BENDAMUSTIN ARAMIS 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bendamustin Aramis 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 milliliter koncentrátum 2,5 mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmaz, amennyiben a feloldást 6.6 pontnak megfelelően végzik el.

25 mg bendamusztin‑hidroklorid injekciós üvegenként.

100 mg bendamusztin‑hidroklorid injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Fehér vagy törtfehér, liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Krónikus lymphocytás leukaemia (Binet szerinti B vagy C stádium) első vonalbeli kezelésére olyan betegek esetében, akiknél a fludarabint tartalmazó kombinációval végzett kemoterápia nem alkalmazható.

Indolens non‑Hodgkin lymphomák monoterápiájaként olyan betegeknél, akiknél progresszió lépett fel a rituximabbal vagy rituximabot tartalmazó kombinációval végzett kezelés alatt, vagy az azt követő 6 hónapon belül.

Myeloma multiplex (Durie‑Salmon szerinti II‑es stádium progresszióval vagy III‑as stádium) első vonalbeli kezelésére prednizonnal kombinációban olyan, 65 évesnél idősebb betegek esetében, akik nem alkalmasak autológ őssejt‑transzplantációra, és akiknél a diagnózis felállításakor klinikai neuropathia állt fent, ami eleve kizárta a talidomidot vagy bortezomibot tartalmazó kezeléseket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Krónikus lymphocytás leukaemia monoterápiája

100 mg/ testfelület-m² bendamusztin‑hidrokorid az 1. és 2. napon, 4 hetenként ismételve.

Rituximab refrakter, indolens non‑Hodgkin lymphoma monoterápiája

120 mg/ testfelület-m² bendamusztin‑hidrokorid az 1. és 2. napon, 3 hetenként ismételve.

Myeloma multiplex

120‑150 mg/ testfelület-m² bendamusztin‑hidrokorid az 1. és 2. napon, és 60 mg/ testfelület-m² prednizon iv. vagy per os az 1‑4 napokon, 4 hetenként ismételve.

Speciális betegcsoportok

Májkárosodás

A farmakokinetikai adatok alapján enyhe májkárosodásban (szérum bilirubin < 1,2 mg/dl) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos májkárosodásban (szérum bilirubin 1,2‑3,0 mg/dl) 30%‑os dóziscsökkentés javasolt.

Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban (szérum bilirubin > 3,0 mg/dl) szenvedő betegekre vonatkozóan; a készítmény adása kontraindikált (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A farmakokinetikai adatok alapján nincs szükség dózismódosításra azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance > 10 ml/perc. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó tapasztalatok korlátozott mértékben állnak rendelkezésre.

Gyermekek és serdülők

A bendamusztin-hidroklorid biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél még nem állapították meg. A rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az adagolásra vonatkozó ajánlás elkészítéséhez.

Idősek

Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy az idős betegeknél dózismódosításra lenne szükség (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

30‑60 perc alatt beadott intravénás infúzióként alkalmazandó (lásd 6.6 pont).

Az infúzió csak kemoterápiás szerek alkalmazásában képzett és jártas szakorvos felügyelete alatt adható be.

Az elégtelen csontvelőfunkció a kemoterápia által kiváltott, fokozott hematológiai toxicitással függ össze. A kezelés nem indítható el, ha a leukocyta‑ és/vagy thrombocytaszám 3000/mikroliter vagy 75 000/mikroliter alá süllyed (lásd 4.3 pont).

A kezelést le kell állítani vagy el kell halasztani, ha a leukocyta‑ és/vagy thrombocytaszám 3000 /mikroliter alá, illetve 75 000/mikroliter alá csökken. A kezelés folytatható, amint a leukocytszám 4000/mikroliter, a thrombocytaszám pedig 100 000/mikroliter érték fölé emelkedik.

A leukocyta‑ és/vagy thrombocytaszám a mélypontját (nadir) 14‑20 nap után éri el, 3‑5 hetes regenerációs időszakkal. A terápiamentes szünetekben a vérkép szoros monitorozása ajánlott (lásd 4.4 pont).

Nem-hematológiai toxicitás esetén a dóziscsökkentésről a megelőző ciklusban tapasztalt, legrosszabb fokozatú általános toxicitási kritériumok (CTC/Common toxicity criteria) alapján kell dönteni. 50%‑os dóziscsökkentés ajánlott, ha a CTC szerinti toxicitás 3‑as fokozatú. CTC szerinti 4‑es fokozatú toxicitás mellett a kezelés megszakítása ajánlott.

