1. A GYÓGYSZER NEVE

Azi Sandoz 250 mg filmtabletta

Azi Sandoz 500 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Azi Sandoz 250 mg filmtabletta

250 mg azitromicint tartalmaz (azitromicin-dihidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

3,08 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.

Azi Sandoz 500 mg filmtabletta

500 mg azitromicint tartalmaz (azitromicin-dihidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

6,16 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Azi Sandoz 250 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, megközelítőleg 14 mm hosszúságú, 7 mm szélességű és 4,55 mm vastagságú, mindkét oldalán sima felületű filmtabletta.

Azi Sandoz 500 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, megközelítőleg 18,7 mm hosszúságú, 8,7 mm szélességű és 6,45 mm vastagságú, egyik oldalán mély bemetszéssel, a másik oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Azi Sandoz filmtabletta az alábbi, azitromicinre érzékeny mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésére alkalmazható (lásd 4.4 és 5.1 pont):

• akut bakteriális sinusitis (megfelelően diagnosztizált)

• akut bakteriális otitis media (megfelelően diagnosztizált)

• pharyngitis, tonsillitis

• krónikus bronchitis akut exacerbátiója (megfelelően diagnosztizált)

• területen szerzett enyhe és közepesen súlyos tüdőgyulladás

• bőr- és lágyrészfertőzések

• Chlamydia trachomatis okozta szövődménymentes urethritis és cervicitis

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Chlamydia trachomatis által okozott szövődménymentes urethritis és cervicitis esetén a dózis egy alkalommal 1000 mg, szájon át adva.

Minden egyéb indikációban az adag 1500 mg, melyet három egymást követő napon, napi 500 mg‑os adagonként kell bevenni. Alternatív adagolásként az azonos összadag (1500 mg) 5 nap alatt is beadható, melynek során az első napon 500 mg, majd a második-ötödik napon napi 250 mg az adag.

Idősek

Az idős betegek adagolása megegyezik a felnőttekére vonatkozó adagolással. Időseknél, mint potenciálisan proarrhytmiás állapotú betegeknél, fokozott óvatosság ajánlott a szívritmuszavar és a torsade de pointes kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Azi Sandoz filmtabletta csak 45 kg-ot meghaladó testtömegű gyermekeknél alkalmazható, amikor a normál felnőttkori adagot kell adni. 45 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek kezelésekor az azitromicin más gyógyszerformája, pl. szuszpenzió alkalmazható.

Vesekárosodás: enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR: 10-80 ml/perc) nem szükséges módosítani az adagokat (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás: Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges módosítani az adagokat (lásd 4.4. pont).

Az alkalmazás módja

Az Azi Sandoz filmtabletta napi egyszeri adagban alkalmazandó. A filmtablettákat étkezés közben is be lehet venni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, eritromicinnel, egyéb makrolid, vagy ketolid antibiotikummal, laktózzal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Hasonlóan az eritromicinhez és egyéb makrolidokhoz beszámoltak súlyos ritka allergiás reakciók – beleértve az angioneurotikus ödémát és (ritkán halálos kimenetelű) anafilaxiát –, bőrgyógyászati reakciók – beleértve az akut generalizált exantematózus pusztulózist (AGEP), a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a (ritkán halálos kimenetelű) toxikus epidermális nekrolízist (TEN) –, valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciók (DRESS-szindróma) előfordulásáról.

Az azitromicinre adott reakciók némelyike visszatérő tünetekkel járt, és hosszabb megfigyelést, illetve kezelést igényelt.

Amennyiben allergiás reakció lép fel, a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell indítani. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az allergiás tünetek kiújulhatnak a tüneti kezelés abbahagyásakor.

Hepatotoxicitás

Mivel az azitromicin eliminációjának elsődleges útja a máj, súlyos májbetegségben szenvedőknek az azitromicint körültekintően kell alkalmazni. Fulmináns, életveszélyes májkárosodáshoz vezető hepatitist jelentettek az azitromicinnel kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Előfordulhat, hogy néhány beteg esetében a májkárosodás már korábban kialakult vagy egyéb májkárosító hatású gyógyszert szedtek.

Májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek előfordulása esetén (mint pl. sárgasággal, sötét vizelettel, vérzési hajlammal vagy hepaticus encephalopathiával járó hirtelen kialakuló asthenia), haladéktalanul el kell végezni a májfunkciós tesztet/vizsgálatot. Májműködési zavar esetén az azitromicin alkalmazását le kell állítani.

Beszámoltak kóros májfunkció, hepatitis, cholestaticus icterus, májnekrózis és májelégtelenség eseteiről, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Az azitromicin-kezelést a hepatitis jeleinek vagy tüneteinek észlelésekor azonnal le kell állítani.

Újszülöttkori hypertrophias pylorus stenosis (IHPS)

Az azitromicin újszülötteknél történő alkalmazását követően (kezelés legfeljebb az élet 42. napjáig), újszülöttkori hypertrophias pylorus stenosisról (IHPS) számoltak be. A szülőket és gondozókat tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak a kezelőorvoshoz, ha az etetés alatt hányás vagy irritabilitás jelentkezik.

Pseudomembranosus colitis

A makrolid antibiotikumok alkalmazásával összefüggésben pseudomembranosus colitisről számoltak be, ezért erre a diagnózisra is gondolni kell azoknál a betegeknél, akiknél hasmenés jelentkezik az azitromicinnel végzett kezelés elindítása után.

Ergot-származékok

Ergotamin-származékkal kezelt betegeknél egyes makrolid antibiotikumok együttadása ergotizmust váltott ki. Nincs adat az ergotamin-származékok és az azitromicin közötti interakció valószínűségéről. Azonban az ergotizmus elméleti kialakulásának lehetősége miatt azitromicin nem alkalmazható egyidejűleg ergot-származékokkal (lásd 4.5 pont).

