1. A GYÓGYSZER NEVE

Azithromycin Sandoz 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 ml elkészített belsőleges szuszpenzió 209,6 mg azitromicin-dihidrátot tartalmaz, ami megfelel 200 mg azitromicinnek.

1 ml elkészített belsőleges szuszpenzió 41,92 mg azitromicin-dihidrátot tartalmaz, ami megfelel 40 mg azitromicinnek.

Ismert hatású segédanyagok

5 ml elkészített belsőleges szuszpenzió 3,71 g szacharózt, 0,030 g aszpartámot (E951), legfeljebb 410 nanogramm benzil-alkoholt és legfeljebb 85 nanogramm mennyiségben szulfitokat tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges szuszpenzióhoz.

Fehér vagy csaknem fehér színű kristályos por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Azithromycin Sandoz 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény az alábbi, azitromicinre érzékeny kórokozók által okozott fertőzések kezelésére javallt (lásd 4.4 és 5.1 pont):

• akut bakteriális sinusitis (megfelelően diagnosztizált);

• akut bakteriális otitis media (megfelelően diagnosztizált);

• pharyngitis, tonsillitis;

• krónikus bronchitis akut exacerbációja (megfelelően diagnosztizált);

• területen szerzett, enyhe vagy közepesen súlyos tüdőgyulladás;

• bőr- és lágyrészfertőzések;

• Chlamydia trachomatis okozta szövődménymentes urethritis és cervicitis.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Felnőttek

Chlamydia trachomatis által okozott szövődménymentes urethritis és cervicitis esetén a dózis egy alkalommal 1000 mg, szájon át adva.

Minden egyéb indikációban az összadag 1500 mg, melyet három egymást követő napon, napi 500 mg‑os adagonként kell bevenni. Alternatív adagolásként az azonos összadag (1500 mg) 5 nap alatt is beadható, melynek során az első napon 500 mg, majd a másodiktól az ötödik napig napi 250 mg a dózis.

Ezen betegek kezelésére a hatóanyag egyéb gyógyszerformákban is rendelkezésre áll.

Idősek

Az idősek adagolása megegyezik a felnőttekére vonatkozó adagolással. Időseknél, mint potenciálisan proarrhytmiás állapotú betegeknél, fokozott óvatosság ajánlott a szívritmuszavar és a torsades de pointes kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők (<18 éves kor)

1 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők esetében a teljes dózis 30 mg/ttkg. Ez adható három napon át naponta egyszer 10 mg/ttkg dózisban, vagy 5 napon át adagolva, az első napon 10 mg/ttkg, a rákövetkező négy napon 5 mg/ttkg adag formájában az alábbi táblázatokban bemutatott módon.

A készítmény alkalmazására vonatkozóan 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében csak korlátozott számú adat van.

Testtömeg (kg)	3 napos kezelés	5 napos kezelés		Tartály tartalma
1-3. nap 10 mg/ttkg/nap	1. nap 10 mg/ttkg/nap	2-5. nap 5 mg/ttkg/nap
10 kg	2,5 ml	2,5 ml	1,25 ml	15 ml
12 kg	3 ml	3 ml	1,5 ml	15 ml
14 kg	3,5 ml	3,5 ml	1,75 ml	15 ml
16 kg	4 ml	4 ml	2 ml	15 ml
17 – 25 kg	5 ml	5 ml	2,5 ml	15 ml
26 – 35 kg	7,5 ml	7,5 ml	3,75 ml	22,5 ml
36 – 45 kg	10 ml	10 ml	5 ml	30 ml
> 45 kg	12,5 ml	12,5 ml	6,25 ml	22,5 ml + 15 ml

A Streptococcus pyogenes által okozott pharyngitis kezelésére alkalmazott adagolás kivételt jelent: Streptococcus pyogenes által okozott pharyngitis kezelésére az azitromicin akkor bizonyult hatékonynak, amikor az azitromicint a gyermekeknek három napon át napi egyszeri 10 mg/ttkg-os vagy 20 mg/ttkg adagban adták, napi maximum 500 mg-os adagban. Ezen kétféle adagolás esetében a megfigyelt klinikai hatás hasonló volt, annak ellenére, hogy a baktériumok eradikációja sokkal kifejezettebb volt napi 20 mg/ttkg dózis mellett.

Mindazonáltal a Streptococcus pyogenes által okozott pharyngitis kezelésére és az ezt követő reumás láz megelőzésére a penicillin az elsőként választandó szer.

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR: 10-80 ml/perc) nem szükséges módosítani az adagokat (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges módosítani az adagokat (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Alkalmazás előtt a port vízzel szuszpendálva fehér vagy csaknem fehér színű, homogén szuszpenziót kell készíteni (lásd 6.6 pont). A szuszpenzió elkészítése után a gyógyszert szájon át, PE/PP fecskendővel lehet alkalmazni.

A szuszpenzió bevételét követően fellépő keserű utóízt el lehet kerülni azzal, ha közvetlenül a lenyelés után gyümölcslevet fogyaszt a beteg.

Az Azithromycin Sandoz 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítményt naponta egyszeri adagban kell alkalmazni. A belsőleges szuszpenziót étellel együtt is be lehet venni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, eritromicinnel, egyéb makrolid vagy ketolid antibiotikumokkal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Hasonlóan az eritromicinhez és más makrolidekhez, beszámoltak súlyos ritka allergiás reakciók, például angioneurotikus ödéma és (ritkán halálos kimenetelű) anafilaxia; bőrgyógyászati reakciók, például akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP), Stevens–Johnson-szindróma (SJS), (ritkán halálos kimenetelű) toxikus epidermális nekrolízis (TEN), valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciók (DRESS-szindróma) előfordulásáról.

Az azitromicin szedésével kapcsolatos reakciók némelyike visszatérő tünetekhez vezetett, és hosszabb megfigyelési és kezelési időt igényelt.

Amennyiben allergiás reakció lép fel, a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell indítani. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az allergiás tünetek kiújulhatnak a tüneti kezelés abbahagyásakor.

Hepatotoxicitás

Mivel az azitromicin eliminációja főként a májban történik, súlyos májbetegségben szenvedő betegeknek az azitromicint körültekintően kell alkalmazni. Potenciálisan halálos kimenetelű májelégtelenséghez vezető fulmináns hepatitises eseteket jelentettek az azitromicinnel kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Lehetséges, hogy néhány betegnek már meglévő májbetegsége volt vagy egyéb hepatotoxikus gyógyszert szedett.

Májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek előfordulása esetén (mint pl. sárgasággal, sötét vizelettel, vérzési hajlammal vagy hepaticus encephalopathiával járó hirtelen kialakuló asthenia) haladéktalanul májfunkciós tesztet/vizsgálatot kell végezni. Májműködési zavar jelentkezése esetén az azitromicin adását azonnal le kell állítani.

Beszámoltak kóros májfunkció, hepatitis, cholestaticus icterus, májnekrózis és májelégtelenség eseteiről, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Az azitromicin-kezelést a hepatitis jeleinek vagy tüneteinek észlelésekor azonnal le kell állítani.

Újszülöttkori hypertrophias pylorus stenosis (IHPS)

Az azitromicin újszülötteknél történő alkalmazását követően (kezelés legfeljebb az élet 42. napjáig), újszülöttkori hypertrophias pylorus stenosisról (IHPS) számoltak be. A szülőket és gondozókat tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak a kezelőorvoshoz, ha az etetés alatt hányás vagy irritabilitás jelentkezik.

Pseudomembranosus colitis

A makrolid antibiotikumok alkalmazásával összefüggésben pseudomembranosus colitisről számoltak be, ezért erre a diagnózisra is gondolni kell azoknál a betegeknél, akiknél hasmenés jelentkezik az azitromicinnel végzett kezelés elindítása után.

Ergot-származékok

Ergot-származékkal kezelt betegek esetében ezen hatóanyagot néhány makrolid antibiotikummal együtt adva, ergotizmus alakult ki. Nincs adat az ergot‑származékok és azitromicin közötti interakció lehetőségére vonatkozóan. Ennek ellenére az ergotizmus kialakulásának elméleti lehetősége miatt azitromicin és ergot-származékok nem adhatók együtt (lásd a 4.5 pont).

Felülfertőződés

Mint minden antibiotikumkezelés esetén, javasolt a beteg megfigyelése a nem érzékeny mikroorganizmusok, köztük a gombák által okozott felülfertőződés jelei tekintetében.

Keresztrezisztencia

Keresztrezisztencia áll fenn az azitromicin és egyéb makrolidok (eritromicin, klaritromicin, roxitromicin), linkózamidok és a streptogramin B (MLSB fenotípus) között. Egyes gyógyszerek egyidejű alkalmazása az azonos vagy rokon csoportú antibakteriális szerek közül nem ajánlott.

Clostridoides difficile által okozott hasmenés

Majdnem minden antibiotikum, köztük az azitromicin alkalmazása kapcsán is jelentettek Clostridoides difficile által okozott hasmenést (Clostridoides difficile associated diarrhea, CDAD), aminek a súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű bélgyulladásig terjedhet. Az antibakteriális szerekkel történő kezelés megváltoztatja a normál bélflórát, ami a C. difficile elszaporodásához vezet.

A C. difficile A és B típusú toxint termel, ami hozzájárul a CDAD kialakulásához.

A C. difficile toxint termelő hipervirulens törzsei a morbiditás és mortalitás növekedését okozzák, mivel ezen fertőzések ellenállnak az antibiotikumkezelésnek, így colectomiára lehet szükség. Minden olyan betegnél, akinél antibiotikumkezelést követően hasmenés lép fel, gondolni kell a CDAD-re. Szükség van az anamnézis alapos ismeretére, mivel az antibiotikum adását követő két hónapon túl is beszámoltak CDAD előfordulásáról.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 10 ml/perc) az azitromicin szisztémás expozíciójának 33%-os növekedését figyelték meg (lásd 5.2 pont).

Cardiovascularis események

Egyéb makrolidokkal – beleértve az azitromicint is – végzett kezelés kapcsán a szívizomzat-repolarizáció és a QT‑szakasz megnyúlását észlelték, ami szívritmuszavar és torsades de pointes kialakulásának kockázatával jár (lásd 4.8 pont). Mivel az alábbiak a kamrai arrhytmia (így a torsades de pointes) kockázatának növekedését és következményes szívmegállást eredményezhetnek, ezért az azitromicin kellő óvatossággal alkalmazható a proarrhytmiás állapotú betegeknél (különösen nők és idősek esetében), így az alábbi esetekben:

• veleszületett vagy dokumentált QT-szakasz megnyúlás esetén.

• a QT-szakasz megnyúlását okozó hatóanyagokkal, pl. IA (kinidin és prokainamid) és III. (dofetilid, amiodaron és szotalol) csoportba tartozó antiarrhythmiás szerekkel, hidroxiklorokinnal, ciszapriddal és terfenadinnal (lásd 4.5 pont), antipszichotikumokkal, így a pimoziddal, antidepresszánsokkal, például citaloprámmal, illetve fluorokinolonokkal, mint amilyen a moxifloxacin és a levofloxacin, egyidejűleg kezelteknél.

• elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél, elsősorban hypokalaemiában és hypomagnesaemiában.

• klinikailag jelentős bradycardia, szívritmuszavar vagy súlyos szívelégtelenség esetén.

A makrolidokkal összefüggő cardiovascularis mellékhatások kockázatát vizsgáló epidemiológiai tanulmányok eltérő következtetésekre jutottak. Bizonyos megfigyeléses vizsgálatok során a makrolidok, köztük az azitromicin alkalmazásával összefüggésben ritka esetekben az arrhythmia, a szívizom-infarctus, valamint a cardiovascularis mortalitás rövid távú kockázatát állapították meg. Azitromicin felírásakor mérlegelendők ezek a megállapítások a kezelés előnyeihez viszonyítva.

Myasthenia gravis

Azitromicin-terápiában részesülő betegeknél a myasthenia gravis tüneteinek exacerbációját és myasthenia szindróma kialakulását jelentették (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A készítmény biztonságossága és hatásossága Mycobacterium avium complex fertőzések megelőzésében vagy tüneti kezelésében gyermekeknél és serdülőknél nem bizonyított.

Az azitromicin felírása előtt az alábbiakat kell mérlegelni:

Súlyos fertőzések

Az Azithromycin Sandoz 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz nem alkalmas olyan súlyos fertőzések kezelésére, amikor a vérben gyorsan kell magas antibiotikum-koncentrációt elérni.

