1. A GYÓGYSZER NEVE

Azithromycin Rompharm 500 mg por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg azitromicint tartalmaz (azitromicin-dihidrát formájában) injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag

115 mg (5 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz

Steril, fehér vagy csaknem fehér színű por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Azithromycin Rompharm felnőtteknél az alább felsorolt fertőzések kezelésére javallt, amennyiben azokat az azitromicinre érzékeny kórokozók okozzák (lásd 5.1 pont):

• területen szerzett pneumonia (community-acquired pneumonia, CAP), amelyet Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus aureus vagy Streptococcus pneumoniae okoz, ha a beteg állapota szükségessé teszi a kezdeti intravénás kezelést;

• kismedencei gyulladásos megbetegedés (pelvic inflammatory disease, PID), amelyet Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae vagy Mycoplasma hominis okoz, ha a beteg állapota szükségessé teszi a kezdeti intravénás kezelést.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

• Területen szerzett pneumonia: naponta egyszer 500 mg azitromicin intravénás infúzióban legalább két napig, majd naponta egyszer 500 mg azitromicin per os adagolva. A kezelés teljes hossza hét–tíz nap.

• Kismedencei gyulladásos megbetegedés (PID), beleértve az urogenitalis fertőzéseket, pl. az endometritist és a salpingitist: naponta egyszer 500 mg azitromicin intravénás infúzióban egy–két napig, majd naponta egyszer 250 mg azitromicin per os adagolva öt–hat napig. A kezelés teljes hossza hét nap.

Az intravénás adagolásról per os adagolásra történő átváltást a megfelelő klinikai útmutatások alapján kell megtervezni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Idősek

Azitromicin-kezelést igénylő időseknél dózismódosítás nem szükséges. Miután időseknél jelen lehetnek proarrhytmiás állapotok, kellő körültekintés ajánlott a cardialis arrhythmia és torsades de pointes kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (GFR: 30‑80 ml/perc/1,73 m²) esetén dózismódosítás nem szükséges. Az azitromicin alkalmazása kellő körültekintést igényel a súlyos vesekárosodásban (GFR <30 ml/perc/1,73 m²) szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban a dózis módosítása nem szükséges, de klinikailag jelentős májbetegségben szenvedő betegeknél a gyógyszer csak kellő körültekintéssel alkalmazható (lásd 4.4 pont). Az azitromicint ilyen betegeknél nem vizsgálták.

Gyermekek és serdülők

Az azitromicin por oldatos infúzióhoz hatásosságát és biztonságosságát gyermekek és serdülők fertőzéseinek kezelésében nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Az Azithromycin Rompharmot feloldást és hígítást követően intravénás infúzióként kell alkalmazni.

Az Azithromycin Rompharmot az alábbiak szerint kell beadni: 1 mg/ml koncentrációban 3 órás intravénás infúzióként, vagy 2 mg/ml koncentrációban 1 órás intravénás infúzióként kell alkalmazni. A magasabb koncentráció alkalmazását kerülni kell, mivel az infúzió beadásának helyén jelentkező helyi reakció alakult ki az összes olyan betegnél, akinél 2 mg/ml-nél nagyobb koncentrációjú infúziót kaptak.

Az azitromicin por oldatos infúzióhoz 500 mg-os dózisát – a feloldásra és hígításra vonatkozó utasításoknak megfelelően történő elkészítés és hígítás után – legalább 60 perces intravénás infúzióban javasolt beadni. Az Azithromycin Rompharm nem adható intravénás bolus vagy intramuscularis injekció formájában (lásd 4.4 pont)!

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

Azitromicinnel, eritromicinnel, egyéb makrolid és ketolid antibiotikumokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Hasonlóan az eritromicinhez és más makrolidekhez, beszámoltak súlyos allergiás reakciók, például (ritkán halálos kimenetelű) angioneuroticus oedema és anaphylaxia, (ritkán halálos kimenetelű) bőrgyógyászati reakciók, például akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), Stevens–Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN), valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) ritka előfordulásáról. Az azitromicin alkalmazásával kapcsolatos reakciók közül néhány visszatérő tünetekhez vezetett, és hosszabb megfigyelési és kezelési időt igényelt.

Amennyiben allergiás reakció lép fel, a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell indítani. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az allergiás tünetek kiújulhatnak a tüneti kezelés abbahagyásakor.

Hepatotoxicitás

Mivel az azitromicin eliminációja elsősorban a májon keresztül történik, klinikailag jelentős májbetegségben szenvedő betegeknek az azitromicint kellő körültekintéssel kell adni. Az azitromicinnel kapcsolatosan beszámoltak fulmináns hepatitis eseteiről, amely potenciálisan életveszélyes májelégtelenséghez vezetett (lásd 4.8 pont). Néhány beteg feltehetően már korábban fennálló májbetegségben szenvedett, vagy más májkárosító hatású gyógyszert is szedett.

