BENDAMUSTINE KABI 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg/20 ml-es injekciós üveg:

25 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz injekciós üvegenként.

100 mg/50 ml-es injekciós üveg:

100 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz injekciós üvegenként.

1 ml koncentrátum 2,5 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz, ha a feloldást a 6.6 pontnak megfelelően végezték el.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Fehér vagy csaknem fehér liofilizált por vagy korong.

pH: 2,5‑3,5

Ozmolalitás: 200‑320 mOsmol/kg

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Krónikus lymphocytás leukaemia (Binet szerinti B vagy C stádium) elsővonalbeli kezelésére olyan betegek esetében, akiknél a fludarabint tartalmazó kombinációval végzett kemoterápia nem alkalmazható.

Indolens non‑Hodgkin lymphomák monoterápiájaként olyan betegeknél, akiknél progresszió lépett fel a rituximabbal vagy rituximabot tartalmazó kombinációval végzett kezelés alatt, vagy az azt követő 6 hónapon belül.

Myeloma multiplex (Durie‑Salmon szerinti II‑es stádium progresszióval, vagy III‑as stádium) elsővonalbeli kezelésére prednizonnal kombinációban olyan 65 évesnél idősebb betegek esetében, akik nem alkalmasak autológ őssejt‑transzplantációra, és akiknél a diagnózis felállításakor klinikai neuropathia állt fent, ami eleve kizárta a talidomidot vagy bortezomibot tartalmazó kezeléseket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Krónikus lymphocytás leukaemia monoterápiája

100 mg/testfelület-m² bendamusztin‑hidrokorid az 1. és 2. napon, 4 hetente ismételve, legfeljebb 6 alkalommal.

Rituximabra refrakter, indolens non‑Hodgkin lymphoma monoterápiája

120 mg/testfelület-m² bendamusztin‑hidrokorid az 1. és 2. napon, 3 hetente ismételve, legalább 6 alkalommal.

Myeloma multiplex

120‑150 mg/testfelület-m² bendamusztin‑hidrokorid az 1. és 2. napon, és 60 mg/testfelület‑m² prednizon iv. vagy per os az 1‑4 napokon, 4 hetente ismételve, legalább 3 alkalommal.

Májkárosodás

A farmakokinetikai adatok alapján enyhe májkárosodásban (szérum-bilirubinszint: < 1,2 mg/dl) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos májkárosodásban (szérum-bilirubinszint: 1,2‑3,0 mg/dl) 30%‑os dóziscsökkentés javasolt.

Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban (szérum-bilirubinszint: > 3,0 mg/dl) szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A farmakokinetikai adatok alapján nincs szükség dózismódosításra azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance értéke > 10 ml/perc. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó tapasztalatok korlátozott mértékben állnak rendelkezésre.

Gyermekek és serdülők

A bendamusztin‑hidrokorid biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél eddig nem állapították meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elégségesek adagolási ajánlás kidolgozására.

Idősek

Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy az idős betegeknél dózismódosításra lenne szükség (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

30‑60 perc alatt beadott intravénás infúzióként alkalmazandó (lásd 6.6 pont).

Az infúzió csak kemoterápiás szerek alkalmazásában képzett és jártas szakorvos felügyelete alatt adható be.

Az elégtelen csontvelőfunkció a kemoterápia által kiváltott, fokozott hematológiai toxicitás következménye. A kezelés nem indítható el, ha a leukocytaszám 3000/mikroliter alá és/vagy a thrombocytaszám 75 000/mikroliter alá csökken (lásd 4.3 pont).

A kezelést le kell állítani vagy el kell halasztani, ha a leukocytaszám 3000/mikroliter alá és/vagy a thrombocytaszám 75 000/mikroliter alá csökken. A kezelés folytatható, amint a leukocytazám 4000/mikroliter, a thrombocytaszám pedig 100 000/mikroliter érték fölé emelkedik.

A leukocyta- és/vagy thrombocytaszám a mélypontját (nadir) 14‑20 nap után éri el, 3‑5 hetes regenerációs időszakkal. A terápiamentes szünetekben a vérkép szoros monitorozása ajánlott (lásd 4.4 pont).

Nem hematológiai toxicitás esetén a dóziscsökkentésről a megelőző ciklusban tapasztalt, legrosszabb fokozatú általános toxicitási kritériumok (CTC/Common toxicity criteria) alapján kell dönteni. 50%‑os dóziscsökkentés ajánlott, ha a CTC szerinti toxicitás 3‑as fokozatú. CTC szerinti 4‑es fokozatú toxicitás mellett a kezelés megszakítása ajánlott.

