ATORVOX 40 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Atorvox 10 mg filmtabletta

Atorvox 20 mg filmtabletta

Atorvox 40 mg filmtabletta

Atorvox 80 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Atorvox 10 mg filmtabletta

10 mg atorvasztatin (10,36 mg atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

Atorvox 20 mg filmtabletta

20 mg atorvasztatin (20,72 mg atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

Atorvox 40 mg filmtabletta

40 mg atorvasztatin (41,45 mg atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

Atorvox 80 mg filmtabletta

80 mg atorvasztatin (82,90 mg atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Atorvox 10 mg filmtabletta: fehér, csaknem fehér, ovális, mindkét oldalán domború, sima felületű, 9,7 mm×5,2 mm méretű filmtabletta.

Atorvox 20 mg filmtabletta: fehér, csaknem fehér, ovális, mindkét oldalán domború, sima felületű, 12,5 mm×6,6 mm méretű filmtabletta.

Atorvox 40 mg filmtabletta: fehér, csaknem fehér, ovális, mindkét oldalán domború, sima felületű, 15,6 mm×8,3 mm méretű filmtabletta.

Atorvox 80 mg filmtabletta: fehér, csaknem fehér, ovális, mindkét oldalán domború, sima felületű, 18,8 mm×10,3 mm méretű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia.

Az Atorvox a diéta kiegészítéseként az emelkedett összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, apolipoprotein‑B- és trigliceridszint csökkentésére javallt primaer hypercholesterinaemiában, ideértve a familiaris hypercholesterinaemiát (heterozygota forma), vagy a kombinált (kevert) hyperlipidaemiában (megfelel a Fredrickson-féle felosztás szerinti IIa. és IIb. típusnak) szenvedő felnőtteknél, 10 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, ha a diétára és az egyéb, nem gyógyszeres kezelésekre adott válasz nem megfelelő.

Az Atorvox javallt még a homozygota familiaris hypercholesterinaemiás felnőttek összkoleszterin- és LDL-koleszterin szintjének csökkentésére, az egyéb lipidszintcsökkentő kezelések (pl. LDL-aferezis) kiegészítéseként, vagy ha ezek a kezelések nem állnak rendelkezésre.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Cardiovascularis események prevenciója olyan felnőtt betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény bekövetkezését magas kockázatúnak becsülték (lásd 5.1 pont), az egyéb kockázati tényezők korrekciója mellett, adjuváns kezelésként.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Atorvox alkalmazása előtt a betegnek standard koleszterinszint-csökkentő diétát kell előírni, amit az Atorvox-kezelés ideje alatt is folytatnia kell.

Az adagolást egyénenként, a kiindulási LDL-koleszterin-szint, a kezelés célja és a beteg kezelésre adott válasza alapján kell meghatározni.

A szokásos kezdő adag naponta egyszer 10 mg.

Az adagolást 4 hetes vagy hosszabb időközönként szabad módosítani.

A maximális napi adag egyszer 80 mg.

Primaer hypercholesterinaemia és kombinált (kevert) hyperlipidaemia

A betegek többsége naponta egyszer 10 mg Atorvox-szal eredményesen kezelhető. A kezelés eredménye 2 héten belül mutatkozik, de a maximális terápiás válasz általában 4 hét alatt érhető el. A válasz tartós kezelés alatt is megtartott.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

A kezelést naponta egyszer 10 mg Atorvox-szal kell kezdeni. Az adagot egyénenként kell megállapítani és 4 hetes időközönként kell módosítani, napi 40 mg eléréséig. Ezt követően az adag legfeljebb napi egyszer 80 mg-ig növelhető vagy a napi egyszer 40 mg atorvasztatin epesavkötő ioncserélő gyantával kombinálható.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

A rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont).

Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az atorvasztatin adagja naponta 10‑80 mg (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatint egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL-aferezis) kiegészítéseként, vagy ilyen kezelések hiányában kell alkalmazni.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

A primer prevenciós vizsgálatokban az adag napi 10 mg volt. A jelenlegi ajánlásoknak megfelelő (LDL-) koleszterinszint eléréséhez magasabb adagokra lehet szükség.

Együttadás más gyógyszerekkel

A hepatitis C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt vagy a cytomegalovírus-fertőzés profilaxisára letermovirt az atorvasztatinnal együtt alkalmazó betegek esetében az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt a letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Vesekárosodás

Az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél az Atorvox-ot óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Atorvox kontraindikált aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Idősek

Az ajánlott adagokat alkalmazó 70 évnél idősebb betegeknél a gyógyszer hatásossága és biztonságossága hasonló az átlagpopulációban megfigyelthez.

Gyermekek és serdülők

Hypercholesterinaemia

Gyermekgyógyászati alkalmazását kizárólag olyan orvos végezheti, aki jártas a hyperlipidaemiás gyermekek kezelésében, és a betegeket a betegség lefolyásának értékelése érdekében rendszeresen újra meg tudja vizsgálni.