Amennyiben a betegnél dózismódosításra van szükség, az egyénenként kiszámított, csökkentett dózisokat az adott kezelési ciklus 1. és 2. napján kell beadni.

A gyógyszer beadás előtti feloldására illetve hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Szoptatás

- Súlyos májkárosodás (szérum bilirubin > 3,0 mg/dl)

- Icterus

- Súlyos csontvelő-szuppresszió és súlyos vérkép‑eltérések (a leukocyta‑ és/vagy thrombocytaszám csökkenése 3 000 /mikroliter, illetve 75 000 /mikroliter érték alá)

- Nagy műtéti beavatkozás kevesebb, mint 30 nappal a kezelés elindítása előtt

- Fertőzések (főként, ha leukopeniával társulnak)

- Sárgaláz vakcináció.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myelosuppressio

A bendamusztin‑hidrokloriddal kezelt betegeknél myelosuppressio léphet fel. Kezeléssel összefüggő myelosuppressio esetén a leukocyta‑, a neutrofil granulocyta-, a thrombocyta‑és hemoglobin‑értékeket legalább hetente ellenőrizni kell. A következő terápiás ciklus elkezdése előtt az alábbi paraméterek megléte szükséges: sorrendben > 4 000 /mikroliter vagy > 100 000 /mikroliter leukocyta és/vagy thrombocytaszám.

Fertőzések

Súlyos és fatális kimenetelű fertőzések történtek a bendamusztin-hidrokloriddal kapcsolatban, beleértve a bakteriális (szepszis, pneumonia) és opportunista fertőzéseket, pl. Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), a varicella zoster vírust (VZV) és a cytomegalovírust (CMV). Bendamusztin alkalmazása kapcsán – főként rituximabbal vagy obinutuzumabbal kombinált kezelésekkel összefüggésben – multifocalis progresszív leukoencephalopathia (MPL) eseteit jelentették, köztük fatális kimenetelő eseteket is. A bendamusztin‑hidrokloriddal történő kezelés tartós lymphocytopeniát (˂ 600/mikroliter) és alacsony CD4-pozitív T-sejt-(T-helper-sejt) számot (˂ 200/mikroliter) eredményezhet legalább 7-9 hónapig a kezelés befejezését követően. A lymphocytopenia és a CD4-pozitív T-sejtek számának csökkenése hangsúlyosabb akkor, ha a bendamusztint rituximabbal kombinálják. A bendamusztin-hidrokloriddal történő kezelést követően, lymphopeniás és alacsony CD4-pozitív T-sejt-számmal rendelkező betegek fogékonyabbak az (opportunista) fertőzésekre. Alacsony CD4-pozitív T-sejt-szám (˂ 200/mikroliter) esetén mérlegelni kell a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP)-profilaxis alkalmazását. Minden beteget a kezelés alatt mindvégig monitorozni kell a légzőrendszeri jelek és tünetek szempontjából. A betegeknek javasolni kell, hogy azonnal számoljanak be a fertőzés új jeleiről, beleértve a lázat és a légzőrendszeri tüneteket is. Meg kell fontolni a bendamusztin‑hidroklorid leállítását, ha (opportunista) fertőzések jelei tapasztalhatók.

A differenciáldiagnosztika során gondoljon az MPL lehetőségére is olyan betegek esetében, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jelek vagy tünetek észlelhetők. Ha felmerül az MPL gyanúja, a megfelelő diagnosztikai protokoll szerint kell eljárni, és a kezelést fel kell függeszteni az MPL kizárásáig.

Hepatitis B reaktivációja

A vírus krónikus hordozói közül hepatitis B-reaktivációról számoltak be miután a betegek bendamusztin-hidrokloridot kaptak. Néhány esetben akut májelégtelenség illetve fatális kimenetel következett be. A bendamusztin‑hidroklorid-kezelés elindítása előtt a betegeknél ellenőrizni kell a HBV-fertőzés jelenlétét. A májbetegségek, valamint a hepatitis B terápiájában jártas szakorvosokkal kell konzultálni olyan betegek kezelésének elindítása előtt, akiknél a hepatitis B-tesztek pozitívak (beleértve az aktív betegséghordozókat is), valamint azoknál a betegeknél, akik a kezelés alatt bizonyulnak HBV-fertőzésre pozitívnak. Azokat a HBV‑hordozókat, akik bendamusztin‑hidroklorid‑kezelést igényelnek, szoros monitorozás alatt kell tartani az aktív HBV‑fertőzés megjelenésének jelei, illetve tünetei tekintetében a terápia időtartama alatt, valamint több hónapon keresztül a kezelés leállítását követően (lásd 4.8 pont).