Amennyiben a betegnél dózismódosításra van szükség, az egyénenként kiszámított, csökkentett dózisokat az adott kezelési ciklus 1. és 2. napján kell beadni.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására, hígítására, illetve alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás.

Súlyos májkárosodás (szérum-bilirubinszint: > 3,0 mg/dl).

Sárgaság.

Súlyos myelosuppressio és súlyos vérképeltérések (leukocytaszám csökkenése 3000/mikroliter alá és/vagy a thrombocytaszám csökkenése 75 000/mikroliter érték alá).

Nagy műtéti beavatkozás kevesebb mint 30 nappal a kezelés elindítása előtt.

Fertőzések, főként, ha leukopeniával társulnak.

Sárgaláz-vakcináció.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myelosuppressio

A bendamusztin‑hidrokloriddal kezelt betegeknél myelosuppressio léphet fel. Kezeléssel összefüggő myelosuppressio esetén a leukocyta-, a neutrofil granulocyta-, a thrombocyta- és a hemoglobin-értékeket legalább hetente ellenőrizni kell. A következő terápiás ciklus elkezdése előtt az alábbi paraméterek megléte ajánlott: sorrendben > 4000/mikroliter vagy > 100 000/mikroliter leukocyta- és/vagy thrombocytaszám.

Fertőzések

Bendamusztin-hidroklorid alkalmazásával kapcsolatban súlyos és halálos kimenetelű fertőzések fordultak elő, köztük bakteriális (sepsis, pneumonia) és olyan opportunista fertőzések, mint a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), a varicella zoster vírus (VZV) és a citomegalovírus (CMV). Bendamusztin alkalmazása kapcsán – főként rituximabbal vagy obinutuzumabbal kombinált kezelésekkel összefüggésben – multifocalis progresszív leukoencephalopathia (MPL) esteit jelentették, köztük fatális kimenetelű eseteket is. A bendamusztin‑hidroklorid-kezelés elhúzódó lymphocytopeniát (< 600/mikroliter) és alacsony CD4‑pozitív T-sejt- (T-helper sejt) számot (< 200/ mikroliter) okozhat a kezelés befejezése után még legalább 7‑9 hónapig. A lymphocytopenia és a CD4-pozitív T‑sejt-szám-csökkenés kifejezettebb, amikor a bendamusztint rituximabbal kombinálják. A bendamusztin‑hidroklorid‑kezelést követően a lymphopeniás és alacsony CD4-pozitív T-sejtszámmal rendelkező betegek a legfogékonyabbak a fertőzésekre. Alacsony CD4-pozitív T-sejt-szám (< 200/mikroliter) esetén meg kell fontolni a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) profilaxist. Minden beteget a kezelés végéig monitorozni kell, nem alakulnak-e ki náluk légúti jelek és tünetek. Javasolni kell a betegeknek, hogy haladéktalanul jelentsék a fertőzés új jelei, köztük a láz vagy légúti tünetek kialakulását. Fertőzések (opportunista fertőzések) jelei esetén mérlegelni kell a bendamusztin‑hidroklorid-kezelés felfüggesztését.

A differenciáldiagnosztika során gondoljon az MPL lehetőségére is olyan betegek esetében, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jelek vagy tünetek észlelhetők. Ha felmerül az MPL gyanúja, a megfelelő diagnosztikai protokoll szerint kell eljárni, és a kezelést fel kell függeszteni az MPL kizárásáig.

Nem melanóma típusú bőrrák

Klinikai vizsgálatokban a nem melanóma típusú bőrrákok (bazálsejtes és laphámsejtes carcinoma) megnövekedett kockázatát észlelték bendamusztint tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A bőr rendszeres vizsgálata javasolt minden betegnél, különösképpen azoknál, akiknél a bőrrák kockázati tényezői megállapíthatók.

Hepatitis B-reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja következett be a vírust krónikusan hordozó betegeknél azt követően, hogy bendamusztin-hidrokloriddal kezelték őket. Néhány esetben akut májelégtelenség vagy halál következett be. A bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés megindítása előtt meg kell vizsgálni, hogy nem áll-e fenn HBV-fertőzés a betegeknél. Pozitív hepatitis B-tesztet adó (beleértve az aktív fertőzéssel érintett) betegek kezelésének megkezdése előtt, valamint a kezelés során HBV-fertőzésre pozitív eredményt adó betegeknél a májbetegségek és a hepatitis B kezeléséhez értő szakorvossal kell konzultálni. Azoknál a HBV-hordozóknál, akiknek bendamusztin-hidroklorid-kezelésre lehet szüksége, a terápia során és annak befejezése után néhány hónapig gondos monitorozást kell végezni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és tüneteinek észlelésére (lásd 4.8 pont).