A 10 éves vagy idősebb heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegeknél az atorvasztatin javasolt kezdő adagja napi 10 mg (lásd 5.1 pont). Az adagot napi 80 mg‑ra lehet emelni, a válaszreakciótól és a tolerabilitástól függően. Az adagolást a javallott terápiás céltól függően személyre szabva kell beállítani. Az adagmódosításokat 4 hetente vagy még nagyobb időközökkel kell végezni. Az adag napi 80 mg‑ra emelését felnőtteken végzett klinikai vizsgálati adatok és heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekeken végzett klinikai vizsgálatok korlátozott adatai támasztják alá (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A 6 és 10 éves kor közötti heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekekkel kapcsolatos, nyílt vizsgálatokból származó biztonságossági és hatásossági adatok korlátozottak. Az atorvasztatin 10 éves kor alatti gyermekek kezelésére nem javallt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban találhatók, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Más gyógyszerformák/hatáserősségek alkalmazása ennél a populációnál megfelelőbb lehet.

Az alkalmazás módja

Az Atorvox per os alkalmazandó. Az atorvasztatin napi adagja egyszerre, bármely napszakban étkezéskor vagy attól függetlenül adható.

4.3 Ellenjavallatok

Az Atorvox kontraindikált azoknál a betegeknél:

• akiknél a készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység áll fenn.

• akiknél aktív májbetegség áll fenn vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát

• terhesség alatt, szoptatás során és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont)

• akiket hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelnek

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májra gyakorolt hatások

A kezelés megkezdése előtt és ezután szabályos időközönként májfunkciós teszteket kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós teszteket kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzaminázértékek tartósan meghaladják a normálérték felső határának 3-szorosát, adagcsökkentés vagy az Atorvox-kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont).

Az Atorvox alkalmazása óvatosságot igényel azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel.

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” elnevezésű vizsgálat

A stroke altípusainak post-hoc analízise szerint szívkoszorúér-betegségben nem szenvedő betegeknél, akik a közelmúltban stroke-on vagy TIA-n (transiens ischaemiás attack) estek át, a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél a placebót kapókkal összehasonlítva. Megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80 mg atorvasztatin adásának kockázat és haszon aránya bizonytalan az előzőleg haemorrhagiás stroke-on átesett betegeknél, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát figyelembe kell venni a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont).

Vázizomzatra gyakorolt hatások

Az atorvasztatin, mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ritkán hatással lehet a vázizomrendszerre, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, melyek akár rhabdomyolysissé fokozódhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet fenyegető állapot, amit a kreatin-kinázszint (CK) jelentős emelkedése (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, ami veseelégtelenséghez vezethet.

Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) bizonyos sztatinokkal, végzett kezelés közben vagy után. Az IMNM klinikai jellemzői a proximalis izmok tartós gyengesége és a szérum kreatin-kináz szintjének emelkedése, amelyek tartósan fennállnak a sztatin‑kezelés abbahagyása ellenére.

Neuromuszkuláris hatások

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). Az Atorvox alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

A terápia megkezdése előtt

Az atorvasztatint körültekintéssel kell alkalmazni rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállásakor. Az alábbi esetekben a sztatin-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK-szintet:

• vesekárosodás,

• hypothyreosis,

• öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben,

• sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás előfordulása a kórelőzményben,

• májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben,

• időseknél (70 éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége.

• olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint bizonyos interakciók (lásd 4.5 pont) és speciális populációk, beleértve a genetikai szubpopulációkat is (lásd 5.2 pont).

Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt.

Ha a CK-szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó mértékben) emelkedett a kezelés kezdetekor, a kezelést nem szabad megkezdeni.

A kreatin-kináz mérése

A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK‑növekedést kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezek a körülmények megnehezítik az értékek értelmezését.

Amennyiben a CK-szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó mértékben) emelkedett az alapvizitkor, az értéket 5‑7 nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell.

A kezelés alatt

• Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, -görcsöket, vagy -gyengeséget észlelnek, különösen, ha azt általános rosszullét vagy láz kíséri.

• Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek az atorvasztatin-kezelés során, a betegek CK-szintjét ellenőrizni kell. Amennyiben a CK-szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést abba kell hagyni.

• Amennyiben az izomzattal kapcsolatos tünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, fontolóra kell venni a kezelés megszakítását még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normálérték felső határának 5-szörösét.

• Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK-szint normalizálódik, az atorvasztatin-terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatin-terápia kezdése megfontolható a legalacsonyabb adag mellett, szoros monitorozással.

• Az atorvasztatin-kezelést meg kell szakítani, ha a CK-aktivitás klinikailag jelentős mértékben (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékben) emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni, ill. feltételezni.

Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel

A rhabdomyolysis kockázatát növeli az atorvasztatin egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek növelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, úgymint a CYP3A4 vagy a transzportfehérjék erős inhibitorai (például ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir és HIV-proteáz-gátlók, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir stb.). A myopathia kialakulásának a kockázata is emelkedhet az alábbi szerekkel történő együttes alkalmazás esetén: gemfibrozil és más fibrinsavszármazékok, a hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (például a boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipaszvir/szofoszbuvir), eritromicin, niacin vagy ezetimib. Amennyiben lehetséges, alternatív (gyógyszerkölcsönhatással nem járó) terápiát kell fontolóra venni a fenti gyógyszerek helyett.

Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá, erős CYP3A4-gátlók esetében meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont).

Az Atorvox-ot tilos szisztémás fuzidinsav-készítménnyel egyidejűleg, vagy a fuzidinsav‑kezelést követő 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav-kezelés elengedhetetlen, a sztatin-kezelést szüneteltetni kell a fuzidinsav-kezelés teljes időtartama alatt.

Olyan betegeknél, akik fuzidinsavat és szatint kaptak egyidejűleg, rhabdomyolysis előfordulását jelentették (néhány halálos esetet is beleértve) (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, ha az izomgyengeség, izomfájdalom vagy izomérzékenység bármely tünetét tapasztalja.

A sztatin-kezelés csak 7 nappal az utolsó adag fuzidinsav beadása után kezdhető újra.

Kivételes körülmények között, amennyiben elhúzódó szisztémás fuzidinsav-kezelésre van szükség, például súlyos fertőzések kezelése esetén, az Atorvox és a fuzidinsav együttes adása csak egyedi mérlegelés alapján és szigorú orvosi felügyelet mellett történhet.

A HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin) és a daptomicin egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia és/vagy a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5 pont). Daptomicint kapó betegeknél mérlegelni kell az Atorvox alkalmazásának ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnyei meghaladják a kockázatot. Ha az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, hetente 2‑3 alkalommal elvégzett méréssel ellenőrizni kell a CK-szintet, és a betegek állapotát szorosan monitorozni kell a myopathiára utaló jelek és tünetek észlelése érdekében.

Gyermekek és serdülők

Nem figyeltek meg a növekedésre és nemi érésre gyakorolt klinikailag jelentős hatást az érés és növekedés átfogó értékelésén, a Tanner-skála szerinti értékelésen, illetve a testmagasság és testtömeg mérésén alapuló 3 éves vizsgálatban (lásd 4.8 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Néhány sztatin alkalmazása során interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.8 pont). A tünetek között dyspnoe, száraz köhögés, és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, súlyvesztés, láz) szerepel. Amennyiben a betegnél feltételezhetően interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin-terápiát abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a multidrog‑rezisztencia 1-fehérje (MDR1) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét (lásd 5.2 pont).

Az egyidejű alkalmazás olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 vagy transzportfehérjék inhibitorai megnövelheti az atorvasztatin plazmaszintjét és a myopathia kockázatát. Ennek kockázatát az atorvasztatin és más, potenciálisan myopathiát kiváltó gyógyszerek, többek között fibrinsavszármazékok, és ezetimib egyidejű alkalmazása szintén fokozhatja (lásd 4.4 pont).

CYP3A4-inhibitorok

Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV‑proteáz‑inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, akkor az atorvasztatin alacsonyabb kezdő és maximális adagban történő adását kell mérlegelni, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális adagjának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően.

CYP3A4-induktorok

Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A-indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.

Transzporter-inhibitorok

A transzportfehérjék inhibitorai növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját. A ciklosporin és a letermovir egyaránt inhibitora az atorvasztatin diszpozíciójában részt vevő transzportereknek (az OATP1B1/1B3-nak és a P‑gp-nek) és a BCRP-nek, és ezáltal az atorvasztatin megnövekedett szisztémás expozíciójához vezethetnek (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő expozíciójára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt a letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Gemfibrozil / fibrinsav-származékok

A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsavszármazékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Ezetimib

Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.

Kolesztipol

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (az atorvasztatin koncentrációjának aránya: 0,74), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal egyidejűleg adták. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.

Fuzidinsav

Szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kockázatát, beleértve a rhabdomyolysist is. A kölcsönhatás mechanizmusa (akár farmakodinámiás, akár farmakokinetikai, esetleg mindkettő) még nem ismert. Olyan betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták, rhabdomyolysis előfordulását jelentették (köztük néhány halálos esetet is).

Ha a szisztémás fuzidinsav-kezelés nélkülözhetetlen, az atorvasztatin‑kezelést szüneteltetni kell a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartama alatt. Lásd még 4.4 pont.

Kolchicin

Annak ellenére, hogy nem végeztek atorvasztatinnal és kolchicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha atorvasztatin kolchicinnel együtt kerül felírásra.

Daptomicin

HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin) és a daptomicin egyidejű alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis előfordulásáról számoltak be. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, megfelelő klinikai monitorozás ajánlott (lásd 4.4 pont).

Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerekre gyakorolt hatása

Digoxin

Többszöri digoxin adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.

Orális fogamzásgátlók

Az Atorvox és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinil-ösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő.

Warfarin

Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, a napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján, a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni, az adag módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin-kezelés nem társult vérzéssel vagy eltérésekkel a protrombinidőben.

Gyermekek és serdülők

Gyógyszerinterakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A kölcsönhatások mértéke a gyermekek esetében nem ismert. A fenti, felnőttek esetén említett interakciókat és a 4.4 pontban lévő figyelmeztetéseket gyermekek esetén is figyelembe kell venni.

