AXITINIB SANDOZ 1 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Axitinib Sandoz 1 mg filmtabletta

Axitinib Sandoz 5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Axitinib Sandoz 1 mg filmtabletta

1 mg axitinibet tartalmaz filmtablettánként.

Axitinib Sandoz 5 mg filmtabletta

5 mg axitinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Axitinib Sandoz 1 mg filmtabletta

33 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Axitinib Sandoz 5 mg filmtabletta

166 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Axitinib Sandoz 1 mg filmtabletta

Piros, kerek, mindkét oldalán domború, körülbelül 6 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „A7TI”, másik oldalán mélynyomású „1” jelöléssel ellátva.

Axitinib Sandoz 5 mg filmtabletta

Piros, ovális, mindkét oldalán domború, körülbelül 15 mm hosszú és 8 mm széles filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „A7TI”, másik oldalán mélynyomású „5” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Axitinib Sandoz felnőtt betegeknél előrehaladott vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) kezelésére javallott a szunitinibbel vagy egy cytokinnel végzett korábbi kezelés sikertelensége után.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Axitinib Sandoz-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell végeznie.

Adagolás

Az axitinib javasolt adagja naponta kétszer 5 mg.

A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg olyan, elfogadhatatlan mértékű toxicitás nem jelentkezik, amit egyidejűleg adott gyógyszerekkel vagy a dózis módosításával már nem lehet uralni.

Ha a beteg kihány vagy elfelejt bevenni egy adagot, nem szabad további adagot bevennie. A következő előírt adagot a megszokott időben kell bevennie.

Dózismódosítás

A dózis emelése vagy csökkentése az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján javasolt.

Azoknál a betegeknél, akik az axitinib naponta kétszer 5 mg-os kezdő dózisát úgy tolerálják, hogy emellett két, egymást követő héten nincsenek > 2. fokozatú mellékhatások (vagyis nincsenek a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] 3.0 verziója szerinti súlyos mellékhatások), a dózis naponta kétszer 7 mg-ra emelhető, kivéve, ha a beteg vérnyomása > 150/90 Hgmm vagy a beteg vérnyomáscsökkentő kezelést kap. Később, ugyanezen kritériumok alkalmazása mellett azoknál a betegeknél, akik az axitinib naponta kétszer 7 mg-os dózisát tolerálják, az adag maximum naponta kétszer 10 mg-ra emelhető.

Előfordulhat, hogy bizonyos mellékhatások kezeléséhez az axitinib-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyása és/vagy a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.4 pont). Ha a dózis csökkentése szükséges, akkor az axitinib adagja naponta kétszer 3 mg-ra, majd tovább, naponta kétszer 2 mg-ra csökkenthető.

A beteg életkora, etnikai hovatartozása, neme vagy testtömege alapján nem szükséges a dózis módosítása.

Egyidejűleg adott erős CYP3A4/5-inhibitorok

Az axitinib erős CYP3A4/5-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti az axitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). Olyan, egyidejűleg adott alternatív gyógyszer választása javasolt, amelynek nincs vagy minimális a CYP3A4/5-gátló potenciálja.

Bár az axitinib dózis módosítását erős CYP3A4/5-inhibitorokat kapó betegeknél nem vizsgálták, ha egy erős CYP3A4/5-inhibitort kell egyidejűleg adni, akkor az axitinib dózisának megközelítőleg a felére történő csökkentése javasolt (pl. a kezdő adagot a naponta kétszer 5 mg-ról naponta kétszer 2 mg-ra kell csökkenteni). Előfordulhat, hogy bizonyos mellékhatások kezeléséhez az axitinib-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyása szükséges (lásd 4.4 pont). Ha az egyidejűleg alkalmazott erős inhibitor adását abbahagyják, akkor megfontolandó az erős CYP3A4/5-inhibitor elkezdése előtt alkalmazott axitinib dózis visszaállítása (lásd 4.5 pont).

Egyidejűleg adott erős CYP3A4/5-induktorok

Az axitinib erős CYP3A4/5-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása csökkentheti az axitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). Olyan, egyidejűleg adott alternatív gyógyszer választása javasolt, amelynek nincs vagy minimális a CYP3A4/5-indukciós potenciálja.

Bár az axitinib dózismódosítását erős CYP3A4/5-induktorokat kapó betegeknél nem vizsgálták, ha mindenképpen egy erős CYP3A4/5-induktort kell egyidejűleg adni, akkor az axitinib dózisának fokozatos emelése javasolt. Beszámolók szerint, a nagy dózisban alkalmazott erős CYP3A4/5-induktorok az általuk végzett kezelés megkezdésétől számított egy héten belül érik el a maximális indukciós hatást. Amennyiben az axitinib dózisának emelésére kerül sor, a beteget gondosan monitorozni kell a toxikus hatások mielőbbi felismerése érdekében. Lehet, hogy bizonyos mellékhatások kezeléséhez az axitinib-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyása és/vagy a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.4 pont). Ha az egyidejűleg alkalmazott erős induktor adását abbahagyják, akkor az axitinib dózisát azonnal vissza kell állítani az erős CYP3A4/5-induktor elkezdése előtt alkalmazott dózisra (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 év)

Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyakorlatilag nem állnak rendelkezésre adatok az olyan betegek axitinib-kezelésére vonatkozóan, akiknek kreatinin-clearance-e < 15 ml/perc.

Májkárosodás

Ha az axitinibet enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő betegeknek adják, a dózis módosítása nem szükséges. Ha az axitinibet közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeknek adják, a dózis csökkentése javasolt (pl. a kezdő adagot a naponta kétszer 5 mg-ról naponta kétszer 2 mg-ra kell csökkenteni). Az axitinibet súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és ebben a populációban nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Axitinib Sandoz biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Az axitinibet szájon át kell szedni. A tablettákat naponta kétszer, körülbelül 12 óránként, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül, szájon át kell bevenni (lásd 5.2 pont). Egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

Az axitinibbel vagy a készítmény a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az axitinib-kezelés elkezdése előtt és a kezelés ideje alatt mindvégig, rendszeres időközönként ellenőrizni kell bizonyos, a biztonságos alkalmazást befolyásoló eseményeket, az alábbiakban leírtak szerint.

Szívelégtelenséggel járó események

Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a vesesejtes carcinomás betegeknél szívelégtelenséggel járó eseményekről (köztük szívelégtelenségről, pangásos szívelégtelenségről, cardiopulmonalis elégtelenségről, bal kamra dysfunctióról, csökkent ejekciós frakcióról és jobb kamra elégtelenségről) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Az axitinib-kezelés alatt a szívelégtelenségre utaló jeleket és tüneteket rendszeresen ellenőrizni kell. A szívelégtelenséggel járó események kezelése az axitinib-kezelés átmeneti felfüggesztését vagy végleges abbahagyását, és/vagy a dózis csökkentését teheti szükségessé.

