1. A GYÓGYSZER NEVE

Banavin 5 mg filmtabletta

Banavin 10 mg filmtabletta

Banavin 15 mg filmtabletta

Banavin 20 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Banavin 5 mg filmtabletta

5 mg vortioxetinnek megfelelő mennyiségű vortioxetin-hidrobromidot tartalmaz filmtablettánként.

Banavin 10 mg filmtabletta

10 mg vortioxetinnek megfelelő mennyiségű vortioxetin-hidrobromidot tartalmaz filmtablettánként.

Banavin 15 mg filmtabletta

15 mg vortioxetinnek megfelelő mennyiségű vortioxetin-hidrobromidot tartalmaz filmtablettánként.

Banavin 20 mg filmtabletta

20 mg vortioxetinnek megfelelő mennyiségű vortioxetin-hidrobromidot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Banavin 5 mg filmtabletta

Rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború, 11 mm×5 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "5" jelzéssel ellátva.

Banavin 10 mg filmtabletta

Sárga, ovális, mindkét oldalán domború, 13 mm×6 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "10" jelzéssel ellátva.

Banavin 15 mg filmtabletta

Halvány narancssárga, ovális, mindkét oldalán domború, 15 mm×7 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "15" jelzéssel ellátva.

Banavin 20 mg filmtabletta

Sötét piros, ovális, mindkét oldalán domború, 17 mm×8 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "20" jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Banavin felnőttek major depressziós epizódjainak kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Banavin kezdő és ajánlott adagja 65 évesnél fiatalabb felnőttek esetében napi egyszer 10 mg vortioxetin.

A beteg terápiás válaszától függően az adag legfeljebb napi egyszeri 20 mg vortioxetinig növelhető, vagy minimum napi egyszeri 5 mg vortioxetinig csökkenthető.

A depresszív tünetek megszűnése után az antidepresszív válasz stabilizálásához legalább 6 hónapos kezelés javasolt.

A kezelés abbahagyása

A kezelés abbahagyásával összefüggő tünetek elkerülése érdekében az adag fokozatos csökkentése mérlegelendő (lásd 4.8 pont). Azonban nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ezzel a gyógyszerrel kezelt betegek esetében specifikus ajánlásokat lehessen tenni az adagolás fokozatos csökkentésére vonatkozóan.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A 65 évesnél idősebb betegek esetében kezdő adagként mindig a legalacsonyabb hatékony adagot, napi egyszeri 5 mg vortioxetint kell alkalmazni. Óvatosság javasolt, ha 65 évesnél idősebb betegeket vortioxetin napi egyszeri 10 mg-ot meghaladó adagjával kezelnek, mivel az erre vonatkozó adatok korlátozottak (lásd 4.4 pont).

Citokróm P450 inhibitorok

A beteg terápiás válaszától függően alacsonyabb vortioxetin-adag alkalmazása mérlegelhető, amennyiben a beteg a vortioxetin-kezelés mellett egy erős CYP2D6 inhibitort (pl. bupropion, kinidin, fluoxetin, paroxetin) kap (lásd 4.5 pont).

Citokróm P450 induktorok

A beteg terápiás válaszától függően a vortioxetin adagjának módosítása mérlegelhető, ha a beteg a vortioxetin-kezelés mellett erős P450 induktort (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin) kap (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

Mivel a hatásosságot nem igazolták, ezért a vortioxetin nem alkalmazható major depresszióban (MDD) szenvedő (18 éves kor alatti) gyermekek és serdülők esetén (lásd 5.1 pont). A vortioxetin gyermekeknél és serdülőknél való alkalmazásának biztonságosságáról szóló információkat lásd a 4.4, 4.8 és 5.1 pontban.

Vese- vagy májkárosodás

A vese- vagy májfunkciók alapján az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Banavin szájon át alkalmazandó.

A filmtablettákat étkezéskor, illetve étkezéstől függetlenül is be lehet venni.

Azon betegek számára, akik nem képesek a tablettát egészben lenyelni, más, vortioxetint tartalmazó, alkalmasabb gyógyszerformájú gyógyszerek is kaphatók.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Nem szelektív monoamino-oxidáz gátlókkal (monoamine oxidase inhibitors, MAOI) vagy szelektív MAO-A gátlókkal való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Gyermekek és serdülők

Mivel a hatásosságot nem igazolták, ezért a vortioxetin nem alkalmazható MDD-ben szenvedő, 7–17 éves gyermekek és serdülők esetén (lásd 5.1 pont). Általánosságban véve a vortioxetin mellékhatásprofilja gyermekek és serdülők esetén hasonló volt a felnőttekéhez, eltekintve attól, hogy a felnőttekhez képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő hasi fájdalommal kapcsolatos események és – kifejezetten serdülőknél – öngyilkossági gondolatok (lásd 4.8 és 5.1 pont). Antidepresszívumokkal folytatott klinikai vizsgálatokban gyermekek és serdülők esetében gyakrabban figyeltek meg szuicid viselkedést (öngyilkossági kísérletet és szuicid gondolatokat), illetve ellenséges magatartást (főként agressziót, ellenkezést és dühreakciót), mint a placebocsoportban.

Öngyilkosság /öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása

Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat.

Azok a betegek, akiknek anamnézisében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszívumokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegeknél az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszívumot szedőknél fokozottabb, mint a placebót szedőknél.

A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai állapot romlása, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz.

Görcsrohamok

Az antidepresszívumok szedésekor fennáll a görcsrohamok jelentkezésének kockázata. Ezért a vortioxetin-kezelés megkezdésekor óvatosan kell eljárni, amennyiben a beteg kórtörténetében görcsrohamok fordultak elő, illetve ha a beteg instabil epilepsziában szenved (lásd 4.5 pont). A kezelést meg kell szakítani, ha a betegnél görcsrohamok lépnek fel, vagy a görcsrohamok gyakoribbá válnak.

Szerotonin-szindróma (SS) és neuroleptikus malignus szindróma (NMS)

A vortioxetin alkalmazásakor szerotonin-szindróma (Serotonin Syndrome, SS) vagy neuroleptikus malignus szindróma (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) (két potenciálisan életveszélyes állapot) alakulhat ki. Az SS és az NMS kockázata szerotonerg hatóanyagok (így az opioidok és a triptánok), a szerotonin lebomlását gátló gyógyszerek (így a MAO-gátlók), antipszichotikumok és más dopamin-antagonisták egyidejű alkalmazása esetén megnő. A betegeknél figyelni kell az SS vagy az NMS okozta jelek és tünetek jelentkezését (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A szerotonin-szindróma tünetei közé tartoznak a pszichés állapot változásai (pl. agitáció, hallucinációk, kóma), a vegetatív idegrendszeri instabilitás (pl. tachycardia, labilis vérnyomás, hyperthermia), a neuromuszkuláris eltérések (pl. hyperreflexia, koordinációs zavar) és/vagy az emésztőrendszeri tünetek (pl. hányinger, hányás, hasmenés). Ilyen tünetek jelentkezése esetén a vortioxetin-kezelést azonnal abba kell hagyni, és meg kell kezdeni a tüneti kezelést.