Haladéktalanul májfunkciós vizsgálatokat kell végezni májműködési zavarra utaló jelek és tünetek megjelenésekor, például hirtelen kialakuló gyengeség esetén, mely sárgasággal, sötét vizelettel, fokozott vérzési hajlammal vagy hepaticus encephalopathiával jár. Májműködési zavar kialakulása esetén az azitromicin alkalmazását abba kell hagyni.

Ergot alkaloidok

Ergot-származékokkal kezelt betegeknél egyes makrolid antibiotikumok együttes adása ergotizmust váltott ki. Arra vonatkozóan nincsenek adatok, hogy fennáll-e az ergot alkaloidok és az azitromicin közötti kölcsönhatás lehetősége. Mindazonáltal az ergotizmus elméleti lehetősége miatt az azitromicin nem adható együtt ergot-származékokkal (lásd 4.5 pont).

A cardialis repolarisatio idejének és a QT-szakasz hosszának megnyúlása

Makrolidokkal történő kezelés során, beleértve az azitromicint is, a cardialis repolarisatio idejének és a QT-szakasz hosszának megnyúlását észlelték ami a cardialis arrhythmiák és a torsades de pointes fokozott kockázatát jelenti (lásd 4.8 pont). Mivel a következő esetek a kamrai arrhytmiák (ezen belül a torsades de pointes) fokozott kockázatával járnak, ami szívmegálláshoz vezethet, az azitromicint fokozott óvatossággal kell alkalmazni proarrhytmiás állapotokban (különösen nőknél és időseknél):

• a QT-szakasz veleszületett vagy diagnosztizált megnyúlása esetén;

• amennyiben a beteget jelenleg is kezelik olyan gyógyszerrel, melyről ismert, hogy a QT-szakasz megnyúlását okozza: I/A osztályú (kinidin és prokainamid) vagy III. osztályú (dofetilid, amiodaron és szotalol) antiarrhytmiás gyógyszerekkel; ciszapriddal vagy terfenadinnal; antipszichotikumokkal, mint a pimozid; antidepresszánsokkal, mint a citaloprám; fluorokinolonokkal, mint a moxifloxacin és a levofloxacin; valamint hidroxiklorokinnal;

• elektrolitzavar, elsősorban hypokalaemia és hypomagnesemia esetén;

• klinikailag releváns bradycardia, cardialis arrhytmia vagy súlyos cardialis insufficientia esetén.

Felülfertőződések

Mint minden antibiotikummal, így az azitromicinnel végzett kezelés esetén is javasolt a beteg megfigyelése a nem érzékeny patogénekkel (a gombákat is beleértve) való felülfertőződés kialakulásának jelei tekintetében.

Clostridioides difficile által okozott hasmenés

Clostridioides difficile által okozott hasmenésről (CDAD) majdnem az összes antibiotikum, így az azitromicin alkalmazásával kapcsolatosan is beszámoltak. A CDAD súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet. A C. difficile nagy mennyiségű A és B toxint termelő törzsei szerepet játszanak a CDAD kialakulásában. A C. difficile toxint termelő hipervirulens törzsei fokozzák a morbiditást és a mortalitást, mivel az ezek által okozott fertőzések kiújulhatnak az antimikrobiális kezelést követően és colectomiát tehetnek szükségessé. Ezért a CDAD diagnózisára gondolni kell minden olyan betegnél, akinél bármely antibiotikummal végzett kezelés során vagy azt követően hasmenés lép fel. Az orvosi anamnézist gondosan kell felvenni, mivel az antibiotikum adását követő két hónapon túl is beszámoltak CDAD előfordulásáról. Meg kell fontolni az azitromicin-kezelés abbahagyását és a C. difficile elleni specifikus kezelés alkalmazását.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR<10 ml/perc) betegeknél a szisztémás azitromicin-expozíció 33%-os emelkedését észlelték (lásd 5.2 pont).

Myasthenia gravis

A myasthenia gravis tüneteinek exacerbatióját, ill. myasthenia szindróma kialakulását írták le olyan betegeknél, akik azitromicin-terápiában részesültek (lásd 4.8 pont).

Az azitromicin oldatos infúzió biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők fertőzéseinek kezelésében nem igazolták.

Streptococcus fertőzések

A penicillin általában az első választandó szer a Streptococcus pyogenes okozta pharyngitis/tonsillitis kezelésére, valamint az akut reumás láz profilaxisára. Az azitromicin általában hatásos a streptococcusok ellen az oropharynx fertőzéseiben, de nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek igazolnák az azitromicin hatásosságát az akut reumás láz megelőzésében.

Az azitromicinnel együtt anaerob antibakteriális hatású készítményt kell alkalmazni, ha feltételezhető, hogy a fertőzést anaerob mikroorganizmus okozza.