Nem az azitromicin az elsőként választandó szer a fertőzések empirikus kezelésére olyan területeken, ahol a rezisztens izolátumok előfordulási gyakorisága 10%, vagy annál több (lásd 5.1 pont).

Azokon a területeken, ahol az eritromicin A-rezisztencia incidenciája magas, különösen fontos figyelembe venni az azitromicinnel és más antibiotikumokkal szembeni érzékenységi profilt.

Hasonlóan egyéb makrolidokhoz, a Streptococcus pneumoniae esetében magas (> 30%) azitromicinnel szembeni rezisztenciáról számoltak be néhány európai országban (lásd 5.1 pont). Ezt figyelembe kell venni a Streptococcus pneumoniae által okozott fertőzések kezelése esetén.

Pharyngitis/tonsillitis

Az azitromicin nem az elsőként választandó szer a Streptococcus pyogenes által okozott pharyngitis és tonsillitis kezelésére. Erre, és az akut rheumás láz prophylaxisára az elsőként választandó kezelés a penicillin.

Sinusitis

Az azitromicin általában nem az elsőként választandó szer a sinusitis kezelésére.

Heveny középfülgyulladás

Az azitromicin általában nem az elsőként választandó szer heveny középfülgyulladás kezelésére.

Bőr- és lágyrészfertőzések

A lágyrészfertőzések legfőbb okozója, a Staphylococcus aureus, gyakran rezisztens az azitromicinnel szemben, ezért a lágyrészfertőzések azitromicinnel kezelésének feltétele az érzékenységi vizsgálat előzetes elvégzése.

Fertőzött égési sérülések

Az azitromicin nem javallt fertőzött égési sérülések kezelésére.

Nemi úton terjedő betegségek

Nemi úton terjedő betegségek esetén az egyidejűleg fennálló T. pallidum fertőzést ki kell zárni.

Neurológiai vagy pszichiátriai betegségek

Az azitromicin körültekintéssel alkalmazandó neurológiai vagy pszichiátriai kórképekben szenvedő betegeknél.

Az Azithromycin Sandoz 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény szacharózt, nátriumot, aszpartámot, benzil-alkoholt és szulfitokat tartalmaz.

Óvatosság szükséges diabéteszes betegeknél: Az Azithromycin Sandoz 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény 3,71 g szacharózt tartalmaz 5 ml elkészített szuszpenziónként.

Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz‑izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

Az Azithromycin Sandoz 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény 0,030 g aszpartámot tartalmaz 5 ml szuszpenziónként.

Az aszpartám egy fenilalanin-forrás. Sem nem klinikai, sem pedig klinikai adatok nem állnak rendelkezésre annak megítéléséhez, hogy az aszpartám alkalmazható-e 12 hetesnél fiatalabb csecsemők esetében.

Az Azithromycin Sandoz 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Az Azithromycin Sandoz 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény legfeljebb 410 nanogramm benzil-alkoholt tartalmaz 5 ml szuszpenzióként.

A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat.

Újszülöttek esetében a benzil-alkoholt súlyos mellékhatások, beleértve légzési problémák (úgynevezett zihálás szindróma) kockázatával hozták összefüggésbe, ezért nem alkalmazható újszülött csecsemő esetében 4 hetes kor alatt.

Az akkumuláció fokozott kockázata miatt a gyógyszer kisgyermekeknél (3 éves kor alatt) nem alkalmazható egy hétnél hosszabb ideig.

Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél vagy terhesség és szoptatás esetén, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis).

Az Azithromycin Sandoz 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény legfeljebb 85 nanogramm mennyiségben szulfitokat tartalmaz 5 ml szuszpenzióként. Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciót és hörgőgörcsöt okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Antacidumok

Az antacidumok és az azitromicin egyidejű alkalmazásának farmakokinetikai vizsgálata során nem észleltek a teljes biohasznosulásra gyakorolt hatást, bár a szérum-csúcskoncentrációk 24%-kal csökkentek. Antacidumokat és azitromicint együttesen alkalmazó betegek esetében a gyógyszerek nem szedhetők be egyidejűleg, hanem 2 óra eltéréssel kell bevenni.

Cetirizin

Egészséges önkénteseknél 5 napos azitromicin-kezelés és 20 mg cetirizin együttes adása egyensúlyi állapotban nem eredményezett sem farmakokinetikai interakciót, sem szignifikáns QT-szakasz-változást.

Didanozin (dideoxi-inozin)

Naponta 1200 mg azitromicin és 400 mg didanozin egyidejű alkalmazása 6 HIV-pozitív betegnél a placebóhoz viszonyítva nem befolyásolta a didanozin egyensúlyi farmakokinetikáját.

Digoxin és kolchicin (P-glikoprotein-szubsztrátok)

Makrolid antibiotikumok, mint az azitromicin, együttes adása P-glikoprotein-szubsztráttal, mint pl. digoxinnal vagy kolchicinnel, a P-glikoprotein-szubsztrát emelkedett vérszintjét eredményezi. Ezért amennyiben az azitromicint P‑glikoprotein-szubsztráttal (pl. digoxin) adják együtt, figyelembe kell venni annak lehetőségét, hogy a szubsztrát szérumkoncentrációja megemelkedik.

Ergot-származékok

Az ergotizmus elméleti lehetőségére való tekintettel az azitromicin és ergot-származékok egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Zidovudin

1000 mg azitromicin egyszeri, illetve 1200 mg vagy 600 mg azitromicin ismételt adagolásának csekély hatása volt a zidovudin, illetve glükuronid-metabolitjának plazma farmakokinetikájára, vagy renális kiválasztására. Ugyanakkor az azitromicin alkalmazása megnövelte a foszforilált zidovudin, a klinikailag aktív metabolit koncentrációját a perifériás vér mononuclearis sejtjeiben. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége nem tisztázott, de előnyös lehet a betegek számára.

Az azitromicin nem befolyásolja szignifikánsan a máj citokróm P450 rendszerét. Az eritromicin és más makrolidok esetében tapasztalt farmakokinetikai interakció nem várható. A máj citokróm P450 rendszerének citokróm-metabolit komplex általi indukciója vagy inaktiválása azitromicin esetében nem jelentkezik.

Farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek az azitromicin és az alábbi gyógyszerek között, amelyekről ismert, hogy jelentős citokróm P450 által közvetített metabolizmuson mennek keresztül.

Asztemizol, alfentanil

Asztemizollal, illetve alfentanillal fellépő interakcióról nincs ismert adat. Ezen gyógyszerek azitromicinnel történő egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel ismert, hogy ezek a gyógyszerek a – szintén makrolid – eritromicinnel hatásfokozó kölcsönhatásba lépnek.

Atorvasztatin

Atorvasztatin (napi 10 mg) és azitromicin (napi 500 mg) egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az atorvasztatin plazmakoncentrációját (HMG CoA-reduktáz gátló vizsgálat alapján).

Mindazonáltal a forgalomba hozatalt követően rhabdomyolysis eseteit jelentették az azitromicint sztatinokkal együttesen szedő betegeknél.

Karbamazepin

Egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban nem figyeltek meg a karbamazepin, illetve aktív metabolitjának plazmakoncentrációjára gyakorolt jelentős hatást azitromicin együttes adása esetén.

Ciszaprid

A ciszaprid a májban, a CYP3A4 enzim által metabolizálódik. Mivel a makrolidok gátolják ezen enzim működését, a ciszapriddal történő együttes alkalmazás a QT-szakasz megnyúlásához, kamrai arrhythmiához és torsades de pointes-hoz vezethet.

Cimetidin

Egy farmakokinetikai vizsgálatban, ahol 2 órával az azitromicin bevétele előtt adott egyszeri cimetidin-adag hatását vizsgálták, nem tapasztaltak változást az azitromicin farmakokinetikájában.

Kumarin típusú orális antikoagulánsk

Egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálat során az azitromicin nem változtatta meg 15 mg warfarin egyszeri adagjának antikoaguláns hatását. A forgalomba hozatalt követő felügyelet során azitromicin és kumarin típusú orális antikoagulánsok egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak az antikoaguláció fokozódásáról.

Bár ok-okozati kapcsolatot nem állapítottak meg, figyelmet kell fordítani a protrombinidő monitorozásának gyakoriságára azon betegeknél, akiket azitromicin mellett kumarin típusú orális antikoagulánssal is kezelnek.

Ciklosporin

Egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatok során napi 500 mg azitromicint adtak szájon át 3 napon át, majd 10 mg/ttkg ciklosporint adtak szájon át: a ciklosporin C_max és AUC_0-5 értéke szignifikánsan emelkedett. Következésképpen, óvatosan kell eljárni ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásának megfontolásakor. Amennyiben az együttadás szükséges, a ciklosporin szintjét ellenőrizni és dózisát szükség szerint módosítani kell.

Efavirenz

Egyszeri 600 mg azitromicin és 7 napon át, napi 400 mg efavirenz együttes adagolása mellett nem tapasztaltak semmilyen klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót.

Flukonazol

Egyszeri 1200 mg azitromicin adása nem befolyásolta a vele együtt adott egyszeri 800 mg flukonazol farmakokinetikáját. Az azitromicin teljes expozíciója és felezési ideje flukonazollal együtt adva nem változott, ugyanakkor az azitromicin C_max értékében klinikailag nem jelentős csökkenés (18%) jelentkezett.

Indinavir

Egyetlen 1200 mg-os adag azitromicin egyidejű alkalmazásának nem volt statisztikailag szignifikáns hatása az 5 napon át, naponta háromszor 800 mg adagban adott indinavir farmakokinetikájára.

Metilprednizolon

Egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban az azitromicin nem befolyásolta szignifikánsan a metilprednizolon farmakokinetikáját.

Midazolám

Egészséges önkénteseknél napi 500 mg azitromicin 3 napon át történő alkalmazása nem okozott klinikailag szignifikáns változást a midazolám egyszeri 15 mg-os adagjának farmakokinetikájában és farmakodinámiájában.

Nelfinavir

1200 mg azitromicin és a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban adott (naponta 3-szor 750 mg) nelfinavirnak az együttes adása az azitromicin-koncentrációk növekedését eredményezte. Nem jelentkeztek klinikailag jelentős mellékhatások és nincs szükség az adagolás módosítására.

Rifabutin

Az azitromicin és rifabutin egyidejű alkalmazása egyik hatóanyag szérumkoncentrációját sem befolyásolta.

Egyidejű azitromicin- és rifabutin-kezelés alatt álló betegeknél neutropeniát figyeltek meg. Annak ellenére, hogy a rifabutin-kezelést kapcsolatba hozták neutropenia kialakulásával, az azitromicinnel való kombináció esetén nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést (lásd 4.8 pont).

Szildenafil

Egészséges férfi önkénteseknél az azitromicin (naponta 500 mg 3 napon át) nem befolyásolta a szildenafil és fő keringő metabolitjának AUC és C_max értékét.

Terfenadin

A farmakokinetikai vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot az azitromicin és a terfenadin között jelentkező interakcióra. Ritkán jelentettek olyan eseteket, amikor az ilyen interakció nem zárható ki teljes bizonyossággal, azonban nem volt erre vonatkozóan egyértelmű bizonyíték.

Teofillin

Egészséges önkénteseknél az azitromicin és teofillin együttes adásakor fellépő klinikailag jelentős farmakokinetikai interakcióra nincs bizonyíték.

Triazolám

14 egészséges önkéntesnek az első napon 500 mg azitromicin, a második napon 250 mg azitromicin és a második napon 0,125 mg triazolám együttadásakor, az azitromicin nem befolyásolta szignifikánsan a triazolám egyetlen farmakokinetikai mutatóját sem a triazolám és placebóhoz viszonyítva.

Trimetoprim/szulfametoxazol

7 napon keresztül adott trimetoprim/szulfametoxazol (160 mg/800 mg) és a 7. napon 1200 mg azitromicin együttes adása nem okozott jelentős változást sem a trimetoprim, sem a szulfametoxazol csúcskoncentrációjában, teljes expozíciójában vagy vizeletbe történő kiválasztódásában. Az azitromicin szérumkoncentrációja hasonló volt, mint más vizsgálatok során.

