AXHIDROX 8 mg/g krém betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Axhidrox 8 mg/g krém

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

glikopirrónium

A krém 8 mg glikopirróniummal egyenértékű glikopirrónium-bromidot tartalmaz grammonként. Az adagolópumpa 270 mg krémet adagol pumpálásonként, amely 2,2 mg glikopirróniummal egyenértékű glikopirrónium-bromidot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok

21,6 mg cetil-sztearil-alkoholt, 2,7 mg benzil-alkoholt és 8,1 mg propilénglikolt tartalmaz pumpálásonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Krém

Fehér fényes krém

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Axhidrox súlyos primer axillaris hyperhidrosis topicalis kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Külsőleges alkalmazásra.

Az Axhidrox kizárólag a hónalj területén való topicalis alkalmazásra szolgál, a test egyéb részein nem alkalmazható.

Adagolás

Az Axhidrox ajánlott dózisa két pumpálásnyi krém hónaljanként (540 mg krémnek vagy 4,4 mg glikopirróniumnak felel meg hónaljanként). Feltöltés után a pumpát kétszer teljesen le kell nyomni a kívánt dózis, azaz 540 mg krém (4,4 mg glikopirrónium) adagolásához.

A kezelés első 4 hetében az Axhidrox krémet mindkét hónaljra egyenletesen kell felvinni, naponta egyszer, lehetőleg este.

Az 5. héttől az Axhidrox alkalmazásának gyakorisága – a hónalj területén tapasztalt izzadás csökkenésének mértékétől függően – heti két alkalomra csökkenthető.

A hatás fenntartásához a primer axillaris hyperhidrosis folyamatos Axhidrox-kezelése szükséges.

Gyermekek és serdülők

Az Axhidrox biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Idősek

Az Axhidrox biztonságosságát és hatásosságát 65 évesnél idősebb betegeknél nem igazolták.

Vesekárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek az Axhidrox ajánlott dózisával kezelhetők. Súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az Axhidrox csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot, mivel a glikopirrónium szisztémás expoziciója megemelkedhet ennél a betegcsoportnál (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatokat. A glikopirrónium elsősorban a vesén keresztül választódik ki, ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél nem várható a hatóanyag expozíciójának jelentős emelkedése.

Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Az alkalmazás módja

A pumpa előkészítése az első alkalmazás előtt

A többadagos tartályt az első alkalmazás előtt fel kell tölteni.

Ahhoz, hogy az első kiadagolt dózis teljes legyen, az első alkalmazás előtt a pumpába szorult levegőt el kell távolítani az alábbi módon:

• T artsa a pumpát ferdén (lásd a képet), nyomja le többször a pumpát, amíg a pumpa nyílásához tartott papírra krém nem távozik a nyíláson keresztül.

• Lassan nyomja le a pumpát teljesen még 10-szer, a krémet pumpálja a papírra. A papírt a krémmel együtt ki kell dobni a háztartási hulladékba.

• A pumpa készen áll az alkalmazásra. A további alkalmazások során nincs szükség a pumpa ismételt előkészítésére.

A krém rendszeres alkalmazása

A pumpa feltöltése után a krémet a kupak segítségével kell felvinni bőrre az alábbi részletes útmutatás szerint:

• Tartsa a pumpát az egyik kezében úgy, hogy annak nyílása a pumpáról levett kupak felé nézzen (lásd az ábrát).

• Nyomja le a pumpát teljesen kétszer, hogy az ajánlott dózis a kupak tetejére kerüljön.

• A kupak segítségével egyenletesen vigye fel a krémet az egyik hónalj területére.

• Ismételje meg a folyamatot a másik hónalj esetén is.

• Biztonsági okokból alkalmazás után azonnal és alaposan mossa meg a kupakot és a kezeit szappannal és vízzel. Ez azért fontos, hogy elkerülje a krém orrba, szembe vagy szájba, valamint más személyre való kerülését (lásd 4.4 pont).