Mánia/hipománia

A vortioxetin fokozott óvatossággal alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében mánia/hipománia fordult elő, és minden, mániás fázisba kerülő betegnél abba kell hagyni a kezelést.

Agresszió/agitáció

Az antidepresszívumokkal, így például vortioxetinnel kezelt betegek agressziót, dühöt, agitációt és ingerlékenységet is tapasztalhatnak. Szorosan monitorozni kell a betegek állapotát és betegségstátuszát. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha agresszív/nyugtalan viselkedés kialakulását vagy súlyosbodását észlelik.

Haemorrhagia

A szerotonerg hatású antidepresszívumok – többek között a vortioxetin – alkalmazásával összefüggésben ritkán vérzési zavarokat, például ecchymosist, purpurát és egyéb vérzéses eseményeket, például emésztőrendszeri vagy nőgyógyászati vérzést jelentettek. Az SSRI-k/SNRI-k fokozhatják a post partum vérzés kockázatát, és ez a kockázat potenciálisan a vortioxetinre is vonatkozik (lásd: 4.6 pont). Fokozott óvatosság javasolt a véralvadásgátlókat és/vagy a thrombocyta funkciót ismerten befolyásoló gyógyszereket (pl. atípusos antipszichotikumok és fenotiazinok, a triciklusos antidepresszívumok többsége, nem-szteroid gyulladásgátlók [non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID-ok] és acetilszalicilsav [acetylsalicylic acid, ASA]) szedő betegek (lásd 4.5 pont), illetve olyan betegek esetében, akiknek kórtörténetében vérzési rendellenességek szerepelnek.

Hyponatraemia

A szerotonerg hatású (SSRI, SNRI) antidepresszívumok alkalmazása mellett ritkán – feltehetően a nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH) következtében kialakult – hyponatraemiáról számoltak be. Fokozott óvatossággal kell eljárni a veszélyeztetett – így például az idős korú, a májcirrhosisban szenvedő, illetve az egyidejűleg ismerten hyponatraemiát okozó gyógyszerrel kezelt – betegek esetében.

A hyponatraemia tüneteit mutató betegeknél fontolóra kell venni a vortioxetin leállítását, és meg kell kezdeni a megfelelő orvosi kezelést.

Glaucoma

Antidepresszívumok, így például a vortioxetin alkalmazásával kapcsolatban beszámoltak mydriasisról. Ez a pupillatágító hatás beszűkítheti a szem csarnokzugát, aminek hatására megnő a szembelnyomás, és zártzugú glaucoma alakul ki. Fokozott óvatosság javasolt, ha olyan betegnek írják fel a vortioxetint, akinek magas a szembelnyomása, vagy akinél fennáll az akut zártzugú glaucoma kockázata.

Idősek

A major depressziós epizódban szenvedő idős betegek vortioxetin kezelésével kapcsolatban rendelkezésre álló adatok korlátozottak. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor 65 évesnél idősebb betegeket napi egyszer 10 mg-ot meghaladó adagban vortioxetinnel kezelnek (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont).

Vese- vagy májkárosodás

Mivel a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek veszélyeztetettek, és ezekben a csoportokban a vortioxetin alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre álló adatok korlátozottak, ezért ezen betegek kezelése során elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A Banavin nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vortioxetin nagyrészt a májban metabolizálódik, elsősorban oxidáció révén, melyet a CYP2D6, illetve kisebb mértékben a CYP3A4/5 és CYP2C19 katalizál (lásd 5.2 pont).

Más gyógyszerek potenciális hatása a vortioxetinre

Irreverzibilis, nem szelektív MAO-gátlók

A szerotonin-szindróma kockázata miatt a vortioxetin irreverzibilis, nem szelektív MAO-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt. A vortioxetin alkalmazását az irreverzibilis, nem szelektív MAO-gátló kezelés abbahagyása után legalább 14 napig nem szabad megkezdeni. A vortioxetin alkalmazását legalább 14 nappal az irreverzibilis, nem szelektív MAO-gátló kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).

Reverzibilis, szelektív MAO-A gátló (moklobemid)

A vortioxetin reverzibilis és szelektív MAO-A gátlóval (például moklobemiddel) történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Amennyiben az együttes alkalmazás mégis szükségesnek bizonyul, a hozzáadott gyógyszert a lehető legkisebb dózisban, és a szerotonin kialakulása tekintetében történő szoros klinikai monitorozás mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Reverzibilis, nem szelektív MAO-gátló (linezolid)

A vortioxetin gyenge, reverzibilis és nem szelektív MAO-gátlóval (például linezolid nevű antibiotikummal) történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Amennyiben az együttes alkalmazás mégis szükségesnek bizonyul, a hozzáadott gyógyszert a lehető legkisebb dózisban, és a szerotonin-szindróma kialakulása tekintetében történő szoros klinikai monitorozás mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Irreverzibilis, szelektív MAO-B gátló (szelegilin, razagilin)

Noha a szelektív MAO-B gátlók esetében várhatóan alacsonyabb a szerotonin-szindróma kialakulásának kockázata, mint a MAO-A gátlók esetében, a vortioxetin az irreverzibilis MAO-B gátlókkal, mint például szelegilinnel vagy razagilinnel csak óvatosan adható együtt.

Együttes alkalmazás esetén a szerotonin-szindróma kialakulása tekintetében történő szoros klinikai monitorozás szükséges (lásd 4.4 pont).

Szerotonerg gyógyszerek

A szerotonerg hatású gyógyszerek pl. opioidok (így a tramadol) és triptánok (így a szumatriptán) egyidejű alkalmazása szerotonin-szindróma kialakulásához vezethet (lásd 4.4 pont).

Közönséges orbáncfű

A szerotonerg hatású antidepresszívumok és a közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazása a mellékhatások, így a szerotonin-szindróma nagyobb előfordulási gyakoriságát eredményezheti (lásd 4.4 pont).

A görcsküszöböt csökkentő gyógyszerek

A szerotonerg hatású antidepresszívumok csökkenthetik a görcsküszöböt. Fokozott óvatosság javasolt olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek csökkenthetik a görcsküszöböt [például: antidepresszívumok (triciklusos antidepresszívumok, SSRI-k, SNRI-k), neuroleptikumok (fenotiazinok, tioxantének és butirofenonok), meflokin, bupropion, tramadol] (lásd 4.4 pont).

ECT (elektrokonvulzív terápia)

A vortioxetin és ECT egyidejű alkalmazásával nincs klinikai tapasztalat, ezért fokozott óvatosság javasolt.

CYP2D6 inhibitorok

Napi 10 mg vortioxetin és napi kétszer 150 mg bupropion (erős CYP2D6 inhibitor) 14 napon át történő egyidejű alkalmazása egészséges önkénteseknél a vortioxetin-expozíciót jelző görbe alatti terület (AUC) értékét 2,3-szeresére növelte. Egyidejű alkalmazás esetén a mellékhatások gyakorisága nagyobb mértékben nőtt akkor, amikor a bupropiont adták a meglévő vortioxetin-kezeléshez, mint akkor, amikor a vortioxetint adták a meglévő bupropion-kezeléshez. Az adott beteg terápiás válaszától függően alacsonyabb vortioxetin-adag alkalmazása mérlegelhető, amennyiben a vortioxetin-kezeléshez erős CYP2D6 inhibitort (pl. bupropion, kinidin, fluoxetin, paroxetin) adnak (lásd 4.2 pont).