Hypertonia

Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a vesesejtes carcinomás betegeknél nagyon gyakran számoltak be hypertoniáról (lásd 4.8 pont).

Egy kontrollos klinikai vizsgálatban a hypertonia (szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm) megjelenésének medián időpontja az axitinib-kezelés elkezdését követő első hónapon belül volt, és a vérnyomás emelkedését már az axitinib elkezdése utáni 4. napon megfigyelték.

Az axitinib elkezdése előtt a vérnyomást megfelelően be kell állítani. A betegeknél ellenőrizni kell a magas vérnyomást, és azt szükség esetén a standard vérnyomáscsökkentő terápiával kell kezelni. A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása ellenére is fennálló hypertonia esetén az axitinib dózisát csökkenteni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos hypertonia alakul ki, az axitinib adását átmenetileg abba kell hagyni, és amikor a beteg vérnyomása normalizálódott, alacsonyabb adaggal újra el lehet kezdeni. Ha az axitinib alkalmazását megszakítják, a vérnyomáscsökkentő gyógyszereket kapó betegeknél figyelni kell, hogy nem alakul-e ki hypotonia (lásd 4.2 pont).

Súlyos vagy tartós artériás hypertonia és posterior reverzibilis encephalopathia szindrómára (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (lásd alább) utaló tünetek esetén, a koponya diagnosztikus mágneses rezonancia vizsgálatát (MRI) meg kell fontolni.

Pajzsmirigy diszfunkció

Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a vesesejtes carcinomás betegeknél hypothyreosisról és ritkábban hyperthyreosis előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont).

A pajzsmirigyfunkciót az axitinib-kezelés elkezdése előtt és a kezelés ideje alatt mindvégig, rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A hypothyreosist és a hyperthyreosist – az euthyreoid állapot fenntartása érdekében – a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

Artériás emboliás és thromboticus események

Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban artériás emboliás és thromboticus eseményekről (köztük transiens ischaemiás attackról, myocardialis infarctusról, cerebrovascularis történésről és retinalis arteria occlusióról) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Az axitinibet óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél fennáll az ilyen események kockázata vagy akiknek az anamnézisében szerepelnek ilyen események. Az axitinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek az előző 12 hónapban artériás embóliás vagy thromboticus eseményük volt.

Vénás emboliás és thromboticus események

Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban vénás emboliás és thromboticus eseményekről (köztük pulmonalis emboliáról, mélyvénás thrombosisról és retinalis vena occlusióról/thrombosisról) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Az axitinibet óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél fennáll az ilyen események kockázata vagy akiknek az anamnézisében szerepelnek ilyen események. Az axitinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek az előző 6 hónapban vénás embóliás vagy thromboticus eseményük volt.

A hemoglobinszint vagy a hematokritérték emelkedése

Az axitinib-kezelés során a hemoglobinszint vagy a hematokritérték emelkedése fordulhat elő, ami a vörösvértest tömeg növekedését tükrözi (lásd 4.8 pont, polycythaemia). A vörösvértest tömeg növekedése fokozhatja az emboliás vagy thromboticus események kockázatát.

A hemoglobinszintet vagy a hematokritértéket az axitinib-kezelés elkezdése előtt és a kezelés ideje alatt mindvégig, rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Ha a hemoglobinszint vagy a hematokritérték a normál szint fölé emelkedik, a betegeket a szokásos orvosi gyakorlat szerint kell kezelni, amíg a hemoglobinszint vagy a hematokritérték egy elfogadható szintre nem csökken.

Vérzés

Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban vérzéses eseményekről számoltak be (lásd 4.8 pont).

Az axitinibet még nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél nem kezelt agyi áttétre vagy friss, aktív gastrointestinalis vérzésre van bizonyíték, ezért az ilyen betegeknél nem is alkalmazható. Ha valamilyen vérzés orvosi beavatkozást igényel, az axitinib adagolását átmenetileg meg kell szakítani.

Aneurysmák és arteria-dissectiók

A vascularis endothelialis növekedési faktor- (vascular endothelial growth factor,VEGF) jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és nem hypertoniás betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria‑dissectiók kialakulását segítheti elő. Az Axitinib Sandoz-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés

Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis perforatióval és fistulaképződésével járó eseményekről számoltak be (lásd 4.8 pont).

A gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés tüneteit rendszeresen ellenőrizni kell az axitinib-kezelés során.

Sebgyógyulási szövődmények

Az axitinib sebgyógyulásra gyakorolt hatását értékelő, formális vizsgálatokat nem végeztek.

Az axitinib-kezelést tervezett műtétek előtt legalább 24 órával le kell állítani. Az axitinib-kezelés műtétek utáni ismételt elkezdéséről hozott döntésnek a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélésén kell alapulnia.

Posterior reversibilis encephalopathia szindróma (PRES)

Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban PRES eseményekről számoltak be (lásd 4.8 pont).

A PRES egy neurológiai kórkép, ami fejfájással, görcsrohammal, lethargiával, zavartsággal, vaksággal és más vizuális, valamint neurológiai zavarokkal jelentkezhet. Enyhe–súlyos fokú hypertonia is jelen lehet. A PRES diagnózisának megerősítésére mágneses rezonancia vizsgálat szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél a PRES okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, az axitinib-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Nem tudni, hogy az axitinib-kezelés biztonsággal újrakezdhető-e azoknál a betegeknél, akiknél korábban PRES-t észleltek.

Proteinuria

Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban proteinuriáról számoltak be, a 3‑as és 4‑es súlyossági fokozatút is beleértve (lásd 4.8 pont).

Az axitinib-kezelés elkezdése előtt és a kezelés egész ideje alatt, rendszeres időközönként javasolt a proteinuria monitorozása. Azoknál a betegeknél, akiknél közepesen súlyos vagy súlyos proteinuria alakul ki, a dózist csökkenteni kell, vagy az axitinib-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni (lásd 4.2 pont). Fel kell függeszteni az axitinib alkalmazását, ha a betegnél nephroticus szindróma alakul ki.

A májjal összefüggő mellékhatások

Egy, a vesesejtes carcinomás betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban a májjal összefüggő mellékhatásokról számoltak be. A leggyakrabban jelentett hepaticus mellékhatások közé tartozott a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT), a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT), valamint a vér bilirubinszintjének emelkedése (lásd 4.8 pont). A GPT-szint (a normálérték felső határának 3‑szorosát meghaladó) és a bilirubinszint (a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó) egyidejű emelkedését nem észlelték.