Hidroxiklorokin

Az azitromicin csak kellő körültekintéssel alkalmazható olyan betegeknél, akik a QT-szakaszt megnyújtó, potenciálisan szívritmuszavart indukáló gyógyszereket (pl. hidroxiklorokint) kapnak.

A QT-szakaszt igazoltan megnyújtó gyógyszerek

Az azitromicin nem alkalmazható együtt egyéb olyan gyógyszerekkel, amelyek igazoltan megnyújtják a QT-szakaszt (lásd 4.4 pont).

Proteáz-gátók

A proteáz-gátlókkal való lehetséges kölcsönhatásról még nem állnak rendelkezésre adatok.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során kimutatták, hogy az azitromicin átjut a placentán, de teratogén hatást nem észleltek (lásd 5.3 pont). A különböző országokban végzett megfigyelési vizsgálatokból sok információ áll rendelkezésre az azitromicin terhesség alatti expozíciójáról, összehasonlítva az antibiotikum alkalmazásának hiányával vagy bármely más antibiotikum alkalmazásával ugyanazon időszakban. Bár a legtöbb vizsgálat nem mutat összefüggést a magzati káros hatásokkal, mint például a súlyos veleszületett rendellenességek vagy a szív- és érrendszeri rendellenességek, korlátozott epidemiológiai bizonyíték áll rendelkezésre a terhesség korai szakaszában az azitromicin-expozíciót követően a vetélés fokozott kockázatára. Az azitromicin terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha klinikailag szükséges, és ha a kezelés előnyei várhatóan felülmúlják a lehetséges kisebb megnövekedett kockázatokat.

Szoptatás

Az azitromicin kiválasztódik az anyatejbe. A hosszú felezési idő miatt az anyatejben történő felhalmozódás lehetséges. A rendelkezésre álló publikált szakirodalom alapján rövid távú alkalmazás esetén ez nem vezet klinikailag releváns mennyiséghez az anyatejben. Az anyatejjel táplált csecsemők esetében nem figyeltek meg súlyos mellékhatásokat az azitromicinnel összefüggésben.

Döntést kell hozni a szoptatás felfüggesztéséről vagy az azitromicinnel történő kezelés felfüggesztéséről/el- vagy el nem kezdéséről, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve és a kezelés előnyét az anyára nézve.

Termékenység

A patkányoknál végzett termékenységi vizsgálatokban az azitromicin alkalmazását követően csökkent vemhességi rátát figyeltek meg. Ezen megfigyelések humán jelentősége nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nincs olyan bizonyíték, ami felvetné azt, hogy az azitromicin hatással lenne a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Ezen tevékenységek végzése során figyelembe kell venni a szédülés, a látásromlás és a homályos látás – mint mellékhatások – előfordulásának lehetőségét (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálati tapasztaltok és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során tapasztalt mellékhatásokat sorolja fel szervrendszer és gyakoriság szerint.

A gyakorisági kategóriákra az alábbi meghatározások érvényesek:

Nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.

A klinikai vizsgálati tapasztalatok és a forgalomba hozatalt követő felügyelet alapján azitromicinnel esetlegesen vagy várhatóan összefüggő mellékhatások:

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥1/10)	Gyakori (≥1/100 – <1/10)	Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)	Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			candidiasis, vaginális fertőzés, pneumonia, gombás fertőzések, bakteriális fertőzések, pharyngitis, gastroenteritis, légzési rendellenesség, rhinitis, szájüregi candidiasis		pseudo-membranosus colitis (lásd 4.4 pont)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			leukopenia, neutropenia, eosinophilia		thrombocyto-penia, haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			angioödéma, túlérzékenység		súlyos (az esetek egy részében halálos) anafilaxiás reakció, pl. anafilaxiás sokk (lásd 4.4 pont)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			étvágytalanság
Pszichiátriai kórképek			idegesség, álmatlanság	izgatottság, ingerlékeny-ség	agresszió, szorongás, delirium, hallucináció
Idegrendszeri betegségek és tünetek		szédülés, fejfájás, aluszékony-ság, az ízérzés zavara, paraesthesia	hypaesthesia		ájulás, convulsio, pszichomoto-ros hiperaktivitás, anosmia, ageusia, parosmia, myasthenia gravis (lásd 4.4 pont)
Szembetegségek és szemészeti tünetek		látásélesség romlása			homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		süketség	hallászavar, vertigo, halláskároso-dás, beleértve a süketséget és/vagy tinnitust is
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			szívdobogás-érzés		torsades de pointes (lásd 4.4 pont), arrhythmia (lásd 4.4 pont), beleértve a kamrai tachycardiát is, QT-szakasz megnyúlása az EKG-n (lásd 4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek			hőhullámok		hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek			dyspnoe, epistaxis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	diarrhoea, hasi fájdalom, hányinger, flatulencia	hányás, dyspepsia	székrekedés, gastritis, dysphagia, abdominalis distensio, szájszárazság, böfögés, szájüregi fekély, fokozott nyálelválasztás		pancreatitis, a nyelv elszíneződése, a fogak elszíneződése
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			kóros májfunkció, hepatitis	cholestaticus icterus	májelégtelen-ség (ritkán halálos kimenetelű) (lásd 4.4 pont), fulmináns hepatitis, májnecrosis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		bőrkiütések, pruritus	urticaria, dermatitis, bőrszárazság, hyperhidrosis, Stevens–Johnson-szindróma, fényérzé-kenységi reakció	akut generalizált exantema-tózus pusztu- lózis (AGEP), DRESS szindróma (eozinofíliá-val és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer- reakció)	toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		arthralgia	osteoarthritis, myalgia, hátfájás, nyakfájás
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			dysuria, vesefájdalom		akut veseelégtelen-ség, interstitialis nephritis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			metrorrhagia, testicularis rendellenesség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		fáradtság	oedema, gyengeség, rossz közérzet, arcoedema, mellkasi fájdalom, láz, fájdalom, perifériás oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		limfociták számának csökkenése, eosinophil granulociták számának növekedése, vér hidrogén-karbonát szintjének csökkenése, bazofil granulociták számának növekedése, monociták számának növekedése, neutrophil granulociták számának növekedése	glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) szint emelkedése, glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) szint emelkedése, vér bilirubinszintjé-nek emelkedése, vér ureaszintjének emelkedése, vér kreatininszintjé- nek emelkedése, rendellenes vérkáliumszint, vér alkalikusfoszfat-áz-szintjének emelkedése, kloridszint emelkedése, glükózszint emelkedése, a vérlemezkék számának emelkedése, csökkent hematokritérték, hidrogén-karbonát-szint emelkedése, rendellenes nátriumszint
Sérülés, mérgezés és a beavatkozásokkal kapcsolatos szövődmények			műtét után kialakuló szövődmények

Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során gyűjtött mellékhatások, melyek esetlegesen vagy valószínűleg kapcsolatba hozhatók Mycobacterium avium complex megelőzéssel és kezeléssel.