CYP3A4 inhibitorok, valamint CYP2C9 és CYP2C19 inhibitorok

Az AUC-érték 1,3-szeres, illetve 1,5-szeres növekedését figyelték meg, amikor egészséges önkénteseknél a 6 napos, napi 400 mg ketokonazol-kezelést (CYP3A4/5 és P-glikoprotein inhibitor), illetve a 6 napos, napi 200 mg flukonazol-kezelést (CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4/5 inhibitor) követően a kezelést vortioxetinnel egészítették ki. Az adag módosítása nem szükséges.

Nem figyeltek meg az ismételten alkalmazott vortioxetin farmakokinetikájára gyakorolt gátló hatást egyszeri 40 mg omeprazol (CYP2C19 inhibitor) egészséges önkénteseknél történő alkalmazásakor.

Kölcsönhatások gyenge CYP2D6 metabolizálóknál

A gyenge CYP2D6 metabolizáló betegeknél (lásd 5.2 pont) nem végeztek kimondottan az erős CYP3A4 inhibitorok (mint pl. itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, konivaptán és a HIV proteáz inhibitorok jelentős része) és a CYP2C9 inhibitorok (mint pl. flukonazol és amiodaron) egyidejű alkalmazására irányuló vizsgálatokat, de ezeknél a betegeknél az együttadás várhatóan kifejezettebb vortioxetin-expozíciót eredményez, mint a fent leírt mérsékelt hatás. Az adott beteg terápiás válaszától függően alacsonyabb vortioxetin-adag alkalmazása mérlegelhető, amennyiben a gyenge CYP2D6 metabolizálóknak a vortioxetin-kezelés mellett erős CYP3A4- vagy CYP2C2-inhibitort adnak.

Citokróm P450 induktorok

A 10 napos, napi 600 mg rifampicin-kezelést (a CYP izoenzimek erős induktora) követően 20 mg vortioxetin egyszeri együttadása egészséges önkénteseknél a vortioxetin AUC-értékének 72%-os csökkenését eredményezte. A beteg kezelésre adott válaszától függően az adag módosítása mérlegelhető, amennyiben a beteg a vortioxetin-kezelés mellett erős P450 induktort (pl. rifampicint, karbamazepint, fenitoint) kap (lásd 4.2 pont).

Alkohol

Az egyszeri orális etanol-adag (0,6 g/ttkg) egészséges önkéntesek esetében nem befolyásolta sem az egyszeri 20 mg, illetve 40 mg adagban alkalmazott vortioxetin, sem az etanol farmakokinetikáját, és a placebóhoz viszonyítva nem okozott jelentős mértékű kognitív funkció romlást sem. Ennek ellenére az antidepresszív kezelés ideje alatt nem javasolt az alkoholfogyasztás.

Acetilszalicilsav

Napi 150 mg acetilszalicilsav többszöri adagolása egészséges önkénteseknél nem befolyásolta az ismételten alkalmazott vortioxetin farmakokinetikáját.

A vortioxetin potenciális hatása más gyógyszerekre

Véralvadásgátlók és thrombocyta aggregáció-gátlók

A placebóhoz képest nem figyeltek meg jelentős eltérést a nemzetközi normalizált arány (international normalised ratio, INR), a prothrombin vagy a plazma R-/S- warfarin-értékeiben azoknál a warfarinra beállított egészséges önkénteseknél, akiknél emellett ismételten vortioxetint is alkalmaztak. A placebóhoz képest nem figyeltek meg jelentős thrombocyta aggregáció gátló, illetve az acetilszalicilsav vagy szalicilsav farmakokinetikájára gyakorolt hatást azoknál a korábban már napi 150 mg acetilszalicilsavval kezelt egészséges önkénteseknél, akiknél ezzel egyidejűleg ismételten vortioxetint is alkalmaztak. Az orális antikoagulánsokkal, thrombocyta aggregáció-gátlókkal vagy fájdalomcsillapítókkal (például: acetilszalicilsav [ASA] vagy NSAID-ok) együtt alkalmazva azonban a vortioxetin esetében is fokozott óvatossággal kell eljárni, mert ilyenkor fennáll a farmakodinámiás kölcsönhatásból eredő vérzés kockázata (lásd 4.4 pont).

Citokróm P450 szubsztrátok

In vitro a vortioxetin nem gátolta vagy indukálta a P450 izoenzimeket (lásd 5.2 pont).

Egészséges önkénteseknél a vortioxetin ismételt alkalmazását követően nem figyeltek meg a citokróm P450 CYP2C19 (omeprazol, diazepám), CYP3A4/5 (etinilösztradiol, midazolám), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S-warfarin), CYP1A2 (koffein) vagy a CYP2D6 (dextrometorfán) izoenzimre gyakorolt gátló hatást.

Nem figyeltek meg farmakodinámiás kölcsönhatásokat. A vortioxetin és egyszeri 10 mg diazepám egyidejű adását követően nem jelentkezett a placebóhoz viszonyítva jelentős mértékű kognitív funkció károsodás. A vortioxetin és kombinált orális fogamzásgátló (etinilösztradiol 30 mikrogramm/levonorgesztrel 150 mikrogramm) egyidejű adását követően a szexuálszteroidok szintjében nem észleltek a placebóhoz viszonyítva jelentős mértékű változást.

Lítium, triptofán

Nem figyeltek meg klinikailag releváns hatást azoknál az egészséges önkénteseknél, akik a dinamikus egyensúlyi állapotú lítium-expozíció mellett egyidejűleg ismételten vortioxetint is kaptak. Mivel azonban a szerotonerg antidepresszívumok és a lítium vagy triptofán együttadásakor hatásfokozódásáról számoltak be, ezért a vortioxetin ezekkel a gyógyszerekkel egyidejűleg fokozott óvatossággal alkalmazandó.

Vizelet-drogtesztek eredményének megzavarása

Beszámoltak arról, hogy vortioxetint szedő betegeknél a vizeletből végzett enzim-immunvizsgálatok álpozitív eredményt adtak metadonra. Óvatosan kell eljárni a vizeletből végzett drogtesztek pozitív eredményeinek értelmezésekor, és fontolóra kell venni egy másik analitikai technikával (pl. kromatográfiás módszerrel) történő igazolást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A vortioxetin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak ki (lásd 5.3 pont).

A következő tünetek léphetnek fel az újszülöttnél azt követően, hogy az anya a terhesség késői fázisaiban szerotonerg gyógyszert szedett: respiratoricus distress, cyanosis, apnoe, görcsrohamok, instabil testhőmérséklet, szoptatási nehézség, hányás, hypoglykaemia, hypertonia, hypotonia, hyperreflexia, tremor, nyugtalanság, ingerlékenység, letargia, folyamatos sírás, somnolentia és alvászavar. E tüneteket a kezelés abbahagyása vagy a túlzott szerotonerg-aktivitás is eredményezheti. Az esetek többségében ezek a szövődmények közvetlenül vagy nem sokkal a szülés után (24 órán belül) jelentkeztek.