Bőrreakciók

A beszámolókban számos bőrreakció szerepel. Ezek közé az események közé a következők tartoznak: kiütés, súlyos bőrreakciók és hólyagos exanthema. A Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN), valamint az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel együtt fellépő gyógyszerreakció (DRESS) eseteiről számoltak be – amelyek némelyike fatális kimenetelű volt – a bendamusztin-hidroklorid alkalmazásával kapcsolatban. A gyógyszert felíró személyeknek a betegeket tájékoztatniuk kell e reakciók jeleiről és tüneteiről, és közölni kell velük, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ilyen tüneteket tapasztalnak. Az esetek egy része akkor jelentkezett, amikor a bendamusztin‑hidrokloridot más daganatellenes szerekkel együtt adták, ezért a pontos összefüggés bizonytalan. A kialakuló bőrreakciók progrediálhatnak és egyre súlyosabbá válhatnak a további kezelések során. Amennyiben a bőrreakciók fokozódnak, a Bendamustin Aramis-kezelést el kell halasztani vagy le kell állítani. Amikor a súlyos bőrreakciók és a bendamusztin‑hidroklorid-kezelés közötti összefüggés gyanítható, a terápiát abba kell hagyni.

Szívbetegségben szenvedő betegek

Szívbetegségben szenvedő betegeknél a bendamusztin‑hidrokloriddal végzett kezelés alatt a vér káliumkoncentrációját szoros monitorozás alatt kell tartani és káliumpótlást kell alkalmazni, ha a K⁺ < 3,5 mEq/l, valamint EKG-vizsgálatot is kell végezni.

Myocardialis infarctus és szívelégtelenség fatális eseteiről számoltak be a bendamusztin‑hidroklorid‑kezeléssel összefüggésben. Azokat a betegeket, akik szívbetegségben szenvednek, vagy kórtörténetükben szívbetegség szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Hányinger, hányás

A hányinger és hányás tüneti kezelésére antiemetikum adható.

Tumorlízis szindróma (TLS)

A klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél, a bendamusztin‑hidroklorid-kezeléssel összefüggő tumorlízis szindrómáról (TLS) számoltak be. A TLS rendszerint a bendamusztin‑hidroklorid első dózisát követő 48 órán belül alakul ki, és beavatkozás nélkül akut veseelégtelenséghez, valamint halálhoz vezethet. A megelőző intézkedések, mint például a megfelelő hidráltság fenntartása, a vérkémiai paraméterek, elsősorban a kálium‑ és húgysavszint szoros monitorozása, valamint a vér húgysavszintjét csökkentő szerek (allopurinol és rasburikáz) alkalmazása megfontolandó a terápia elindítása előtt. Néhány esetben Stevens‑Johnson-szindrómáról és toxicus epidermalis necrolysisről számoltak be bendamusztin és allopurinol egyidejű alkalmazása során.

Anaphylaxia

Klinikai vizsgálatokban gyakran fordult elő bendamusztin‑hidroklorid által kiváltott infúziós reakció. A tünetek általában enyhék, és szerepel közöttük a láz, hidegrázás, pruritus, valamint bőrkiütés. Ritka esetekben súlyos anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók léptek fel. Az első terápiás ciklust követően a betegeket ki kell kérdezni az esetleges infúziós reakcióra utaló tünetekről. A további ciklusok során a súlyos reakciókat megelőző intézkedéseket kell tenni - többek között antihisztaminok, antipiretikumok és kortikoszteroidok alkalmazása - azoknál a betegeknél, akiknél az előző kezelési ciklusban infúziós reakciókat tapasztaltak.

Azoknál a betegeknél, akiknél 3‑as fokozatú vagy súlyosabb allergiás típusú reakció jelentkezett, a kezelést általában nem folytatták.

Fogamzásgátlás

A bendamusztin‑hidroklorid teratogén és mutagén.

A nők nem eshetnek teherbe a kezelés alatt. A férfibetegeknek nem szabad gyermeket nemzeniük a kezelés alatt és azt követően még 6 hónapig. Az irreverzíbilis terméketlenség lehetősége miatt a bendamusztin hidroklorid-kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermakonzerválás lehetőségeiről (lásd 4.6 pont).

Extravasatio

Az éren kívüli szövetekbe folyó infúziót azonnal le kell állítani. A tűt rövid visszaszívás után el kell távolítani. Ezt követően az érintett terület szöveteit hűteni kell. A kart fel kell emelni. További kezelés, pl. kortikoszteroidok alkalmazása, nem biztosít egyértelmű előnyöket.