Egy klinikai dóziskereső vizsgálatban a GPT-szintnek (a normálérték felső határának 12-szeresét meghaladó) és a bilirubinszintnek (a normálérték felső határának 2,3-szorosát meghaladó) a gyógyszerrel összefüggő hepatotoxicitásnak tekintett, egyidejű emelkedését 1 betegnél észlelték, aki naponta kétszer 20 mg-os kezdő dózisban kapta az axitinibet (a javasolt kezdő adag 4-szerese).

A májfunkciós vizsgálatokat az axitinib-kezelés elkezdése előtt és a kezelés ideje alatt mindvégig, rendszeres időközönként ellenőrizni kell.

Májkárosodás

Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban az axitinib szisztémás expozíciója megközelítőleg kétszer magasabb volt a közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium), mint a normális májműködésű vizsgálati alanyoknál. A dózis csökkentése javasolt, amikor az axitinibet közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeknek adják (lásd 4.2 pont).

Az axitinibet súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért ebben a populációban nem alkalmazható.

Idősek (≥ 65 év) és rassz

Egy, a vesesejtes carcinomás betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban az axitinibbel kezelt betegek 34%-a volt ≥ 65 éves. A betegek többsége fehér bőrű (77%) vagy ázsiai (21%) volt. Bár néhány idősebb betegnél és ázsiai betegnél nem zárható ki a mellékhatásokat előidéző nagyobb szenzitivitás, az axitinib biztonságosságában és hatásosságában nem észleltek jelentős különbségeket a ≥ 65 éves és a nem idős betegek, valamint a fehér bőrű betegek és az egyéb rasszba tartozó betegek között.

A beteg életkora vagy etnikai hovatartozása alapján nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Segédanyagok

Laktóz

A gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro adatok azt mutatják, hogy az axitinibet elsősorban a CYP3A4/5 és kisebb mértékben a CYP1A2, CYP2C19, valamint az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UGT) 1A1 metabolizálja.

CYP3A4/5-inhibitorok

A ketokonazolt, egy erős CYP3A4/5-inhibitort napi egyszeri 400 mg-os dózisban 7 napig, egészséges önkénteseknek adva az egyszeri 5 mg-os per os axitinib adag átlagos görbe alatti területe (AUC) ^{a 2-szeresére a C}_max ^{pedig az 1,5-szörösére emelkedett. Az axitinib erős CYP3A4/5-inhibitorokkal (pl.} ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, eritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir és telitromicin) történő egyidejű alkalmazása emelheti az axitinib plazmakoncentrációját.

A grépfrút szintén emelheti az axitinib plazmakoncentrációját. Olyan, egyidejűleg adott gyógyszerek választása javasolt, amelyeknek nincs vagy minimális a CYP3A4/5-gátló potenciálja. Ha egy erős CYP3A4/5-inhibitort kell egyidejűleg alkalmazni, akkor az axitinib dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont).

CYP1A2- és CYP2C19-inhibitorok

A CYP1A2 és a CYP2C19 csak kisebb jelentőségű (< 10%) útvonalat képvisel az axitinib metabolizmusában. Ezen izoenzimek erős inhibitorainak az axitinib farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az axitinib emelkedett plazmakoncentrációjának kockázata miatt az ezen izoenzimek erős inhibitorait szedő betegeknél elővigyázatosság szükséges.

CYP3A4/5-induktorok

Az erős CYP3A4/5-induktor rifampicint napi egyszeri 600 mg-os dózisban 9 napig adva ^{egészséges önkénteseknél az egyszeri 5 mg-os axitinib adag átlagos AUC-értéke 79%-kal és a Cmax}-^értéke 71%-kal csökkent.

Az axitinib erős CYP3A4/5-induktorokkal (pl. rifampicin, dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál és Hypericum perforatum [lyukaslevelű orbáncfű]) történő egyidejű alkalmazása csökkentheti az axitinib plazmakoncentrációját. Olyan gyógyszereket ajánlott választani az egyidejű alkalmazáshoz, amelyeknek nincs vagy minimális a CYP3A4/5-indukciós potenciálja. Ha egy erős CYP3A4/5-induktort kell egyidejűleg alkalmazni, akkor az axitinib dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont).

A CYP és UGT inhibíció és indukció in vitro vizsgálatai

In vitro vizsgálatok az mutatták, hogy az axitinib terápiás plazmakoncentrációkban nem gátolja a CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 vagy UGT1A1 enzimeket.

In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az axitinib CYP1A2-gátló potenciállal rendelkezik. Ezért az axitinib CYP1A2-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása a CYP1A2-szubsztrátok (pl. a teofillin) emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti.

In vitro vizsgálatok azt is mutatták, hogy az axitinib CYP2C8-gátló potenciállal is rendelkezik. Ugyanakkor az axitinib paklitaxellel, egy ismert CYP2C8-szubsztráttal történő együttes adása, az előrehaladott rákos betegeknél nem eredményezett emelkedett paklitaxel plazmakoncentrációt, ami a klinikailag jelentős CYP2C8-gátlás hiányát jelzi.

Humán hepatocytákkal végzett in vitro vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az axitinib nem indukálja a CYP1A1, CYP1A2 vagy CYP3A4/5 enzimeket. Ezért az axitinib egyidejű alkalmazása in vivo várhatóan nem csökkenti az együtt adott CYP1A1, CYP1A2 vagy CYP3A4/5 szubsztrátok plazmakoncentrációját.

A P-glikoproteinnel végzett in vitro vizsgálatok

In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az axitinib gátolja a P-glikoproteint. Ugyanakkor az axitinib terápiás plazmakoncentrációknál várhatóan nem gátolja a P-glikoproteint. Ezért az axitinib egyidejű alkalmazása in vivo várhatóan nem növeli a digoxin vagy más P-glikoprotein-szubsztrátok plazmakoncentrációját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az axitinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok. Az axitinib farmakológiai tulajdonságai alapján magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást, köztük malformatiókat is igazoltak (lásd 5.3 pont). Az axitinib nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az ezzel a gyógyszerrel történő kezelést.

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 1 hétig azt követően.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az axitinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. Az axitinib szoptatás alatt nem alkalmazható.