Területen szerzett tüdőgyulladásban és kismedencei gyulladásos betegségben szenvedő betegeknél nem igazolták az intravénás azitromicin biztonságosságát a klinikai vizsgálatokban alkalmazott időtartamokon túl (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

A készítmény biztonságosságát és hatásosságát Mycobacterium avium complex (MAC) fertőzések megelőzésében vagy kezelésében gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták.

Az azitromicin intravénás infúzió biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (18 év alattiak) fertőzéseinek kezelésére nem igazolták.

Az azitromicin por oldatos infúzióhoz készítményt az utasításoknak megfelelően kell feloldani és hígítani, és legalább 60 percig tartó intravénás infúzióként kell alkalmazni.

A gyógyszert intravénás bolus vagy intramuscularis injekció formájában nem szabad beadni (lásd 4.2 és 6.6 pont).

Az Azithromycin Rompharm 500 mg por oldatos infúzióhoz nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer 115 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel körülbelül 5,7%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek

Az azitromicint fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik a QT-szakaszt megnyújtó és potenciálisan szívritmuszavart indukáló gyógyszereket (pl. hidroxiklorokint) kapnak (lásd 4.4 pont).

Antacidumok

Az antacidumok és a per os adott azitromicin egyidejű alkalmazásának farmakokinetikai vizsgálata során nem észleltek a teljes biohasznosulásra gyakorolt hatást, bár a szérum-csúcskoncentrációk kb. 25%-kal csökkentek.

A per os alkalmazott antacidumok nem befolyásolják az intravénásan alkalmazott azitromicin eloszlását a szervezetben.

Cetirizin

Egészséges önkénteseknél 5 napos azitromicin-kezelés és 20 mg cetirizin együttes adásakor dinamikus egyensúlyi állapotban nem jelentkezett farmakokinetikai kölcsönhatás, és nem volt jelentős QT-szakasz-változás sem.

Didanozin (dideoxi-inozin)

Hat HIV-pozitív vizsgálati alanynál a placebóval összehasonlítva úgy tűnik, hogy napi 1200 mg azitromicin és 400 mg didanozin egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a didanozin dinamikus egyensúlyi állapotbeli farmakokinetikáját.

Digoxin és kolchicin (P-gp szubsztrátok)

Makrolid antibiotikumok, mint az azitromicin, együttes adása P-glikoprotein-szubsztráttal – mint pl. digoxinnal vagy kolchicinnel – a P-glikoprotein-szubsztrát vérszintjének emelkedését okozza. Ezért, amennyiben azitromicint és P-glikoprotein-szubsztrátot, mint pl. digoxint egyidejűleg kell alkalmazni, számolni kell a P glikoprotein-szubsztrát emelkedett szérumkoncentrációjának lehetőségével. Az azitromicin-kezelés alatt és annak leállítása után is szükség van a klinikai monitorozásra, és lehetőség szerint a szérum digoxin-szintjének követésére.

Zidovudin

1000 mg azitromicin egyszeri, illetve 1200 mg vagy 600 mg azitromicin ismételt adagolása csak kis mértékben módosította a zidovudin, illetve glükuronid-metabolitjának farmakokinetikáját a plazmában, illetve vizelettel történő kiválasztását. Ugyanakkor az azitromicin alkalmazásakor a foszforilált zidovudin – a klinikailag aktív metabolit – koncentrációja emelkedett a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége egyelőre nem tisztázott, de előnyös lehet a betegek számára.

Az azitromicinnek nincs jelentős kölcsönhatása a máj citokróm P450 rendszerével. Úgy tűnik, hogy az eritromicinnél és más makrolidoknál megfigyelt farmakokinetikai gyógyszerinterakciók az azitromicinnél nem fordulnak elő. A máj citokróm P450 rendszerének citokróm-metabolit komplexeken keresztül történő indukciója vagy inaktivációja azitromicin esetében nem fordul elő.

Ergot-származékok (ergotamin)

Az ergotizmus kialakulásának elméleti lehetősége miatt azitromicin és ergot-származékok egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai vizsgálatokat az azitromicin és az alábbi, ismerten, jelentős részben a citokróm P450 rendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek együttes alkalmazására vonatkozóan végeztek:

Atorvasztatin

Naponta 10 mg atorvasztatin és 500 mg azitromicin együttes alkalmazása nem változtatta meg az atorvasztatin plazmakoncentrációit (egy HMG-CoA-reduktáz-gátlást vizsgáló teszt eredménye alapján). Mindazonáltal a forgalomba hozatalt követően rhabdomyolysis eseteit jelentették azitromicint és sztatinokat együtt alkalmazó betegeknél.

Karbamazepin

Egy, egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban nem figyeltek meg a karbamazepin vagy aktív metabolitjának plazmaszintjére gyakorolt jelentős hatást azoknál a betegeknél, akik a készítményt azitromicinnel együtt kapták.