Keresztrezisztencia

Keresztrezisztencia áll fenn az azitromicin és egyéb makrolidok (eritromicin, klaritromicin, roxitromicin), linkozamidok és a streptogramin B (MLSB fenotípus) között. Egyes gyógyszerek egyidejű alkalmazása az azonos vagy rokon csoportú antibakteriális szerek közül nem ajánlott.

Cardiovascularis események

Egyéb makrolidok – beleértve az azitromicint is – alkalmazása kapcsán a szívizomzat repolarizáció és a QT‑szakasz megnyúlását észlelték, ami szívritmuszavar és torsade de pointes kialakulásának kockázatával jár (lásd 4.8 pont). Mivel az alábbiak a kamrai arrhytmiák (beleértve a torsade de pointes-t is) kockázatának növekedését és következményes szívmegállást eredményezhetnek, ezért az azitromicin kellő óvatossággal alkalmazható proarrhytmiás állapotú betegeknél (különösen nők és idősek esetében), így az alábbi esetekben:

• veleszületett vagy dokumentált QT-szakasz megnyúlás esetén.

• a QT-szakasz megnyúlását okozó hatóanyagokkal, pl. I/A (kinidin és prokainamid) és III. (dofetilid, amiodaron és szotalol) csoportba tartozó antiarrhytmiás szerekkel, hidroxiklorokinnal, ciszapriddal és terfenadinnal, antipszichotikumokkal, így a pimoziddal, antidepresszánsokkal, például citaloprámmal, illetve fluorokinolokkal, mint amilyen a moxifloxacin és a levofloxacin egyidejűleg történő kezelés esetén.

• az elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél, elsősorban hypokalaemiában és hypomagnesaemiában.

• klinikailag releváns bradycardia, szívritmuszavar vagy súlyos szívelégtelenség esetén.

A makrolidokkal összefüggő cardiovascularis mellékhatások kockázatát vizsgáló epidemiológiai tanulmányok eltérő következtetésekre jutottak. Bizonyos, megfigyelésen alapuló tanulmányok keretében a makrolidok, köztük az azitromicin alkalmazásával összefüggésben ritka esetekben az arrhythmia, a szívizom infarctus, valamint a cardiovascularis mortalitás rövid távú kockázatát állapították meg. Azitromicin felírásakor mérlegelendők ezek a megállapítások a kezelés előnyeihez viszonyítva.

Clostridoides difficile által okozott hasmenés

Szinte valamennyi antibiotikum alkalmazása kapcsán – beleértve az azitromicint is – Clostridoides difficile által okozott hasmenésről (CDAD) számoltak be, ami súlyosságát tekintve az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet. Az antibiotikummal történő kezelés a vastagbél normál flóráját megváltoztatja, és a C. difficile elszaporodásához vezet.

A C. difficile A és B toxint termel, ami hozzájárul a CDAD kialakulásához. A C. difficile toxint termelő hipervirulens törzsei fokozzák a morbiditást és a mortalitást, mivel ezen fertőzések refrakterek lehetnek az antibiotikus kezelésre, és colectomiát tehetnek szükségessé. CDAD-re kell gondolni minden olyan betegnél, akinél antibiotikus kezelést követően hasmenés alakul ki. Alapos anamnézisre van szükség, mert a CDAD az antibiotikum alkalmazását követő 2 hónapon túl is jelentkezhet. CDAD jelentkezése esetén perisztaltikát gátló szerek alkalmazása ellenjavallt.

Myasthenia gravis

Azitromicin-terápiában részesülő betegeknél a myasthenia gravis tüneteinek exacerbációját és myasthenia szindróma kialakulását jelentették (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A készítmény biztonságossága és hatásossága Mycobacterium avium complex megelőzésében vagy tüneti kezelésében gyermekeknél nem bizonyított.

Azitromicin felírása előtt szükséges az alábbiak megfontolása

Súlyos fertőzések

Az Azi Sandoz filmtabletta nem alkalmas olyan súlyos fertőzések kezelésére, amikor a vérben rövid időn belül szükséges az antibiotikum magas koncentrációját elérni.

Fertőzésekben nem az azitromicin az elsőként választandó empirikus kezelés olyan területeken, ahol a rezisztens izolátumok előfordulási gyakorisága 10%, vagy annál több (lásd 5.1 pont).

Azokon a területeken, ahol az eritromicin A-rezisztencia incidenciája magas, különösen fontos figyelembe venni az azitromicinnel és más antibiotikumokkal szembeni érzékenységi profilt.

Egyéb makrolidokhoz hasonlóan, néhány európai országban a Streptococcus pneumoniae magas (> 30 %) azitromicinnel szembeni rezisztenciájáról számoltak be (lásd 5.1 pont). Ezt figyelembe kell venni Streptococcus pneumoniae által okozott fertőzések kezelésekor.

Pharyngitis/ tonsillitis

Streptococcus pyogenes által okozott pharyngitis és tonsillitis kezelésekor az azitromicin nem az elsődlegesen választandó szer. Ilyen esetben és akut reumás láz prophylaxisára az elsődlegesen választandó szer a penicillin.

Sinusitis

Gyakran nem az azitromicin az elsőként választandó szer sinusitis kezelésére.

Akut otitis media

Gyakran nem az azitromicin az elődlegesen választandó szer akut otitis media kezelése esetén.

Bőr- és lágyrészfertőzések

A lágyrészfertőzések fő okozója, a Staphylococcus aureus, gyakran rezisztens az azitromicinre, ezért lágyrészfertőzések azitromicinnel történő kezelésének megkezdése előtt érzékenységi vizsgálat előzetes elvégzése megfontolandó.

