1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Berodual inhalációs oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mikrogramm fenoterol‑hidrobromid és 250 mikrogramm vízmentes ipratropium‑bromid (megfelel 261 mikrogramm ipratropium‑bromid monohidrátnak) – 1 ml (20 csepp) oldatban.

10,0 mg fenoterol‑hidrobromid és 5 mg vízmentes ipratropium‑bromid (megfelel 5,22 mg ipratropium‑bromid monohidrátnak) 20 ml-es üvegenként.

Ismert hatású segédanyag:

1 ml (20 csepp) inhalációs oldat 0,1 mg bezalkónium‑kloridot és 0,5 mg nátrium‑edetátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Inhalációs oldat.

Tiszta, színtelen vagy csaknem színtelen, részecskéktől mentes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Berodual reverzibilis légúti szűkülettel járó idült obstruktív légúti betegségekben, pl. asthma bronchialéban és különösen emphysemával társuló vagy anélküli idült bronchitisben jelentkező panaszok megelőzésére és kezelésére adható hörgőtágító gyógyszer. Asthma bronchialéban vagy szteroiddal befolyásolható, krónikus obstruktív légúti betegségben (COPD) szenvedő betegek esetében az egyidejű gyulladásgátló kezelés is megfontolandó.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni és alkalmazni, például kórházi körülmények között. Tapasztalt orvossal való konzultációt követően javasolható otthoni kezelés azon betegek számára, akiknél az alacsony dózisú, gyors hatású béta‑agonista bronchodilatátor, például a Berodual N inhalációs aeroszol, elégtelennek bizonyult a tünetek enyhítésében. Szintén javasolható olyan betegeknek, akiknek más okokból kifolyólag szükséges az inhalációs oldatos kezelés, például az aeroszol készülék kezelésének problémái miatt vagy a tapasztalt betegeknek, amennyiben magasabb dózisok szükségesek.

Az inhalációs oldattal való kezelést mindig az ajánlott legalacsonyabb dózissal kell kezdeni. Az adagolást az egyéni igényekhez kell igazítani és az akut epizódok intenzitásához kell szabni. Az alkalmazást meg kell szüntetni, amikor kellő mértékű tünetcsökkenést érünk el.

Adagolás

Az inhalációs oldat csak belégzéssel alkalmazható a megfelelő porlasztó eszköz segítségével; szájon át (lenyelve) nem alkalmazható.

Az alábbi adagolás javasolt:

Felnőttek (az időseket is beleértve) valamint 12 éves és idősebb serdülők:

Akut bronchospasmussal járó rohamok kezelése

Az akut rohamok intenzitásától függően az adagolás 261 mikrogramm ipratropium‑bromid és 500 mikrogramm fenoterol‑hidrobromid (1 ml = 20 csepp) valamint 652,5 mikrogramm ipratropium‑bromid és 1250 mikrogramm fenoterol‑hidrobromid (2,5 ml = 50 csepp) között változhat. Különösen súlyos esetekben, kivételesen, legfeljebb 1044 mikrogramm ipratropium‑bromid és 2000 mikrogramm fenoterol‑hidrobromid (4 ml = 80 csepp) adható.

6-12 éves gyermekek:

Akut asztmás rohamok kezelése

Az akut rohamok intenzitásától és az életkortól függően az adagolás 130,5 mikrogramm ipratropium‑bromid és 250 mikrogramm fenoterol‑hidrobromid (0,5 ml = 10 csepp) valamint 522 mikrogramm ipratropium‑bromid és 1000 mikrogramm fenoterol-hidrobromid (2 ml = 40 csepp) között változhat.

6 évesnél fiatalabb (22 kg testtömeg alatti) gyermekek:

Tekintve, hogy a gyógyszer alkalmazásával ebben a korcsoportban kevés a tapasztalat, a következő adag adható, kizárólag orvosi felügyelettel:

kb. 26,1 mikrogramm ipratropium‑bromid/50 mikrogramm fenoterol‑hidrobromid (például 0,1 ml = 2 csepp) testtömeg‑kilogrammonként, de legfeljebb maximum 0,5 ml (= 10 csepp).

Az alkalmazás módja

Kizárólag inhalációs formában alkalmazható.

Alkalmazásra vonatkozó útmutató:

A javasolt adagot fiziológiás sóoldattal 3‑4 ml végtérfogatig kell hígítani, majd porlasztva kell alkalmazni; az elkészített oldat teljes mennyiségét be kell lélegezni.