Epidemiológiai adatok azt mutatják, hogy az SSRI-k terhességben, különösen a késői terhességben történő alkalmazása növelheti az újszülöttkori persistáló pulmonalis hypertensio (PPHN) kialakulásának kockázatát. Noha a PPHN és a vortioxetin-kezelés közötti összefüggést nem vizsgálták, ez a potenciális kockázat az érintett hatásmechanizmust (a szerotonin-koncentráció emelkedését) figyelembe véve nem zárható ki.

A Banavin-t csak akkor lehet terhes nőknél alkalmazni, ha a várható előny meghaladja a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot.

A megfigyeléses adatok alátámasztották a post partum vérzés fokozott (2-szeresnél kisebb) kockázatát a szülést megelőző hónapban történő SSRI- vagy SNRI-expozíciót követően. Bár egyetlen vizsgálatban sem elemezték a vortioxetin-kezelés és a post partum vérzés összefüggéseit, a hatásmechanizmust figyelembe véve fennáll a potenciális kockázat (lásd: 4.4 pont).

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert adatok a vortioxetin, illetve metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe. A vortioxetin várhatóan a humán anyatejbe is kiválasztódik (lásd 5.3 pont).

A szoptatott csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A Banavin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Banavin-kezelést/tartózkodnak a Banavin-kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Hím és nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatokban a vortioxetin nem gyakorolt hatást a termékenységre, a spermiumok minőségére, illetve a párzási teljesítményre (lásd 5.3 pont).

Embereknél néhány esetben az antidepresszívumok egyik rokon farmakológiai osztályába (SSRI-k) tartozó gyógyszereknél az ondó minőségére kifejtett reverzibilis hatásokról számoltak be. A humán termékenységet befolyásoló hatást eddig nem figyeltek meg.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Banavin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel azonban mellékhatásokról, például szédülésről számoltak be, gépjárművezetésnél vagy veszélyes gépek kezelésekor fokozott óvatosság javasolt, különösen a vortioxetin-kezelés megkezdésekor, illetve az adag módosítása esetén.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatás a hányinger volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriáknak megfelelően kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A felsorolás a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó információkon alapul.

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert*	Anafilaxiás reakció
Endokrin betegségek és tünetek	Nem ismert*	Hyperprolactinaemia, esetenként galactorrhoeával
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem ismert*	Hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Kóros álmok
Nem gyakori	Hallucinációk
Nem ismert*	Insomnia
Nem ismert*	Agitáció, agresszió (lásd 4.4 pont)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Szédülés
Nem gyakori	Tremor
Nem ismert*	Szerotonin-szindróma, Fejfájás, Akathisia, Bruxismus, Trismus, Nyugtalanláb-szindróma
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori	Homályos látás
Ritka	Mydriasis (ami akut zártzugú glaucomához vezethet – lásd 4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek	Nem gyakori	Kipirulás
Nem ismert*	Vérzés (ide tartozik a zúzódás, véraláfutás, orrvérzés, gasztrointesztinális, illetve hüvelyi vérzés)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányinger
Gyakori	Hasmenés, Székrekedés, Hányás, Dyspepsia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Pruritus, beleértve a generalizált pruritust is, Hyperhidrosis
Nem gyakori	Éjszakai izzadás
Nem ismert*	Angiooedema, Urticaria, Bőrkiütés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nem ismert*	A kezelés abbahagyásával összefüggő szindróma

*Forgalomba hozatal utáni esetek alapján

Egyes kiemelt mellékhatások leírása

Hányinger

A hányinger általában enyhe vagy közepesen súlyos volt, és a kezelés első két hetében jelentkezett. A reakciók rendszerint átmenetiek voltak, és általában nem vezettek a terápia megszakításához. Az emésztőrendszeri mellékhatások, mint például a hányinger, gyakrabban fordultak elő a nőknél, mint a férfiaknál.

Idősek

A vizsgálatokban a napi egyszer 10 mg-os vagy nagyobb vortioxetin-adag alkalmazásakor a kiesési arány a 65 éves vagy idősebb betegeknél magasabb volt.

Napi egyszer 20 mg vortioxetin alkalmazásakor a hányinger és székrekedés gyakrabban fordult elő a 65 éves vagy idősebb betegeknél (42%, illetve 15%), mint a 65 évesnél fiatalabbaknál (27%, illetve 4%) (lásd 4.4 pont).

Szexuális diszfunkció

A klinikai vizsgálatokban a szexuális diszfunkció mértékét az Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) alkalmazásával mérték fel. Az 5-től 15 mg-ig terjedő dózistartományban a vortioxetin nem különbözött a placebótól. A vortioxetin 20 mg-os adagját alkalmazva azonban a kezelés során megnőtt a szexuális diszfunkció (sexual dysfunction, TESD) gyakorisága (lásd 5.1 pont). A forgalomba hozatalt követően szexuális diszfunkció eseteiről számoltak be a vortioxetin 20 mg alatti adagjai mellett is.

A gyógyszerosztályra jellemző mellékhatások

Az antidepresszívumok rokon farmakológiai osztályaiba sorolt gyógyszerekkel (SSRI-k vagy TCA-k) kezelt, javarészt 50 éves vagy idősebb betegekkel folytatott epidemiológiai vizsgálatokban a csonttörések kockázatának növekedését tapasztalták. A kockázathoz vezető mechanizmus nem ismert, és az sem, hogy ez a kockázat a vortioxetin esetében is fennáll-e.

Gyermekek és serdülők

Két kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek, az egyikben összesen 304, major depresszióban (MDD) szenvedő, 7‑11 éves korú gyermeket, a másikban 308, major depresszióban (MDD) szenvedő 12–17 éves korú gyermeket és serdülőt kezeltek vortioxetinnel. Általánosságban véve a vortioxetin mellékhatásprofilja gyermekek és serdülők esetén hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekéhez, eltekintve attól, hogy a felnőttekhez képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő hasi fájdalommal kapcsolatos események és – kifejezetten serdülőknél – öngyilkossági gondolatok (lásd 5.1 pont).

Két hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatot végeztek 5 és 20 mg/nap közötti vortioxetin-adagokkal, 6 hónapos (N=662), illetve 18 hónapos (N=94) kezelési időtartammal.

A vortioxetin biztonságossági és tolerálhatósági profilja gyermekeknél és serdülőknél a hosszú távú alkalmazás után összességében hasonló volt a rövid távú alkalmazás után megfigyeltekhez.