Fertőzött égett sebek

Az azitromicin fertőzött égett sebek kezelésére nem javallt.

Nemi úton terjedő betegség

Nemi úton terjedő betegségek esetén a T. pallidum által okozott együttes fertőzést ki kell zárni.

Neurológiai vagy pszichiátriai betegségek

Neurológiai vagy pszichiátriai betegségben szenvedő betegek esetében az azitromicint körültekintően kell alkalmazni.

Felülfertőzések

Mint minden antibiotikum-készítmény esetében, a nem érzékeny kórokozók, köztük a gombák okozta felülfertőzések jeleinek figyelése javasolt.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR <10 ml/perc) az azitromicin szisztémás expozíciójának 33%-os fokozódását figyelték meg (lásd 5.2 pont).

Az Azi Sandoz filmtabletta laktózt és nátriumot tartalmaz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek azitromicinre gyakorolt hatása:

Antacidumok

Antacidumok és azitromicin egyidejű alkalmazása hatásának farmakokinetikai vizsgálata során nem észleltek a teljes biohasznosulásra gyakorolt hatást, bár a szérum-csúcskoncentrációk 24%-kal csökkentek. Antacidumokat és azitromicint együttesen alkalmazó betegek esetében a gyógyszerek nem szedhetők be egyidejűleg, hanem két óra eltéréssel kell bevenni!

A retard granulátum belsőleges szuszpenzióhoz azitromicin-készítmény egyszeri együttadása 20 ml Co-magaldrox-szal (alumínium-hidroxid és magnézium-hidroxid komplex) nem befolyásolta az azitromicin felszívódásának sebességét és mértékét.

Cetirizin

Egészséges önkénteseknél 5 napos azitromicin-kezelés és 20 mg cetirizin együttes adása egyensúlyi állapotban nem eredményezett sem farmakokinetikai interakciót, sem szignifikáns QT-szakasz-változást.

Didanozin (dideoxi-inozin)

Naponta 1200 mg azitromicin és 400 mg didanozin egyidejű alkalmazása 6 HIV-pozitív betegnél a placebóhoz viszonyítva nem befolyásolta a didanozin egyensúlyi farmakokinetikáját.

Digoxin és kolchicin (P-glikoprotein-szubsztrátok)

Makrolid antibiotikumok, mint az azitromicin, együttes adása P-glikoprotein-szubsztráttal, mint pl. digoxinnal vagy kolchicinnel, a P-glikoprotein-szubsztrát emelkedett vérszintjét eredményezi. Ezért amennyiben az azitromicint P‑glikoprotein-szubsztráttal (pl. digoxin) adják együtt, figyelembe kell venni annak lehetőségét, hogy a szubsztrát szérumkoncentrációja megemelkedik.

Ergot-származékok

Az ergotizmus elméleti lehetőségére való tekintettel az azitromicin és ergot-származékok egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Zidovudin

1000 mg azitromicin egyszeri, illetve 1200 mg vagy 600 mg azitromicin ismételt adagolásának csekély hatása volt a zidovudin, illetve glükuronid-metabolitjának plazma farmakokinetikájára, vagy renális kiválasztására. Ugyanakkor az azitromicin alkalmazása megnövelte a foszforilált zidovudin, a klinikailag aktív metabolit koncentrációját a perifériás vér mononuclearis sejtjeiben. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége nem tisztázott, de előnyös lehet a betegek számára.

Az azitromicin nem befolyásolja szignifikánsan a máj citokróm P450 rendszerét. Az eritromicin és más makrolidok esetében tapasztalt farmakokinetikai interakció nem várható. A máj citokróm P450 rendszerének citokróm-metabolit komplex általi indukciója vagy inaktiválása azitromicin esetében nem jelentkezik.

Farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek az azitromicin és az alábbi gyógyszerek között, amelyekről ismert, hogy jelentős citokróm P450 által közvetített metabolizmuson mennek keresztül.

Asztemizol, alfentanil

Asztemizollal, illetve alfentanillal fellépő interakcióról nincs ismert adat. Ezen gyógyszerek azitromicinnel történő egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel ismert, hogy ezek a gyógyszerek a – szintén makrolid – eritromicinnel hatásfokozó kölcsönhatásba lépnek.

Atorvasztatin

Atorvasztatin (napi 10 mg) és azitromicin (napi 500 mg) egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az atorvasztatin plazmakoncentrációját (HMG CoA-reduktáz gátló vizsgálat alapján).

Mindazonáltal a forgalomba hozatalt követően rhabdomyolysis eseteit jelentették az azitromicint sztatinokkal együttesen szedő betegeknél.

Karbamazepin

Egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban nem figyeltek meg a karbamazepin, illetve aktív metabolitjának plazmakoncentrációjára gyakorolt jelentős hatást azitromicin együttes adása esetén.

Ciszaprid

A ciszaprid a májban, a CYP3A4 enzim által metabolizálódik. Mivel a makrolidok gátolják ezen enzim működését, a ciszapriddal történő együttes alkalmazás a QT-szakasz megnyúlásához, kamrai arrhythmiához és torsades de pointes-hoz vezethet.

Cimetidin

Egy farmakokinetikai vizsgálatban, ahol 2 órával az azitromicin bevétele előtt adott egyszeri cimetidin-adag hatását vizsgálták, nem tapasztaltak változást az azitromicin farmakokinetikájában.

Kumarin típusú orális antikoagulánsk

Egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálat során az azitromicin nem változtatta meg 15 mg warfarin egyszeri adagjának antikoaguláns hatását. A forgalomba hozatalt követő felügyelet során azitromicin és kumarin típusú orális antikoagulánsok egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak az antikoaguláció fokozódásáról.