Ezek a mellékhatások típusukban vagy gyakoriságukban eltérhetnek az azonnali hatóanyag-leadású vagy retard gyógyszerformák esetében jelentettektől:

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥1/10)	Gyakori (≥1/100 – <1/10)	Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		étvágytalanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek		szédülés, fejfájás, paraesthesia, az ízérzés zavara	hypaesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek		látáscsökkenés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		süketség	halláskárosodás, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			szívdobogásérzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, flatulencia, hasi diszkomfort, laza széklet
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		bőrkiütés, viszketés	Stevens–Johnson-szindróma fényérzékenységi reakció
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		arthralgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		fáradtság	gyengeség, rossz közérzet

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A javasoltnál magasabb adagok mellett észlelt nemkívánatos hatások hasonlóak voltak a normál adagok mellett észleltekhez.

Tünetek

A makrolid antibiotikumokkal történő túladagolás jellemző tünetei többek között a reverzibilis hallásvesztés, nagyfokú hányinger, hányás és hasmenés.

Kezelés

Túladagolás esetén, amennyiben szükséges, orvosi szén adása, általános tüneti és szupportív kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Általános tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek; makrolidok; azitromicin

ATC kód: J01FA10

Hatásmechanizmus

Az azitromicin a makrolid antibiotikumok osztályának azalid csoportjába tartozó vegyület. Az azitromicin az 50S riboszomális alegységhez kötődve gátolja a peptidláncok transzlokációját a riboszóma egyik oldaláról a másikra. Ennek következtében az érzékeny mikroorganizmusban megakadályozza az RNS-függő fehérjeszintézist.

Szív elektrofiziológia:

A QTc-intervallum megnyúlását egy randomizált, placebokontrollos, párhuzamos elrendezésű vizsgálatban tanulmányozták 116 egészséges alanyon, akik klorokint (1000 mg) kaptak önmagában vagy azitromicinnel (500 mg, 1000 mg és 1500 mg naponta egyszer) kombinációban. Az azitromicin egyidejű alkalmazása dózis- és koncentrációfüggő módon növelte a QTc-intervallumot.

Az önmagában alkalmazott klorokinnal összehasonlítva, a QTcF maximális átlagos (95%-os konfidenciaintervallum felső határa) emelkedése 5 (10) ms, 7 (12) ms és 9 (14) ms volt az 500 mg, 1000 mg és 1500 mg azitromicin egyidejű adagolása mellett.

PK/PD kapcsolat

Az azitromicin esetében a legfontosabb, az azitromicin hatásosságával legjobban összefüggő PK/PD paraméter az AUC/MIC.

Rezisztencia-mechanizmus

A makrolidokkal szembeni rezisztencia két leggyakrabban előforduló mechanizmusa, beleértve a makrolidokkal, köztük az azitromicinnel szembeni rezisztencia kiváltó mechanizmusait is, a célpont módosítás (leggyakrabban a 23S rRNS metilációja miatt) és az aktív efflux. E rezisztencia-mechanizmusok előfordulása fajonként változik, és egy fajon belül a rezisztencia gyakorisága a földrajzi elhelyezkedés szerint változik.

A makrolidok csökkent kötődését meghatározó fő riboszomális módosítás a 23S rRNS nukleotid A2058 (E. coli számozási rendszer) adenin poszttranszkripciós (N₆) dimetilálása, amelyet a metilázok kódolnak az erm (eritromicin riboszóma metiláz) gének által. A riboszomális módosítások gyakran határozzák meg a keresztrezisztenciát (MLSB fenotípus) más antibiotikum-osztályokkal – linkozamidok (beleértve a klindamicint) és B-sztreptograminok (beleértve például a kinuprisztin/dalfoprisztin kinuprisztin komponensét) – szemben, amelyek riboszomális kötőhelyei átfedik a makrolidokét. A különböző baktériumfajokban, különösen a Streptococcus és a Staphylococcus baktériumokban különböző erm gének vannak jelen. A makrolidokra való érzékenységet az A2058 és A2059 nukleotidokban, valamint a 23S rRNS számos más locusában vagy az L4 és L22 riboszóma fehérjék nagy alegységében ritkán előforduló mutációs változások is befolyásolhatják.

Az efflux pumpák több típusban fordulnak elő, beleértve a Gram-negatívokat is, mint például a Haemophilus influenzae (amely fajnál intrinzik módon megnövelhetik a MIC-értéket) és a Staphylococcusok. A Streptococcusokban és Enterococcusokban a mef (A) gének kódolják az efflux pumpát, amely felismeri a 14- és 15-tagú laktongyűrűt tartalmazó makrolidokat (beleértve az erythromicint és az azithromicint).

Határértékek

Érzékenységi vizsgálat határértékei

A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) az azitromicin vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Érzékenység

Az egyes fajok szerzett rezisztenciájának prevalenciája földrajzilag és időben eltérő lehet, így tanácsos beszerezni a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat, különösen akkor, ha súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség szerint szakértői segítséget kell igénybe venni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan mértékű, hogy a gyógyszer alkalmazhatósága – legalábbis egyes típusú fertőzések esetében – kérdéses lehet.

Azok a kórokozók, melyeknél probléma lehet a rezisztencia: az Európai Unió legalább egy tagországában a rezisztencia előfordulási gyakorisága legalább 10%.

Érzékenységi táblázat:

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Haemophilus influenzae*

Moraxella catarrhalis*

Egyéb mikroorganizmusok

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycobacterium avium

Mycoplasma pneumoniae*

Azok a fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Staphylococcus aureus*

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Egyéb mikroorganizmusok

Ureaplasma urealyticum

Öröklötten rezisztens mikroorganizmusok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Staphylococcus aureus – meticillin-rezisztens és eritromicin-rezisztens törzsek

Streptococcus pneumoniae – penicillin-rezisztens törzsek

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella spp. Anaerob Gram-negatív mikroorganizmusok Bacteroides fragilis csoport

* Az engedélyezett klinikai indikációkban érzékeny izolált mikroorganizmusok esetén igazolták a klinikai hatékonyságot.