Gyógyszerinterakciók

1. táblázat: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása az atorvasztatin farmakokinetikájára

Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer és az adagolási rend		Atorvasztatin
Dózis (mg)	AUC arány&	Klinikai javaslat#
Glekaprevir 400 mg naponta egyszer / Pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig		10 mg naponta egyszer 7 napig	8,3	A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Tipranavir500 mg naponta kétszer / Ritonavir 200 mg naponta kétszer, 8 napig (a 14‑21. napokon)		40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon	9,4	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Telaprevir 750 mg 8 óránként, 10 napon át		20 mg egyszeri adag	7,9
Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis		10 mg naponta egyszer, 28 napig	8,7
Lopinavir 400 mg naponta kétszer / Ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig		20 mg naponta egyszer, 4 napig	5,9	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Klaritromicin 500 mg naponta kétszer, 9 napig		80 mg naponta egyszer, 8 napig	4,5
Szakvinavir 400 mg naponta kétszer / Ritonavir (300 mg naponta kétszer az 5‑7 naptól, a 8. napon naponta kétszer 400 mg-ra emelve) 4‑18 napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után		40 mg naponta egyszer, 4 napig	3,9	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Darunavir 300 mg naponta kétszer / Ritonavir 100 mg naponta kétszer, 9 napig		10 mg naponta egyszer, 4 napig	3,4
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 4 napig		40 mg, egyszeri adag	3,3
Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer / Ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig		10 mg naponta egyszer, 4 napig	2,5
Fozamprenavir naponta kétszer 1400 mg, 14 napig		10 mg naponta egyszer, 4 napig	2,3
Letermovir 480 mg naponta egyszer, 10 napig		20 mg, egyszeri adag	3,29	Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot a letermovirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Boceprevir 800 mg naponta háromszor, 7 napig		40 mg, egyszeri adag	2,3	Alacsonyabb kezdő dózis és a betegek klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel való együttes alkalmazás esetén az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 20 mg‑ot.
Elbasvir 50 mg naponta egyszer / Grazoprevir 200 mg naponta egyszer, 13 napig		10 mg egyszeri adag	1,95	Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Nelfinavir 1250 mg naponta kétszer, 14 napig		10 mg naponta egyszer, 28 napig	1,74	Nincs specifikus javaslat.
Grépfrútlé 240 ml naponta egyszer *		40 mg, egyszeri adag	1,37	Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt.
Diltiazem 240 mg naponta egyszer, 28 napig		40 mg, egyszeri adag	1,51	Az adagolás elkezdése vagy módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napig		40 mg, egyszeri adag	1,35	Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 napig		10 mg, egyszeri adag	1,33	Alacsonyabb maximális adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Amlodipin 10 mg, egyszeri adag		80 mg, egyszeri adag	1,18	Nincs specifikus javaslat.
Fenofibrát 160 mg naponta egyszer, 7 napig		40 mg, egyszeri adag	1,03	Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Cimetidin 300 mg naponta négyszer, 2 hétig		10 mg naponta egyszer, 2 hétig	1,00	Nincs specifikus javaslat.
Colestipol 10 g naponta kétszer, 24 hétig		40 mg naponta egyszer, 8 hétig	0,74**	Nincs specifikus javaslat.
	Magnézium- és alumínium‑hidroxid antacid szuszpenziók 30 ml naponta négyszer, 17 napig	10 mg naponta egyszer, 15 napig	0,66	Nincs specifikus javaslat.
	Efavirenz 600 mg naponta egyszer, 14 napig	10 mg, 3 napig	0,59	Nincs specifikus javaslat.
	Rifampicin 600 mg naponta egyszer, 7 napig (nem önmagában adva)	40 mg, egyszeri adag	1,12	Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő együttes alkalmazása egyszerre, klinikai monitorozás mellett javasolt.
	Rifampicin 600 mg naponta egyszer, 5 napig (szétválasztott adagok)	40 mg, egyszeri adag	0,20

^& „A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).

^# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban.

* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi metabolit AUC-jének 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 liter 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5‑szeresére és az aktív HMG-CoA-reduktáz-gátlók (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét 1,3‑szeresére emelte.

** A beadás után 8‑16 órával történő egyszeri mintavételen alapuló arányszám.

2. táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Atorvasztatin és adagolási rend	Egyidejűleg adott gyógyszer
Gyógyszer/Adag (mg)	Az AUC aránya&	Klinikai javaslat
80 mg naponta egyszer, 10 napig	Digoxin ,25 mg naponta egyszer, 20 napig	1,15	A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell.
40 mg naponta egyszer, 22 napig	Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapig - 1 mg noretindron - 35 mikrogramm etinilösztradiol	1,28 1,19	Nincs specifikus javaslat.
80 mg naponta egyszer, 15 napig	*Fenazon 600 mg, egyszeri adag	1,03	Nincs specifikus javaslat.
10 mg egyszeri adag	Tipranavir 500 mg naponta kétszer / Ritonavir 200 mg naponta kétszer, 7 napig	1,08	Nincs specifikus javaslat.
10 mg naponta egyszer, 4 napig	Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer, 14 napig	0,73	Nincs specifikus javaslat.
10 mg naponta egyszer, 4 napig	Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer / Ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig	0,99	Nincs specifikus javaslat.

^& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).

* Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Az Atorvox ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Biztonságossága terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal történt intrauterin-expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatokkal végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésének hatása a primaer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.

A fenti okok miatt, az Atorvox nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az Atorvox-kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok anyatejében mérthez (lásd 5.3 pont). A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, az Atorvox-ot szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Atorvox csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az atorvasztatinnal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban, az átlagosan 53 héten át kezelt 16 066 beteg (8755 atorvasztatinnal vs. 7311 placebóval kezelt) adatait tartalmazó adatbázis szerint a betegek 5,2%-a mellékhatások megjelenése miatt hagyta abba az atorvasztatin-kezelést, míg ez az arány a placebót kapóknál 4,0% volt.

Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból származó adatok alapján a következő felsorolás mutatja az atorvasztatin mellékhatás-profilját.

A mellékhatások becsült gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt: gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000, - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori: nasopharyngitis.

Vérképzőszervi- és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: thrombocytopenia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: allergiás reakciók.

Nagyon ritka: anaphylaxia.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: hyperglykaemia.

Nem gyakori: hypoglykaemia, testtömeg-növekedés, anorexia.

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: rémálmok, insomnia.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: fejfájás.

Nem gyakori: szédülés, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, amnézia.

Ritka: perifériás neuropathia.

Nem ismert: myasthenia gravis.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem gyakori: homályos látás.

Ritka: látászavarok.

Nem ismert: ocularis myasthenia.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori: tinnitus.

Nagyon ritka: halláscsökkenés.

Érbetegségek és tünetek

Ritka: vasculitis.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: pharyngolaryngealis fájdalom, epistaxis.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: obstipatio, flatulentia, dyspepsia, émelygés, hasmenés.

Nem gyakori: hányás, felső és alsó abdominalis fájdalom, eructatio, pancreatitis.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori: hepatitis.

Ritka: cholestasis.

Nagyon ritka: májelégtelenség.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: urticaria, bőrkiütés, pruritus, alopecia.

Ritka: angioneurotikus oedema, dermatitis bullosa, beleértve az erythema multiformét, a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxikus epidermalis necrolysist, lichenoid gyógyszerreakció.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: myalgia, arthralgia, végtagfájdalom, izomspazmus, ízületi duzzanat, hátfájás.

Nem gyakori: nyakfájdalom, izmok fáradékonysága.

Ritka: myopathia, myositis, rhabdomyolysis, izomszakadás, néha ínszakadással szövődő tendopathia.

Nagyon ritka: lupus-szerű tünetek

Nem ismert: immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4 pont)

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon ritka: gynecomastia.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori: rossz közérzet, asthenia, mellkasi fájdalom, perifériás oedema, nagyfokú fáradtság, pyrexia.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori: kóros májfunkciós eredmények, emelkedett kreatin-kináz-szint a vérben.

Nem gyakori: fehérvérsejtek a vizeletben.

Mint egyéb HMG-CoA-reduktázt gátlók esetében, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is a szérum transzaminázszintek emelkedését jelentették. Ezek a változások általában csekély mértékűek, átmenetiek voltak és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérum transzaminázszint klinikai jelentőségű emelkedése (több mint a normálérték felső határának 3-szorosa) az - atorvasztatinnal kezelt betegek 0,8%-ában jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak.

A normál tartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó szérum kreatin-kinázszint (CK)‑emelkedés az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%-ában jelentkezett a klinikai vizsgálatokban, hasonlóan az egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz. A normál tartomány felső határát több mint 10-szeresen meghaladó értéket az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,4%-ában észlelték (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A 10 és betöltött 18 év közötti, atorvasztatin‑kezelésben részesült gyermekek és serdülők mellékhatásprofilja lényegében megegyezett a placebóval kezelt betegeknél észleltekkel. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás, az oki összefüggés értékelése nélkül, a fertőzés volt. Nem figyeltek meg a növekedésre és nemi érésre gyakorolt klinikailag jelentős hatást az érés és növekedés átfogó értékelésén, a Tanner‑skála szerinti értékelésen, illetve a testmagasság és testtömeg mérésén alapuló 3 éves vizsgálatban. Az atorvasztatin biztonságossági és tolerálhatósági profilja gyermekek és serdülők esetében hasonló volt a felnőtt betegek ismert biztonságossági és tolerálhatósági profiljához.

A klinikai biztonságossági adatbázisban 520, atorvasztatint kapott gyermek biztonságossági adata szerepel, akik közül 7 beteg 6 évnél fiatalabb volt, 121 beteg kora 6 és 9 év közé és 392 beteg kora 10 és betöltött 18 év közé esett.

A rendelkezésre álló adatok alapján a mellékhatások gyakorisága, fajtája és súlyossága a gyermekeknél hasonló a felnőtteknél észleltekhez.

A következő nemkívánatos eseményeket jelentették néhány sztatin alkalmazása során:

• Szexuális diszfunkció.

• Depresszió.

• Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.4 pont).

• Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az atorvasztatin-túladagolásnak speciális kezelése nincs. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tünetileg kell kezelni. Ha szükséges, támogató beavatkozásokat kell végezni. Rendszeresen el kell végezni a májfunkciós próbákat, és ellenőrizni kell a szérum CK-értékeket. Az atorvasztatin nagy arányban kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin-clearance szignifikáns gyorsítása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok

ATC kód: C10A A05

Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok - beleértve a koleszterint is - prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL-receptorok révén bomlik le.

Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját és emeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptor‑aktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre.

Egy dózis-hatás tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30%‑46%), az LDL-koleszterin-szintet (41%-61%), az apolipoprotein-B-t (34%-50%) és a trigliceridszintet (14%-33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem-familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegre.

Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és apolipoprotein-B-szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

Egy multicentrikus, 8-hetes, nyílt, kivételes körülmények által indokolt alkalmazást értékelő („compassionate use”) vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL-koleszterin-szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták.

Atherosclerosis

A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering - Atherosclerosis folyamatának visszafordítása agresszív lipidcsökkentéssel) vizsgálatban angiographia során intravascularis ultrahanggal (IVUS) határozták meg 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és 40 mg pravasztatin standard lipidcsökkentő hatását a coronaria atherosclerosisára coronaria‑szívbetegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatin-csoportban (n = 253) az atherosclerosis nem progrediált.

Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett mediánváltozás az atorvasztatincsoportban -0,4% (p = 0,98), a pravasztatincsoportban (n = 249) +2,7% (p = 0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés cardiovascularis végpontokra (revaszkularizáció szükségessége, nem fatális MI, coronaria eredetű halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták.

Az atorvasztatincsoportban az LDL-koleszterin-szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent. A pravasztatincsoportban az LDL‑koleszterin‑szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) értékre csökkent (p < 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos TC-szintet (pravasztatin: -18,4%, p < 0,0001), 20%-kal az átlagos TG-szintet (pravasztatin: -6,8%, p < 0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein-B-szintet (pravasztatin: ‑22,0%, p < 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-C-szintet (pravasztatin: +5,6%, p = NS). Az atorvasztatincsoportban a C-reaktív protein (CRP) szint átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatincsoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p < 0,0001).

A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre.

A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak.

Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert.

Akut coronaria szindróma

A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatint értékeltek 3086 (atorvasztatin n = 1538; placebo n = 1548) akut coronaria szindrómában (non Q-hullám MI és instabil angina) szenvedő betegekben. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin-kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%-os (p = 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. A kombinált elsődleges végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjában bekövetkező 26%-os csökkenésből adódott (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).

A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 fejezetben leírttal.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos coronaria szívbetegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, az Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) vizsgálták. A 40‑79 év közötti betegek magas vérnyomás betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük < 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 állt fenn az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor > 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúér-betegség előfordulása első fokú rokonnál, TC: HDL > 6, perifériás érbetegség, balkamra-hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden a vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata.

A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin- vagy atenolol-alapú kezelés) és napi 10 mg atorvasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137) kaptak.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:

Esemény	Relatív kockázat-csökkenés (%)	Események száma (atorvasztatin vs. placebo)	Abszolút kockázat-csökkenés1 (%)	p-érték
Halált okozó CHD és halált nem okozó MI)	36%	100 vs. 154	1,1%	0,0005
Összes cardiovascularis esemény és revaszkularizáció	20%	389 vs. 483	1,9%	0,0008
Összes coronaria-esemény	29%	178 vs. 247	1,4%	0,0006

¹ medián 3,3 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján

CHD = koszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus

Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, ill. 212 esemény, p = 0,17 és 74, ill. 82 esemény, p = 0,51). A nemek szerinti alcsoport-elemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában – talán az események alacsony aránya miatt – ezt nem lehetett igazolni. Az össz- és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegeknél (38 ill. 30 és 17 ill. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér-betegség plusz nem végzetes MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,47 [0,32‑0,69], p = 0,00008), de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,83 [0,59‑1,17], p = 0,287).

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), azaz „Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabetes” vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték, 40‑75 év közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL-koleszterin értékük ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG értékük ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria.

A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n = 1428) vagy placebóval (n = 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:

Esemény	Relatív kockázat-csökkenés (%)	Események száma (atorvasztatin vs. placebo)	Abszolút kockázat-csökkenés1 (%)	p-érték
Jelentős cardiovascularis események (halálos és nem halálos kimenetelű AMI, néma MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revaszkularizáció, stroke)	37%	83 vs. 127	3,2%	0,0010
MI (halálos és nem halálos AMI, silent MI)	42%	38 vs. 64	1,9%	0,0070
Stroke (halálos és nem halálos)	48%	21 vs. 39	1,3%	0,0163

¹ medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján

AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér‑betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica

Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL‑koleszterin‑szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irányt figyeltek meg (82 haláleset a placebocsoportban vs. 61 haláleset az atorvasztatincsoportban, p = 0,0592).

Rekurráló stroke

A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transiens ischaemiás attack - TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21‑92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL-szint 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL-koleszterin-szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/dl). Az utánkövetési periódus medián 4,9 év volt.

A 80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd: 0,85; 95%-os Cl: 0,72‑1,00; p = 0,05 illetve 0,84; 95,5%‑os Cl: 0,71‑0,99; p = 0,03). Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366).