Bőrreakciók

Számos esetben jelentettek bőrreakciókat. Ezen események között szerepelt bőrkiütés és bullosus exanthema. A bendamusztin-hidroklorid alkalmazása kapcsán Stevens‑Johnson-szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN), valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS) esetekről számoltak be, ezek közül néhány halálos kimenetelű volt. A gyógyszert rendelő orvosnak tájékoztatnia kell a betegeket ezeknek a reakcióknak a jeleiről és tüneteiről, valamint el kell mondania nekik, hogy azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha ezek a tünetek jelentkeznek náluk. Az esetek egy része akkor jelentkezett, amikor a bendamusztin‑hidrokloridot más daganatellenes szerekkel együtt adták, ezért a pontos ok‑okozati összefüggés bizonytalan. A kialakult bőrreakciók progrediálhatnak és egyre súlyosabbá válhatnak a további kezelések során. Amennyiben a bőrreakciók fokozódnak, a Bendamustine Kabi-kezelést el kell halasztani vagy le kell állítani. Amikor a súlyos bőrreakciók és a bendamusztin‑hidroklorid-kezelés közötti összefüggés gyanítható, a terápiát abba kell hagyni.

Szívbetegségben szenvedő betegek

A bendamusztin‑hidrokloriddal végzett kezelés alatt szívbetegségben szenvedő betegek esetén a vér káliumkoncentrációját szoros monitorozás alatt kell tartani, és káliumpótlást kell alkalmazni, ha a K⁺ <3,5 mEq/l, valamint EKG-vizsgálatot kell végezni.

Beszámoltak bendamusztin-hidroklorid-kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű myocardialis infarctus és szívelégtelenség eseteiről. Fennálló vagy a kórelőzményben szereplő szívbetegség esetén a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Hányinger, hányás

A hányinger és hányás tüneti kezelésére antiemetikum adható.

Tumorlízis-szindróma

A klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél fellépő, a bendamusztin‑hidroklorid-kezeléssel összefüggő tumorlízis-szindróma (TLS) eseteiről számoltak be. A TLS rendszerint a bendamusztin‑hidroklorid első dózisát követő 48 órán belül alakul ki, és beavatkozás nélkül akut veseelégtelenséghez és halálhoz vezethet. A megelőző intézkedések, például a megfelelő hidráltság fenntartása és a vérkémiai paraméterek, elsősorban a kálium‑ és a húgysavszint szoros monitorozása, valamint a vér húgysavszintjét csökkentő szerek (allopurinol és raszburikáz) alkalmazása is megfontolandó a kezelés megindítása előtt. Néhány esetben Stevens–Johnson-szindrómáról és toxicus epidermalis necrolysisről számoltak be bendamusztin és allopurinol egyidejű alkalmazása során.

Anaphylaxia

Klinikai vizsgálatokban gyakran fordult elő bendamusztin‑hidroklorid által kiváltott infúziós reakció. A tünetek általában enyhék, és szerepel közöttük a láz, a hidegrázás, a viszketés, valamint a bőrkiütés. Ritka esetekben súlyos anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók léptek fel. Az első terápiás ciklust követően a betegeket ki kell kérdezni az esetleges infúziós reakcióra utaló tünetekről. A további ciklusok során a súlyos reakciókat megelőző intézkedéseket kell tenni – többek között antihisztaminok, antipiretikumok és kortikoszteroidok alkalmazása – azoknál a betegeknél, akiknél az előző kezelési ciklusban infúziós reakciókat tapasztaltak.

Azoknál a betegeknél, akiknél 3‑as fokozatú vagy súlyosabb allergiás típusú reakció jelentkezett, a kezelést általában nem folytatták.

Fogamzásgátlás

A bendamusztin‑hidroklorid teratogén és mutagén.

A nők nem eshetnek teherbe a kezelés alatt. A genotoxicitás lehetősége miatt a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó dózis bendamusztin beadása után még 6 hónapig.

A genotoxicitás lehetősége miatt azon férfi betegeknek, akiknek fogamzóképes nő partnerük van, hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó dózis bendamusztin beadása után még 3 hónapig. Az irreverzibilis terméketlenség lehetősége miatt a bendamusztin‑hidroklorid-kezelés előtt tájékoztatást kell kérniük a spermakonzerválás lehetőségeiről.