A Berodual inhalációs oldat nem hígítható desztillált vízzel.

A hígítást minden egyes alkalmazás előtt, frissen kell elkészíteni, a felhígított oldatot az oldat elkészítése után azonnal fel kell használni. A felhasználatlanul maradt oldatot nem szabad újra felhasználni.

Az inhalálás időtartama a hígítási térfogat változtatásával szabályozható.

A Berodual inhalációs oldat számos különböző (az ORKI által minősített), kereskedelmi forgalomban beszerezhető gyógyszerporlasztó készülékkel használható. A tüdőbeli és a szisztémás gyógyszer‑expozíció a használt porlasztókészüléktől függ, így előfordulhat, hogy az inhalációs oldat alkalmazása esetén magasabb, mint a Berodual N inhalációs aeroszol esetében.

Fali oxigénkivezetés használatakor a legcélszerűbb 6‑8 liter/perc oxigénnel adni.

Kizárólag pulmonológus szakorvos (szakrendelő) rendelheti a – készítmény inhalációs alkalmazásához szükséges – porlasztókészüléket, akinek (ahol) az eszköz használatára a beteget, illetve hozzátartozóját be kell tanítani. A porlasztókészülék karbantartását és tisztítását illetően a gyártó cég előírásai szerint kell eljárni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény fenoterol‑hidrobromid és ipratropium‑bromid hatóanyagaival, atropinszerű hatást kifejtő anyagokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt segédanyagaival szembeni túlérzékenység.

Hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia.

Tachyarrhythmia.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

A Berodual inhalációs oldat alkalmazásakor azonnali túlérzékenységi reakció jelentkezhet; ritkán előfordult urticaria, angiooedema, kiütés, bronchospasmus, oropharyngealis oedema és anaphylaxia.

Paradox bronchospasmus

Hasonlóan egyéb inhalációs gyógyszerekhez a Berodual inhalációs oldat is okozhat paradox bronchospasmust, mely életveszélyes lehet. Amennyiben paradox bronchospasmus lép fel, a Berodual alkalmazását azonnal abba kell hagyni és alternatív terápiával kell helyettesíteni.

Szemészeti szövődmények

A Berodual-t zárt zugú glaucomára hajlamos betegeknél körültekintően kell alkalmazni.

Ritkán szemészeti szövődmények (pl. mydriasis, a szembelnyomás fokozódása, zárt zugú glaucoma, szemfájdalom) léphetnek fel, ha az aeroszolban alkalmazott ipratropium-bromid akár önmagában, akár béta₂‑adrenerg‑receptor agonistával kombinálva a szembe kerül.

A szemfájdalom és diszkomfort, homályos látás, fényudvar látása a színlátás zavarával és a conjunctiva vérbősége, illetve a cornea oedemája által okozott kivörösödött szem heveny zárt zugú glaucomás roham jele lehet. Amennyiben ezeknek a tüneteknek bármilyen kombinációja jelentkezik, haladéktalanul pupillaszűkítő hatású szemcseppet kell alkalmazni és szemész szakorvoshoz kell fordulni.

Ennek megfelelően a betegeket meg kell tanítani a Berodual szakszerű alkalmazására. Ügyelni kell arra, hogy a készítmény ne juthasson a szembe.

Ajánlatos a szájrészen keresztül belélegezni a porlasztott oldatot. Ha ez nem áll rendelkezésre, szorosan illeszkedő arcmaszkot kell használni. A glaucomára hajlamos betegeket figyelmeztetni kell, hogy inhaláláskor különösen gondosan óvják a szemüket.

Szisztémás hatások

A következő betegségekben, különösen, ha a javasoltnál nagyobb adagok alkalmazása szükséges, a Berodual inhalációs oldat csak a kezelés előnyeinek/veszélyeinek gondos mérlegelése után adható: rosszul beállított diabetes mellitus, myocardialis infarctus lezajlását követő időszak és/vagy súlyos szervi szív- vagy érbetegség, hyperthyreosis, phaeochromocytoma, illetve már fennálló húgyúti elzáródás esetén (prostata hyperplasiában vagy hólyagnyak‑elzáródásban).