A vortioxetin-kezelés abbahagyásakor jelentkező tünetek

A klinikai vizsgálatokban a vortioxetin-kezelés hirtelen abbahagyását követően szisztematikusan értékelték a kezelés abbahagyásával összefüggő tüneteket. A vortioxetinnel történő kezelést követően nem volt klinikailag releváns különbség a placebóhoz képest az abbahagyással összefüggő tünetek incidenciája vagy jellege tekintetében (lásd 5.1 pont). A forgalomba hozatalt követő időszakban olyan esetekről számoltak be, amelyek a kezelés abbahagyásával összefüggő tünetekkel jártak, ilyen volt többek között a szédülés, fejfájás, érzékelési zavarok (beleértve a paraesthesiát, áramütésszerű érzést), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot), hányinger és/vagy hányás, szorongás, ingerlékenység, izgatottság, fáradtság és tremor. Ezek a tünetek a vortioxetin-kezelés abbahagyását követő első héten belül jelentkezhetnek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban a 40‑75 mg-os dózistartományban a vortioxetin bevétele a következő mellékhatások felerősödését okozta: hányinger, felálláskor jelentkező szédülés, hasmenés, hasi diszkomfortérzés, generalizált pruritus, somnolentia és kipirulás.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok elsősorban a 80 mg-ig terjedő vortioxetin túladagolásra vonatkoznak. Az esetek többségében tünetmentességről, illetve enyhe tünetekről számoltak be. A leggyakrabban jelentett tünet a hányinger és a hányás volt.

A 80 mg-ot meghaladó vortioxetin túladagolással kapcsolatban korlátozottak a tapasztalatok. A terápiás dózistartomány többszörösét meghaladó dózisok alkalmazását követően görcsrohamok és szerotonin-szindróma előfordulásáról számoltak be.

Túladagolás esetén a klinikai tünetek kezelése és a beteg állapotának megfelelő monitorozása szükséges. További orvosi felügyelet szakellátást biztosító intézményben javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok; Egyéb antidepresszívumok. ATC kód: N06AX26

Hatásmechanizmus

A vortioxetin hatásmechanizmusa vélhetően egyrészről arra vezethető vissza, hogy közvetlenül modulálja a szerotonerg receptoraktivitást, másrészről pedig gátolja a szerotonin (5-HT) transzportert is. Nem klinikai adatok alapján a vortioxetin 5-HT₃, 5-HT₇ és 5-HT_1D receptor antagonista, 5-HT_1B receptor parciális agonista, 5-HT_1A receptor agonista és 5-HT transzporter inhibitor, ennélfogva több rendszerben, így túlnyomóan a szerotonin-rendszerben, de valószínűleg a noradrenalin-, dopamin-, hisztamin-, acetilkolin-, GABA- és glutamát-rendszerben is modulálja a neurotranszmissziót. Ez a multimodális aktivitás felelős a vortioxetin állatkísérletekben megfigyelt antidepresszív és szorongásoldásszerű, valamint a kognitív funkciókat, a tanulást és a memóriát javító hatásáért.

Egyelőre azonban még nem ismert, hogy az egyes célhelyek pontosan milyen szerepet töltenek be az észlelt farmakodinámiás profil összességében, és az állatkísérletes eredmények csak óvatosan extrapolálhatók közvetlenül az emberekre.

Két humán pozitronemissziós tomográfiás (positron emission tomography, PET) vizsgálatot végeztek 5-HT transzporter ligandumok (¹¹C-MADAM vagy ¹¹C-DASB) segítségével az agyban található 5-HT transzporterek különböző dózisszintek melletti lefedettségének meghatározására. Az 5-HT transzporter lefedettség a raphe nucleusokban napi 5 mg adag mellett 50% körüli, napi 10 mg adag mellett 65% körüli, napi 20 mg adag mellett pedig 80% fölötti értékre nőtt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A vortioxetin hatásosságát és biztonságosságát egy, több mint 6700 beteg bevonásával végzett klinikai programban vizsgálták, amelyből összesen 3700 beteget kezeltek vortioxetinnel a major depresszió (major depressive disorder, MDD) rövid távú (≤12 hetes) vizsgálataiban. Tizenkét kettős vak, placebokontrollos, 6/8 hetes, fix dózisú vizsgálatot végeztek a vortioxetin MDD kezelésében mutatott rövid távú hatásosságának értékelésére felnőtteknél (az idős betegeket is beleértve). A 12 vizsgálat közül 9 esetében a vortioxetin legalább egy vizsgált dózisa hatásosnak bizonyult a Montgomery és Åsberg depresszió értékelő skála (Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale, MADRS) vagy a 24 tételes Hamilton depresszió értékelő skála (Hamilton Depression Rating Scale 24-item, HAM-D₂₄) összpontszámában a placebóhoz képest elért 2 pontnyi különbség alapján. Ezt az eredményt támasztotta alá, hogy a kezelésre reagáló és nem reagáló betegek aránya, valamint a Klinikai összbenyomás – általános javulását jelző pontszám (Clinical Global Impression – Global Improvement, CGI-I) alapján a hatás klinikailag is relevánsnak bizonyult. A vortioxetin hatásossága az adag emelésével nőtt.

Az egyes vizsgálatokban elért hatást alátámasztotta a felnőtt populációban végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatok kiindulási MADRS összpontszámához képest a 6./8.hétre elért átlagos változások metaanalízise (MMRM). A metanalízisben az önálló vizsgálatokban a placebóhoz viszonyítva elért átlagos különbség összességében statisztikailag szignifikáns volt: a napi 5, 10, illetve 20 mg-os adagnál -2,3 pont (p = 0,007), -3,6 pont (p <0,001), és -4,6 pont (p <0,001); a metaanalízisben a napi 15 mg-os adag a placebóhoz viszonyítva -2,6 pontos különbséget eredményezett, ami azonban statisztikailag nem különült el a placebótól. A vortioxetin hatásosságát az összesített reszponder analízis is alátámasztotta, melyben a reszponderek aránya a vortioxetin-kezelés mellett 46–49%, míg a placebocsoportban 34% volt (p <0,01; NRI analízis).

Ezen felül a vortioxetin a napi 5‑20 mg dózistartományban hatékonynak bizonyult egy sor különféle depresszív tünet kezelésében (amit a MADRS skála minden tételének javulása jelzett).

A 10 vagy 20 mg adagú vortioxetin hatásosságát igazolta továbbá a napi 25 vagy 50 mg dózisú agomelatinnal szemben egy 12 hetes, kettős vak, flexibilis dózisú, MDD-ben szenvedő betegek részvételével végzett összehasonlító vizsgálat. A MADRS összpontszám javulása alapján a vortioxetin statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult az agomelatinnál, és ennek klinikai relevanciáját igazolta a reszponderek és a remissziót mutatók aránya, valamint a CGI-I javulása.

A hatás fenntartása

A hosszú távú antidepresszív hatásosságot egy relapszus-prevenciós vizsgálatban igazolták. A kezdeti 12 hetes nyílt elrendezésű vortioxetin-kezelési időszakban remissziót elérő betegeket napi 5 mg vagy 10 mg vortioxetin, illetve placebokezelésre randomizálták, és a kettős vak szakaszban legalább 24 héten át (24‑64 hétig) követték őket, figyelve a relapszus előfordulását. A vortioxetin az elsődleges végpont, az MDD relapszusig eltelt idő tekintetében felülmúlta a placebót (p = 0,004). A relatív hazárd 2,0 volt, vagyis a placebocsoportban kétszer nagyobb volt a relapszus kockázata, mint a vortioxetin-csoportban.

Idősek

A depressziós idős betegek (≥65 éves, n = 452, ebből 156 vortioxetinnel kezelt) részvételével végzett 8 hetes, kettős vak, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálatban a napi 5 mg vortioxetin a MADRS- és a HAM-D₂₄-összpontszámok javulása alapján felülmúlta a placebót. A 8. hétre a vortioxetin a placebóéhoz képest 4,7 pontos különbséget eredményezett a MADRS összpontszámban (MMRM analízis).