Cimetidin

Egy farmakokinetikai vizsgálatban az azitromicin alkalmazása előtt 2 órával adott egyszeri cimetidin-dózisnak nem volt hatása az azitromicin farmakokinetikájára.

Kumarin típusú orális antikoagulánsok

Egy farmakokinetikaikölcsönhatás-vizsgálat során az azitromicin nem változtatta meg az egészséges önkénteseknek adott 15 mg warfarin egyszeri dózisának véralvadásgátló hatását. A forgalomba hozatalt követően azitromicin és kumarin típusú orális véralvadásgátlók egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak az antikoaguláns hatás fokozódásáról. Bár ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg, figyelmet kell fordítani a prothrombinidő monitorozásának gyakoriságára, ha az azitromicint kumarin típusú orális véralvadásgátlót szedő betegeknél alkalmazzák.

Ciklosporin

Egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban, ahol három napon át 500 mg/nap per os azitromicint, majd egyszeri 10 mg/ttkg per os ciklosporint alkalmaztak, a ciklosporin C_max és AUC_0-5-értékei jelentősen megnőttek. Éppen ezért kellő körültekintésre van szükség ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásának megfontolásakor. Amennyiben a két gyógyszer együttes alkalmazására szükség van, a ciklosporin szintjét monitorozni kell, és a ciklosporin dózisát ennek megfelelően kell módosítani.

Efavirenz

Azitromicin egyszeri 600 mg-os dózisban és az efavirenz hét napon keresztül napi 400 mg dózisban történő együttes adása nem vezetett klinikailag szignifikáns farmakokinetikai kölcsönhatásokhoz.

Flukonazol

Az azitromicin egyszeri 1200 mg dózisban való adása nem változtatta meg a flukonazol egyidejűleg alkalmazott egyszeri 800 mg‑os dózisának a farmakokinetikáját. Az azitromicin teljes expozíciója és felezési ideje flukonazollal együtt adva nem változott, ugyanakkor az azitromicin C_max-értékében klinikailag nem jelentős csökkenés (18%) jelentkezett.

Indinavir

Az azitromicin egyszeri 1200 mg dózisban való egyidejű alkalmazása nem gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatást az 5 napon át napi háromszor 800 mg dózisban adott indinavir farmakokinetikájára.

Metilprednizolon

Egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban az azitromicinnek nem volt jelentős hatása a metilprednizolon farmakokinetikájára.

Midazolám

Egészséges önkénteseknél a három napon át 500 mg/nap dózisban adott azitromicin nem változtatta meg klinikailag szignifikáns mértékben az egyidejűleg egyszeri 15 mg-os dózisban adott midazolám farmakokinetikáját és farmakodinámiáját.

Nelfinavir

1200 mg azitromicin és a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban adott (naponta 3-szor 750 mg) nelfinavirnak az együttes adása az azitromicin-koncentrációk emelkedését okozta. Klinikailag jelentős mellékhatást nem tapasztaltak, és a dózist sem kellett módosítani.

Rifabutin

Az azitromicin és a rifabutin egyidejű alkalmazása egyik gyógyszer szérumkoncentrációját sem befolyásolta. Egyidejűleg azitromicint és rifabutint kapó vizsgálati alanyoknál neutropeniát figyeltek meg. Bár a neutropeniát a rifabutin alkalmazásával hozták összefüggésbe, az azitromicinnel való kombináció esetén nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést (lásd 4.8 pont).

Szildenafil

Átlagos egészséges férfi önkénteseknél nem volt arra utaló jel, hogy a (három napon keresztül napi 500 mg dózisban adott) azitromicin hatást gyakorolna a szildenafil vagy a fő keringő szildenafil-metabolit AUC- és C_max-értékeire.

Terfenadin

A farmakokinetikai vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot az azitromicin és a terfenadin között jelentkező interakcióra. Ritkán jelentettek olyan eseteket, amikor az ilyen interakció nem zárható ki teljes bizonyossággal, azonban nem volt specifikus bizonyíték arra, hogy az interakció valóban bekövetkezett-e.

Teofillin

Egészséges önkénteseknél az azitromicin és teofillin együttes adásakor fellépő klinikailag jelentős farmakokinetikai interakcióra nem volt bizonyíték.

Triazolám

14 egészséges önkéntesnél az 1. napon 500 mg azitromicin, majd a 2. napon 250 mg azitromicin 0,125 mg triazolámmal való együttes adása a triazolám egyik farmakokinetikai változó paraméterére sem gyakorolt jelentős hatást, összehasonlítva a triazolám és placebo együttes alkalmazásával.