Cardiovascularis hatások

Cardiovascularis hatások is megfigyelhetőek szimpatomimetikus hatású szerek, köztük a Berodual inhalációs oldat alkalmazásakor. Néhány posztmarketing adat és szakirodalmi hivatkozás alátámasztása szerint a béta‑agonistákkal összefüggésbe hozható myocardialis ischaemia ritka előfordulást mutat. A Berodual‑kezelésben részesülő, bizonyítottan súlyos szívbetegségben (pl. ischaemiás szívbetegség, arrhythmia vagy súlyos szívelégtelenség) szenvedő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha mellkasi fájdalmat éreznek, vagy tüneteik rosszabbodását észlelik. Ugyancsak fel kell hívni a figyelmet az olyan tünetek kivizsgálására is, mint a dyspnoe vagy a mellkasi fájdalom, mivel ezek hátterében tüdő‑ vagy szívbetegség is állhat.

Hypokalaemia

A béta₂‑agonista készítmények potenciálisan súlyos hypokalaemiát okozhatnak (lásd még a 4.9 pontot is).

Gastrointestinalis motilitászavarok

Mucoviscidosisban szenvedő betegeken gyakrabban jelentkeznek gastrointestinalis motilitászavarok.

Dyspnoe

A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy heveny, gyors ütemben súlyosbodó dyspnoe (nehézlégzés) esetén haladéktalanul orvoshoz kell fordulnia.

Tartós kezelés

• Asthma bronchialéban szenvedő betegek csak szükség esetén használják a Berodual inhalációs oldatot. Enyhe COPD kezelésekor általában helyesebb szükség szerint (azaz panaszok jelentkezésekor) és nem rendszeresen alkalmazni.

• Asthma bronchialéban, illetve szteroidokra reagáló COPD-ben a légúti gyulladás uralása és a betegség súlyosbodásának megelőzése érdekében mérlegelni kell a gyulladáscsökkentő kezelés elkezdését (pl. inhalációs kortikoszteroidok adását), illetve a gyulladásgátlók adagjának növelését.

A kezelés hatásának csökkenését tükrözheti, ha a bronchospasmus csak a béta₂‑agonista készítmények (pl. Berodual) rendszeres, növekvő adagban történő alkalmazásával oldható. Súlyosbodó bronchospasmus esetén helytelen és valószínűleg kockázatos csupán a béta₂‑agonista készítmény (pl. Berodual inhalációs oldat) adagját huzamosan, a javasolt napi adagot meghaladó dózisig növelni. Ezekben az esetekben felül kell vizsgálni a terápiás tervet, illetve különösen a gyulladásgátló szerek (inhalációs kortikoszteroidok) alkalmazásának szükségességét kell mérlegelni, mert a kezelés hatékonyságának további csökkenése következtében életveszélyes állapot alakulhat ki.

A Berodual inhalációs oldat csak szoros orvosi felügyelet esetén adható együtt más szimpatomimetikus hatású hörgőtágítókkal (lásd a 4.5 pont).

Segédanyagok

Ez a készítmény tartósítószerként benzalkónium‑kloridot és stabilizátorként nátrium‑edetátot tartalmaz. Ezen összetevők inhalálása bronchospasmust okozhat, különösen a légúti hiperreaktivitású betegeknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Berodual tartós együttadását más antikolinerg szerekkel nem tanulmányozták, ezért a Berodual tartós együttadása egyéb antikolinerg szerekkel nem javasolt.

Más béta‑adrenerg szerek, az antikolinergikumok és a xantin‑származékok (pl. teofillin) fokozhatják a fenoterol hatását. Mindazonáltal, más béta‑mimetikumok, szisztémás hatású antikolinerg szerek és xantin‑származékok (pl. teofillin) egyidejű alkalmazásakor gyakrabban jelentkezhetnek mellékhatások.

Béta‑blokkolókkal együtt alkalmazva potenciálisan súlyos mértékben csökkenhet a Berodual hörgőtágító hatása.

Az egyidejűleg adott xantin-származékok, kortikoszteroidok és diuretikumok súlyosbíthatják a béta‑agonisták által előidézett hypokalaemiát. Különösen a súlyos légúti obstrukcióban szenvedő betegek kezelésekor fontos ezt szem előtt tartani.

A hypokalaemia következtében, a digoxinnal kezelt betegekben megnő a szívritmuszavarok kialakulásának veszélye. Ezen kívül, a hypoxia is súlyosbíthatja a hypokalaemia szívritmusra gyakorolt hatását. béta‑adrenerg készítmények alkalmazásakor ezért ajánlatos rendszeresen ellenőrizni a szérum káliumszintjét.

A monoaminooxidáz‑inhibitorok és a triciklusos antidepresszánsok fokozhatják a béta‑adrenerg-agonisták hatását, ezért béta₂‑agonista gyógyszerek egyidejű adása körültekintést igényel.