Nem melanóma típusú bőrrák

Klinikai vizsgálatokban a nem melanóma típusú bőrrákok (bazálsejtes és laphámsejtes carcinoma) megnövekedett kockázatát észlelték bendamusztint tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A bőr rendszeres vizsgálata javasolt minden betegnél, különösképpen azoknál, akiknél a bőrrák kockázati tényezői megállapíthatók.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Amikor bendamusztin‑hidrokloridot és mieloszuppresszív szereket alkalmaznak együtt, a bendamusztin‑hidroklorid és/vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek csontvelőre gyakorolt hatása felerősödhet. Bármilyen, a beteg performance-státuszát csökkentő, vagy a csontvelő funkcióját károsító kezelés fokozhatja a bendamusztin‑hidroklorid toxicitását.

Bendamusztin‑hidroklorid és ciklosporin vagy takrolimusz kombinált alkalmazása nagyfokú immunszuppressziót idézhet elő, lymphoproliferatio kockázatával.

Élő vírussal végzett vakcinációt követően a citosztatikumok csökkenthetik az antitest-termelődést és növelhetik a fertőzések kockázatát, amelyek fatális kimenetelhez is vezethetnek. Fokozott a kockázat az alapbetegségük miatt már immunszupprimált állapotú betegeknél.

A bendamusztin metabolizmusában részt vesz a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzim is (lásd 5.2 pont). Ezért fennáll az interakció lehetősége az olyan CYP1A2‑inhibitorokkal, mint a fluvoxamin, ciprofloxacin, aciklovir és cimetidin.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A bendamusztin‑hidroklorid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Nem-klinikai vizsgálatokban a bendamusztin‑hidroklorid az embryo/foetus elhalását okozta, teratogénnek és genotoxikusnak bizonyult (lásd 5.3 pont). Terhesség alatt a Bendamustin Aramis kizárólag akkor alkalmazható, ha ez egyértelműen szükséges. Az anyát tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról. Ha a bendamusztin‑hidroklorid-kezelés feltétlenül szükséges a terhesség alatt, vagy ha a kezelés során következik be terhesség, a beteget tájékoztatni kell a születendő gyermekkel kapcsolatos kockázatokról, és az anyát szoros monitorozás alatt kell tartani. Meg kell fontolni a genetikai tanácsadás lehetőségét is.

Termékenység

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Bendamustin Arami- kezelés előtt és alatt.

A Bendamustin Aramis-szal kezelt férfibetegeknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el a gyermeknemzést a kezelés alatt és a terápia befejezését követően legfeljebb 6 hónapig. Az irreverzíbilis terméketlenség lehetősége miatt a Bendamustin Aramis-kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermakonzerválás lehetőségeiről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bendamusztin bejut‑e az anyatejbe, ezért a Bendamustin Aramis alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szoptatást a Bendamustin Aramis-kezelés alatt le kell állítani.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Bendamustin Aramis jelentősen befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket A Bendamustin Aramis-szal végzett kezelés alatt beszámoltak ataxiáról, perifériás neuropathiáról és somnolenciáról (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék a potenciálisan veszélyes feladatokat, pl. a gépjárművezetést és a gépek kezelését, ha ezeket a tüneteket tapasztalják.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A bendamusztin‑hidroklorid-kezelés leggyakoribb mellékhatásai a hematológiai mellékhatások (leukopenia, thrombopenia), dermatológiai toxicitások (allergiás reakciók), általános tünetek (láz), gastrointestinalis tünetek (émelygés, hányás).

Az alábbi táblázat a bendamusztin‑hidrokloriddal összefüggő adatokat tartalmazza.