Termékenység

A nem klinikai eredmények alapján az axitinib embernél a reprodukciós funkciót és a fertilitást károsító potenciállal rendelkezik (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az axitinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az axitinib-kezelés alatt olyan tüneteket észlelhetnek, mint például a szédülés és/vagy a fáradtság.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az alábbi kockázatok és a megfelelő teendők is a 4.4 pontban kerülnek részletesebben ismertetésre: szívelégtelenséggel járó események, hypertonia, pajzsmirigy dysfunctio, artériás thromboemboliás események, vénás thromboemboliás események, a hemoglobinszint vagy a hematokritérték emelkedése, vérzés, gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés, sebgyógyulási szövődmények, PRES, proteinuria és a májenzimek emelkedett szintje.

Az axitinib-kezelés után észlelt leggyakoribb (≥ 20%) mellékhatások a hasmenés, hypertonia, fáradtság, csökkent étvágy, hányinger, testtömegcsökkenés, dysphonia, palmo-plantaris erythrodysaesthesia (kéz-láb) szindróma, vérzés, hypothyreosis, hányás, proteinuria, köhögés, valamint a székrekedés voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázat a klinikai vizsgálatokban vesesejtes carcinoma kezelésére axitinibet kapó 672 beteg összesített adatai alapján a jelentett mellékhatásokat mutatja be (lásd 5.1 pont). Tartalmazza a klinikai vizsgálatokban azonosított, forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat is.

Ezek a mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként, valamint a súlyossági fokozatuk szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az axitinib aktuális biztonságossági adatbázisa túl kicsi ahhoz, hogy ki lehessen mutatni a ritka és a nagyon ritka mellékhatásokat.

A gyakorisági kategóriákat a klinikai vizsgálatok összesített adataiból nyert abszolút gyakoriságok alapján határozták meg. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül az azonos gyakoriságú mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A vesesejtes carcinoma miatt végzett vizsgálatokban az axitinibet kapó betegeknél jelentett mellékhatások (N = 672)

	Szervrendszeri kategóriák	Gyakorisági kategória	Mellékhatásoka	Minden fokozatb %	3-as fokozatb %	4-es fokozatb %
	Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Anaemia	6,3	1,2	0,4
			Thrombocytopenia	1,6	0,1	0
			Polycythaemiac	1,5	0,1	0
		Nem gyakori	Neutropenia	0,3	0,1	0
			Leukopenia	0,4	0	0
	Endokrin betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hypothyreosisc	24,6	0,3	0
		Gyakori	Hyperthyreosisc	1,6	0,1	0,1
	Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Csökkent étvágy	39,0	3,6	0,3
		Gyakori	Kiszáradás	6,7	3,1	0,3
			Hyperkalaemia	2,7	1,2	0,1
			Hypercalcaemia	2,2	0,1	0,3
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Nagyon gyakori	Fejfájás	16,2	0,7	0
Dysgeusia	11,5	0	0
Gyakori	Szédülés	9,1	0,6	0
Nem gyakori	Posterior reverzibilis encephalopathia szindrómae	0,3	0,1	0
A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei		Gyakori	Tinnitus	3,1	0	0
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Gyakori	Szívelégtelenséggel járó eseményekc,d,f	1,8	0,3	0,7
Érbetegségek és tünetek		Nagyon gyakori	Hypertensiog	51,2	22,0	1,0
Vérzésc,d,h	25,7	3,0	1,0
Gyakori	Vénás embóliás és thromboticus eseményekc,d,i	2,8	0,9	1,2
Artériás emboliás és thromboticus eseményekc,d,j	2,8	1,2	1,3
Nem ismert	Aneurysma és arteria-dissectiod	-	-	-
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Nagyon gyakori	Dyspnoed	17,1	3,6	0,6
Köhögés	20,4	0,6	0
Dysphonia	32,7	0	0,1
Gyakori	Oropharyngealis fájdalom	7,4	0	0
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Nagyon gyakori	Hasmenés	55,4	10,1	0,1
		Hányás	23,7	2,7	0,1
Hányinger	33,0	2,2	0,1
Hasi fájdalom	14,7	2,5	0,3
Székrekedés	20,2	1,0	0
Stomatitis	15,5	1,8	0
Dyspepsia	11,2	0,1	0
Gyakori	Felhasi fájdalom	9,4	0,9	0
Flatulentia	4,5	0	0
Aranyér	3,3	0	0
Glossodynia	2,8	0	0
Gastrointestinalis perforatio és fistulac,k	1,9	0,9	0,3
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Gyakori	Hyperbilirubinaemia	1,3	0,1	0,1
Cholecystitisn	1,0	0,6	0,1
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Nagyon gyakori	Palmo-plantaris erythrodysaesthesia (kéz-láb) szindróma	32,1	7,6	0
Bőrkiütés	14,3	0,1	0
Száraz bőr	10,1	0,1	0
Gyakori	Pruritus	6,0	0	0
Erythema	3,7	0	0
Alopecia	5,7	0	0
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Nagyon gyakori	Arthralgia	17,7	1,9	0,3
Végtagfájdalom	14,1	1,0	0,3
Gyakori	Myalgia	8,2	0,6	0,1
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Nagyon gyakori	Proteinurial	21,1	4,8	0,1
Gyakori	Veseelégtelenségm	1,6	0,9	0,1
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Nagyon gyakori	Fáradtság	45,1	10,6	0,3
Astheniad	13,8	2,8	0,3
Nyálkahártya-gyulladás	13,7	1,0	0
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Nagyon gyakori	Testtömegcsökkenés	32,7	4,9	0
Gyakori	Emelkedett lipázszint	3,7	0,7	0,7
Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint	6,5	1,2	0
Emelkedett amilázszint	3,4	0,6	0,4
Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint	6,1	1,0	0
Emelkedett alkalikus foszfatázszint	4,8	0,3	0
Emelkedett kreatininszint	5,7	0,4	0
Emelkedett pajzsmirigyserkentőhormon-szint	7,9	0	0

^a A mellékhatások gyakorisága a kezelés által kiváltott mellékhatások gyakoriságát jelenti, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől.

^b National Cancer Institute (Egyesült Államok Onkológiai Intézete) nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 3.0 verziója

^c Lásd a kiválasztott mellékhatások leírása részt.

^d Halálos kimenetelű (5‑ös súlyossági fokozatú) esetekről számoltak be.

^e Beleértve a leukoencephalopathiát.

^f Beleértve a szívelégtelenséget, a pangásos szívelégtelenséget, a cardiopulmonalis elégtelenséget, az ejekciós frakció csökkenését, a bal kamra működési zavarát és a jobb kamra elégtelenséget.

^g Beleértve az accelerált hypertoniát, az emelkedett vérnyomást, a hypertoniát és a hypertensiv crisist.