Antibakteriális spektrum:

Az azitromicin keresztrezisztenciát mutat az eritromicin-rezisztens Gram-pozitív izolátumokkal.

A fentiekben említettek szerint több riboszomális módosítás határoz meg keresztrezisztenciát más antibiotikumokkal – linkozamidok (beleértve a klindamicint) és a B-streptograminok (beleértve például a kinuprisztin/dalfoprisztin kinuprisztin komponensét) – szemben, amelyek riboszomális kötőhelyei átfedik a makrolidokét. A makrolid érzékenység csökkenését idővel a Streptococcus pneumoniae és a Staphylococcus aureus esetében észlelték, valamint a viridans csoportba tartozó Streptococcusok és a Streptococcus agalactiae esetében is.

Mycobacterium avium komplex érzékenysége:

A Mycobacterium avium komplex (MAC) organizmusok MRC-jének meghatározására jelenleg rendelkezésre álló érzékenységi módszerek és diagnosztikai eljárások nem általánosan elfogadottak és validáltak.

Még nem állapítottak meg határértékeket annak vizsgálatára, hogy a klinikailag izolált M. avium vagy M. intracellulare törzsek érzékenyek-e az azitromicinre.

Klinikai vizsgálati adatok:

Egy placebokontrollos vizsgálatban azitromicint kapó betegeknél a disszeminált MAC-betegség egyéves kumulatív incidenciája 8,24% volt, szemben a placebót kapó betegek 20,22%-ával.

A <10/mm³ CD4-számú betegek csoportjában más megfelelő gyógyszerrel kombinált terápia is megfontolandó, mivel a kombináció előnyei meghaladják a lehetséges hátrányokat.

Egy összehasonlító vizsgálatban az azitromicin-kezelésben részesülő betegeknél alacsonyabb volt a MAC-baktériémia kialakulásának kockázata, mint a rifabutin-kezelésben részesülő betegeknél. Az azitromicin és a rifabutin kombinációjával kezelt betegeknél egyharmadával kisebb volt a valószínűsége, hogy MAC-baktériémia alakuljon ki, mint az egyik ilyen gyógyszerrel kezelt betegeknél.

A disszeminált MAC-betegség egyéves kumulatív incidenciája 7,62% volt azitromicin, 15,25% rifabutin és 2,75% azitromicin és rifabutin kombinációs terápia esetén. A kombinációs kezelésben részesülő betegeknél azonban a kezelés abbahagyása gyakoribb volt a rosszabb tolerabilitás miatt.

A MAC fertőzések megelőzésére irányuló vizsgálatok azt mutatták, hogy az azitromicin-kezelésnek köszönhetően más bakteriális fertőzések előfordulása is csökkent.

Klinikai vizsgálatokban a Streptococcus okozta pharyngitis kezelésére adott két azitromicin-dózist hasonlítottak össze gyermekeknél (10 mg/ttkg vagy 20 mg/ttkg, egy egyszeri adag 3 napig), a hatásosságot hasonlónak találták, de a bakteriális eradikáció magasabb volt a 20 mg/ttkg/nap dózisnál.

Gyermekek és serdülők

A gyermekekkel végzett vizsgálatok értékelése után az azitromicin alkalmazása nem ajánlott malária kezelésére, sem monoterápiaként, sem klorokin vagy artemizinin alapú gyógyszerekkel kombinálva, mivel nem állapították meg a szövődménymentes malária kezelésére ajánlott maláriaellenes gyógyszerekhez képest a non-inferioritást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő adagolást követően az azitromicin biohasznosulása megközelítőleg 37%-os.

A csúcskoncentráció a plazmában a gyógyszer bevételét követően 2-3 órával alakul ki.

Eloszlás

Az azitromicin testszerte penetrál a szövetekbe. Orális adagolást követően az azitromicin az egész szervezetben eloszlik.

A farmakokinetikai vizsgálatok egyértelműen magasabb azitromicin-szinteket mutattak ki a szövetekben, mint a plazmában (a plazmában megfigyelt maximális koncentrációk akár ötvenszeresét). Ez arra utal, hogy a vegyület jelentős mennyisége a szövetekhez kötődik.

Az 500 mg egyszeri adag alkalmazása után megfigyelt átlagos maximális szérumszint (C_max) körülbelül 0,4 mg/ml, a beadás után 2-3 órával. Az ajánlott adagolás mellett a szérumban nincs akkumuláció, hanem ez a szövetekben történik, ahol a koncentráció sokkal magasabb, mint a szérumban. Az 500 mg egyszeri adag vagy osztott adag adagolása után három nappal a tüdőben 1,3-4,8 mg/g, a prosztatában 0,6-2,3 mg/g, a mandulában 2,0-2,8 mg/g és a szérumban 0-0,3 mg/ml koncentráció mérhető.

A perifériás vér leukocitáiban mért csúcskoncentrációk átlagos értéke 140 mikrogramm/ml, ahol a MAC fertőzés aktív volt. A koncentráció 32 mikrogramm/ml érték felett maradt körülbelül 60 órán keresztül egyszeri 1200 mg-os dózis orális adagolása után. Ezek a koncentrációk magasabbak, mint a leggyakoribb kórokozók MRC₉₀ értékei.

A szérumban az azitromicin fehérjekötődése változó, és a szérumkoncentrációktól függően változik: 0,05 mg/l mellett 52%, 0,5 mg/l mellett 18%. Dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat 31,1 l/ttkg.

Elimináció

A plazmában mért terminális eliminációs felezési idő a 2-4 napos szöveti depléciós felezési időt tükrözi.

Egy intravénásan alkalmazott adag körülbelül 12%-a változatlan formában 3 nap alatt ürül a vizelettel. Az azitromicin nagy koncentrációban változatlan formában kimutatható az emberi epében. Az epében emellett tíz metabolitot is kimutattak (melyek N- és O- demetiláció, a dezózamin- és az aglikon-gyűrűk hidroxilációja, valamint a kladinoz-konjugátum hasítása révén jönnek létre).