A gyakorisági kategóriákat a következő konvenció alapján állapították meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA szervrendszer osztály	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	Fertőzés, kmn*, beleértve az opportunista fertőzést (beleértve a herpes zoster, cytomegalovírus, hepatitis B-fertőzést is)
Nem gyakori	Pneumocystis jirovecii pneumonia
Ritka	Sepsis
Nagyon ritka	Primer atípusos pneumonia
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Gyakori	Tumorlízis szindróma
Nem gyakori	Myelodysplasiás szindróma, akut myeloid leukaemia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Leukopenia, kmn*, thrombocytopenia, lymphopenia
Gyakori	Haemorrhagia, anaemia, neutropenia
Nem gyakori	Pancytopenia
Ritka	Csontvelő-elégtelenség
Nagyon ritka	Haemolysis
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Túlérzékenység, kmn*
Ritka	Anaphylaxiás reakció, anaphylactoid reakció
Nagyon ritka	Anaphylaxiás shock
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás
Gyakori	Insomnia, szédülés
Ritka	Somnolentia, aphonia
Nagyon ritka	Dysgeusia, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, antikolinerg szindróma, neurológiai rendellenességek, ataxia, encephalitis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Cardialis diszfunkció, pl. palpitatio, angina pectoris, arrhythmia
Nem gyakori	Pericardialis effusio, myocardialis infarctus, szívelégtelenség
Nagyon ritka	Tachycardia
Nem ismert	Pitvarfibrilláció
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Hypotonia, hypertonia
Ritka	Akut keringési elégtelenség
Nagyon ritka	Phlebitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Pulmonalis dysfunctio
Nagyon ritka	Tüdőfibrózis
Nem ismert	Pneumonitis, pulmonalis alveolaris vérzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Émelygés, hányás
Gyakori	Hasmenés, székrekedés, stomatitis
Nagyon ritka	Haemorrhagiás oesophagitis, gastrointestinalis haemorrhagia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Alopecia, bőrbetegségek, kmn*, csalánkiütés
Ritka	Erythema, dermatitis, pruritus, maculo-papulosus bőrkiütés, hyperhidrosis
Nem ismert	Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN), eosinophiliával, valamint szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Gyakori	Amenorrhea
Nagyon ritka	Terméketlenség
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem ismert	Májelégtelenség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem ismert	Veseelégtelenség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Nyálkahártya‑gyulladás, kimerültség, láz
Gyakori	Fájdalom, hidegrázás, dehidráció, anorexia
Nagyon ritka	Többszervi elégtelenség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori	Hemoglobinszint-csökkenés, kreatininszint‑emelkedés, a karbamid-nitrogén-szint emelkedése
Gyakori	Emelkedett SGOT- (ASAT) és SGPT- (ALAT) szintek, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett bilirubinszint, hypokalaemia

kmn = külön megnevezés nélkül

Kiválasztott nemkívánatos hatások leírása

Izolált esetekben számoltak be véletlen extravascularis alkalmazást követő necrosisról ill.,tumorlízis szindrómáról, valamint anaphylaxiáról.

Az alkiláló szerekkel (többek között bendamusztinnal) kezelt betegeknél fokozott a myelodysplasiás szindróma és az akut myeloid leukaemiák kockázata. Másodlagos malignitás sok évvel a kemoterápia leállítása után is kialakulhat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A bendamusztin‑hidroklorid 3 hetente alkalmazott, 30 perces infúziójának beadását követően a maximális tolerált dózis (MTD) 280 mg/m² volt. CTC szerinti 2‑es fokozatú, az EKG‑n ischaemiás elváltozást mutató cardialis események fordultak elő, amelyeket dózislimitáló tényezőnek tartottak.

Egy másik vizsgálatban, amelyben a bendamusztin‑hidroklorid 30 perces infúzióját az 1. és 2. napon alkalmazták 3 hetenként ismételve, az MTD 180 mg/m²‑nek bizonyult. A dózislimitáló toxicitás a 4‑es fokozatú thrombocytopenia volt. Ebben a kezelési sémában a cardialis toxicitás nem volt dózislimitáló faktor.

Ellenintézkedések

Nincs specifikus antidotum. A hematológiai mellékhatások mérséklése érdekében tett hatékony ellenintézkedésként csontvelő‑átültetés végezhető és transzfúzió (thrombocyta-, erythrocyta‑koncentrátum) adható, illetve haemopoeticus növekedési faktorok alkalmazhatók.

A bendamusztin‑hidroklorid és metabolitjai kismértékben dializálhatók.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek, alkilálószerek, mustárnitrogén-analóg

ATC kód: L01AA09

A bendamusztin‑hidroklorid egy egyedi hatásmechanizmussal rendelkező, tumorellenes alkilálószer. A bendamusztin‑hidroklorid antineopláziás és citotoxikus hatása alapvetően az egyes és kettős DNS szálak közötti, alkiláció révén létrehozott keresztkötéseken alapul. Ennek következtében károsodnak a DNS-mátrixfunkciók, a DNS-szintézis, valamint a hibajavítás. A bendamusztin‑hidroklorid tumorellenes hatását számos, különböző humán tumorsejtvonallal (emlőrák, nem-kissejtes és kissejtes tüdőkarcinóma, ováriumkarcinóma és különböző leukaemiák) végzett in vitro, valamint egér‑, patkány‑ és humán eredetű kísérleti tumormodellekkel (melanoma, emlőrák, sarcoma, lymphoma, leukaemia és kissejtes tüdőkarcinóma) lefolytatott in vivo vizsgálatban igazolták.