Súlyos depresszióban vagy depresszióban és nagyfokú szorongásban szenvedő betegek

Súlyos depresszióban (kiindulási MADRS-összpontszám ≥30) vagy nagyfokú szorongással társuló depresszióban (kiindulási HAM-A-összpontszám ≥20) szenvedő felnőtt betegekkel végzett rövid távú vizsgálatokban a vortioxetin szintén hatásosnak bizonyult; (a MADRS összpontszámban a 6. / 8. hétre a placebóval szemben elért átlagos különbség összességében 2,8‑7,3 / illetve 3,6‑7,3 pont között volt (MMRM analízis)). Ebben a betegcsoportban a vortioxetin az idősek bevonásával végzett vizsgálatban is hatásosnak bizonyult.

A hosszútávú relapszus-prevenciós vizsgálatok az antidepresszív hatásosság fennmaradását is bizonyították ebben a betegcsoportban.

A vortioxetin hatásai a szám-szimbólum behelyettesítési teszt (Digit Symbol Substitution Test, DSST) valamint a san diegoi Kalifornia Egyetem teljesítményalapú készségek felmérése (University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment, UPSA) alapján megítélt objektív, illetve a megélt deficitek kérdőíve (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) valamint a kognitív és fizikális funkciók kérdőíve (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) alapján értékelt szubjektív mérések eredményeire

A vortioxetin (napi 5‑20 mg) hatásosságát a major depresszióban szenvedő betegeknél 2, felnőtt és 1, idős betegekkel végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták.

A vortioxetinnek a DSST alapján statisztikailag szignifikáns hatása volt a placebóhoz képest, ami a felnőttekkel végzett két vizsgálatban Δ = 1,75-tól (p = 0,019) 4,26-ig (p < 0,0001) terjedt, az idősekkel végzett vizsgálatban pedig a Δ = 2,79 (p = 0,023) volt. A vortioxetin 0,35 standardizált hatásnagysággal különült el a placebótól (p < 0,05) abban a metaanalízisben is, ami a 3 vizsgálatban a DSST skálán a helyes szimbólumok számának kiindulási értékhez képest elért átlagos változását elemezte (ANCOVA, LOCF). Ugyanezeknek a vizsgálatoknak a metaanalízisében a MADRS-ban bekövetkező változásra történő korrekció után az összpontszám azt mutatta, hogy a vortioxetin 0,24 standardizált hatásnagysággal különült el a placebótól (p < 0,05).

A vortioxetin funkcionális teljesítőképességre kifejtett hatását egy vizsgálatban az UPSA felmérés alapján értékelték. A vortioxetin 8 pontos eredménnyel, statisztikailag különbözött a placebóval elért 5,1 ponttól (p = 0,0003).

Egy vizsgálatban a vortioxetin a PDQ alapján mért szubjektív értékelésben is felülmúlta a placebót. A mért eredmény a vortioxetinnél -14,6, a placebónál pedig -10,5 volt (p = 0,002). A CPFQ alapján mért szubjektív értékelésben viszont a vortioxetin nem különült el a placebótól, itt a mért érték a vortioxetin esetén -8,1, a placebo esetében -6,9 volt (p = 0,086).

Tolerálhatóság és biztonságosság

A vortioxetin biztonságosságát és tolerálhatóságát a napi 5‑20 mg dózistartományban rövid és hosszú távú vizsgálatok során igazolták. A nemkívánatos hatásokkal, mellékhatásokkal kapcsolatban lásd a 4.8 pontot.

A vortioxetin a placebóhoz képest nem növelte az insomnia, illetve a somnolentia gyakoriságát.

Rövid és hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a vortioxetin-kezelés hirtelen leállítását követően szisztematikusan értékelték a kezelés abbahagyásával összefüggő lehetséges tüneteket. A kezelés abbahagyásával összefüggő tünetek gyakoriságát, illetve természetét tekintve a rövid (6‑12 hetes) és a hosszú távú (24‑64 hetes) vortioxetin-kezelés esetén sem volt klinikailag releváns eltérés a placebóhoz képest.

A vortioxetin rövid és hosszú távú klinikai vizsgálataiban a betegek által jelzett szexuális mellékhatások gyakorisága alacsony, és a placebóéhoz hasonló volt. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a szexuális funkciózavar tüneteit az Arizona szexuális tapasztalati skála (Arizona Sexual Experience Scale, ASEX) segítségével követték, a vortioxetin napi 5‑15 mg-os dózistartományában sem a kezeléssel összefüggő szexuális funkciózavar (treatment-emergent sexual dysfunction, TESD) gyakorisága, sem pedig az ASEX-összpontszám nem mutatott jelentős különbséget a placebóhoz képest. A napi 20 mg-os adagnál a placebóhoz viszonyítva a TESD növekedését figyelték meg (az incidencia különbsége 14,2%, 95% CI [1,4, 27,0]).

A vortioxetin szexuális funkciókra gyakorolt hatását egy 8 hetes, kettős vak, flexibilis dózisú eszcitaloprámmal szemben végzett összehasonlító vizsgálatban (n = 424) tovább vizsgálták olyan betegeknél, akik legalább 6 héten keresztül SSRI- (citaloprám, paroxetin vagy szertralin) kezelésben részesültek, enyhe depressziós tüneteket mutattak (kiindulási CGI-S ≤3), és a korábbi SSRI-kezelésük szexuális diszfunkcióhoz vezetett. A 8. héten a CSFQ-14 összpontszámban elért változás alapján mérve, a napi 10‑20 mg vortioxetin statisztikailag szignifikánsan kevesebb kezelésből eredő szexuális diszfunkcióval járt, mint a napi 10‑20 mg eszcitaloprám (2,2 pont, p = 0,013). A válaszadók aránya a 8. héten nem különbözött szignifikáns mértékben a vortioxetin- (162 (74,7%)), illetve az eszcitaloprám- (137 (66,2%)) csoportban (esélyhányados (OR): 1,5 p = 0,057). Az antidepresszív hatás mindkét csoportban fennmaradt.

A rövid és hosszú távú klinikai vizsgálatokban a vortioxetinnek a placebóhoz viszonyítva nem volt hatása a testtömegre, szívfrekvenciára és vérnyomásra.

A klinikai vizsgálatokban nem tapasztaltak klinikailag jelentős máj- vagy vesefunkció-változást.

MDD-ben szenvedő betegeknél a vortioxetin nem váltott ki klinikailag jelentős EKG-paraméter változást, így nem befolyásolta a QT-, QTc-, PR- és QRS- intervallumot sem. Egy egészséges önkéntesekkel végzett átfogó QTc vizsgálatban a maximum napi 40 mg-ig terjedő adagolás esetén nem figyeltek meg a QTc-intervallum megnyúlására utaló jeleket.