Extravasatio

Az éren kívüli szövetekbe folyó infúziót azonnal le kell állítani. A tűt rövid visszaszívás után el kell távolítani. Ezt követően az érintett terület szöveteit hűteni kell, a kart fel kell emelni. További kezelés, pl. kortikoszteroidok alkalmazása nem biztosít egyértelmű előnyöket.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Amikor bendamusztin‑hidrokloridot és mieloszuppresszív szereket alkalmaznak együtt, a bendamusztin‑hidroklorid és/vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer csontvelőre gyakorolt hatása felerősödhet. Bármilyen, a beteg performance-státuszát csökkentő, vagy a csontvelő funkcióját károsító kezelés fokozhatja a bendamusztin toxicitását.

A bendamusztin és ciklosporin vagy takrolimusz kombinált alkalmazása nagyfokú immunszuppressziót idézhet elő, lymphoproliferatio kockázatával.

Élő vírussal végzett vakcinációt követően a citosztatikumok csökkenthetik az antitest-termelődést és növelhetik a fertőzések kockázatát, amelyek fatális kimenetelhez is vezethetnek. Fokozott a kockázat az alapbetegségük miatt már immunszupprimált állapotú betegeknél.

A bendamusztin metabolizmusában részt vesz a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzim is (lásd 5.2 pont). Ezért fennáll az interakció lehetősége az olyan CYP1A2‑inhibitorokkal, mint a fluvoxamin, ciprofloxacin, aciklovir és cimetidin.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttekkel végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó dózis bendamusztin beadása után még 6 hónapig.

A Bendamustine Kabi-val kezelt férfibetegeknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el a gyermeknemzést a kezelés alatt és a terápia befejezését követően még legalább 3 hónapig. Az irreverzibilis terméketlenség lehetősége miatt a Bendamustine Kabi-kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermakonzerválás lehetőségeiről.

Terhesség

A bendamusztin‑hidroklorid terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Nem klinikai vizsgálatokban a bendamusztin‑hidroklorid az embryo/foetus elhalását okozta, teratogénnek és genotoxikusnak bizonyult (lásd 5.3 pont). Terhesség alatt a Bendamustine Kabi kizárólag akkor alkalmazható, ha ez egyértelműen szükséges. Az anyát tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról. Ha a bendamusztin‑hidroklorid-kezelés feltétlenül szükséges a terhesség alatt, vagy ha a kezelés során következik be terhesség, a beteget tájékoztatni kell a születendő gyermekkel kapcsolatos kockázatokról, és az anyát szoros monitorozás alatt kell tartani. Meg kell fontolni a genetikai konzultáció lehetőségét is.

Szoptatás

Az nem ismert, hogy a bendamusztin bejut‑e az anyatejbe, ezért a Bendamustine Kabi alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szoptatást a Bendamustine Kabi-kezelés alatt le kell állítani.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Bendamustine Kabi nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A bendamusztin‑hidrokloriddal végzett kezelés alatt beszámoltak ataxiáról, perifériás neuropathiáról és somnolenciáról (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék a potenciálisan veszélyes feladatokat, pl. a gépjárművezetést és a gépek kezelését, ha ezeket a tüneteket tapasztalják.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A bendamusztin‑hidroklorid-kezelés leggyakoribb mellékhatásai a hematológiai mellékhatások (leukopenia, thrombopenia), dermatológiai toxicitások (allergiás reakciók), általános tünetek (láz), gastrointestinalis tünetek (émelygés, hányás).