Trimetoprim/szulfametoxazol

7 napon keresztül adott trimetoprim/szulfametoxazol (160 mg/800 mg) és a 7. napon 1200 mg azitromicin együttes adása nem okozott jelentős változást sem a trimetoprim, sem a szulfametoxazol csúcskoncentrációjában, teljes expozíciójában vagy vizelettel történő kiválasztódásában. Az azitromicin szérumkoncentrációja hasonló volt, mint más vizsgálatok során.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az azitromicin tekintetében terhes nőknél történő alkalmazásra nincsenek megfelelő adatok. Reprodukciós toxicitást vizsgáló állatkísérletekben kimutatták, hogy az azitromicin átjut a placentán, de nem figyeltek meg teratogén hatásokat. Az azitromicin terhesség alatti alkalmazásának biztonságossága nem bizonyított, ezért az azitromicint csak akkor szabad alkalmazni terhességben, ha az előny meghaladja a kockázatot.

Szoptatás

Az azitromicin kiválasztódik a humán anyatejbe, de nem végeztek megfelelő, kontrollos vizsgálatokat szoptató nőknél az azitromicin humán anyatejbe történő kiválasztódásának farmakokinetikájának leírására. Mivel nem ismert, hogy az azitromicinnek lehetnek-e káros hatásai a szoptatott csecsemőre, az azitromicin-kezelés ideje alatt nem ajánlott a szoptatás.

Termékenység

Patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatokban az azitromicin adagolását követően csökkent vemhességi rátát állapítottak meg. Ezen megfigyelések humán jelentősége ismeretlen.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nincs olyan bizonyíték, ami felvetné azt, hogy az azitromicin befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A következő táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszerenként és az alább meghatározott gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyakorisági csoportok meghatározása a következő:

nagyon gyakori (≥1/10);

gyakori (≥1/100‑<1/10);

nem gyakori (≥1/1000‑<1/100);

ritka (≥1/10 000‑<1/1000);

nagyon ritka (<1/10 000);

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra.

Az azitromicin alkalmazásával lehetséges vagy valószínű összefüggést mutató mellékhatások a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján az alábbiak:

MedDRA szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések	Nem gyakori	candidiasis hüvelyi fertőzés pneumonia gombás fertőzés bakteriális fertőzés pharyngitis gastroenteritis légzési rendellenesség rhinitis szájüregi candidiasis
Nem ismert	pseudomembranosus colitis (lásd 4.4 pont)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	leukopenia neutropenia eosinophilia
Nem ismert	thrombocytopenia haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	angiooedema túlérzékenység
Nem ismert	anaphylaxiás reakció (lásd 4.4 pont)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem gyakori	anorexia
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori	idegesség álmatlanság
Ritka	izgatottság
Nem ismert	agresszivitás szorongás delírium hallucináció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	fejfájás
Nem gyakori	szédülés somnolentia dysgeusia paraesthesia
Nem ismert	syncope convulsio hypaesthesia pszichomotoros hiperaktivitás anosmia ageusia parosmia myasthenia gravis (lásd 4.4 pont)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori	látásromlás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem gyakori	fülbetegségek vertigo
Nem ismert	halláskárosodás, beleértve a süketséget és/vagy tinnitust is
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	palpitatio
Nem ismert	torsades de pointes (lásd 4.4 pont) arrhythmia (lásd 4.4 pont), beleértve a kamrai tachycardiát is QT‑szakasz megnyúlása az EKG‑n (lásd 4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek	Nem gyakori	hőhullám
Nem ismert	hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori	dyspnoe epistaxis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	hasmenés
Gyakori	hányás hasi fájdalom hányinger
Nem gyakori	székrekedés flatulencia dyspepsia gastritis dysphagia hasi feszülés szájszárazság eructatio szájüregi fekély fokozott nyálelválasztás
Nem ismert	pancreatitis a nyelv elszíneződése
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Ritka	kóros májfunkció cholestaticus icterus
Nem ismert	májelégtelenség (amely ritkán halálos kimenetelű is lehet, lásd 4.4 pont) fulmináns hepatitis májnekrózis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	bőrkiütés pruritus urticaria dermatitis száraz bőr hyperhydrosis
Ritka	fényérzékenységi reakció akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)
Nem ismert	Stevens–Johnson-szindróma toxicus epidermalis necrolysis erythema multiforme eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	osteoarthritis myalgia hátfájdalom nyaki fájdalom
Nem ismert	arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	dysuria vesefájdalom
Nem ismert	akut veseelégtelenség interstitialis nephritis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	metrorrhagia a here rendellenessége
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	infúzió beadásának helyén fellépő fájdalom infúzió beadásának helyén jelentkező gyulladás
Nem gyakori	oedema asthenia rossz közérzet fáradtságérzet arc-oedema mellkasi fájdalom pyrexia fájdalom perifériás oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	csökkent lymphocytaszám emelkedett eosinophilszám a vér hidrogén-karbonát-szintjének csökkenése megnövekedett bazophilszám megnövekedett monocitaszám megnövekedett neutrophilszám
Nem gyakori	emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT) emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT) emelkedett bilirubinszint a vérben emelkedett karbamidszint a vérben emelkedett kreatininszint a vérben kóros káliumszint a vérben emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben emelkedett kloridszint emelkedett glükózszint emelkedett thrombocytaszám csökkent hematokrit emelkedett hidrogén-karbonát-szint kóros nátriumszint
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Nem gyakori	műtét utáni komplikációk