Egy post-hoc értékelésben a 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) a placebóval összehasonlítva.

• A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; relatív hazárd: 4,06; 95%-os CI: 0,84‑19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány: 1,64; 95%-os CI: 0,27‑9,82).

• A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris infarctus fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; relatív hazárd: 4,99; 95%-os CI: 1,71‑14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; relatív hazárd: 0,76; 95%-os CI: 0,57‑1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infarctuson átesettek körében.

A korábban haemorhagiás stroke-on átesett betegeknél az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/708) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesettek körében.

Gyermekek és serdülők

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 6 ‑ betöltött 18 év közötti gyermekgyógyászati betegeknél

Egy 8 hetes, nyílt, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazoltan heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterin szintje ≥ 4 mmol/l volt. Összesen 39, 6 ‑ betöltött 18 év közötti gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszban 15, Tanner 1-es stádiumú, 6‑ betöltött 12 év közötti gyermek volt. A B kohorszban 24, Tanner ≥ 2-es stádiumú, 10 ‑ betöltött 18 év közötti gyermek volt.

Az atorvasztatin kezdő adagja az A kohorszban napi 5 mg volt rágótabletta, a B kohorszban napi 10 mg volt tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére történő emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL‑koleszterin célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta.

A második hétre az LDL-koleszterin-, a triglicerid-, a VLDL-koleszterin- és az Apo-B-szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek az adagját megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták-e. A 8. héten az LDL-koleszterin-szint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása a teljes expozíciós tartományban, sorrendben, megközelítőleg 40%, illetve 30% volt.

Egy második, nyílt, egykarú vizsgálatba 271, 6–15 éves heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HeFH) szenvedő lány- és fiúgyermeket vontak be, és kezeltek atorvasztatinnal legfeljebb három évig. A vizsgálatban való részvétel feltétele az igazolt HeFH és az, hogy a kiindulási LDL‑koleszterin-szint  4 mmol/l (körülbelül 152 mg/dl). A vizsgálatban 139 Tanner 1-es stádiumú (jellemzően 6–10 éves) gyermek vett részt. Az atorvasztatin kezdő adagja 10 évnél fiatalabb gyermekek esetében naponta egyszer 5 mg volt rágótabletta formájában. 10 éves és annál idősebb gyermekek esetében a kezdő adag naponta egyszer 10 mg atorvasztatin volt. Az atorvasztatin dózisának emelése minden gyermeknél engedélyezett volt, a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL‑koleszterin-célérték elérése érdekében. Az atorvasztatin súlyozott adagjának átlagértéke 6‑9 évesek körében 19,6 mg, míg a 10 évesek és ennél idősebbek körében 23,9 mg volt.

Az átlag kiindulási LDL‑koleszterin-szint (± szórás) 6,12 (1,26) mmol/l, ez körülbelül 233 (48) mg/dl-nek felel meg. A végső eredményeket a 3. táblázat összesíti.

Az adatok megerősítik, hogy a gyógyszer nem gyakorolt hatást a növekedési és fejlődési paraméterekre (azaz a testmagasságra, testtömegre, BMI-re, Tanner‑stádiumra és a vizsgálónak az érésre és fejlődésre vonatkozó összesített értékelésére) a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, atorvasztatint kapó gyermek és serdülő betegekben a 3 éves vizsgálat során. Nem észleltek vizsgáló által értékelt gyógyszerhatást a testmagasság, a testtömeg, a BMI tekintetében életkor vagy nem szerint a vizitek alapján.

3. TÁBLÁZAT: Az atorvasztatin lipidcsökkentő hatása heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő serdülőkorú fiúk és lányok esetében (mmol/l)
Időpont	n	TC (szórás)	LDL-C (szórás)	HDL-C (szórás)	TG (szórás)	Apo‑B (szórás)#
Kiindulás	271	7,86 (1,30)	6,12 (1,26)	1,314 (0,2663)	0,93 (0,47)	1,42 (0,28)**
30. hónap	206	4,95 (0,77)*	3,25 (0,67)	1,327 (0,2796)	0,79 (0,38)*	0,90 (0,17)*
36. hónap/ ET	240	5,12 (0,86)	3,45 (0,81)	1,308 (0,2739)	0,78 (0,41)	0,93 (0,20)***
TC = összkoleszterin; LDL-C = LDL‑koleszterin; HDL-C = HDL‑koleszterin; TG = trigliceridek; Apo B = apolipoprotein-B; A „36. hónap/ET” időpont összesíti a vizsgálatból az előre kitűzött 36. havi időpont előtt kilépő betegek adatait és a vizsgálat teljes 36 hónapos időtartamában részt vevő betegek 36 hónapnyi adatait; „*” = 30. hónap, n értéke ennél a paraméternél 207; „**” = Kiindulás, n értéke ennél a paraméternél 270; „***” = 36. hónap/ET, n ennél a paraméternél 243; „#” = g/l Apo‑B esetében.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 10 - betöltött 18 év közötti gyermekgyógyászati betegeknél

Egy nyílt fázist követő kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amit 187, 10 ‑ betöltött 18 év közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiúval és az első havivérzésen átesett 10 ‑ betöltött 18 év közötti (átlag életkor: 14,1 év) lánnyal végeztek, a résztvevőket 26 hetes atorvasztatin- (n = 140) vagy placebokezelésre (n = 47) randomizálták, majd 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin adagja (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg-ra emeltek, ha az LDL-koleszterin-szint > 3,36 mmol/l volt.