A folyadékkromatográfiás és mikrobiológiai módszerek eredményeinek az összehasonlítása azt mutatta, hogy a metabolitok mikrobiológiailag inaktívak.

Állatkísérletekben nagy koncentrációban találtak a fagocitákban azitromicint. Azt is kimutatták, hogy az aktív fagocitózis során nagyobb koncentrációban szabadul fel az azitromicin, mint az inaktív fagocitózis során. Állatkísérletekben kimutatták, hogy ez a folyamat is hozzájárul az azitromicin fertőzött szövetekben bekövetkező akkumulációjához.

Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportokban

Veseelégtelenség

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (glomerulusfiltrációs ráta: 10‑80 ml/perc) szenvedő egyéneknél az azitromicin egyetlen 1 g-os orális adagját követően a C_max átlagos értéke 5,1%-kal, az AUC_0-120 átlagos értéke 4,2%-kal nőtt a normális vesefunkciójú (GFR>80 ml/perc) alanyokhoz képest.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél a C_max átlagos értéke 61%-kal, illetve az AUC_0‑120 átlagos értéke 33%-kal nőtt a normál értékhez képest.

Májkárosodás

Nincs bizonyíték arra, hogy enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az azitromicin farmakokinetikája jelentős mértékben megváltozna a normális májműködéshez képest. Úgy tűnik, ezen betegeknél a vizeletből visszanyert azitromicin mennyisége megnő, valószínűleg a csökkent hepaticus clearance kompenzálásaként.

Idősek

Idős férfiaknál az azitromicin farmakokinetikája hasonló volt, mint fiatal felnőtteknél. Idős nőknél azonban magasabb (kb. 30-50%-kal nagyobb) csúcskoncentrációkat figyeltek meg, de jelentős akkumuláció nem fordult elő.

Csecsemők, kisdedek, gyermekek és serdülők

A farmakokinetikát 4 hónapos és 15 éves életkor közötti, azitromicin-kapszulával, -granulátummal vagy -szuszpenzióval kezelt gyermekeknél vizsgálták. Az első napon alkalmazott 10 mg/ttkg, majd a 2‑5. napon alkalmazott 5 mg/ttkg adag mellett a C_max értéke valamivel alacsonyabb a felnőtteknél mértnél: 224 mikrogramm/l 0,6-5 éves gyerekeknél a kezelés harmadik napja után, és 383 mikrogramm/l a 6-15 éves gyermekeknél és serdülőknél. Az idősebb gyermekeknél mért 36 órás felezési idő a felnőtteknél várt tartományba esett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nagy adagokkal végzett állatkísérletekben, a klinikai gyakorlatban várhatónál 40-szer magasabb hatóanyag-koncentrációk mellett adva észlelték, hogy az azitromicin reverzibilis foszfolipidózist okoz, de általában ezzel kapcsolatban valódi toxikológiai következményeket nem észleltek. Ennek jelentősége olyan embereknél, akik az azitromicint az ajánlások szerint kapják, nem ismert.

Az elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy az azitromicin megnyújtja a QT-szakasz hosszát.

Mutagén potenciál

Az in vivo és in vitro kísérleti modellek nem igazoltak genetikai és kromoszómamutációkra való hajlamot.

Reproduktív toxicitás

Egereken és patkányokon végzett embriotoxicitási állatkísérletek során nem figyeltek meg teratogén hatásokat. Patkányoknál 100-200 mg/ttkg/nap dózisban adott azitromicin a magzati csontosodás és az anyai testsúlygyarapodás enyhe retardációját okozta. Patkányokon végzett peri- és posztnatális vizsgálatokban az azitromicin 50 mg/ttkg/nap és annál nagyobb adagokban való alkalmazása után enyhe retardációt figyeltek meg a fizikai fejlődésben és a reflexek kialakulásában.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szacharóz

xantángumi (E415)

hidroxipropilcellulóz

vízmentes trinátrium-foszfát

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

aszpartám (E951)

banán aroma (szulfitokat tartalmaz)

vaníliakrém aroma (benzil-alkoholt tartalmaz)

cseresznye aroma (szulfitokat tartalmaz)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Száraz por bontatlan tartályban: 3 év

Az elkészített szuszpenziónál: 10 nap

Elkészített szuszpenzió: Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

A bontatlan tartály tartalma: legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

Az elkészített szuszpenzió tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PP/PE tetővel, tartógyűrűvel ellátott HDPE tartály.

PE/PP adagolófecskendő (10 ml), 0,25 ml-es beosztásokkal.

600 mg azitromicint tartalmazó por tartályban. A tartály tartalma az elkészítést követően: 15 ml.

800 mg azitromicint tartalmazó por tartályban. A tartály tartalma az elkészítést követően: 20 ml.

900 mg azitromicint tartalmazó por tartályban. A tartály tartalma az elkészítést követően: 22,5 ml.

1200 mg azitromicint tartalmazó por tartályban. A tartály tartalma az elkészítést követően: 30 ml.

1500 mg azitromicint tartalmazó por tartályban. A tartály tartalma az elkészítést követően: 37,5 ml.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A szuszpenzió elkészítése:

Felrázva lazítsa fel a száraz port! Az alább megadott mennyiségű vizet adja hozzá a porhoz:

15 ml (600 mg) elkészített szuszpenzió esetén: adjon hozzá 8,0 ml vizet.

20 ml (800 mg) elkészített szuszpenzió esetén: adjon hozzá 10,5 ml vizet.

22,5 ml (900 mg) elkészített szuszpenzió esetén: adjon hozzá 11,0 ml vizet.

30 ml (1200 mg) elkészített szuszpenzió esetén: adjon hozzá 15,0 ml vizet.

37,5 ml (1500 mg) elkészített szuszpenzió esetén: adjon hozzá 18,5 ml vizet.

Jól rázza fel addig, amíg fehér vagy csaknem fehér színű, homogén szuszpenzió nem keletkezik! A gyógyszer alkalmazásához a fecskendő adaptert a tartály nyakára kell helyezni és a zárat ki kell nyitni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20800/01 1×17,1 g por HDPE tartályban 20 ml-hez

OGYI-T-20800/02 1×24,8 g por HDPE tartályban 30 ml-hez

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. március 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. szeptember 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. április 13.