Az inhalációs halogénezett hidrokarbon anesztetikumok, pl. halotán, triklóretilén és enflurán, fokozhatják a betegek érzékenységét a béta-agonisták cardiovascularis hatásaival szemben.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A készítmény terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő információ.

Állatokkal végzett vizsgálatok és a rendelkezésre álló humán tapasztalatok nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, magzati/embryonalis fejlődés, szülés és postnatalis fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Az emberre vonatkozó esetleges kockázat nem ismert. A Berodual terhességben csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelésével alkalmazható, különösen az első trimeszterben. Figyelembe kell venni, hogy a fenoterol, mint béta₂‑adrenerg‑receptor‑agonista, csökkenti a méhizomzat kontrakcióit. A béta₂‑adrenerg‑receptor‑agonisták a terhesség végén történő alkalmazáskor vagy a humán alkalmazásra javasoltnál jelentősen nagyobb dózis adagolásakor káros hatást fejthetnek ki a magzatra vagy az újszülöttre (tremort, tachycardiát, vércukorszint-ingadozást, hypokalaemiát okozhatnak).

Szoptatás

A preklinikai vizsgálatok eredményei alapján a fenoterol kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy ennek veszélye az ipratropium esetében is fennáll-e. Bár a lipidoldékony kvaterner bázisok kiválasztódnak az anyatejbe, valószínűtlen, hogy az ipratropium – különösen inhalációs alkalmazás esetén – számottevő mennyiségben bejutna a csecsemő szervezetébe. Mindazonáltal szoptató anyák kezelésekor a Berodual‑t körültekintően kell alkalmazni.

Termékenység

Sem az ipratropium‑bromid és a fenoterol‑hidrobromid kombináció, sem külön‑külön a két komponens termékenységre kifejtett hatásaira vonatkozólag nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A hatóanyagokkal külön-külön, állatokkal végzett vizsgálatokban nem jeleztek reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Berodual gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Mindazonáltal a betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Berodual mellékhatásaként szédülést, tremort, akkomodációs zavarokat, mydriasist, vagy homályos látást tapasztalhatnak, ezért csak elővigyázatosan vezessenek, vagy kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A felsorolt mellékhatások többsége a Berodual antikolinerg és béta-adrenerg jellemzőinek tulajdonítható. Mint a többi inhalációs terápia esetében, a Berodual használata során is felléphet helyi irritáció. A mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő farmakovigilanciai értékelés során gyűjtötték.

A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban köhögést, szájszárazságot, fejfájást, tremort, pharyngitist, szédülést, émelygést, dysphoniát, tachycardiát, palpitatiót, hányást, szisztolés vérnyomás-emelkedést és idegességet jelentettek.

A következő mellékhatásokat jelentették a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő farmakovigilanciai értékelés során.

A mellékhatásokat a MedDRA gyakorisági kategóriák szerint a következő egyezményes módon osztályozták:

nagyon gyakori (≥ 1/10),

gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10),

nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100),

ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000),

nagyon ritka (< 1/10 000),

nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A Berodual mellékhatásai:

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: Túlérzékenység (allergiás típusú reakciók)*, anaphylaxiás reakció*

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Ritka: Hypokalaemia*

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: Idegesség

Ritka: Nyugtalanság, mentális zavarok

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: Fejfájás, szédülés, a vázizmokon apróhullámú tremor

Nem ismert: Hiperaktivitás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Ritka: Glaucoma*, megnövekedett intraocularis nyomás*, akkomodációs zavarok*, mydriasis*, homályos látás*, szemfájdalom*, corneaoedema*, conjunctiva‑hyperaemia*, fényudvar látása

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori: Tachycardia, fokozott szívritmus, palpitatio

Ritka: Arrhythmia, pitvarfibrilláció, supraventricularis tachycardia*, myocardialis ischaemia*

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Köhögés

Nem gyakori: Pharyngitis, dysphonia

Ritka: Torokirritáció, bronchospasmus, pharyngealis oedema, laryngospasmus*, paradox bronchospasmus*, torokszárazság*

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: Szájszárazság, émelygés, hányás

Ritka: Stomatitis, glossitis, emésztőrendszeri motilitászavarok, hasmenés, székrekedés*, szájödéma*

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Ritka: Kiütés, urticaria, pruritus, angiooedema*, hyperhidrosis*