Bár ok-okozati kapcsolatot nem állapítottak meg, figyelmet kell fordítani a protrombinidő monitorozásának gyakoriságára azon betegeknél, akiket azitromicin mellett kumarin típusú orális antikoagulánssal is kezelnek.

Ciklosporin

Egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatok során napi 500 mg azitromicint adtak szájon át 3 napon át, majd 10 mg/ttkg ciklosporint adtak szájon át: a ciklosporin C_max és AUC_0-5 értéke szignifikánsan emelkedett. Következésképpen, óvatosan kell eljárni ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásának megfontolásakor. Amennyiben az együttadás szükséges, a ciklosporin szintjét ellenőrizni és dózisát szükség szerint módosítani kell.

Efavirenz

600 mg azitromicin egyszeri és napi 400 mg efavirenz 7 napon át történő együttes adagolása semmilyen klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakciót nem eredményezett.

Flukonazol

Egyetlen 1200 mg-os adag azitromicin egyidejű alkalmazása nem változtatta meg egyetlen 800 mg‑os flukonazol-dózis farmakokinetikáját. Az azitromicin teljes expozíciója és felezési ideje nem változott a flukonazol egyidejű alkalmazásával, de az azitromicin C_max érték klinikailag jelentéktelen csökkenését (18%) figyelték meg.

Indinavir

Egyetlen 1200 mg-os adag azitromicin egyidejű alkalmazásának nem volt statisztikailag szignifikáns hatása az 5 napon át, naponta háromszor 800 mg adagban adott indinavir farmakokinetikájára.

Metilprednizolon

Egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban az azitromicin nem befolyásolta szignifikánsan a metilprednizolon farmakokinetikáját.

Midazolám

Egészséges önkénteseknél napi 500 mg azitromicin 3 napon át történő alkalmazása nem okozott klinikailag szignifikáns változást a midazolám egyszeri 15 mg-os adagjának farmakokinetikájában és farmakodinámiájában.

Nelfinavir

Azithromicin (1200 mg) és nelfinavir egyensúlyi adagjának (naponta 3-szor 750 mg) együttes adása az azitromicin-koncentrációk emelkedését okozta. Klinikailag jelentős mellékhatást nem tapasztaltak, így nincs szükség az adagolás módosítására.

Rifabutin

Az azitromicin és rifabutin egyidejű alkalmazása egyik hatóanyag szérumkoncentrációját sem befolyásolta.

Egyidejű azitromicin- és rifabutin-kezelés alatt álló betegeknél neutropeniát figyeltek meg. Bár a rifabutin-kezelést kapcsolatba hozták neutropenia kialakulásával, az azitromicinnel való kombináció esetén nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést (lásd 4.8 pont).

Szildenafil

Egészséges férfi önkénteseknél az azitromicin (naponta 500 mg 3 napon át) nem befolyásolta a szildenafil és fő keringő metabolitjának AUC és C_max értékét.

Terfenadin

Farmakokinetikai vizsgálatok nem mutattak interakciót az azitromicin és a terfenadin között. Ritkán jelentettek olyan eseteket, amikor az ilyen interakció nem zárható ki teljes bizonyossággal, de nem volt specifikus bizonyíték az interakció igazolására.

Teofillin

Egészséges önkénteseknél az egyidejűleg alkalmazott azitromicin és teofillin között nem mutattak ki klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót. Mivel más makrolidek esetében a teofillinnel kapcsolatban jelentettek interakciókat, ezért ajánlott figyelni az esetleges teofillin-szint-növekedés jeleit.

Triazolám

14 egészséges önkéntesnek az első napon 500 mg azitromicin, a második napon 250 mg azitromicin és a második napon 0,125 mg triazolám együttadásakor, az azitromicin nem befolyásolta szignifikánsan a triazolám egyetlen farmakokinetikai mutatóját sem a triazolám és placebóhoz viszonyítva.

Trimetoprim/szulfametoxazol

7 napon át adott trimetoprim/szulfametoxazol (160 mg/800 mg) és a hetedik napon adott azitromicin (1200 mg) egyidejű alkalmazása nem befolyásolta jelentősen a trimetoprim, illetve a szulfametoxazol csúcskoncentrációit, a teljes expozíciót vagy a vizelettel való kiválasztást. Az azitromicin szérumkoncentrációi hasonlóak voltak a más vizsgálatokban mértekhez.

Hidroxiklorokin

Az azitromicin csak kellő körültekintéssel alkalmazható olyan betegeknél, akik a QT-szakaszt megnyújtó, potenciálisan szívritmuszavart indukáló gyógyszereket (pl. hidroxiklorokint) kapnak.

A QT-szakaszt igazoltan megnyújtó gyógyszerek

Az azitromicin nem alkalmazható együtt egyéb olyan gyógyszerekkel, amelyek igazoltan megnyújtják a QT-szakaszt (lásd 4.4 pont).

Proteáz-gátók

A proteáz-gátlókkal való lehetséges kölcsönhatásról még nem állnak rendelkezésre adatok.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Állatokon elvégzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során kimutatták, hogy az azitromicin átjut a placentán, de teratogén hatást nem figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

A különböző országokban végzett megfigyelési vizsgálatokból sok információ áll rendelkezésre az azitromicin terhesség alatti expozíciójáról, összehasonlítva az antibiotikum alkalmazásának hiányával vagy bármely más antibiotikum alkalmazásával ugyanazon időszakban. Bár a legtöbb vizsgálat nem mutat összefüggést a magzati káros hatásokkal, mint például a súlyos veleszületett rendellenességek vagy a szív- és érrendszeri rendellenességek, korlátozott epidemiológiai bizonyíték áll rendelkezésre a terhesség korai szakaszában az azitromicin-expozíciót követően a vetélés fokozott kockázatára. Az azitromicin terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha klinikailag szükséges, és ha a kezelés előnyei várhatóan felülmúlják a lehetséges kisebb megnövekedett kockázatokat.