Az atorvasztatin a 26 hetes kettős vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, triglicerid- és apolipoprotein-B-szintet. A 26 hetes kettős vak fázis alatt az atorvasztatincsoportban elért átlagos LDL-koleszterin-érték 3,38 mmol/l (szélső értékek: 1,81‑6,26 mmol/l), ezzel szemben a placebocsoportban 5,91 mmol/l (szélső értékek: 3,93‑9,96 mmol/l) volt.

Egy kiegészítő, 10 – betöltött 18 év közötti, hypercholesterinaemiás gyermekekkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (n = 25) a kolesztipolhoz (n = 31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL-koleszterin-szintet (p < 0,05).

Egy súlyos hypercholesterinaemiás (köztük homozygota hypercholesterinaemiás) betegekkel végzett, a kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (ún. „compassionate use”) vizsgálatba 46 gyermekgyógyászati beteget vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően emelt mennyiségben alkalmazott atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott, az LDL-koleszterin-szint 36%-kal csökkent.

A gyermekkorban végzett atorvasztatin-kezelés felnőttkori morbiditás- és mortalitás-csökkentő hosszú távú hatásosságát nem állapították meg.

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az atorvasztatin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 0-tól 6 éves kor alatti gyermekpopulációban a heterozygota hypercholesterinaemia, illetve a 0-tól betöltött 18 éves kor alatti gyermekpopulációban a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, kombinált (kevert) hypercholesterinaemia, primaer hypercholesterinaemia, valamint a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (C_max) 1‑2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95-99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható.

Eloszlás

Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 liter.

Az atorvasztatin ≥ 98%-ban kötődik a plazmafehérjéhez.

Biotranszformáció

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják.

A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a az aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció

Az atorvasztatin a hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20-30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.

Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe clearance-ét.

Különleges betegcsoportok

Idősek: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyénekben tapasztaltakkal.

Gyermekek és serdülők: Egy nyílt, 8 hetes, Tanner 1-es stádiumú (n = 15) és Tanner ≥ 2-es stádiumú (n = 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel (6 – betöltött 18 év közötti) végzett vizsgálatban, akiknek a kiindulási LDL-koleszterin-szintje ≥ 4 mmol/l volt, és akiket naponta egyszer egyenként 5 vagy 10 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatint tartalmazó filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin-populáció PK‑modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos orális clearance-e a gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o-hidroxi-atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL-koleszterin- és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.

Nemek: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik (nők: általában 20%-kal magasabb a C_max, és 10%-kal alacsonyabb az AUC) a férfiaknál mérttől.
Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.

Vesekárosodás: A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását.

Májkárosodás: Krónikus alkoholos májbetegségben (Childs-Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (C_max kb. 16-szorosára és az AUC kb. 11-szeresére).

SLOC1B1 polimorfizmus: Minden HMG-CoA-reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 traszporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó következmények nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a magas dózisok (amelyek az embereknél javasolt legmagasabb dózis mellett elért AUC_0-24h 6‑11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek.

Vannak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra, hogy a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok befolyásolhatják az embryók és a foetusok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és a postnatalis túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentaris transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Atorvox 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz,

Vízmentes nátrium-karbonát,

Maltóz,

Kroszkarmellóz-nátrium,

Magnézium-sztearát.

Filmbevonat:

Hipromellóz,

Hidroxipropil-cellulóz,

Poliszorbát 80,

Trietil-citrát,

Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Atorvox 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta

28 db,30 db, 56 db vagy 60 db filmtabletta Alu/Alu buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-10405/04 Atorvox 10 mg filmtabletta 28×
OGYI-T-10405/05 Atorvox 10 mg filmtabletta 30×
OGYI-T-10405/06 Atorvox 10 mg filmtabletta 56×
OGYI-T-10405/07 Atorvox 10 mg filmtabletta 60×

OGYI-T-10405/08 Atorvox 20 mg filmtabletta 28×
OGYI-T-10405/09 Atorvox 20 mg filmtabletta 30×
OGYI-T-10405/10 Atorvox 20 mg filmtabletta 56×
OGYI-T-10405/11 Atorvox 20 mg filmtabletta 60×

OGYI-T-10405/12 Atorvox 40 mg filmtabletta 28×
OGYI-T-10405/13 Atorvox 40 mg filmtabletta 30×
OGYI-T-10405/14 Atorvox 40 mg filmtabletta 56×
OGYI-T-10405/15 Atorvox 40 mg filmtabletta 60×

OGYI-T-10405/16 Atorvox 80 mg filmtabletta 28×
OGYI-T-10405/17 Atorvox 80 mg filmtabletta 30×
OGYI-T-10405/18 Atorvox 80 mg filmtabletta 56×
OGYI-T-10405/19 Atorvox 80 mg filmtabletta 60×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. október 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. május 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. november 16.