MedDRA szervrendszer osztály	Nagyon gyakori ≥ 1/10	Gyakori ≥ 1/100 – <1/10	Nem gyakori ≥ 1/1000 – < 1/100	Ritka ≥ 1/10 000 –  < 1/1000	Nagyon ritka < 1/10 000	Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések	Fertőzés MNM Ezen belül: Opportunista fertőzés (pl. herpes zoster, citomegalo-vírus és hepatitis B)		Pneumocystis jirovecii pneumonia	Sepsis	Primer atípusos pneumonia
Jó‑, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)		Tumorlízis‑ szindróma	Myelo-dysplasiás szindróma, Akut myeloid leukaemia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Leukopenia MNM, Thrombo-cytopenia, Lymphopenia	Haemorrhagia, Anaemia, Neutropenia	Pancytopenia	Csontvelő-elégtelenség	Haemolysis
Immun-rendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenység MNM		Anaphylaxiás reakció, Anahylactoid reakció	Anaphylaxiás sokk
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Insomnia Szédülés		Somnolentia, Aphonia	Dysgeusia, Paraesthesia, Perifériás szenzoros neuropathia, Antikolinerg szindróma, Neurológiai rendellenes-ségek, Ataxia, Encephalitis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Cardialis dysfunctio, pl. palpitatio, angina pectoris, arrhythmia	Pericardialis folyadék-gyülem, Myocardialis infarctus, Szívelégtelen-ség		Tachycardia, Myocardialis infarctus, Szívelégtelen-ség	Pitvarfibrilláció
Érbetegségek és tünetek		Hypotonia, hypertonia		Akut keringési elégtelenség	Phlebitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Pulmonalis dysfunctio			Tüdőfibrózis	Pneumonitis, Pulmonalis alveolaris haemorrhagia
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	Hányinger, Hányás	Hasmenés, Székrekedés, Stomatitis			Haemorrhagiás oesophagitis, Gastro-intestinalis haemorrhagia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Alopecia, Bőrbetegségek MNM, Urticaria		Erythema, Dermatitis, Pruritus, Maculo-papulosus bőrkiütés, Hyperhidrosis		Stevens–Johnson-szindróma, Toxicus epidermalis necrolysis (TEN) Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS)*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek						Veseelégtelen-ség, Nephrogen diabetes insipidus
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Amenorrhoea			Meddőség
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek						Májelégtelenség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nyálkahártya-gyulladás, Kimerültség, Láz	Fájdalom, Hidegrázás, Dehidráció, Étvágytalanság			Többszervi elégtelenség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Hemoglobin-szint-csökkenés, Kreatininszint-emelkedés, Karbamid-nitrogén-emelkedés	Emelkedett GOT- (ASAT) és GPT- (ALAT) szintek, Emelkedett alkalikus foszfatázszint, Emelkedett bilirubinszint, Hypokalaemia

MNM = Másként nem meghatározott

(* = rituximabbal komibnációs terápiában)

Kiválasztott nemkívánatos hatások leírása

A CD4/CD8 arány csökkenhet. Lymphocytaszám-csökkenés előfordult. Az immunszupprimált betegeknél növekedhet a fertőzések (pl. herpes zoster, CMV, PJP) kockázata.

Izolált esetekben beszámoltak véletlen extravascularis alkalmazást követő necrosisról, ill. tumorlízis-szindrómáról, valamint anaphylaxiáról.

Alkiláló szerekkel (köztük bendamusztinnal) kezelt betegeknél fokozott a myelodysplasiás szindróma és az akut myeloid leukaemia kockázata. A másodlagos malignus betegség évekkel a kemoterápia befejezése után is kialakulhat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A bendamusztin‑hidroklorid 3 hetente alkalmazott, 30 perces infúziójának beadását követően a maximális tolerált dózis (MTD) 280 mg/m² volt. CTC szerinti 2‑es fokozatú, az EKG‑n ischaemiás elváltozást mutató cardialis események fordultak elő, amelyeket dózislimitáló tényezőnek tartottak.

Egy másik vizsgálatban, amelyben a bendamusztin‑hidroklorid 30 perces infúzióját az 1. és 2. napon alkalmazták 3 hetente ismételve, a maximális tolerált dózis (MTD) 180 mg/m²‑nek bizonyult. A dózislimitáló tényező a 4‑es fokozatú thrombocytopenia volt. Ebben a kezelési sémában a cardialis toxicitás nem volt dózislimitáló faktor.

Ellenintézkedések

Nincs specifikus antidotum. A hematológiai mellékhatások mérséklése érdekében tett hatékony ellenintézkedésként csontvelő‑átültetés végezhető és transzfúzió (thrombocyta-, erythrocyta‑koncentrátum) adható, illetve haemopoeticus növekedési faktorok alkalmazhatók.

A bendamusztin‑hidroklorid és metabolitjai kismértékben dializálhatók.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineopláziás szerek, alkilálószerek, ATC kód: L01AA09

A bendamusztin‑hidroklorid egyedi hatásmechanizmussal rendelkező, tumorellenes alkilálószer. A bendamusztin‑hidroklorid antineopláziás és citotoxikus hatása alapvetően az egyes és kettős DNS‑szálak közötti, alkiláció révén létrehozott keresztkötéseken alapul. Ennek következtében károsodnak a DNS-mátrixfunkciók, a DNS-szintézis, valamint a hibajavítás. A bendamusztin‑hidroklorid tumorellenes hatását számos, különböző humán tumorsejtvonallal (emlőrák, nem kissejtes és kissejtes tüdőkarcinóma, ováriumkarcinóma és különböző leukaemiák) végzett in vitro, valamint különböző – egér, patkány és humán eredetű – kísérleti tumormodellekkel (melanoma, emlőrák, sarcoma, lymphoma, leukaemia és kissejtes tüdőkarcinóma) lefolytatott in vivo vizsgálatban igazolták.