A Mycobacterium avium complex (MAC) profilaxissal vagy kezeléssel lehetséges vagy valószínű összefüggést mutató mellékhatások a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján – ezek a mellékhatások természetüket és gyakoriságukat tekintve eltérnek azoktól, amelyekről az azonnali hatóanyag-leadású vagy retard gyógyszerformával kapcsolatosan jelentettek:

MedDRA szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	anorexia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	szédülés fejfájás paraesthesia dysgeusia
Nem gyakori	hypaesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	látásromlás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	süketség
Nem gyakori	halláskárosodás tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	palpitatio
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	hasmenés hasi fájdalom hányinger flatulencia hasi diszkomfortérzés laza széklet
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem gyakori	hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	bőrkiütés pruritus
Nem gyakori	Stevens–Johnson-szindróma fényérzékenységi reakció
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	arthralgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	fáradtság érzet
Nem gyakori	asthenia rossz közérzet

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ajánlottnál nagyobb dózisok mellett jelentkező nemkívánatos hatások hasonlóak voltak a normál dózisok mellett kialakulókhoz. A makrolid antibiotikumok túladagolásának jellemző tünetei a reverzíbilis hallásvesztés, erős hányinger, hányás és hasmenés.

Túladagolás esetén, ha szükséges, általános tüneti és szupportív kezelés ajánlott.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek; makrolidok. ATC kód: J01FA10

Hatásmechanizmus

Az azitromicin a makrolid antibiotikumok egyik alcsoportjába, az azalidok közé tartozik.

A molekulát úgy hozták létre, hogy egy nitrogénatomot vittek az eritromicin A laktongyűrűjébe. Az azitromicin kémiai neve: 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homo-eritromicin A. Molekulatömege: 749,0. Az azitromicin az 50S riboszomális alegységhez kötődve gátolja a peptidláncok transzlokációját a riboszóma egyik oldaláról a másikra. Ennek következtében gátolt az RNS-függő fehérjeszintézis az érzékeny organizmusokban.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggések

Az azitromicin esetében a legfontosabb, az azitromicin hatásosságával legjobban összefüggő PK/PD paraméter az AUC/MIC.

Rezisztenciamechanizmus

Az azitromicinnel szembeni rezisztencia lehet öröklött vagy szerzett. A baktériumokban három fő mechanizmus lehet felelős a rezisztenciáért: a célpont megváltozása, az antibiotikum-transzport megváltozása és az antibiotikum módosítása.

Teljes keresztrezisztencia van jelen a Streptococcus pneumoniae, az A csoportú béta-hemolizáló Streptococcusok, az Enterococcus faecalis és a Staphylococcus aureus, ezen belül a meticillin‑rezisztens S. aureus (MRSA) között az eritromicinnel, az azitromicinnel, egyéb makrolidokkal és a linkózamidokkal szemben.

Érzékenységi vizsgálat határértékei

Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) az azitromicin vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Érzékenység

Az egyes fajok szerzett rezisztenciájának prevalenciája földrajzilag és időben eltérő lehet, így tanácsos beszerezni a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat, különösen akkor, ha súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség szerint szakértői segítséget kell igénybe venni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan mértékű, hogy a gyógyszer alkalmazhatósága – legalábbis egyes típusú fertőzések esetében – kérdéses lehet.

Érzékenységi táblázat

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Staphylococcus aureus – meticillin-érzékeny Streptococcus pneumoniae – penicillin-érzékeny Streptococcus pyogenes (A csoport)

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida

Anaerob mikroorganizmusok

Clostridium perfringens

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Porphyromonas spp.

Egyéb mikroorganizmusok

Chlamydia trachomatis

Fajok, amelyek esetében a szerzett rezisztencia problémát okozhat

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Streptococcus pneumoniae – Penicillinre mérsékelten érzékeny törzsek, Penicillin-rezisztens törzsek

Eredendően rezisztens mikroorganizmusok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus – MRSA, MRSE*

Anaerob mikroorganizmusok

Bacteroides fragilis csoport

*A meticillin-rezisztens Staphylococcus törzseknél nagyon gyakori a szerzett rezisztencia a makrolidokra; az érzékenység ritkasága miatt szerepelnek itt a táblázatban.

A területen szerzett pneumonia kezelése

Egy nyílt elrendezésű, nem összehasonlító vizsgálatban a betegek intravénás infúzióban 2‑5 napig, majd ezt követően per os kapták az azitromicint a területen szerzett pneumonia kezelésére egy összesen 7‑10 napig tartó terápia részeként. A klinikailag sikeres kezelési arány (meggyógyult vagy javult) 10‑14 nappal a kezelést befejezését követően 88%-os, ill. 4‑6 héttel később 86%-os volt.