^h Beleértve az aktivált parciális thromboplastin idő megnyúlását, az analis vérzést, az artériás vérzést, a vizeletben kimutatható vért, a központi idegrendszeri vérzést, az agyvérzést, az alvadási idő megnyúlását, a conjunctivalis vérzést, a contusiót, a véres hasmenést, a dysfunctionalis méhvérzést, az epistaxist, a gyomorvérzést, a gastrointestinalis vérzést, a fogínyvérzést, a haematemesist, a haematocheziát, a hematokritérték csökkenését, a haematomát, a haematuriát, a hemoglobinszint csökkenését, a haemoptoét, a vérzést, az arteria coronaria vérzését, a húgyúti vérzést, a haemorrhoidalis vérzést, a haemostasist, a véraláfutások kialakulására való fokozott hajlamot, az INR (international normalized ratio) emelkedését, a gastrointestinalis traktus alsó részéből eredő vérzést, a melaenát, a petechiákat, a pharyngealis vérzést, a prothrombin idő megnyúlását, a pulmonalis vérzést, a purpurát, a rectalis vérzést, a vörösvértestszám csökkenését, a renalis vérzést, a scleralis vérzést, a scrotalis haematocoelét, a lép haemotomáját, a repesz vérzéseket, a subarachnoidealis vérzést, a nyelv vérzését, a gastrointestinalis traktus felső részéből eredő vérzést és a hüvelyi vérzést.

ⁱ Beleértve a Budd–Chiari-szindrómát, a mélyvénás thrombosist, a vena jugularis thrombosisát, a csípő véna thrombosisát, a pulmonalis embolisatiót, a retinalis vena elzáródását, a retinalis véna thrombosisát, a vena subclavia thrombosisát, a venás thrombosist és a végtagi venás thrombosist.

^j Beleértve az acut myocardialis infarctust, az embolisatiót, a myocardialis infarctust, az arteria retinalis elzáródását és az átmeneti ischaemiás rohamot.

^k A gastrointestinalis perforatio és a fistula magában foglalja a következő preferált megnevezéseket: abscessus abdominalis, abscessus analis, végbélsipoly, sipoly, gastrointestinalis anastomosis insufficientia, gastrointestinalis perforatio, vastagbél perforatio, oesophagobronchialis sipoly és peritonitis.

^l A proteinuria magában foglalja a következő preferált megnevezéseket: fehérje a vizeletben, kimutatható fehérje a vizeletben és proteinuria.

^m Beleértve az akut veseelégtelenséget.

ⁿ Cholecystitis, beleértve az akut cholecystitist, a cholecystitist és a fertőző cholecystitist.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Szívelégtelenséggel járó események (lásd 4.4 pont)

Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban (N = 359) a betegek 1,7%-ánál számoltak be szívelégtelenséggel járó eseményekről, köztük szívelégtelenségről (0,6%), cardiopulmonalis elégtelenségről (0,6%), bal kamra dysfunctióról (0,3%), és jobb kamra elégtelenségről (0,3%). 4-es súlyossági fokozatú szívelégtelenségről számoltak be az axitinibet kapó betegek 0,6%-ánál. Fatális kimenetelű szívelégtelenségről számoltak be az axitinibet kapó betegek 0,6%-ánál.

Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-monoterápiájával végzett kontrollos klinikai vizsgálatban (N = 672) a betegek 1,8%-ánál számoltak be szívelégtelenséggel járó eseményekről (köztük szívelégtelenségről, pangásos szívelégtelenségről, cardiopulmonalis elégtelenségről, bal kamra dysfunctióról, csökkent ejekciós frakcióról és jobb kamra elégtelenségről). 3/4‑es súlyossági fokozatú szívelégtelenséget jelentettek az axitinibet kapó betegek 1,0%-ánál, fatális kimenetelű szívelégtelenséget pedig a betegek 0,3%-ánál.

Pajzsmirigy dysfunctio (lásd 4.4 pont)

Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban hypothyreosisról a betegek 20,9%-ánál és hyperthyreosisról a betegek 1,1%-ánál számoltak be. A pajzsmirigyserkető hormon (TSH) szintjének emelkedéséről, mint mellékhatásról az axitinibet kapó betegek 5,3%-ánál számoltak be. A rutinszerűen végzett laboratóriumi vizsgálatok során azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés előtt a TSH < 5 μE/ml volt, az axitinibet kapó betegek 32,2%-ánál a TSH ≥ 10 μE/ml-re emelkedett.

Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N = 672) hypothyreosisról számoltak be az axitinibet kapó betegek 24,6%-ánál. Hyperthyreosisról számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,6%-ánál.

Vénás emboliás és thromboticus események (lásd 4.4 pont)

Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban vénás emboliás és thromboticus mellékhatásokról számoltak be az axitinibet kapó betegek 3,9%-ánál, köztük pulmonalis emboliáról (2,2%), vena retinalis occlusióról/thrombosisról (0,6%) és mélyvénás thrombosisról (0,6%). Az axitinibet kapó betegek 3,1%-ánál 3/4‑es súlyossági fokozatú vénás thromboemboliás mellékhatásokról számoltak be. Az axitinibet kapó betegek közül egynél (0,3%) végzetes kimenetelű pulmonalis emboliáról számoltak be.

Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N = 672) vénás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 2,8%-ánál. 3-as súlyossági fokozatú vénás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be a betegek 0,9%-ánál. 4-es súlyossági fokozatú vénás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be a betegek 1,2%-ánál. Fatális kimenetelű vénás emboliás és thromboticus eseményeket az axitinibet kapó betegek 0,1%-ánál jelentettek.

Artériás emboliás és thromboticus események (lásd 4.4 pont)

Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban artériás emboliás és thromboticus mellékhatásokról számoltak be az axitinibet kapó betegek 4,7%-ánál, köztük myocardialis infarctusról (1,4%), transiens ischaemiás attackról (0,8%) és cerebrovascularis történésről (0,6%). 3/4-es súlyossági fokozatú artériás emboliás és thromboticus mellékhatásokról számoltak be az axitinibet kapó betegek 3,3%-ánál. Az axitinibet kapó betegek közül egynél (0,3%) végzetes kimenetelű acut myocardialis infarctusról és egynél (0,3%) végzetes kimenetelű cerebrovascularis történésről számoltak be. Az axitinibbel végzett monoterápiás vizsgálatokban (N = 850) artériás emboliás és thromboticus mellékhatásokról (köztük transiens ischaemiás attackról, myocardialis infarctusról és cerebrovascularis történésről) számoltak be az axitinibet kapó betegek 5,3%-ánál.

A vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N = 672) artériás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 2,8%-ánál. 3‑as súlyossági fokozatú artériás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be a betegek 1,2%-ánál. 4‑es súlyossági fokozatú artériás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be a betegek 1,3%-ánál. Halálos artériás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 0,3%-ánál.