A bendamusztin‑hidroklorid a humán tumorsejtvonalakban az egyéb alkiláló szerektől eltérő aktivitásprofilt mutatott. A hatóanyag a humán tumorsejtvonalakban nem vagy nagyon kismértékű keresztrezisztenciát mutatott a különböző rezisztenciamechanizmusok révén, ami – legalábbis részben – a viszonylag perzisztens DNS-interakciónak köszönhető. Továbbá, klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy nincs teljes keresztrezisztencia a bendamusztin és az antraciklinek, alkiláló szerek vagy rituximab között. A vizsgált betegek száma azonban kicsi.

Krónikus lymphocytás leukaemia

A krónikus lymphocytás leukaemia indikációban történő alkalmazását egy nyílt elrendezésű vizsgálat támasztja alá, amelyben a bendamusztint klorambucillal hasonlították össze. A prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálatba 319, előzőleg nem kezelt, terápiát igénylő, Binet szerinti B vagy C stádiumú, krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő beteget vontak be. Az 1. és 2. napon alkalmazott 100 mg/m² iv. bendamusztin‑hidroklorid dózisokkal végzett elsővonalbeli terápiát (BEN) hasonlították össze az 1. és 15. napon adott 0,8 mg/ttkg klorambucil- (CLB) kezeléssel, 6 cikluson keresztül, mindkét karon. A tumorlízis-szindróma megelőzése érdekében a betegek allopurinolt kaptak.

A BEN‑kezelésben részesült betegek progressziómentes túlélésének középértéke szignifikánsan hosszabb volt, mint a CLB‑vel kezelt betegeké (21,5 versus 8,3 hónap, p < 0,0001 a legutóbbi nyomonkövetés szerint). Az össztúlélésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (középértéket nem értek el). A remisszió időtartamának középértéke 19 hónap volt a BEN‑ és 6 hónap a CLB‑kezelésben (p < 0,0001). A mindkét kezelési karon elvégzett biztonságossági értékelés nem tárt fel sem váratlan természetű, sem váratlan gyakoriságú nemkívánatos hatásokat. A BEN dózisát a betegek 34%‑ánál csökkentették. A BEN‑kezelést allergiás reakciók miatt a betegek 3,9%‑ánál kellett leállítani.

Indolens non‑Hodgkin lymphomák

Az indolens non‑Hodgkin lymphomákat tekintve az indikáció két, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálaton alapul.

A kulcsfontosságú (pivotális), prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban 100, rituximab mono‑, vagy kombinált terápiára nem reagáló, indolens B‑sejtes non‑Hodgkin lymphomában szenvedő beteget kezeltek BEN-monoterápiával. A betegek előzőleg átlagosan 3 kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések átlagos száma 2 volt. A betegek a terápia 6 hónapján belül vagy nem reagáltak a rituximab-kezelésre, vagy a kezelés után progresszió jelentkezett náluk. A BEN dózisa iv. 120 mg/m² volt az 1. és 2. napon, amit legalább 6 cikluson keresztül terveztek alkalmazni. A kezelés időtartama a klinikai választól függött (6 ciklust terveztek). Az összesített válaszarány 75% volt, amibe beletartozott a 17% komplett remisszió (CR és meg nem erősített CRu), valamint az 58% részleges választ adó beteg, amit egy független felülvizsgáló bizottság értékelt. A remisszió időtartamának középértéke 40 hét volt. A BEN‑t ebben a dózisban és kezelési sémában általában jól tolerálták.

Ezt az indikációt egy másik, prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű, 77 beteg bevonásával végzett vizsgálat is támogatja. A betegpopuláció itt nagyobb heterogenitást mutatott, a betegek között voltak: rituximab mono‑, vagy kombinált terápiára nem reagáló indolens vagy transzformációt mutató, B‑sejtes non‑Hodgkin lymphomában szenvedők. A betegek a terápia 6 hónapján belül vagy nem reagáltak a rituximab‑kezelésre, vagy a kezelés után progresszió jelentkezett náluk, illetve a kezelés kedvezőtlen hatású volt. A betegek előzőleg átlagosan 3 kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések átlagos száma 2 volt. Az összesített válaszarány 76%, míg a válaszadás időtartamának középértéke 5 hónap volt (29 hét [95% CI: 22,1‑43,1]).