A bendamusztin‑hidroklorid a humán tumorsejt‑vonalakban az egyéb alkiláló szerektől eltérő aktivitásprofilt mutatott. A hatóanyag a humán tumorsejtvonalakban nem vagy nagyon kismértékű keresztrezisztenciát mutatott a különböző rezisztencia mechanizmusok révén, ami - legalább is részben - a viszonylag perzisztens DNS-interakciónak köszönhető. Továbbá, klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy nincs teljes keresztrezisztencia a bendamusztin és az anthraciklinek, alkiláló szerek, vagy rituximab között. A vizsgált betegek száma azonban kicsi.

Krónikus lymphocytás leukaemia

A krónikus lymphocytás leukaemia indikációban történő alkalmazást egy nyílt végű vizsgálat támasztja alá, amelyben a bendamusztint hasolították össze klorambucillal. A prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálatba 319, előzőleg nem kezelt, terápiát igénylő, Binet szerinti B vagy C stádiumú, krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő beteget vontak be. Az 1. és 2. napon alkalmazott 100 mg/m² iv. bendamusztin‑hidroklorid dózisokkal végzett első vonalbeli terápiát (BEN) hasonlították össze az 1. és 15 napon adott 0,8 mg/ttkg klorambucil (CLB) kezeléssel, 6 cikluson keresztül, mindkét karon. A tumorlízis szindróma megelőzése érdekében a betegek allopurinolt kaptak.

A BEN‑kezelésben részesült betegek progressziómentes túlélésének középértéke szignifikánsan hosszabb volt, mint a CLB‑vel kezelt betegeké (21,5 versus 8,3 hónap, p < 0,0001 a legutóbbi nyomon követés szerint). Az össztúlélésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (középértéket nem értek el) a két dózis között. A remisszió időtartamának középértéke 19 hónap volt a BEN‑ és 6 hónap a CLB‑kezelésben (p < 0,0001). A mindkét kezelési karon elvégzett biztonságossági értékelés nem tárt fel sem váratlan természetű, sem váratlan gyakoriságú nemkívánatos hatásokat. A BEN dózisát a betegek 34%‑ánál csökkentették. A BEN‑kezelést allergiás reakciók miatt a betegek 3,9%‑ánál kellett leállítani.

Indolens non‑Hodgkin lymphomák

Az indolens non‑Hodgkin lymphomákat tekintve az indikáció két, nem kontrollos, 2-es fázisú vizsgálaton alapul.

A kulcsfontosságú (pivotális), prospektív, multicentrikus, nyílt végű vizsgálatban 100, rituximab mono‑, vagy kombinált terápiára nem reagáló, indolens B‑sejtes non‑Hodgkin lymphomában szenvedő beteget kezeltek BEN-monoterápiával. A betegek előzőleg átlagosan 3 kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Az előző, rituximabtartalmú kezelések átlagos száma 2 volt. A betegek a terápia 6 hónapján belül vagy nem reagáltak a rituximab‑kezelésre, vagy a kezelés után progresszió jelentkezett náluk. A BEN dózisa iv. 120 mg/m² volt az 1. és 2. napon, amit legalább 6 cikluson keresztül terveztek alkalmazni. A kezelés időtartama a klinikai választól függött (6 ciklust terveztek). Az összesített válaszarány 75% volt, amibe beletartozott a 17% komplett remisszió (CR és CRu), valamint az 58% részleges választ adó beteg, amit egy független felülvizsgáló bizottság értékelt. A remisszió időtartamának középértéke 40 hét volt. A BEN‑t ebben a dózisban és kezelési sémában általában jól tolerálták.

Ezt az indikációt egy másik, prospektív, multicentrikus, nyílt végű, 77 beteg bevonásával végzett vizsgálat is támogatja. A betegpopuláció itt nagyobb heterogenitást mutatott, a betegek között voltak: rituximab mono‑, vagy kombinált terápiára nem reagáló indolens, illetve vagy transzformációt mutató, B‑sejtes non‑Hodgkin lymphomában szenvedők. A betegek a terápia 6 hónapján belül vagy nem reagáltak, vagy a kezelés után progresszió jelentkezett náluk, illetve az előzetes rituximab-kezelés kedvezőtlen hatású volt. A betegek előzőleg átlagosan 3 kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Az előző, rituximabtartalmú kezelések átlagos száma 2 volt. Az összesített válaszarány 76%, míg a válaszadás időtartamának középértéke 5 hónap volt [29 (95% CI: 22,1‑43,1) hét].