Egy nyílt elrendezésű, randomizált, összehasonlító vizsgálat során nem figyeltek meg statisztikai különbséget a kimenetel tekintetében az azitromicinnel (intravénás infúzió, majd per os adagolás) és a cefuroximmal (intravénás infúzió, majd per os adagolás és eritromicin, amennyiben szükséges) végzett kezelések között a területen szerzett pneumonia esetén.

Egy nyílt elrendezésű, nem összehasonlító vizsgálatban a bizonyítottan Legionella pneumophila-pozitív (1. szerocsoport) területen szerzett pneumoniában szenvedő betegeket intravénás infúzióban, majd per os adagolt azitromicinnel kezelték. 10‑14 nappal később a 17 értékelhető eredményekkel rendelkező betegből 16-ot, 4‑6 héttel később a 20 értékelhető eredményekkel rendelkező betegből 20-at klinikailag gyógyultnak nyilvánítottak.

Kismedencei gyulladásos megbetegedés kezelése, beleértve az urogenitalis fertőzéseket (endometritis, salpingitis) is

Egy nyílt elrendezésű vizsgálat eredményei szerint a három kezelési séma (azitromicin vs. azitromicin/metronidazol vs. doxiciklin, metronidazol, cefoxitin és probenecid) hasonló volt a hatásosság és biztonságosság tekintetében az akut kismedencei gyulladásos megbetegedésben.

Egy másik nyílt elrendezésű, összehasonlító vizsgálat betegei akut kismedencei gyulladásos megbetegedésben (salpingitis, endometritis stb.) vagy per os/intravénás infúzióban adott azitromicint, vagy intravénás infúzióban adott azitromicin + intravénás/per os metronidazolt vagy per os doxiciklin + intravénás/per os amoxicillin/klavulánsavat kaptak.

A kezelési sémák hasonlóak voltak a hatásosság és biztonságosság tekintetében. Ezen klinikai vizsgálatok adatai alapján az összesített klinikailag sikeres kezelési arány (meggyógyult, javult) minden kezelt csoportban ≥97% volt a kezelés végére, ≥96%-os patogén-eradikációval. Az utánkövetéskor az eradikációs arány ≥90% volt.

Az akut kismedencei gyulladásos megbetegedés klinikai vizsgálataiban részt vevő betegek a vizsgálat során 500 mg/nap azitromicint kaptak intravénás infúzióban (maximum 3 napig), majd ezt követően 250 mg/nap per os azitromicint kaptak, hogy a teljes kezelési idő legfeljebb 7 nap legyen.

Malária kezelése gyermekeknél és serdülőknél

A gyermekekkel végzett vizsgálatok értékelése alapján az azitromicin alkalmazása nem ajánlott malária kezelésére, sem monoterápiaként, sem klorokin vagy artemizinin alapú gyógyszerekkel kombinálva, mivel a szövődménymentes malária kezelésére ajánlott antimaláriás szerekkel szembeni non-inferioritása nem bizonyított.

.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Abszorpció

A területen szerzett pneumoniával hospitalizált betegeknél naponta 500 mg azitromicin egy órás, 2 mg/ml koncentrációjú intravénás infúziója esetén az átlagos (± SD) C_max 3,63±1,60 mikrogramm/ml, míg a legalacsonyabb koncentráció (24 h) 0,2±0,15 mikrogramm/ml és az AUC₂₄ 9,6±4,80 mikrogramm×óra/ml volt.

Az egészséges önkénteseknél naponta 500 mg azitromicin 3 órás, 1 mg/ml koncentrációjú intravénás infúziója esetén az átlagos (± SD) C_max 1,14±0,14 mikrogramm/ml, míg a legalacsonyabb koncentráció (24 h) 0,18±0,02 mikrogramm/ml és az AUC₂₄ 8,03 mikrogramm×óra/ml volt.

Eloszlás

Per os adagolást követően jelentősen nagyobb (akár 50-szeres) azitromicin-koncentrációt mutattak ki a különböző szövetekben, pl. a tüdőben, a mandulában vagy a prosztatában, mint a plazmában. Egyszeri dózis 500 mg per os alkalmazott azitromicin nagy koncentrációit mérték a női nemi szervek szöveteiben 96 óra elteltével.

Biotranszformáció és elimináció

Az átlagos eloszlási térfogat kb. 30 l/ttkg. Az eliminációs felezési idő 2‑4 nap mind a plazmában, mind a szövetekben.

A metabolizmus történhet demetiláció, hidroxiláció vagy hidrolízis formájában.

A plazma clearence-e kb. 10 ml/másodperc. Az azitromicin a májban metabolizálódik. A hatóanyag változatlan formában, számos mikrobiológiailag inaktív metabolittal együtt nagy koncentrációban fordul elő az epében. Az intravénásan alkalmazott dózis mintegy 12%-a változatlan formában ürül a vizelettel az alkalmazást követően három napon belül, ennek legnagyobb része az első 24 óra alatt.