• Jelölje be a kezelések számát a dobozon található táblázatban (lásd 6. pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Olyan betegségek, amelyeket az Axhidrox antikolinerg hatása súlyosbíthat (például glaucoma, paralyticus ileus, instabil cardiovascularis állapot akut vérzés esetén, súlyos colitis ulcerosa, colitis ulcerosa szövődményeként kialakult toxikus megacolon, myasthenia gravis, Sjögren-szindróma).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Axhidrox óvatosan alkalmazandó súlyos prostata hyperplasia, húgyhólyagnyak-elzáródás vagy az anamnézisben szereplő vagy jelenleg fennálló vizeletretenció esetén.

Ezeknél a betegeknél a kezelőorvosnak és a betegnek is figyelnie kell a vizeletretenció jeleit és tüneteit (például vizeletürítési nehézség, hólyagfeszülés), és fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal hagyják abba az Axhidrox alkalmazását, és forduljanak orvoshoz, ha ezen jelek vagy tünetek bármelyikét észlelik.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült glomerulusfiltrációs ráta < 30 ml/min/1,73 m²), ideértve a dialysist igénylő végstádiumú vesebetegséget, az Axhidrox kizárólag akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell a lehetséges mellékhatások előfordulása tekintetében.

Ismert, hogy az antikolinerg gyógyszerek emelik a szívfrekvenciát, ezért az Axhidrox‑ot óvatosan kell alkalmazni szívkoszorúér-betegségeben, pangásos szívelégtelenségben, szívritmuszavarban vagy hypertoniában szenvedő betegeknél.

Nem végeztek vizsgálatot olyan betegeknél, akiknél károsodott a vér-agy gát (például egy éven belüli traumás agyi sérülés, kemoterápia, a fej sugárkezelése, koponya- és agyműtét vagy intravénáskábítószer-függőség esetén). Az Axhidrox kizárólag akkor alkalmazható ilyen betegeknél, ha más kezelési lehetőség nem elég hatásos.

Az Axhidrox‑ot kizárólag a többadagos tartály kupakjával (és nem az az ujjak segítségével) szabad felvinni a hónalj területére. Fokozottan ügyelni kell arra, hogy az Axhidrox krém ne kerüljön szembe (lásd 4.2 pont), mivel a glikopirrónium átmeneti mydriasist és homályos látást okozhat. Ha a krém szájba vagy orrba kerül, nem zárható ki a nyál vagy orrváladék termelődésének csökkenése. Ha a krém szembe, orrba vagy szájba jut, bő vízzel azonnal le kell öblíteni az érintett területet, hogy csökkenjen a helyi mellékhatások kialakulásának kockázata.

A mellékhatások elkerülése érdekében kerülni kell az egyéb bőrterületekkel való érintkezést, beleértve más személyek bőrfelületét is, ezért a kezelt területet ruhával le kell fedni (például szexuális aktus közben).

Ha a hónalj bőre láthatóan gyulladt vagy sérült, az megnövelheti az Axhidrox helyi mellékhatásainak kockázatát. Ezért az Axhidrox kizárólag a bőrtünetek klinikai gyógyulását vagy remisszióját követően alkalmazható.

Mivel az Axhidrox szájszárazságot okozhat (lásd 4.8 pont), nem zárható ki, hogy a csökkent nyáltermelődés miatt megnő a fogszuvasodás kockázata. Ezért gondos fogászati higiénia és rendszeres fogászati ellenőrzés ajánlott.

A benzil-alkohol allergiás reakciót és enyhe helyi irritációt okozhat. A cetil-sztearil-alkohol helyi bőrreakciót okozhat (például kontakt dermatitist).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az Axhidrox és egyéb antikolinerg gyógyszer együttes alkalmazását nem vizsgálták.

