus alkoholos májbetegségben (Child‑Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (C_max kb.16‑szorosára és az AUC kb. 11‑szeresére).

SLOC1B1 polimorfizmus: Minden HMG‑CoA-reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 transzporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin‑expozíció kockázata, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1‑t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin‑expozíció (AUC) 2,4‑szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatékonyságra vonatkozó következmények nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a magas dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legmagasabb dózis mellett elért AUC_0‑24h 6‑11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek.

Vannak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra, hogy a HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorok befolyásolhatják az embriók és a foetusok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin‑expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és a postnatalis túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentán való átjutásra. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak‑e az emberi anyatejbe.

6 GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz‑monohidrát / mikrokristályos cellulóz

kalcium‑karbonát

kopovidon VA 64

B-típusú kroszpovidon

kroszkarmellóz‑nátrium

nátrium‑lauril-szulfát

vízmentes, kolloid szilícium‑dioxid

talkum

magnézium‑sztearát

Filmbevonat

hipromellóz

titán‑dioxid E 171

makrogol 400

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták PVC/TE/PVdC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

A tabletta 30 darabos kiszerelésben kapható.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Atorvastatin-Teva 10 mg filmtabletta

OGYI-T- 22355/01 30 × PVC/TE/PVdC/Al buborékcsomagolásban

Atorvastatin-Teva 20 mg filmtabletta

OGYI-T-22355/02 30 × PVC/TE/PVdC/Al buborékcsomagolásban

Atorvastatin-Teva 40 mg filmtabletta

OGYI-T-22355/03 30 × PVC/TE/PVdC/Al buborékcsomagolásban

Atorvastatin-Teva 80 mg filmtabletta

OGYI-T-22355/04 30 × PVC/TE/PVdC/Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. november 26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. október 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. október 9.