Polycythaemia (lásd „A hemoglobinszint vagy a hematokritérték emelkedése” a 4.4 pontban)

Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban polycythaemiáról számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,4%-ánál. A rutinszerűen végzett laboratóriumi vizsgálatok a normálérték felső határát meghaladó, emelkedett hemoglobinszintet mutattak az axitinibet kapó betegek 9,7%-ánál. A vesesejtes carcinomás betegeknél (N = 537) axitinibbel végzett 4 klinikai vizsgálatban az axitinibet kapó betegek 13,6%-ánál észleltek a normálérték felső határát meghaladó, emelkedett hemoglobinszintet.

Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N = 672) polycythaemiáról számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,5%-ánál.

Vérzés (lásd 4.4 pont.)

Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyből kizárták a nem kezelt agyi áttétes betegeket, vérzéses mellékhatásokról számoltak be az axitinibet kapó betegek 21,4%-ánál. Az axitinibbel kezelt betegeknél a vérzéses mellékhatások közé az epistaxis (7,8%), a haematuria (3,6%), a haemoptoe (2,5%), a rectalis vérzés (2,2%), az ínyvérzés (1,1%), a gyomorvérzés (0,6%), a cerebralis vérzés (0,3%) és a gastrointestinalis traktus alsó szakaszából kiinduló vérzés (0,3%) tartozott. 3‑as vagy magasabb súlyossági fokozatú vérzéses mellékhatásokról (köztük cerebralis vérzésről, gyomorvérzésről, a gastrointestinalis traktus alsó szakaszából kiinduló vérzésről és haemoptoéról) az axitinibet kapó betegek 3,1%-ánál számoltak be. Az axitinibet kapó betegek közül egynél (0,3%) végzetes kimenetelű vérzést (gyomorvérzés) jelentettek. Az axitinib monoterápiával végzett vizsgálatokban (N = 850) haemoptoéról számoltak be a betegek 3,9%-ánál; 3-as vagy magasabb súlyossági fokozatú haemoptoét a betegek 0,5%-ánál jelentettek.

Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N = 672) vérzéses eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 25,7%-ánál. 3-as súlyossági fokozatú vérzéses eseményeket jelentettek a betegek 3%-ánál. 4-es súlyossági fokozatú vérzéses eseményekről számoltak be a betegek 1%-ánál, és halálos vérzéses eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 0,4%-ánál.

Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés (lásd 4.4 pont)

Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban gastrointestinalis perforatio típusú eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,7%-ánál, köztük analis fistuláról (0,6%), fistuláról (0,3%) és gastrointestinalis perforatióról (0,3%). Monoterápiában alkalmazott axitinibbel végzett vizsgálatokban (N = 850) a betegek 1,9%-ánál gastrointestinalis perforatio típusú eseményekről és egy betegnél (0,1%) halálos kimenetelű gastrointestinalis perforatióról számoltak be.

Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N = 672) gastrointestinalis perforatióról és fistulaképződésről számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,9%-ánál.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

4.9 Túladagolás

Az axitinib túladagolásnak nincs specifikus kezelése.

Egy, vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban egy betegnél, aki 4 napig véletlenül naponta kétszer 20 mg-os dózist kapott, szédülést észleltek (1-es súlyossági fokozat).

Egy, az axitinibbel végzett, klinikai dóziskereső vizsgálatban a naponta kétszer 10 mg-os vagy naponta kétszer 20 mg-os kezdő adagot kapó vizsgálati alanyoknál mellékhatásokat, köztük hypertoniát, a hypertoniához társuló görcsrohamokat és végzetes kimenetelű haemoptoét észleltek.

Túladagolás gyanúja esetén az axitinib adását abba kell hagyni, és szupportív kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EK01

Hatásmechanizmus

Az axitinib a vasculáris endotheliális növekedési faktor receptor VEGFR-1, VEGFR-2 és VEGFR-3 potens és szelektív tirozin-kináz inhibitora. Ezek a receptorok részt vesznek a patológiás angiogenesisben, a daganat növekedésében és a rák metasztatikus progressziójában. Kimutatták, hogy az axitinib hatásosan gátolja az endothel sejtek VEGF-mediált proliferációját és túlélését. Az axitinib a xenograft tumor érhálózatában gátolta a célsejtekben in vivo expresszálódó VEGFR-2 foszforilációját, és késleltette a daganat növekedését, annak regresszióját idézte elő, és számos kísérletes daganatmodellben gátolta a metasztázisokat.

A QTc-távolságra gyakorolt hatás

Egy randomizált, 2-utas, keresztezett elrendezésű vizsgálatban 35 egészséges alany kapott per os egyetlen adag axitinibet (5 mg) előtte már 7 napja adott 400 mg ketokonazol mellett vagy a nélkül. Ennek a vizsgálatnak az eredményei azt mutatták, hogy az 5 mg-os dózis után várható terápiás szintnél legfeljebb kétszer nagyobb axitinib plazmaexpozíció nem idézett elő klinikailag jelentős QT-távolság megnyúlást.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az axitinib biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus III. fázisú vizsgálatban értékelték. Azokat, az előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegeket (N = 723), akiknek a betegsége egy korábbi szisztémás kezelés, köztük szunitinib-, bevacizumab-, temszirolimusz- vagy citokintartalmú kezelési protokollok alatt vagy után progrediált, axitinibre (N = 361) vagy szorafenibre (N = 362) randomizálták (1:1). Az elsődleges végpontot, a progressziómentes túlélést egy vak elrendezésben működő, független központi felülvizsgálat segítségével értékelték. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válaszadási arány (objective response rate, ORR) és a teljes túlélés (overall survival, OS).

Ez ebbe a vizsgálatba bevont betegek közül 389 beteg (53,8%) kapott korábban egy szunitinib-alapú kezelést, 251 beteg (34,7%) kapott korábban egy citokin-alapú kezelést (interleukin-2 vagy interferon‑alfa), 59 beteg (8,2%) kapott korábban egy bevacizumab-alapú kezelést, és 24 beteg (3,3%) kapott korábban egy temszirolimusz-alapú kezelést. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai az életkor, a nem, a rassz, az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítmény státusz, a földrajzi régió és a korábbi kezelés tekintetében az axitinib- és a szorafenib‑csoport között hasonlóak voltak.