Nem zárható ki, hogy ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása fokozott antikolinerg hatást okoz. Ez vonatkozik például a topiramátra, a szedatív antihisztaminokra, a triciklusos antidepresszánsokra, a monoamin-oxidáz-inhibitorokra, a neuroleptikumokra, az antipszichotikumokra és az opioidokra.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A glikopirrónium-bromid terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Mivel az Axhidrox bőrön történő alkalmazása után a glikopirrónium szisztémás expozíciója alacsony, ezek az eredmények humán vonatkozásban nem tekinthetőek relevánsnak az ajánlott dózis külsőleges alkalmazása esetén. Az Axhidrox alkalmazása megfontolható a terhesség alatt, amennyiben szükséges.

Szoptatás

Szoptató patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a glikopirrónium és metabolitjai intravénás és oralis alkalmazást követően átjutnak az anyatejbe, és felhalmozódnak benne (a részleteket lásd az 5.3 pontban).

El kell kerülni, hogy a szoptatott gyermek érintkezzen a krémmel vagy az Axhidrox‑szal kezelt bőrfelülettel, ezért az Axhidrox alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Nincsenek adatok a glikopirrónium humán termékenységre kifejtett hatásáról. Állatkísérletekben a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén károsodott a nőstények fertilitása, ami csekély klinikai jelentőségre utal (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Axhidrox közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Axhidrox alkalmazását követően homályos látás, fáradtság és szédülés jelentkezhet (lásd 4.8 pont). Homályos látás elsősorban akkor alakulhat ki, ha az Axhidrox szembe kerül (lásd 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatások (> 1%) az alkalmazás helyén kialakuló reakciók (15,3%), szájszárazság (12,3%), szemszárazság (3,3%), fejfájás (1,3%), száraz bőr (1,3%), orrszárazság (1,5%), székrekedés (1,3%) és homályos látás (1,1%) voltak. Míg a szájszárazság gyakorisága az alkalmazás idejének növelésével csökkent, minden más mellékhatás típusa és gyakorisága hasonló volt az Axhidrox 4 hétig, 28, 52, illetve 72 hétig történő alkalmazása esetén. Nem igazolódott, hogy hosszabb ideig tartó alkalmazás esetén súlyosabbá válnának a mellékhatások.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A legfeljebb 72 hétig Axhidrox‑szal kezelt betegeknél fellépő mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerültek felsorolásra (1. táblázat). A táblázat tartalmazza egy 14 napos, 0,5%-os, 1%-os és 2%-os glikopirrónium-bromid (GPB) krémmel végzett vizsgálat adatait is.

Az egyes szervrendszeri kategórián belül a mellékhatások gyakoriság szerint kerültek feltüntetésre. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	szájszárazság	székrekedés	száraz ajkak, hasi feszülés, kemény széklet, csökkent nyálszekréció, dyspepsia, hányinger
Szembetegségek és szemészeti tünetek		szemszárazság, homályos látás	szemviszketés, szem hyperaemia, pupillaegyenlőtlenség, látászavar, szemirritáció, mydriasis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		orrszárazság	oropharyngealis fájdalom, szorító érzés a torokban, kiszáradt torok, orrdugulás
Idegrendszeri betegségek és tünetek		fejfájás	szédülés, aluszékonyság rossz minőségű alvás, figyelemzavar, feji diszkomfortérzés
Pszichiátriai kórképek			alvászavar, szorongás, nyugtalanság
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			vertigo
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		bőrszárazság	hyperhidrosis, pruritus, generalizált pruritus, bőrkiütés, rendellenes testszag, erythema, parapsoriasis, bőrirritáció, száraz kezek, atopiás dermatitis, eczema, bőrplakk, akne, urticaria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		az alkalmazás helyén fellépő dermatitis, eczema, bőrkiütés, papulák, erythema, irritáció, fájdalom vagy pruritus	az alkalmazás helyén fellépő akne, duzzanat, szárazság, hólyagok, induratio, heg vagy seb, nyálkahártya-szárazság, fáradtság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			az alkalmazás helyén fellépő folliculitis, pustulák
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			thrombocytopenia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			tachycardia
Immunrendszeri betegségek és tünetek				túlérzékenység, angiooedema
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			vizeletürítési zavar
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			QT-megnyúlás az elektrokardiogrammon, emelkedett májenzim-szintek, emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett átlagos vörösvértest-térfogat (MCV), csökkent átlagos vörösvértest-hemoglobinkoncentráció (MCH)