Gyermekek és serdülők

Két rövid távú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, fix dózisú (10 mg/nap és 20 mg/nap vortioxetin), aktív kontrollal (fluoxetin) végzett hatásossági és biztonságossági vizsgálatot végeztek; az egyiket 7‑11 éves, MDD-ben szenvedő gyermekeknél, a másikat 12‑17 éves, MDD-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. A vizsgálatok magukban foglaltak egy négyhetes egyszeres vak elrendezésű, placebo alkalmazásával végzett bevezető időszakot, standardizált pszichoszociális beavatkozással (a kezelt betegek száma a 7‑11 éves gyermekekkel végzett vizsgálatban N=677, a 12‑17 éves gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálatban N=777), és csak a bevezető időszakban nem reagálókat randomizálták (7‑11 éves gyermekekkel végzett vizsgálatban N=540, a 12‑17 éves gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálatban N=616).

A 7‑11 éves gyermekekkel végzett vizsgálatban a két vortioxetin-adag (10 és 20 mg/nap) átlagos hatása a 8. héten nem tért el statisztikailag szignifikánsan a placebóhoz képest az átdolgozott Gyermek Depresszió Értékelő Skála (Children´s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) összesített pontszáma alapján, ahogy az aktív kontroll (20 mg/nap fluoxetin), illetve az egyes vortioxetin-adagok (10 és 20 mg/nap) esetében sem mutatkozott nominálisan szignifikáns különbség a placebóhoz képest. Általánosságban véve a vortioxetin mellékhatásprofilja gyermekek esetén hasonló volt a felnőttekéhez, eltekintve attól, hogy gyermekeknél nagyobb gyakorisággal számoltak be hasi fájdalomról.

A nemkívánatos események miatt történő kilépés a vizsgálatból 2,0% volt a naponta 20 mg vortioxetinnel kezelt betegeknél, 1,3% a naponta 10 mg vortioxetin esetében, 0,7% a placebo esetében, és nem fordult elő kilépés a fluoxetin esetében. A vortioxetin kezelési csoportokban a leggyakrabban jelentett nemkívánatos események a hányinger, fejfájás, hányás, szédülés és hasi fájdalom voltak. A hányinger, a hányás és a hasi fájdalom gyakorisága nagyobb volt a vortioxetin-csoportokban, mint a placebocsoportban. Nemkívánatos eseményként öngyilkossági gondolatokról és viselkedésről mind a négyhetes egyszeres vak elrendezésű bevezető időszakban (placebo 2/677 [0,3%]), mind a nyolchetes kezelési időszakban (10 mg/nap vortioxetin 1/149 [0,7%], placebo 1/153 [0,7%]) beszámoltak. Ezenkívül, a C-SSRS alapján a nyolchetes kezelési időszak alatt 5 betegnél számoltak be a „nem specifikus aktív öngyilkossági gondolatok” eseményről (20 mg/nap vortioxetin 1/153 [0,7%], placebo 1/153 [0,7%] és fluoxetin 3/82 [3,7%]). A Columbia Öngyilkosság Súlyosság Értékelő Skála (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) által mért öngyilkossági gondolatok és viselkedés terén a kezelési csoportok hasonlóak voltak.

A 12‑17 éves gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálatban sem a 10 mg/nap, sem a 20 mg/nap vortioxetin nem volt statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz képest az átdolgozott Gyermek Depresszió Értékelő Skála (Children´s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) összesített pontszáma alapján. Az aktív kontroll (20 mg/nap fluoxetin) statisztikailag eltérő eredményt adott a placebóhoz képest a CDRS-R összesített pontszáma tekintetében. Általánosságban véve a serdülőknél a vortioxetin mellékhatásprofilja hasonló volt a felnőttekéhez, eltekintve attól, hogy serdülőknél nagyobb gyakorisággal számoltak be hasi fájdalomról és öngyilkossági gondolatokról. A nemkívánatos események miatt történő kilépés a vizsgálatból (főként az öngyilkossági gondolatok, hányinger és hányás miatt) a 20 mg/nap vortioxetinnel (5,6%) kezelt betegeknél volt a legmagasabb, szemben a napi 10 mg vortioxetinnel (2,7%), a fluoxetinnel (3,3%), és placebóval (1,3%) kezelt betegeknél tapasztalttal. A vortioxetin-kezelési csoportokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hányás és fejfájás voltak. Nemkívánatos eseményként öngyilkossági gondolatokról és viselkedésről mind a négyhetes egyszeresen vak elrendezésű bevezető időszakban (placebo 13/777 [1,7%]), mind a nyolchetes kezelési időszakban (10 mg/nap vortioxetin 2/147) [1,4%], 20 mg/nap vortioxetin 6/161 [3,7%], fluoxetin 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]) beszámoltak. A C-SSRS által mért öngyilkossági gondolatok és viselkedés terén nem volt különbség a kezelési csoportok között.

A vortioxetin nem alkalmazható major depresszióban szenvedő (18 éves kor alatti) gyermekek és serdülők esetén (lásd 4.2 pont).

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a vortioxetint tartalmazó referencia-gyógyszerrel 7 évesnél fiatalabb gyermekeknél major depresszióban végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A vortioxetin a szájon át történő alkalmazást követően lassan, de jól felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációját a gyógyszerbevételt követő 7‑11 órán belül éri el. Napi 5 mg, 10 mg vagy 20 mg ismételt alkalmazása után átlagosan 9‑33 ng/ml C_max értéket figyeltek meg. Az abszolút biohasznosulás 75%. A megfigyelések alapján az étel nem befolyásolta a gyógyszer farmakokinetikáját (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

Az átlagos eloszlási térfogat (V_ss) 2600 l, ami kiterjedt extravascularis eloszlásra utal. A vortioxetin nagymértékben (98‑99%-ban) kötődik plazmafehérjékhez, és ez a kötődés a vortioxetin plazmakoncentrációjától függetlennek tűnik.

Biotranszformáció

A vortioxetin nagyrészt a májban metabolizálódik, elsősorban oxidáció révén, amelyet a CYP2D6, illetve kisebb mértékben a CYP3A4/5 és CYP2C9 katalizál, majd az ezt követő glükuronsav-konjugáció útján.

A vortioxetin gyógyszer-interakciós vizsgálataiban nem figyelték meg CYP izoenzimet gátló vagy indukáló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4/5 izoenzimeken (lásd 4.5 pont). A vortioxetin a P-gp gyenge szubsztrátja és inhibitora.

A vortioxetin fő metabolitja farmakológiailag inaktív.

Elimináció

Az átlagos eliminációs felezési idő 66 óra, az orális clearance pedig 33 l/óra. Az inaktív vortioxetin-metabolitok mintegy kétharmada a vizelettel, körülbelül egyharmada pedig a széklettel választódik ki. A vortioxetin mindössze elhanyagolható mennyiségben választódik ki a széklettel. A dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentráció körülbelül 2 héten belül alakul ki.

Linearitás/nonlinearitás

A farmakokinetika a vizsgált dózistartományban (napi 2,5‑60 mg) az időtől függetlenül lineáris.