A teljes betegpopulációban és a két fő alcsoportban (korábbi szutininib-kezelés és korábbi axitinib kezelés), az axitinib esetén a progressziómentes túlélés, mint elsődleges végpont tekintetében statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott a szorafenibbel szemben (lásd 2. táblázat és 1., 2.és 3. ábra). A medián progressziómentes túlélés (Progression Free Survival, PFS) nagysága a korábbi kezelések szerinti alcsoportokban eltérő volt. Az alcsoportok közül kettő túl kicsi volt ahhoz, hogy megbízható eredményeket szolgáltasson (korábbi temszirolimusz-kezelés és korábbi bevacizumab‑kezelés). A karok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az OS tekintetében a teljes populációban vagy a korábbi kezelések szerinti alcsoportokban.

2. táblázat Hatásossági eredmények

Végpont / Vizsgálati populáció	axitinib	szorafenib	HR (95%-os CI)	p-érték
Teljes ITT	N = 361	N = 362
Medián PFSa,b hónap (95%-os CI) Medián OSd, hónap (95%-os CI) ORRb,e % (95%-os CI)	6,8 (6,4; 8,3) 20,1 (16,7; 23,4) 19,4 (15,4; 23,9)	4,7 (4,6; 6,3) 19,2 (17,5; 22,3) 9,4 (6,6; 12,9)	0,67 (0,56; 0,81) 0,97 (0,80; 1,17) 2,06f (1,41, 3,00)	< 0,0001c NS 0,0001g
Korábbi szutininib-kezelés	N = 194	N = 195
Medián PFSa,b, hónap (95%-os CI) Medián OSd, hónap (95%-os CI) ORRb,e % (95%-os CI)	4,8 (4,5; 6,5) 15,2 (12,8; 18,3) 11,3 (7,2; 16,7)	3,4 (2,8; 4,7) 16,5 (13,7; 19,2) 7,7 (4,4; 12,4)	0,74 (0,58; 0,94) 1,00 (0,78; 1,27) 1,48f (0,79; 2,75)	0,0063h NS NS
Korábbi citokin-kezelés	N = 126	N = 125
Medián PFSa,b, hónap (95%-os CI) Medián OSd hónap (95%-os CI) ORRb,e % (95%-os CI)	12,0 (10,1; 13,9) 29,4 (24,5; NE) 32,5 (24,5; 41,5)	6,6 (6,4; 8,3) 27,8 (23,1; 34,5) 13,6 (8,1; 20,9)	0,52 (0,38; 0,72) 0,81 (0,56; 1,19) 2,39f (1,43-3,99)	< 0,0001h NS 0,0002i

CI (confidence interval) = konfidencia intervallum, HR (hazard ratio) = relatív hazárd (axitinib/szorafenib); ITT (intent-to-treat): beválasztás szerinti; NE (not estimable): nem becsülhető; NS (not statistically significant): statisztikailag nem szignifikáns; ORR Objektív válaszadási arány; OS: teljes túlélés; PFS: progressziómentes túlélés

^a A randomizációtól a progresszióig, vagy a bármilyen ok miatt bekövetkező halálig eltelt idő, amelyik előbb jelentkezik. A lezárás időpontja: 2011. június 3.

^b A szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) szerinti független radiológiai felülvizsgálattal értékelve.

^c Az ECOG teljesítmény státusz és a korábbi kezelés szerint stratifikált, a kezelés lograng-próbájából származó egyoldalas p-érték.

^d Lezárás időpontja: 2011. november 1.

^e Lezárás időpontja: 2010. augusztus 31.

^f Az ORR-hez a kockázati arányt használták fel. Az > 1 kockázati arány nagyobb valószínűségű válaszreakciót jelez az axitinib-karon. Az < 1 kockázati arány nagyobb valószínűségű válaszreakciót jelez a szorafenib-karon.

^g Az ECOG teljesítmény státusz és a korábbi kezelés szerint stratifikált, a kezelés Cochran-Mantel-Haenszel-féle próbájából származó egyoldalas p-érték.

^h Az ECOG teljesítmény státusz szerint stratifikált, a kezelés lograng-próbájából származó egyoldalas p-érték.

ⁱ Az ECOG teljesítmény státusz és szerint stratifikált, a kezelés Cochran-Mantel-Haenszel-féle próbájából származó egyoldalas p-érték.

1. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje, a teljes populáció független értékelése alapján

Kezelési idő (hónap)

PFS valószínűsége

Axitinib (N=361)

Medián: 6,8 hónap

Szorafenib (N=362)

Medián: 4,7 hónap

Relatív hazárd = 0,67

95%-os CI [0,56; 0,81]

p-érték <0,0001

2. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje, a korábbi szunitinib-kezeléses alcsoport független értékelése alapján

PFS valószínűsége

3. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje, a korábbi citokin-kezeléses alcsoport független értékelése alapján

PFS valószínűsége

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az axitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vese- és vesemedence-carcinoma kezelésében (kivéve nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblasticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az axitinib tabletta szájon át történő bevételét követően, az intravénás alkalmazáshoz viszonyított átlagos abszolút biohasznosulás 58%. Az axitinib plazma felezési ideje a 2,5 és 6,1 óra közötti tartományba esik. Az axitinib naponta kétszer 5 mg-ban történő adagolása a kétszeresnél kisebb akkumulációt eredményezett, mint az egyetlen adagban történő alkalmazás. Az axitinib rövid felezési ideje alapján a dinamikus egyensúlyi állapot a kezdő dózis után 2–3 napon belül várható.

Felszívódás és eloszlás

Az axitinib plazma csúcskoncentrációja az axitinib szájon át történő alkalmazását követően rendszerint ^{4 órán belül kialakul, és a medián Tmax a 2,5‑4,1 óra közötti tartományba esik. Az axitinib közepes} zsírtartalmú étellel történő bevétele 10%-kal alacsonyabb expozíciót eredményezett, mint az egész éjszakán át tartó éhezés utáni alkalmazás. A nagy zsírtartalmú, magas kalóriájú étel 19%-kal magasabb expozíciót eredményezett, mint az egész éjszakán át tartó éhezés utáni alkalmazás. Az axitinib bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is (lásd 4.2 pont).

^{Az átlagos Cmax és AUC az axitinib 5–10 mg-os dózitartományában arányosan növekedett. In vitro az} axitinib humán plazmafehérjékhez való kötődése > 99%, és elsősorban az albuminhoz, és közepes ^{mértékben az α}₁^{-savas glikoproteinhez kötődik. Naponta kétszer 5 mg-os dózis mellett, nem} éhgyomorra adva, az előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél a plazma csúcskoncentráció geometriai átlaga 27,8 ng/ml és a 24 órás AUC 265 ng×h/ml volt. Az orális clearance geometriai átlaga 38 l/óra és a látszólagos eloszlási térfogat 160 l volt.

Biotranszformáció és elimináció

Az axitinib elsősorban a májban, a CYP3A4/5 által, és kisebb mértékben a CYP1A2, CYP2C19 és UGT1A1 által metabolizálódik.