Myeloma multiplex

Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatba 131, előrehaladott (Durie‑Salmon szerinti II‑es stádium progresszióval, vagy III‑as stádiumú) myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be. A bendamusztin‑hidroklorid és prednizon kombinációját (BP) tartalmazó kezelést hasonlították össze a melfalán és prednizon (MP) kombinált terápiával. A tolerálhatóság mindkét kezelési karon megfelelt az adott gyógyszer biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP-karon. Az alkalmazott dózis vagy 150 mg/m² iv. bendamusztin‑hidroklorid volt az 1. és 2. napon vagy 15 mg/m² iv. melfalán az 1. napon, mindkettő prednizonnal kombinációban. A terápia időtartama a kezelésre adott választól függött és átlagosan 6,8 ciklus volt a BP-, illetve 8,7 ciklus az MP-csoportban.

A BP‑kezelésben részesülő betegeknél hosszabb volt a progressziómentes túlélés középértéke, mint az MP‑vel kezelt betegeknél (15 hónap [95%-os CI: 12‑21 versus 12 hónap [95%-os CI: 10‑14]) (p = 0,0566). A kezelés hatástalanná válásáig eltelt idő középértéke 14 hónap volt a BP‑kezelésben és 9 hónap az MP‑kezelésben. A remisszió időtartama 18 hónapnak bizonyult a BP‑, míg 12 hónapnak az MP‑kezelés esetében. Az össztúlélés terén nem volt kimutatható szignifikáns különbség (BP: 35 hónap versus MP: 33 hónap). A tolerálhatóság mindkét karon megfelelt az adott gyógyszer biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP-karon.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Az eliminációs felezési idő, t_1/2β, a 30 perc alatt beadott 120 mg/testfelület-m² iv. infúzió 12 betegnél mért értéke alapján 28,2 perc volt.

30 perc alatt beadott iv. infúziót követően a centrális eloszlási térfogat 19,3 l volt. Az iv. bólus injekcióban történő alkalmazást követő dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási volumen 15,8‑20,5 l‑nek bizonyult.

A hatóanyag több mint 95%‑a plazmafehérjékhez (elsődlegesen albuminhoz) kötött.

Biotranszformáció

A bendamusztin clearance‑ének elsődleges útvonala a monohidroxi‑ és a dihidroxi‑bendamusztinná történő hidrolízis. A májmetabolizmus során az N‑dezmetil‑bendamusztin és a gamma‑hidroxi‑bendamusztin képződésében részt vesz a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzim. A bendamusztin-metabolizmus másik fő útvonala a glutationnal létrejövő konjugáció.

In vitro a bendamusztin nem gátolja a CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4 izoenzimeket.

Elimináció

Az átlagos teljes clearance a 30 perc alatt beadott 120 mg/testfelület-m² iv. infúzió 12 betegnél mért értéke alapján 639,4 ml/perc volt. A beadott dózis mintegy 20%‑a volt visszanyerhető a vizeletből 24 órán belül. A vizelettel kiválasztott mennyiségek sorrendje arányukat tekintve a következő: monohidroxi‑bendamusztin > bendamusztin > dihidroxi‑bendamusztin > oxidált metabolit > N‑dezmetil-bendamusztin. Az epével elsődlegesen a poláris metabolitok eliminálódnak.

Májkárosodás

A máj 30‑70%‑os tumorérintettségében és enyhe májkárosodásban (szérum-bilirubinszint < 1,2 mg/dl) szenvedő betegeknél nem változott a farmakokinetikai aktivitás. A C_max, t_max, AUC, t_1/2β, eloszlási térfogat, valamint a clearance vonatkozásában nem volt szignifikáns különbség a normál máj‑ és vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest. A bendamusztin AUC-je és teljestest clearance‑e a szérum-bilirubinszinttel fordítottan arányos.

Vesekárosodás

A 10 ml/perc alatti kreatinin‑clearance‑szel rendelkező betegeknél – beleértve ebbe a dialízist igénylő betegeket is – a C_max, t_max, AUC, t_1/2β, eloszlási térfogat és clearance tekintetében nem figyeltek meg szignifikáns eltérést a normál máj‑ és vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest.