Napi 5‑20 mg ismételt alkalmazását követően az akkumulációs index az AUC_0–24h érték alapján a felezési időnek megfelelően 5‑6.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Napi 10 mg ismételt alkalmazását követően a fiatal (≤45 éves), egészséges kontrollhoz képest az idős (≥65 éves), egészséges önkénteseknél (n = 20) a vortioxetin-expozíció (C_max és AUC) maximum 27%- kal nőtt. A 65 éves és idősebb betegek esetében kezdő adagként mindig a napi egyszeri 5 mg-os legalacsonyabb hatékony adagot kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Fokozott óvatossággal kell eljárni a napi egyszeri 10 mg-ot meghaladó dózisú vortioxetin idős betegeknél történő alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Egyszeri 10 mg vortioxetin alkalmazását követően a Cockcroft–Gault képlet segítségével meghatározott mértékű (enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos; n = 8 csoportonként) vesekárosodás a megfelelő egészséges kontrollpárokhoz viszonyítva közepes mértékű (max. 30%-os) expozíciónövekedést okozott. Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél (n = 8) az egyszeri 10 mg vortioxetin alkalmazását követően a dialízis csupán kismértékű vortioxetin frakció veszteséggel járt (az AUC 13%-kal, illetve a C_max pedig 27%-kal volt alacsonyabb). A vesefunkció alapján az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos (Child–Pugh A, B vagy C) májkárosodásban szenvedő betegek farmakokinetikáját az egészséges önkéntesekével hasonlították össze (N = 6‑8). Az AUC- értékek változása 10% alatt volt az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő ^{betegeknél, és 10% felett volt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Cmax változása 25%} alatt volt minden csoportban. A májfunkció alapján az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).

CYP2D6 genotípusok

A vortioxetin plazmakoncentrációja körülbelül kétszer magasabb volt a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál, mint a gyors CYP2D6 metabolizálóknál. Gyenge CYP2D6 metabolizáló betegeknél az erős CYP3A4/2C9 inhibitorok együttadása potenciálisan magasabb expozíciót eredményezhet (lásd 4.5 pont).

Az ultragyors CYP2D6 metabolizálóknál a napi 10 mg vortioxetin-kezelés mellett kialakuló plazma koncentráció a gyors metabolizálóknál napi 5 és 10 mg-os kezeléssel elért koncentrációk közé esett. A kezelésre adott választól függően mérlegelhető az adag módosítása (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A vortioxetin farmakokinetikáját major depresszióban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél 5‑20 mg vortioxetin napi egyszeri, szájon át történő adagolását követően egy (7‑17 éves gyermekekkel és serdülőkkel végzett) farmakokinetikai vizsgálatból és két (7‑17 éves gyermekekkel és serdülőkkel végzett) hatásossági és biztonságossági vizsgálatból származó adatok alapján végzett populációmodellező elemzéssel jellemezték. A vortioxetin gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt farmakokinetikája hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az egereken, patkányokon és kutyákon végzett általános toxicitási vizsgálatokban a vortioxetin alkalmazása főként központi idegrendszeri klinikai tünetekkel járt. Ezek közé tartozott a nyáladzás (patkány és kutya), pupillatágulat (kutya), illetve 2 görcsroham (kutya) az általános toxicitási vizsgálati programban. A görcsöt még nem okozó szintet a 20 mg/nap javasolt terápiás dózis figyelembe vételével 5-ös biztonsági küszöbbel határozták meg. A célszervi toxicitás a vesékre (patkányok) és a májra (egerek és patkányok) korlátozódott. A patkányok veséinek (glomerulonephritis, renalis tubularis elzáródás, kristályos anyag a vesetubulusokban), illetve az egerek és patkányok májának (májsejt-hypertrophia, májsejt-necrosis, epevezeték-hyperplasia, kristályos anyag az epevezetékekben) elváltozásai a napi 20 mg-os maximális javasolt terápiás adag esetén létrejövő humán expozíciót 10-szeresen (egereknél), illetve 2-szeresen (patkányoknál) meghaladó expozíció mellett következtek be. Ezek az eredmények főként annak voltak tulajdoníthatók, hogy a vortioxetinből kialakult, rágcsálókra specifikus kristályos anyag elzárta a vesetubulusokat és az epeutakat, és így humán alkalmazás esetén a kockázat alacsonynak tekinthető.

A vortioxetin in vitro és in vivo vizsgálatok egy sorozatában nem volt genotoxikus.

Az egereken és patkányokon végzett hagyományos 2 éves karcinogenitási vizsgálat eredményei alapján a vortioxetin humán alkalmazása nem hordoz karcinogén kockázatot.

A vortioxetin a patkányoknál nem befolyásolta a termékenységet, párzási teljesítményt, a reprodukciós szerveket, illetve a hímivarsejtek morfológiáját és mozgékonyságát. A vortioxetin patkányoknál, illetve nyulaknál nem mutatott teratogén hatást, ugyanakkor a magzat tömegének befolyásolása és a csontosodás késleltetése formájában reprodukciós toxicitás volt tapasztalható patkányoknál a napi 20 mg-os maximális javasolt terápiás adag esetén létrejövő, humán expozíciót 10-szeresen meghaladó expozíció mellett. Hasonló hatást figyeltek meg nyulaknál a szubterápiás expozíció mellett.

Patkányokon végzett pre- és posztnatális vizsgálatokban a vortioxetin anyai toxicitást nem okozó adagban és a humán alkalmazás esetén napi 20 mg vortioxetin dózisnak megfelelő expozíció mellett az utódoknál a mortalitás növekedésével, a tömeggyarapodás csökkenésével és a fejlődés késlekedésével járt (lásd 4.6 pont).

A vortioxetinnel rokon anyag került be a laktáló patkányok tejébe (lásd 4.6 pont).

Fiatal patkányokon végzett toxicitási vizsgálatokban a vortioxetin-kezeléssel kapcsolatban megfigyelt változások mindegyike megfelelt a felnőtt állatokon tapasztaltaknak.

A környezeti kockázatbecslésre vonatkozó vizsgálatok azt mutatták, hogy a vortioxetin esetében fennáll a perzisztens, bioakkumulatív és toxikus a környezeti hatás lehetősége (a halakra veszélyes). Azonban, ha a betegek a vortioxetint javaslat szerint alkalmazzák, a vízi és szárazföldi környezeti kockázat elhanyagolható mértékű (lásd 6.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag [minden hatáserősség]

mannit (E421)

mikrokristályos cellulóz

hidroxipropil-cellulóz

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

magnézium-sztearát

Filmbevonat

Banavin 5 mg filmtabletta

hipromellóz

makrogol

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

Banavin 10 mg filmtabletta

hipromellóz

makrogol

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

Banavin 15 mg filmtabletta

hipromellóz

makrogol

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

Banavin 20 mg filmtabletta

hipromellóz

makrogol

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelés: 28, 56 vagy 98 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Banavin 5 mg filmtabletta

OGYI-T-24359/01 28× Átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24359/09 56× Átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24359/02 98× Átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

Banavin 10 mg filmtabletta

OGYI-T-24359/03 28× Átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24359/10 56× Átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24359/04 98× Átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

Banavin 15 mg filmtabletta

OGYI-T-24359/05 28× Átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24359/11 56× Átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24359/06 98× Átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

Banavin 20 mg filmtabletta

OGYI-T-24359/07 28× Átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24359/12 56× Átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24359/08 98× Átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. március 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. augusztus 29.