Egy 5 mg-os, radioaktív axitinib dózis szájon át történő alkalmazását követően a radioaktivitás 30‑60%-át nyerték vissza a székletből, és a radioaktivitás 23%-át nyerték vissza a vizeletből. A székletben azonosított fő összetevő a dózis 12%-át kitevő, változatlan formájú axitinib volt. A vizeletben nem mutattak ki változatlan formájú axitinibet. A vizeletben lévő radioaktivitás többségét a karboxilsav és szulfoxid metabolitok tették ki. A plazmában az N-glükuronid metabolit képviseli a túlsúlyban lévő radioaktív komponenst (a keringő radioaktivitás 50%-a), és a változatlan formájú axitinib, valamint a szulfoxid metabolit mindegyike a keringő radioaktivitás megközelítőleg 20%-át teszi ki.

A szulfoxid és az N-glükuronid metabolitok sorrendben megközelítőleg 400-szor és 8000-szer kisebb in vitro potenciált mutatnak a VEGFR-2-vel szemben, mint az axitinib.

Különleges betegcsoportok

Idősek, nem és rassz

Az előrehaladott rákban (az előrehaladott vesesejtes carcinomát is beleértve) szenvedő betegek és egészséges önkéntesek populációs farmakokinetikai analízisei azt mutatják, hogy az életkornak, a nemnek, a testtömegnek, a rassznak, a vesefunkciónak, UGT1A1 genotípusnak vagy a CYP2C19 genotípusnak nincs klinikailag jelentős hatása.

Gyermekek és serdülők

Az axitinibet 18 év alatti betegeknél nem vizsgálták.

Májkárosodás

In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az axitinibet elsősorban a máj metabolizálja.

A normális májműködésű alanyokhoz viszonyítva, egyetlen adag axitinib után a szisztémás expozíció hasonló volt az enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő betegeknél, és (megközelítőleg kétszer) magasabb volt a közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedőknél. Az axitinibet súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért ebben a populációban nem alkalmazható (a dózismódosítási javaslatokat lásd a 4.2 pontban).

Vesekárosodás

Változatlan axitinibet nem mutattak ki a vizeletben.

Az axitinibet vesekárosodásban szenvedő alanyoknál nem vizsgálták. Az RCC-ben szenvedő betegek kezelésére alkalmazott axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérumkreatinin-szintje nagyobb volt, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, vagy a számított kreatinin-clearance-e 60 ml/perc alatt volt. A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem változott meg az axitinib clearance-e, az axitinib dózismódosítása nem szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagolású dózistoxicitás

Az egereknek és kutyáknak legfeljebb 9 hónapon át történő ismételt adagolást követően a gastrointestinalis, haemopoeticus, reprodukciós, skeletalis és dentalis rendszerekre vonatkozó, megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (no observed adverse effect level, NOAEL) megközelítőleg azonos vagy alacsonyabb volt, mint a javasolt klinikai kezdő adag mellett várható humán expozíció (az AUC-szintek alapján).

Karcinogenitás

Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek az axitinibbel.

Genotoxicitás

Az axitinib a hagyományos in vitro genotoxicitási vizsgálatokban nem volt sem mutagén, sem klasztogén. In vitro 0,22 mikrogramm/ml feletti koncentrációkban a polyploidia jelentős növekedését észlelték, és a micronuclearis polychromaticus erythrocyták számának emelkedését figyelték meg in vivo a várható humán expozíció 69-szeresénél, nem észlelt hatásszint (no observed effect level, NOEL) mellett. A genotoxicitási eredményeket az embernél megfigyelt expozíciós szint mellett nem tekintik relevánsnak.

Reprodukciós toxicitás

A testisekben és az epididymisben talált, axitinibbel összefüggő eltérések közé tartozott a csökkent szervtömeg, atrophia vagy degeneratio, a germinalis sejtek számának csökkenése, a hypospermia vagy a spermiumok alakjának kóros eltérései, valamint a hímivarsejtek denzitásának és számának csökkenése. Ezeket az eltéréseket egereknél, a várható humán expozíciónak megközelítőleg a 12‑szeresét elérő expozíciós szintnél, valamint kutyáknál, a várható humán expozíció alatti expozíciónál figyelték meg. A várható humán expozíció megközelítőleg 57-szeresét elérő expozíciós szintnél nem volt a hím egerek párzására vagy fertilitására gyakorolt hatás. A nőstényeknél a várható humán expozícióval megközelítőleg azonos expozíció mellett észlelt elváltozások közé tartozott a késői nemi érés, a csökkent vagy hiányzó corpora lutea, a csökkent uterus tömeg és az uterus atrophia. Nőstény egereknél minden vizsgált dózisban a fertilitás és az embriók életképességének csökkenését figyelték meg, ahol a legalacsonyabb dózis melletti expozíciós szint a várható humán expozíció megközelítőleg 10-szerese volt.

Axitinibet kapó vemhes egereknél a várható humán expozíció alatti expozíciós szinteknél a szájpadhasadék malformatio és a skeletalis variációk, köztük a késői elcsontosodás gyakoribb megjelenését észlelték. Perinatális és posztnatális fejlődési toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.

Toxicitási eredmények fiatal állatoknál

Az axitinibet a várható humán expozíciót megközelítőleg 6-szorosan meghaladó expozíciós szint mellett legalább 1 hónapig adva egereknél és kutyáknál reverzibilis epiphysis fuga dysplasiát figyeltek meg. A várható humán expozícióhoz hasonló expozíciós szint mellett több mint 1 hónapig kezelt egereknél részben reverzíbilis fogszuvasodást figyeltek meg. Egyéb, a gyermekgyógyászati betegekre veszélyes, potenciális problémát jelentő toxicitásokat nem vizsgáltak fiatal állatokon.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz

laktóz-monohidrát

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

triacetin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtablettákat tartalmazó oPA/Alumínium/PVC/Alumínium buborékcsomagolás. Csomagolásonként 14, 28, 56 vagy 60 db filmtabletta.

Filmtablettákat tartalmazó, oPA/Alumínium/PVC/Alumínium adagonként perforált buborékcsomagolás. Csomagolásonként 56 × 1 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 Különleges tárolási előírások

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Axitinib Sandoz 1 mg filmtabletta

OGYI-T-24195/01 56×1 adagonként perforált oPA/Alumínium/PVC/Alumínium buborékcsomagolás

Axitinib Sandoz 5 mg filmtabletta

OGYI-T-24195/02 56×1 adagonként perforált oPA/Alumínium/PVC/Alumínium buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. február 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. február 22.