Myeloma multiplex

Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatba 131, előrehaladott (Durie‑Salmon szerinti II‑es stádium progresszióval vagy III‑as stádiumú) myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be. A bendamusztin‑hidroklorid és prednizon kombinációját (BP) tartalmazó első vonalbeli kezelést hasonlították össze a melfalán és prednizon (MP) kombinált terápiával. Sem a transzplantációra való alkalmasság, sem egyéb specifikus betegségek jelenléte nem jelentett okot a vizsgálatba való bevonásra. Az alkalmazott dózis vagy 150 mg/m² iv. bendamusztin‑hidroklorid volt az 1. és 2. napon vagy 15 mg/m² iv. melfalán az 1. napon, mindkettő prednizonnal kombinációban. A terápia időtartama a kezelésre adott választól függött és átlagosan 6,8 ciklus volt a BP-, illetve 8,7 ciklus az MP-csoportban.

A BP‑kezelésben részesülő betegeknél hosszabb volt a progressziómentes túlélés középértéke, mint az MP‑vel kezelt betegeknél [15 (95% CI: 12‑21) versus 12 (95% CI: 10‑14) hónap] (p = 0,0566). A kezelés hatástalanná válásáig eltelt idő középértéke 14 hónap volt a BP‑ és 9 hónap az MP‑kezelésben. A remisszió időtartama 18 hónapnak bizonyult a BP‑, míg 12 hónapnak az MP‑kezelés esetében. Az össztúlélés terén nem volt kimutatható szignifikáns különbség (BP 35 hónap versus MP 33 hónap). A tolerálhatóság mindkét karon megfelelt az adott gyógyszer ismert biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP-karon.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Az eliminációs felezési idő, t_1/2ß, a 30 perc alatt beadott 120 mg/m² testfelület iv. infúzió 12 betegnél mért értéke alapján 28,2 perc volt.

30 perc alatt beadott iv. infúziót követően a centrális eloszlási térfogat 19,3 l volt. Az iv. bólus injekcióban történő alkalmazást követő dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási volumen 15,8‑20,5 l‑nek bizonyult.

A hatóanyag több mint 95%‑a plazmafehérjékhez (elsődlegesen albuminhoz) kötött.

Biotranszformáció

A bendamusztin clearance‑ének elsődleges útvonala a monohidroxi‑ és dihidroxi‑bendamusztinná történő hidrolízis. A májmetabolizmus során az N‑dezmetil‑bendamusztin és gamma‑hidroxi‑bendamusztin képződésében részt vesz a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzim. A bendamusztin metabolizmus másik fő útvonala a glutationnal létrejövő konjugáció.

In vitro a bendamusztin nem gátolja a CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4 izoenzimeket.

Elimináció

Az átlagos teljes clearance a 30 perc alatt beadott 120 mg/testfelület-m² iv. infúzió 12 betegnél mért értéke alapján 639,4 ml/perc volt. A beadott dózis mintegy 20%‑a volt visszanyerhető a vizeletből 24 órán belül. A vizelettel kiválasztott mennyiségek sorrendje arányukat tekintve a következő: monohidroxi‑bendamusztin > bendamusztin > dihidroxi‑bendamusztin > oxidált metabolit > N‑dezmetil bendamusztin. Az epével elsődlegesen a poláris metabolitok eliminálódnak.

Májkárosodás

A máj 30‑70%‑os tumor érintettségében és enyhe májkárosodásban (szérum bilirubin < 1,2 mg/dl) szenvedő betegeknél nem változott a farmakokinetikai aktivitás. A C_max, t_max, AUC, t_1/2béta, eloszlási térfogat, valamint a clearance vonatkozásában nem volt szignifikáns különbség a normális máj‑ és vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest. A bendamusztin AUC és teljestest clearance‑e a szérum bilirubin-értékkel fordítottan arányos.

Vesekárosodás

A 10 ml/perc alatti kreatinin‑clearance‑szel rendelkező betegeknél – beleértve ebbe a dialízist igénylő betegeket is ‑ a C_max, t_max, AUC, t_1/2béta, eloszlási térfogat és clearance tekintetében nem figyeltek meg szignifikáns eltérést a normális máj‑, és vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest.