Idősek

A farmakokinetikai vizsgálatokba 84 éves korig vontak be alanyokat. A magasabb életkor nem befolyásolja a bendamusztin farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A klinikai vizsgálatokban nem észlelt, de állatoknál a klinikai expozícióhoz hasonló szint mellett észlelt, potenciálisan a klinikai alkalmazást befolyásoló mellékhatások a következők voltak:

Kutyáknál a hisztológiai vizsgálatok a nyálkahártya makroszkóposan látható hyperaemiáját és emésztőrendszeri haemorrhagiát mutattak ki. A mikroszkopikus vizsgálatok a lymphaticus szövetek nagyfokú változását igazolták, ami immunszuppresszióra és a vesék, valamint a herék tubularis változásaira, illetve a prosztata-epithelium atrófiás, nekrotikus változására utalnak.

Az állatkísérletek a bendamusztin embryotoxicus és teratogén hatását igazolták.

A bendamusztin kromoszóma-aberrációkat idéz elő, továbbá mind in vivo, mind in vitro körülmények között mutagén hatású. Egerekkel végzett, hosszú távú vizsgálatokban a bendamusztin karcinogénnek bizonyult.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontás előtt: 3 év

A port az injekciós üveg felbontását követően azonnal fel kell oldani.

A feloldott koncentrátumot azonnal 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium‑klorid-oldattal kell hígítani.

Oldatos infúzió

A feloldást és a hígítást követően az oldat kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 3,5 óráig őrzi meg 25 C-on/60% relatív páratartalom mellett, vagy 2 napig 2 ºC – 8 ºC közötti hőmérsékleten polietilén tasakban tárolva.

Mikrobiológiai okok miatt az oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, az alkalmazásig eltelt időtartamért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, de normál esetben a tárolás 2 °C – 8°ºC között nem tarthat tovább 24 óránál, kivéve, ha a feloldás/hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás vagy hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú, borostyán színű, 20 ml-es vagy 50 ml‑es injekciós üveg klorobutil gumidugóval és zöld vagy kék, lepattintható, alumíniumkupakkal lezárva.

A 20 ml-es injekciós üvegek 25 mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmaznak és 1, 5, 10, valamint 20 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerülnek forgalomba.

Az 50 ml-es injekciós üvegek 100 mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmaznak és 1, valamint 5 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerülnek forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Bendamustine Kabi-kezelés során kerülendő a készítmény belégzése, bőrrel vagy nyálkahártyával való érintkezése (védőkesztyűt és védőruházatot kell viselni). A szennyezett testrészeket vízzel és szappannal alaposan le kell mosni, a szemet pedig fiziológiás sóoldattal kell átmosni. Amennyiben lehetséges, speciális, biztonsági (lamináris légáramlású), folyadékkal szemben impermeábilis, abszorbens eldobható fóliával fedett munkaasztalon kell dolgozni.

A személyzet terhes tagjai nem kezelhetnek citosztatikumokat.

A por oldatos infúzióhoz való koncentrátumot injekcióhoz való vízzel kell feloldani, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) nátrium‑klorid oldatos injekcióval kell hígítani, majd intravénás infúzióként kell beadni. Aszeptikus technikát kell alkalmazni.

1. Feloldás

A 25 mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmazó Bendamustine Kabi egy injekciós üvegének tartalmát 10 ml injekcióhoz való vízben kell rázással feloldani.

A 100 mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmazó Bendamustine Kabi egy injekciós üvegének tartalmát 40 ml injekcióhoz való vízben kell rázással feloldani.

A feloldott koncentrátum 2,5 mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmaz milliliterenként, tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat formájában.

2. Hígítás

Amint az oldat letisztul (rendszerint 5‑10 perc elteltével), a Bendamustine Kabi teljes ajánlott dózisát azonnal 9 mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú NaCl oldattal kell felhígítani a végső, körülbelül 500 ml‑es térfogatra.

A Bendamustine Kabi-t 9 mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú NaCl oldattal kell felhígítani, egyéb injektálható oldatot tilos használni.

3. Beadás

Az oldatot 30‑60 perces intravénás infúzióban kell beadni.

Az injekciós üvegek kizárólag egyszer használatosak.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Hungary Kft.

1025 Budapest,

Szépvölgyi út 6. III. em.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23069/01 1×25 mg I-es típusú 20 ml töltőtérfogatú injekciós üveg

OGYI-T-23069/02 5×25 mg I-es típusú 20 ml töltőtérfogatú injekciós üveg

OGYI-T-23069/03 10×25 mg I-es típusú 20 ml töltőtérfogatú injekciós üveg

OGYI-T-23069/04 20×25 mg I-es típusú 20 ml töltőtérfogatú injekciós üveg

OGYI-T-23069/05 1×100 mg I-es típusú 50 ml töltőtérfogatú injekciós üveg

OGYI-T-23069/06 5×100 mg I-es típusú 50 ml töltőtérfogatú injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 22.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. április 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. május 24.