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Axhidrox túladagolása kizárólag a hónalj területén, topicalisan történő alkalmazás esetén valószínűtlen.

Az Axhidrox más testrészen (tenyér, lábfej, arc) vagy a test nagyobb, fokozott mértékű verejtékezéssel érintett területein történő helytelen alkalmazásakor a mellékhatások kialakulásának kockázatának fokozódása és a túladagolás sem zárható ki. A túladagolás jelei, amit elsősorban a glikopirrónium szisztémás, szájon át történő alkalmazásakor figyeltek meg: bőrpír és melegségérzés, a test túlmelegedése, életveszélyes hőguta, a bőr és a nyálkahártyák kiszáradása, mydriasis az akkomodáció elvesztésével, a mentális állapot megváltozása és láz, sinus tachycardia, csökkent bélhangok, funkcionális ileus, vizeletretenció, hypertensio, remegés és myocloniás rángatózás.

Súlyos vagy életveszélyes tünetek esetén megfontolandó kvaterner ammónium típusú kolinészteráz-gátlók, például neosztigmin alkalmazása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb bőrgyógyászati készítmények, antihidrotikumok, ATC kód: D11AA01

Hatásmechanizmus

A glikopirrónium a muszkarinos acetilkolin-receptorok kompetitív antagonistája.

Farmakodinámiás hatások

A glikopirrónium gátolja az acetilkolin hatását a simaizom- és szívizomsejteken, és különböző mirigyeken, ideértve a verejtékmirigyeket is. A verejtékmirigyekben ez a hatás csökkenti a verejték termelődését.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az Axhidrox biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték primer axillaris hyperhidrosisban szenvedő betegeknél. A vizsgálat egy 4 hetes, kettős vak, placebokontrollos kezelési időszakból (III/a fázisú rész), és azt követően egy nyílt elrendezésű, legfeljebb 72 hetes kezelésig kiterjesztett (III/b fázisú rész) szakaszból áll.

A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat 4 hetes multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III/a fázisú részébe összesen 171 beteget (18‑65 éves) vontak be. A kezelési csoportokban résztvevők átlagos életkora 36 év volt, a betegek 51%-a férfi volt. Csaknem minden beteg fehér bőrű volt. A primer axillaris hyperhidrosist akkor tekintették súlyosnak (HDSS [Hyperhidrosis Disease Severity Scale] pontszám 3 vagy 4), ha az szobahőmérsékleten, az adott terület normál klímájának megfelelő páratartalom mellett 5 perc alatt hónaljanként legalább 50 mg verejtéktermeléssel járt, gravimetriás módszerrel mérve.

Az elsődleges végpont a verejtéktermelés abszolút változása volt a 29. napra a kiindulási értékhez viszonyítva a GPB 1%-os krém és a placebo esetén, gravimetriás módszerrel értékelve. A kulcsfontosságú másodlagos végpontok a GPB 1%‑os krém és a placebo összehasonlítása (a hyperhidrosis életminőség-index [HidroQoL] pontszámának abszolút változása tekintetében a kezelés kezdetétől a 29. napig), valamint a reagálók százalékos aránya (a HDSS‑pontszám alapján [≥ 2 pont javulás] a 29. napig) voltak.