Szoptatás

Az azitromicin kiválasztódik az anyatejbe. A hosszú felezési idő miatt az anyatejben történő felhalmozódás lehetséges. A rendelkezésre álló publikált szakirodalom alapján rövid távon ez nem vezet klinikailag releváns mennyiséghez az anyatejben. Az anyatejjel táplált csecsemők esetében nem figyeltek meg súlyos mellékhatásokat az azitromicinnel összefüggésben.

Döntést kell hozni a szoptatás felfüggesztéséről vagy az azitromicinnel történő kezelés felfüggesztéséről/elkezdéséről vagy sem, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve és a kezelés előnyét az anyára nézve.

Termékenység

A patkányoknál végzett termékenységi vizsgálatokban az azitromicin alkalmazását követően csökkent vemhességi rátát figyeltek meg. Ezen megfigyelések humán jelentősége nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nincs bizonyíték arra, hogy az azitromicin hatással lenne a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Ezen tevékenységek végzése során figyelembe kell venni a szédülés, a látásromlás és a homályos látás – mint mellékhatások – előfordulásának lehetőségét (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során gyűjtött mellékhatásokat tartalmazza szervrendszerek és gyakoriság szerint. A posztmarketing tapasztalatok során gyűjtött mellékhatásokat dőlt betűvel jelöljük.

A nemkívánatos hatásokra az alábbi meghatározások érvényesek:

nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során gyűjtött mellékhatások, melyek esetlegesen vagy valószínűleg kapcsolatba hozhatók az azitromicinnel.

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nem gyakori	candidiasis, oralis candidiasis, vaginális fertőzés, tüdőgyulladás, gombás fertőzések, bakteriális fertőzések, pharyngitis, gastroenteritis, légzési rendellenesség, rhinitis
Nem ismert	Pseudomembranosus colitis (lásd 4.4 pont)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	leukopenia, neutropenia, eosinophilia
Nem ismert	thrombocytopenia, haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	angioödéma túlérzékenység
Nem ismert	Súlyos (az esetek egy részében halálos) anafilaxiás reakció pl. anafilaxiás sokk (lásd 4.4 pont)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem gyakori	étvágytalanság
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori	idegesség, álmatlanság
Ritka	izgatottság, ingerlékenység
Nem ismert	agresszió, szorongás, delirium, hallucináció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	szédülés, fejfájás, aluszékonyság, az ízérzés zavara, paraesthesia
Nem gyakori	hypaesthesia
Nem ismert	ájulás, convulsio, pszichomotoros hiperaktivitás, anosmia, ageusia, parosmia, myasthenia gravis (lásd 4.4 pont)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	látáscsökkenés
Nem ismert	homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	süketség
Nem gyakori	a fül rendellenessége, vertigo, halláskárosodás (beleértve a süketséget és/vagy a tinnitust)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	szívdobogásérzés
Nem ismert	torsades de pointes (lásd 4.4 pont), arrhythmia (lásd 4.4 pont), beleértve a kamrai tachycardiát is, QT-szakasz megnyúlása az EKG-n (lásd 4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek	Nem gyakori	hőhullám
Nem ismert	hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek	Nem gyakori	dyspnoe, epistaxis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, flatulencia
Gyakori	hányás, dyspepsia
Nem gyakori	székrekedés, gastritis, dysphagia, abdominalis distensio, szájszárazság, böfögés, szájüregi fekély, fokozott nyálelválasztás
Nem ismert	pancreatitis, a nyelv elszíneződése, a fogak elszíneződése
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem gyakori	kóros májfunkció, hepatitis
Ritka	cholestaticus sárgaság
Nem ismert	májelégtelenség (ritkán halálos kimenetelű) (lásd 4.4 pont), fulmináns hepatitis, májnecrosis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	bőrkiütések, pruritus
Nem gyakori	urticaria, dermatitis, bőrszárazság, hyperhidrosis, Stevens–Johnson-szindróma, fényérzékenységi reakció
Ritka	akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP), DRESS-szindróma (eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció)
Nem ismert	toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	arthralgia
Nem gyakori	osteoarthritis, myalgia, hátfájás, nyakfájás
Nem ismert	arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	dysuria, vesefájdalom
Nem ismert	akut veseelégtelenség, nephritis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	metrorrhagia, testicularis rendellenesség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	fáradtság
Nem gyakori	oedema, gyengeség, rossz közérzet, arc-oedema, mellkasi fájdalom, láz, fájdalom, perifériás oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	a limfociták számának csökkenése, az eosinophil granulociták számának emelkedése, a vér hidrogén-karbonát-szintjének csökkenése, a bazofil granulociták számának emelkedése, a monociták számának emelkedése, a neutrophil granulociták számának emelkedése
Nem gyakori	glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) enzimszint-emelkedés, glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) enzimszint-emelkedés, a vér bilirubinszintjének emelkedése, a vér karbamidszintjének emelkedése, a vér kreatininszintjének emelkedése, rendellenes vérkáliumszint, a vér alkalikusfoszfatáz-szintjének emelkedése, a kloridszint emelkedése, a glükózszint emelkedése, a vérlemezkék számának emelkedése, csökkent hematokrit-érték, a hidrogén-karbonát-szint emelkedése, rendellenes nátriumszint
Sérülés, mérgezés és a beavatkozásokkal kapcsolatos szövődmények	Nem gyakori	műtét után kialakuló szövődmények

Klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során gyűjtött mellékhatások, melyek esetlegesen vagy valószínűleg kapcsolatba hozhatók Mycobacterium avium complex megelőzéssel és kezeléssel.