Nincs arra utaló jel, hogy az azitromicin farmakokinetikája megváltozna enyhe (kretainin-clearance >40 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál vesefunkciójú betegekhez képest. Nincsenek farmakokinetikai adatok az azitromicin alkalmazásával kapcsolatban súlyosabb vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A farmakokinetika nem változott az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatkísérletekben a klinikai terápiás dózisoknál 40-szer nagyobb dózisok alkalmazása mellett az azitromicin reverzibilis foszfolipidózist okozott, de ennek megfelelő toxikológiai következményt ezzel kapcsolatban nem tapasztaltak.

Nincs bizonyíték arra, hogy ezek a megállapítások a normál alkalmazás során az emberre nézve relevánsak lennének.

Az azitromicin genotoxikológiai potenciáljának vizsgálatai negatív eredményt adtak.

Carcinogen potenciál

Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a carcinogen potenciál meghatározására, mivel a gyógyszer csak rövid távú kezelésre javallt, és nem észleltek carcinogen hatásra utaló jeleket.

Mutagen potenciál

Nem igazoltak potenciális genetikai és kromoszómamutációkat in vivo és in vitro tesztmodellekben.

Reprodukciós toxicitás

Egerekkel és patkányokkal végzett embryotoxicitási vizsgálatok során nem figyeltek meg teratogén hatást. Patkányoknál az azitromicin 100 és 200 mg/ttkg/nap dózisban a magzati osszifikáció és az anyai testsúlynövekedés enyhe elmaradását eredményezte. Patkányokkal végzett peri-/postnatális vizsgálatokban a fizikai fejlődés enyhe retardációját és a reflexfejlődés késését figyelték meg 50 mg/ttkg/nap vagy afeletti azitromicin dózisokkal végzett kezelést követően.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

citromsav

nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan csomagolásban: 30 hónap.

Elkészített oldat (a 6.6 pontban megadott utasításoknak megfelelően elkészítve):

A készítmény kémiai és fizikai stabilitása 25 ºC-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, amikor a felbontás és az elkészítés módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát.

Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

Elkészített és hígított oldat (a 6.6 pontban megadott utasításoknak megfelelően elkészítve):

A készítmény kémiai és fizikai stabilitása 25 ºC-on 24 órán át és 2 °C – 8 °C-on 7 napon át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni.

Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C – 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás utáni, illetve feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Por színtelen, I-es hidrolitikai osztályba sorolt injekciós üvegben, szürke brómbutil gumidugóval és fehér, műanyag lepattintható fedőlemezzel ellátott alumíniumkupakkal lezárva.

Kiszerelések:

1 db injekciós üveg

5 db injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az oldatos infúzió elkészítése

Feloldás

Az 500 mg azitromicint tartalmazó injekciós üveghez 4,8 ml injekcióhoz való vizet kell adni, és az injekciós üveget a por teljes feloldódásáig kell rázogatni. Az így elkészített oldat térfogata 5 ml, és milliliterenként 100 mg azitromicint tartalmaz.

Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 ºC-on 24 órán át igazolt.

Alkalmazás előtt az elkészített oldatot tovább kell hígítani.

Hígítás

Az 1,0 mg/ml vagy 2,0 mg/ml koncentrációjú azitromicin-oldat eléréséhez az elkészített (100 mg/ml koncentrációjú) oldat 5 ml-ét az alábbi oldószerek valamelyikének megfelelő mennyiségéhez hozzáadva tovább kell hígítani:

• 0,9%-os nátrium-klorid-oldat

• 5%-os glükóz-oldat

• Ringer-oldat

Azitromicin-koncentráció a kész oldatos infúzióban	Az oldószer mennyisége	Az infúzió beadásának időtartama
1,0 mg/ml	500 ml	3 óra
2,0 mg/ml	250 ml	1 óra

A fenti előírás szerint elkészített és hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 ºC-on 24 órán át és 2 °C – 8 °C-on 7 napon át igazolt.

A parenterális alkalmazású gyógyszereket a beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell az oldatban levő látható részecskék tekintetében. Ha az elkészített oldatban látható részecskék vannak, az oldatot meg kell semmisíteni.

Az azitromicin por oldatos infúzióhoz 500 mg-os dózisát – a feloldásra és hígításra vonatkozó utasításoknak megfelelően történő elkészítés és hígítás után – legalább 60 perces intravénás infúzióban javasolt beadni.

Az Azithromycin Rompharm nem adható intravénás bolus vagy intramuscularis injekció formájában.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §‑ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

S.C. Rompharm Company S.R.L.

075100 Otopeni

Eroilor utca 1A.

Ilfov megye

Románia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24348/01 1× injekciós üvegben

OGYI-T-24348/02 5× injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. február 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. november 18.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. november 18.