4 hét kezelés után a placebokontrollos III/a fázisú vizsgálatban az Axhidrox‑szal kezelt csoportban a verejtéktermelés csökkenése nagyobb, közel 2‑szeres volt a kiinduláshoz képest, mint a placebocsoportban. A verejtéktermelés abszolút csökkenése a 29. napig a kiindulási értékhez viszonyítva statisztikailag szignifikánsan magasabb volt az Axhidrox-csoportban, mint a placebocsoportban (2. táblázat).

A kulcsfontosságú másodlagos végpontokat értékelő elemzés alapján a HDSS-pontszámban 2 vagy több pontos javulást mutató betegek száma magasabb volt az Axhidrox‑szal kezelteknél. mint a placebót kapóknál (p = 0,0542). A HidroQoL-pontszám abszolút változásait értékelő elemzésben a medián javulás szignifikánsan nagyobb volt az Axhidrox‑szal kezelt csoportban, mint a placebót kapó csoportban (p < 0,0001).

2. táblázat A III/a fázis adatai

	Placebo (n = 84)	GPB 1% (n = 87)	GPB 1% vs. placebo p-értékek
Elsődleges végpont
A verejtéktermelés abszolút változása a 29. napig a kiindulási értékhez viszonyítva
Kiindulás [mg] (átlag ± SD)	284,64 (212,47)	306,97 (249,33)	–
Változás a 29. napig [mg] (átlag ± SD)	‑83,49 (168,21)a	‑197,08 (252,41)b	0,0038
Relatív változás a 29. napig [%] Medián (95%-os CI)	‑34,32 (‑49,71; ‑2,67)a	‑64,63 (‑73,13; ‑51,75)b	< 0,0001
Verejtéktermelés ≥ 50%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest (betegek száma, (%))	29 (34,5)	50 (57,5)	0,0114
Kulcsfontosságú másodlagos végpontok
HDSS reagálók (≥ 2 pontos javulás a 29. napig a kiindulási értékhez viszonyítva)
Reagálók aránya, n (%)	10 (11,9)	20 (23,0)	0,0542
A HidroQoL változása a 29. napig a kiindulási értékhez viszonyítva
Összpontszám, medián (tartomány) Változás a 29. napig	‑1,0 (‑35; ‑4)c	‑6,0 (‑36; ‑6)d	< 0,0001

HDSS = hyperhidrosis súlyossági skála (Hyperhidrosis Disease Severity Scale), HidroQoL = hyperhidrosis életminőség index (Hyperhidrosis Quality of Life Index), CI = konfidenciaintervallum, n = betegek száma, ^an = 78, ^bn = 77, ^cn = 79, ^dn = 84.

A nyílt elrendezésű, hosszú távú III/b fázisú vizsgálatban a verejtéktermelés szignifikánsan csökkent az Axhidrox-kezelést követő 4. és 12. hétig a kiindulási értékhez viszonyítva (n = 357 újonnan bevont beteg; p < 0,0001 a 4. és a 12. hétig egyaránt) (3. táblázat).

3. táblázat A III/b fázis adatai

Elsődleges végpont (csak az újonnan bevont betegek)		a kiindulási értékhez viszonyítva
A verejtéktermelés GM-mel mért abszolút változása a 12. hétig a kiindulási értékhez (1b. nap) viszonyítva.
Kiindulás [mg] (átlag ± SD) (n = 357)	280,31 (238,24)
12. hét [mg] (átlag ± SD) (n = 316)	123,64 (149,06)	< 0,0001
Másodlagos hatásossági végpontok (verejtéktermelés csökkenése)
Verejtéktermelés ≥ 50%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest (betegek száma, (%)) 4. hét	198 (55,5)
Verejtéktermelés ≥ 50%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest (betegek száma, (%)) 12. hét	193 (54,1)
Kulcsfontosságú másodlagos végpontok (n = 518)
HDSS reagálók (≥ 2 pontos javulás a 12. hétig a kiindulási értékhez viszonyítva) – > 25% reagáló
Reagálók, n (%)	145 (30,8)	0,0019
HDSS reagálók (≥ 2 pontos javulás a 28. hétig a kiindulási értékhez viszonyítva) – > 25% reagáló
Reagálók, n (%)	152 (29,3)	0,0112
A hyperhidrosis életminőség index (HidroQoL) abszolút változása a 12. hétig a kiindulási értékhez viszonyítva
Összpontszám medián változása a 12. hétig (CI)	‑11,0 (‑13,0; ‑10,0)a	< 0,0001