Idősek

A farmakokinetikai vizsgálatokba 84 éves korig vontak be alanyokat. A magasabb életkor nem befolyásolja a bendamusztin farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A klinikai vizsgálatokban nem észlelt, de állatoknál a klinikai expozícióhoz hasonló szint mellett észlelt, potenciálisan a klinikai alkalmazást befolyásoló mellékhatások a következők voltak:

Kutyáknál a hisztológiai vizsgálatok a nyálkahártya makroszkóposan látható hyperaemiáját és emésztőrendszeri haemorrhagiát mutattak ki. A mikroszkopikus vizsgálatok a lymphaticus szövetek nagyfokú változását igazolták, ami immunszuppresszióra és a vesék, valamint a herék tubularis változásaira, illetve a prosztata epithelium atrófiás, nekrotikus változására utalnak.

Az állatkísérletek a bendamusztin embryotoxicus és teratogén hatását igazolták.

A bendamusztin kromoszóma-aberrációkat idéz elő, továbbá mind in vivo, mind in vitro körülmények között mutagén hatású. Egerekkel végzett, hosszú távú vizsgálatokban a bendamusztin karcinogénnek bizonyult.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontás előtt: 3 év

Feloldott koncentrátumra vonatkozóan

A port az injekciós üveg felbontását követően azonnal fel kell oldani.

A feloldott koncentrátumot azonnal 0,9%‑os nátrium‑klorid oldattal kell hígítani (lásd 6.6 pont)

Oldatos infúzió

A feloldást és hígítást követően az oldat kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 3,5 óráig őrzi meg szobahőmérsékleten, normál fényviszonyok mellett és 2 napig 2 – 8 ºC között, fénytől védve.

Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazásig eltelt időtartamért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa dobozában.

A gyógyszer feloldás vagy hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú, borostyánszínű, 20 ml töltőtérfogatú (karimáig töltve 26 ml térfogatú) injekciós üveg vagy 50 ml töltőtérfogatú (karimáig töltve 60 ml térfogatú) injekciós üveg gumidugóval és műanyag védőlappal ellátott alumíniumkupakkal lezárva. <Az injekciós üvegek védőhüvelybe csomagolva kerülnek forgalmazásra>.

A 25 mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmazó, 26 ml‑es injekciós üvegek 1, 5, 10 és 20 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerülnek forgalomba.

A 100 mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmazó, 60 ml‑es injekciós üvegek 1, és 5 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerülnek forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Bendamustin Aramis alkalmazása során kerülendő a készítmény belégzése, a készítménnyel való bőr‑ vagy nyálkahártya érintkezés (védőkesztyűt és védőruházatot kell viselni!). A szennyezett testrészeket vízzel és szappannal alaposan le kell mosni, a szemet pedig fiziológiás sóoldattal kell átmosni. Amennyiben lehetséges, speciális, biztonsági (lamináris áramlású), folyadékkal szemben impermeábilis, abszorbens eldobható fóliával fedett munkaasztalon kell dolgozni.

A személyzet terhes tagjai nem kezelhetnek citosztatikumokat.

A por oldatos infúzióhoz való koncentrátumot injekcióhoz való vízzel kell feloldani, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) nátrium‑klorid oldatos injekcióval kell hígítani, majd intravénás infúzióként kell beadni. Aszeptikus technikát kell alkalmazni.

1. Feloldás

A Bendamustin Aramis 25 mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmazó injekciós üvegének tartalmát 10 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani, majd felrázni.

A Bendamustin Aramis 100 mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmazó injekciós üvegének tartalmát 40 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani, majd felrázni.

A feloldott koncentrátum 2,5 mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmaz milliliterenként, tiszta, színtelen vagy világos zöldessárga oldat formájában.

2. Hígítás

Amint az oldat letisztul (rendszerint 5‑10 perc elteltével), a Bendamustin Aramis teljes ajánlott adagját azonnal 0,9%‑os NaCl oldattal kell felhígítani a végső, körülbelül 500 ml‑es térfogat elnyeréséhez.

A Bendamustin Aramist 0,9%‑os NaCl oldattal kell felhígítani, egyéb injektálható oldatot tilos használni.

3. Beadás

Az oldatot 30‑60 perces intravénás infúzióban kell beadni.

Az injekciós üvegek kizárólag egyszer használatosak.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Aramis Pharma Kft.

1095 Budapest

Mester u. 28 B, III/5

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22817/01 1x25 mg injekciós üveg

OGYI-T-22817/02 5x25 mg injekciós üveg

OGYI-T-22817/03 10x25 mg injekciós üveg

OGYI-T-22817/04 20x25 mg injekciós üveg

OGYI-T-22817/05 1x100 mg injekciós üveg

OGYI-T-22817/06 5x100 mg injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. március 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. január 3.