Ezek a mellékhatások típusukban vagy gyakoriságukban eltérhetnek az azonnali hatóanyag-leadású vagy retard gyógyszerformák esetében jelentettektől:

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	étvágytalanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	szédülés, fejfájás, paraesthesia, az ízérzés zavara
Nem gyakori	hypaesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	látáscsökkenés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	süketség
Nem gyakori	halláscsökkenés, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	szívdobogásérzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	hasmenés hasi fájdalom, hányinger, flatulencia, hasi diszkomfort, laza széklet
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem gyakori	hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	bőrkiütés, viszketés
Nem gyakori	Stevens–Johnson-szindróma, fényérzékenységi reakció
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	arthralgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	fáradtság
Nem gyakori	gyengeség, rossz közérzet

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A javasoltnál magasabb adagok mellett észlelt nemkívánatos hatások hasonlóak voltak a normál adagok mellett észleltekhez.

Tünetek

A makrolid antibiotikumokkal bekövetkező túladagolás jellemző tünetei a reverzibilis hallásvesztés, nagyfokú hányinger, hányás és a hasmenés.

Kezelés

Túladagolás esetén, amennyiben szükséges, orvosi szén adása, általános tüneti és szupportív kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Általános tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, makrolidok; azitromicin

ATC kód: J01FA10

Hatásmechanizmus:

Az azitromicin a makrolid antibiotikumok osztályának azalid csoportjába tartozó vegyület. Az azitromicin az 50S riboszomális alegységhez kötődve gátolja a peptidláncok transzlokációját a riboszóma egyik oldaláról a másikra. Ennek következtében az érzékeny mikroorganizmusban megakadályozza az RNS-függő fehérjeszintézist.

Szív elektrofiziológia:

A QTc-intervallum megnyúlását egy randomizált, placebokontrollos, párhuzamos elrendezésű vizsgálatban tanulmányozták 116 egészséges alanyon, akik klorokint (1000 mg) kaptak önmagában vagy azitromicinnel (500 mg, 1000 mg és 1500 mg naponta egyszer) kombinációban. Az azitromicin egyidejű alkalmazása dózis- és koncentrációfüggő módon növelte a QTc-intervallumot.

Az önmagában alkalmazott klorokinnal összehasonlítva, a QTcF maximális átlagos (95%-os konfidenciaintervallum felső határa) emelkedése 5 (10) ms, 7 (12) ms és 9 (14) ms volt az 500 mg, 1000 mg és 1500 mg azitromicin egyidejű adagolása mellett.

PK/PD kapcsolat

Az azitromicin esetében a legfontosabb, az azitromicin hatásosságával legjobban összefüggő PK/PD paraméter az AUC/MIC.

Rezisztencia-mechanizmus

A makrolidokkal szembeni rezisztencia két leggyakrabban előforduló mechanizmusa, beleértve a makrolidokkal, köztük az azitromicinnel szembeni rezisztencia kiváltó mechanizmusait is, a célpont módosítás (leggyakrabban a 23S rRNS metilációja miatt) és az aktív efflux. E rezisztencia-mechanizmusok előfordulása fajonként változik, és egy fajon belül a rezisztencia gyakorisága a földrajzi elhelyezkedés szerint változik.

A makrolidok csökkent kötődését meghatározó fő riboszomális módosítás a 23S rRNS nukleotid A2058 (E. coli számozási rendszer) adenin poszttranszkripciós (N₆) dimetilálása, amelyet a metilázok kódolnak az erm (eritromicin riboszóma metiláz) gének által. A riboszomális módosítások gyakran határozzák meg a keresztrezisztenciát (MLSB fenotípus) más antibiotikum-osztályokkal – linkozamidok (beleértve a klindamicint) és B-sztreptograminok (beleértve például a kinuprisztin/dalfoprisztin kinuprisztin komponensét) – szemben, amelyek riboszomális kötőhelyei átfedik a makrolidokét. A különböző baktériumfajokban, különösen a Streptococcus és a Staphylococcus baktériumokban különböző erm gének vannak jelen. A makrolidokra való érzékenységet az A2058 és A2059 nukleotidokban, valamint a 23S rRNS számos más locusában vagy az L4 és L22 riboszóma fehérjék nagy alegységében ritkán előforduló mutációs változások is befolyásolhatják.

Az efflux pumpák több típusban fordulnak elő, beleértve a Gram-negatívokat is, mint például a Haemophilus influenzae (amely fajnál intrinzik módon megnövelhetik a MIC-értéket) és a Staphylococcusok. A Streptococcusokban és Enterococcusokban a mef (A) gének kódolják az efflux pumpát, amely felismeri a 14- és 15-tagú laktongyűrűt tartalmazó makrolidokat (beleértve az erythromicint és az azithromicint).

Határértékek

Érzékenységi vizsgálat határértékei

A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) az azitromicin vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Antibakteriális spektrum:

Az azitromicin keresztrezisztenciát mutat az eritromicin-rezisztens Gram-pozitív izolátumokkal.

A fentiekben említettek szerint több riboszomális módosítás határoz meg keresztrezisztenciát más antibiotikumokkal – linkozamidok (beleértve a klindamicint) és a B-streptograminok (beleértve például a kinuprisztin/dalfoprisztin kinuprisztin komponensét) – szemben, amelyek riboszomális kötőhelyei átfedik a makrolidokét. A makrolid érzékenység csökkenését idővel a Streptococcus pneumoniae és a Staphylococcus aureus esetében észlelték, valamint a viridans csoportba tartozó Streptococcusok és a Streptococcus agalactiae esetében is.