HDSS = hyperhidrosis súlyossági skála, HidroQoL = hyperhidrosis életminőség index, CI = konfidenciaintervallum, n = betegek száma, ^an = 468

A reagálók százalékos aránya (≥ 2 pontos javulás a HDSS pontszámban) nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét (p = 0,0623) 4 hetes Axhidrox-kezelés után a III. fázisú vizsgálat nyílt elrendezésű, hosszú távú részében (n = 357 beteg). Az Axhidrox-kezelés 52. hete (p = 0,0072) és 72. hete (p < 0,0002) után azonban a statisztikai szignifikancia elérésre került. A teljes HidroQoL-pontszám kiindulási értékhez viszonyított abszolút változása statisztikailag szignifikáns volt a 4., 8., 28., 52. és 72. hétig (p < 0,0001 mind az öt esetben) az Axhidrox-kezelés esetén.

A betegek által jelentett kimenetelek, például a HDSS és a HidroQoL további javulást mutattak az idő előrehaladtával, az alkalmazás gyakoriságának a 4. hét után történő csökkentése ellenére. A hyperhidrosis tünetei tovább enyhültek hosszan tartó, legfeljebb 72 hetes kezelés esetén.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Axhidrox vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az engedélyezett indikációkban, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan – PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az Axhidrox helyi hatású, de szisztémás expozíció előfordul. Az Axhidrox farmakokinetikáját 3 különböző hatáserősségben (0,5%, 1% és 2%) vizsgálták (I/b fázisú vizsgálat), egy 30 primer axillaris hyperhidrosisban szenvedő beteg bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatban. Az Axhidrox napi egyszeri folyamatos alkalmazása esetén a glikopirrónium farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapota a kezelés 7. és 14. napja között alakult ki. Az 1%‑os hatáserősség alkalmazásának 14. napján a következő farmakokinetikai jellemzőket állapították meg: az átlagos t_max körülbelül 4 óra, az AUC_0‑8h átlegértéke (SD) 128,61 (94,63) h×pg/ml és az átlagos (SD) maximális koncentráció 24,39 (15,23) pg/ml volt. A glikopirrónium teljes és maximális expozíciója általában a dózissal együtt emelkedett 4,3 mg és 17,3 mg közötti glikopirrónium-dózis-tartományban (ez a 0,5%, 1% és 2% hatáserősségnek felel meg), az értékek nagyon változóak a helyileg alkalmazott és helyileg ható gyógyszer jellegéből adódóan.

Eloszlás

Az eloszlási térfogatot intravénás alkalmazást követően felnőtteknél és gyermekeknél két vizsgálatban értékelték, és a térfogat megfelelt a test teljes víztartalmának: 0,64 l/ttkg volt felnőtteknél és 1,4 l/ttkg gyermekeknél.

Biotranszformáció

Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a glikopirrónium humán biotranszformációjának értékelésére. Ezért sem a metabolitok, sem a metabolikus útvonal nem ismert.

Elimináció

Az Axhidrox egyszeri helyi alkalmazását követően a glikopirrónium legalább 24 órán keresztül mérhető mértékben volt kimutatható a plazmában.