Mycobacterium avium komplex érzékenysége:

A Mycobacterium avium komplex (MAC) organizmusok MRC-jének meghatározására jelenleg rendelkezésre álló érzékenységi módszerek és diagnosztikai eljárások nem általánosan elfogadottak és validáltak.

Még nem állapítottak meg határértékeket annak vizsgálatára, hogy a klinikailag izolált M. avium vagy M. intracellulare törzsek érzékenyek-e az azitromicinre.

Érzékenység

Az egyes fajok szerzett rezisztenciájának prevalenciája földrajzilag és időben változhat, így tanácsos beszerezni a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat, különösen akkor, ha súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség szerint szakértői segítséget kell igénybe venni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan mértékű, hogy a gyógyszer hasznossága – legalábbis egyes típusú fertőzések esetében – kérdéses lehet.

Azok a kórokozók, melyeknél probléma lehet a rezisztencia: az Európai Unió legalább egy tagországában a rezisztencia előfordulási gyakorisága legalább 10%.

Érzékenységi táblázat

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Haemophilus influenzae*

Moraxella catarrhalis*

Egyéb mikroorganizmusok

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycobacterium avium

Mycoplasma pneumonia*

Azok a fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes*

Egyéb mikroorganizmusok

Ureaplasma urealyticum

Eredendően rezisztens mikroorganizmusok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Staphylococcus aureus – meticillin-rezisztens és eritromicin-rezisztens törzsek Streptococcus pneumoniae – penicillin-rezisztens törzsek

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp.

Anaerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Bacteroides fragilis csoport

* Az engedélyezett klinikai indikációkban érzékeny izolált mikroorganizmusok esetén kimutatták a klinikai hatásosságot.

Klinikai vizsgálati adatok:

Egy placebokontrollos vizsgálatban azitromicint kapó betegeknél a disszeminált MAC-betegség egyéves kumulatív incidenciája 8,24% volt, szemben a placebót kapó betegek 20,22%-ával.

A <10/mm³ CD4-számú betegek csoportjában más megfelelő gyógyszerrel kombinált terápia is megfontolandó, mivel a kombináció előnyei meghaladják a lehetséges hátrányokat.

Egy összehasonlító vizsgálatban az azitromicin-kezelésben részesülő betegeknél alacsonyabb volt a MAC-baktériémia kialakulásának kockázata, mint a rifabutin-kezelésben részesülő betegeknél. Az azitromicin és a rifabutin kombinációjával kezelt betegeknél egyharmadával kisebb volt a valószínűsége, hogy MAC-baktériémia alakuljon ki, mint az egyik ilyen gyógyszerrel kezelt betegeknél.

A disszeminált MAC-betegség egyéves kumulatív incidenciája 7,62% volt azitromicin, 15,25% rifabutin és 2,75% azitromicin és rifabutin kombinációs terápia esetén. A kombinációs kezelésben részesülő betegeknél azonban a kezelés abbahagyása gyakoribb volt a rosszabb tolerabilitás miatt.

A MAC fertőzések megelőzésére irányuló vizsgálatok azt mutatták, hogy az azitromicin-kezelésnek köszönhetően más bakteriális fertőzések előfordulása is csökkent.

Klinikai vizsgálatokban a Streptococcus okozta pharyngitis kezelésére adott két azitromicin-dózist hasonlítottak össze gyermekeknél (10 mg/ttkg vagy 20 mg/ttkg, egy egyszeri adag 3 napig), a hatásosságot hasonlónak találták, de a bakteriális eradikáció magasabb volt a 20 mg/ttkg/nap dózisnál.

Gyermekek és serdülők

A gyermekekkel végzett vizsgálatok értékelése után az azitromicin alkalmazása nem ajánlott malária kezelésére, sem monoterápiaként, sem klorokin vagy artemizinin alapú gyógyszerekkel kombinálva, mivel nem állapították meg a szövődménymentes malária kezelésére ajánlott maláriaellenes gyógyszerekhez képest a non-inferioritást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő adagolást követően az azitromicin biohasznosulása megközelítőleg 37%-os. A csúcskoncentráció a plazmában 2-3 óra elteltével alakul ki (C_max 500 mg egyszeri orális adagolását követően megközelítőleg 0,4 mg/l volt).

Eloszlás

Az azitromicin testszerte penetrál a szövetekbe. A kinetikai vizsgálatok során az azitromicin koncentrációja kifejezetten magasabb volt a szövetekben, mint a plazmában (akár 50-szer magasabb, mint a plazmában mért maximális koncentráció), ami arra utal, hogy a vegyületnek erős a szöveti kötődése (egyensúlyi eloszlási térfogat megközelítőleg 31 l/ttkg).

Az 500 mg egyszeri adag alkalmazása után megfigyelt átlagos maximális szérumszint (C_max) körülbelül 0,4 mg/ml, a beadás után 2-3 órával. Az ajánlott adagolás mellett a szérumban nincs akkumuláció, hanem ez a szövetekben történik, ahol a koncentráció sokkal magasabb, mint a szérumban. Az 500 mg egyszeri adag vagy osztott adag adagolása után három nappal a tüdőben 1,3-4,8 mg/g, a prosztatában 0,6-2,3 mg/g, a mandulában 2,0-2,8 mg/g és a szérumban 0-0,3 mg/ml koncentráció mérhető.

A perifériás vér leukocitáiban mért csúcskoncentrációk átlagos értéke 140 mikrogramm/ml, ahol a MAC fertőzés aktív volt. A koncentráció 32 mikrogramm/ml érték felett maradt körülbelül 60 órán keresztül egyszeri 1200 mg-os dózis orális adagolása után. Ezek a koncentrációk magasabbak, mint a leggyakoribb kórokozók MRC₉₀ értékei.

In vitro és in vivo kísérletekben az azitromicin a fagocitákban szaporodik fel, és a felszabadulását az aktív fagocitózis serkenti. Állatkísérletekben ezen folyamat is hozzájárult az azitromicin szöveti akkumulációjához.

A szérumban az azitromicin fehérjekötődése változó, és a szérumkoncentrációktól függően változik: 0,005 mg/l mellett 52%, 0,5 mg/l mellett 18%.

Elimináció

A plazmában mért terminális eliminációs felezési idő a 2–4 napos szöveti depléciós felezési időt tükrözi. Egy intravénásan alkalmazott adag 12%-a változatlan formában ürül a vizelettel 3 napos időtartam alatt, nagy része az első 24 óra során. Az azitromicin – döntően változatlan formában történő – biliáris excretiója az elimináció fő útvonala.

Az azonosított metabolitok (melyek N- és O-demetiláció, a dezózamin- és az aglikon-gyűrűk hidroxilációja, valamint a kladinozin-konjugátum hasítása révén jönnek létre) mikrobiológiailag inaktívak.

5 napos kezelést követően idős önkénteseknél (>65 év) enyhén magasabb (29%) AUC-értékeket mértek, mint a fiatalabb önkénteseknél (< 45 év). Ezen különbségek azonban nem tarthatók klinikailag lényegesnek, így az adagolás módosítása nem javasolt.

Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportoknál

Veseelégtelenség

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban (glomerulus filtrációs ráta: 10‑80 ml/perc) szenvedő egyéneknél az azitromicin egyetlen 1 g-os per os adagját követően a C_max átlagos értéke 5,1%-kal, az AUC_0-120 átlagos értéke 4,2%-kal növekedett a normális vesefunkciójúakhoz (GFR>80 ml/perc) képest. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a C_max, illetve AUC_0-120 átlagos értéke 61%-kal, illetve 33%-kal növekedett a normálértékhez képest.

Májelégtelenség

Nincs bizonyíték arra, hogy enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az azitromicin farmakokinetikája jelentős mértékben megváltozna a normális májműködéshez képest. Úgy tűnik, ezen betegeknél a vizeletből visszanyert azitromicin mennyisége megnő, valószínűleg a csökkent hepaticus clearance kompenzálásaként.

Idősek

Idős férfiaknál az azitromicin farmakokinetikája hasonló volt, mint fiatal felnőtteknél. Idős nőknél azonban magasabb (30-50%-kal) csúcskoncentrációkat figyeltek meg, de szignifikáns akkumuláció nem fordult elő.

Csecsemők, kisgyermekek, gyermekek és serdülők

Farmakokinetikai vizsgálatokat 4 hónapos és 15 éves életkor közötti, azitromicin kapszulával, granulátummal vagy szuszpenzióval kezelt gyermekekkel végeztek. Az első napon 10 mg/ttkg, majd a 2‑5. napon 5 mg/ttkg adag mellett a C_max értéke valamivel alacsonyabb a felnőtteknél mértnél: 224 mikrogramm/l 0,6-5 éves gyerekeknél a kezelés harmadik napja után, és 383 mikrogramm/l a 6-15 éves gyermekeknél. Az idősebb gyermekeknél mért 36 órás felezési idő a felnőtteknél várt tartományba esett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nagy adagokkal végzett állatkísérletekben, a klinikai gyakorlatban várhatónál 40-szer magasabb hatóanyag-koncentrációkat adva észlelték, hogy az azitromicin reverzibilis foszfolipidózist okoz, általában észrevehető toxikológiai következmények nélkül. Nincs bizonyíték arra, hogy ennek jelentősége lenne az azitromicin szokásos humán alkalmazása kapcsán.

Karcinogén potenciál

Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a karcinogén potenciál értékelésére.

Mutagén potenciál

Az azitromicin nem mutatott mutagén potenciált a standard laboratóriumi vizsgálatok, az egér limfóma teszt, a humán limfocita klasztogén teszt és az egér csontvelő klasztogén teszt során.

Reproduktív toxicitás

Egereken és patkányokon végzett embriotoxicitási állatkísérletek során nem figyeltek meg teratogén hatásokat. Patkányoknál 100–200 mg/ttkg/nap dózisban adott azitromicin a magzati csontosodás és az anyai testtömeggyarapodás enyhe retardációját okozta. Patkányokkal végzett peri- és posztnatális vizsgálatokban 50 mg/ttkg/nap azitromicin-kezelés és annál nagyobb adagok alkalmazása után enyhe retardációt figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Mag:

mikrokristályos cellulóz

hidegen duzzadó keményítő

A típusú karboximetilkeményítő-nátrium

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

nátrium-lauril-szulfát

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

hipromellóz

titán-dioxid (E171)

laktóz-monohidrát

makrogol 4000

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták PVC/PVDC/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelések:

Azi Sandoz 250 mg filmtabletta: 4, 6, 12, 24, 50 vagy 100 db filmtabletta.

Azi Sandoz 500 mg filmtabletta: 2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 vagy 100 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

1. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl

Ausztria

2. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Azi Sandoz 250 mg filmtabletta

OGYI-T-20095/01 6× buborékcsomagolásban

Azi Sandoz 500 mg filmtabletta

OGYI-T-20095/02 2× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20095/03 3× buborékcsomagolásban

1. 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. április 5.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. január 5.

5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. április 13.