Radioaktív izotóppal jelölt glikopirrónium felnőtteknél történő intravénás alkalmazása után a glikopirrónium főként a vesén keresztül (85%), kisebb mértékben (< 5%) az epén keresztül ürült. Az elimináció többnyire változatlan formában történt. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a glikopirrónium-clearence jelentősen elhúzódik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – állatokon végzett vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az Axhidrox alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A szisztémás expozíció I/b fázisú klinikai vizsgálatban résztvevő betegeknél negyede (C_max alapján), illetve hetede (AUC alapján) volt a törpemalacoknál tapasztalt expozíciós adatoknak 2%‑os GPB krém 7 napon át történő napi alkalmazása után. Nem észleltek nemkívánatos eseményt a törpemalacok 2%‑os GPB krémmel történő kezelésekor.

A glikopirrónium a standard genotoxicitási vizsgálatok sorozata negatív volt, és patkányoknál naponta, legfeljebb 24 hónapig topicalisan alkalmazva nem volt karcinogén.

Mivel a glikopirrónium szisztémás expozíciója bőrön történő alkalmazás után a betegeknél alacsony, az AUC_0‑8h átlegértéke (SD) 128,61 (94,63) h×pg/ml, a maximális koncentráció átlaga (SD) pedig 24,39 (15,23) pg/ml volt, a szisztémás toxicitásra, a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett hatásra vonatkozóan nem várható kockázat.

Hím patkányoknál a glikopirrónium szubkután adagolást követően nem befolyásolta a termékenységet, míg a nőstényeknél mind a fogantatás, mind az utódok elválasztási időszakot követő túlélési arányának csökkenése volt megfigyelhető. Az Axhidrox topicalis alkalmazását követő alacsony szisztémás expozíció alapján ezek az eredmények nem tekinthetők relevánsnak a humán dermális alkalmazásra vonatkozóan. Vemhes egereknél, nyulaknál, kutyáknál és terhes nőknél a glikopirrónium nem vagy csak korlátozott mértékben jutott át a placentán. A glikopirrónium és metabolitjai bejutottak a szoptató patkányok tejébe, és általában magasabb koncentrációt értek el a tejben, mint a plazmában (akár 11,3‑szeres koncentrációt). Mindazonáltal betegeknél a glikopirrónium szisztémás expozíciója a bőrön történő alkalmazást követően alacsony, következésképpen a tejben lévő feldúsult koncentrációk is alacsonyak, farmakológiai vagy toxikológiai aggályok nincsenek.

Az Axhidrox‑szal végzett in vitro vizsgálatok nem mutattak ki szemirritációt okozó hatást. Az egereknél tapasztalható nagyon alacsony szenzibilizációs potenciál alapján nagyon ritka esetekben nem zárható ki teljesen embereknél a szenzibilizáló hatás.

Az Axhidrox alkalmazása során nem várható fototoxicitás.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

benzil-alkohol (E1519)

propilénglikol (E1520)

cetil-sztearil-alkohol

citromsav (E330)

glicerin-monosztearát 40‑55

makrogol-20-glicerin-monosztearát

nátrium-citrát (E331)

oktildodekanol

tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Az adagolópumpa első lenyomása után a készítmény legfeljebb 12 hónapig használható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Többadagos tartály, amely egy tartályos részből (LDPE‑ből, PET‑ből és alumíniumból készült laminált tasak, fehér merev polipropilén tartályba foglalva), valamint egy pumpás részből és annak kupakjából (mindkettő fehér polipropilénből) áll.

Kiszerelés: 50 g krémet tartalmaz tartályonként, amely 124 lenyomásra – azaz mindkét hónalj területén alkalmazva 31 kezelésre – elegendő.

Annak érdekében, hogy ne lépje túl a tartályonként megengedett kezelések számát, a felhasználónak be kell jelölnie a kezelések számát a dobozon található táblázatban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel

Sudbrackstrasse 56

33611 Bielefeld, Németország

Tel.: +49 (0)521 8808-05

Fax: +49 (0)521 8808-334

E-mail: aw-info@drwolffgroup.com

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24269/01 1×50 g többadagos tartály

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. augusztus 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. február 1.