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Ritka: Izomgyengeség, myalgia, izomgörcs

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Ritka: Vizeletretenció

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nem gyakori: emelkedett szisztolés vérnyomás

Ritka: csökkent diasztolés vérnyomás

*A mellékhatást nem a Berodual‑lal végzett klinikai vizsgálatok során tapasztalták. A gyakoriságot a 95%-os konfidencia intervallum felső határa alapján határozták meg, a teljes kezelt betegszám arányában az EU SPC-irányelveknek megfelelően (3/4968 = 0,00060, ami a „ritka” kategóriának felel meg).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A Berodual túladagolását követően elsősorban a fenoterol hatásainak tulajdonítható tünetek jelentkezésére kell számítani.

Túlzott mértékű béta‑adrenerg stimuláció tünetei jelentkeznek, leggyakrabban tachycardia, szívdobogásérzés, tremor, vérnyomás‑emelkedés, hypotonia, a pulzusamplitúdó növekedése, anginás fájdalom, arrhythmia és kipirulás. Metabolikus acidózist és hypokalaemiát is megfigyeltek a Berodual elfogadott indikációiban javasoltnál nagyobb fenoteroldózisok alkalmazásakor.

Az ipratropium túladagolásának várható tünetei (pl. szájszárazság, akkomodációs zavar) enyhék, mert az inhalált ipratopium szisztémás hatása elhanyagolható.

A fenoterol‑túladagolás következtében hypokalaemia alakulhat ki. A szérum káliumszintjét folyamatosan ellenőrizni kell.

Kezelés

A Berodual‑kezelést fel kell függeszteni. A sav‑bázis‑ és az elektrolitegyensúly monitorozása megfontolandó.

Nyugtatók adása szükséges lehet; jelentős túladagolás esetén intenzív ellátásra kerülhet sor.

Specifikus antidotumként béta‑receptor blokkolók (elsősorban béta₁‑szelektív gyógyszerek) adhatók. Mindazonáltal figyelembe kell venni, hogy ezek a szerek bronchospasmust okozhatnak, ezért asthma bronchialéban vagy COPD-ben szenvedő betegek esetében adagjukat gondosan kell meghatározni, mert súlyos, esetenként halálos kimenetelű hörgőgörcs alakulhat ki.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Adrenerg szerek kombinációi anticholinerg szerekkel obstruktív légúti betegségekre

ATC kód: R03A L01

A Berodual két hörgőtágító hatóanyagot tartalmaz, az antikolinerg hatású ipratropium‑bromidot és a béta‑adrenerg‑receptor‑agonista fenoterol‑hidrobromidot.

Az ipratorpium antikolinerg hatású (paraszimpatolitikus) kvaterner ammónium vegyület. A preklinikai vizsgálatok eredményei alapján antagonizálja a bolygóideg végkészülékéből felszabaduló acetilkolin hatását és ily módon gátolja a vagus reflexet. Az antikolinergikumok megakadályozzák az acetilkolin kötődését a hörgők simaizomzatában lévő muszkarinszerű receptorokhoz és ezáltal gátolják az intracellularis Ca⁺⁺‑szint emelkedését. A Ca⁺⁺‑felszabadulás az IP3 (inozitol‑trifoszfát) és DAG (diacilglicerol) összetevőkből álló másodlagos hírvivő rendszer közvetítésével valósul meg.

A belélegzett ipratropium nem szisztémásan, hanem elsősorban helyileg, receptorspecifikus hatása révén idéz elő hörgőtágulatot.

A preklinikai és klinikai vizsgálatok eredményei szerint az ipratropium nem károsítja a légutak nyáktermelését, a mucociliaris clearance-et vagy a gázcserét.

A fenoterol közvetlenül ható szimpatomimetikum, a terápiás dózistartományban szelektív béta₂‑receptor‑ingerlő hatású. Nagyobb adagban a béta₁‑receptorok működését is serkenti. A béta₂‑receptorokhoz kötődve a stimuláló hatású G_S‑protein közvetítésével aktiválja az adenilcikláz enzimet. Az intracellularis cAMP‑szint emelkedése aktiválja a proteinkináz‑A‑t, mely a simaizomsejtekben foszforilálja a megfelelő szubsztrát-fehérjéket. Ennek során foszforilálódik a miozin könnyű láncán elhelyezkedő kináz, gátlódik a foszfatidil‑inozitol‑difoszfát hidrolízise és megnyílnak a nagy átbocsátóképességű, Ca‑függő káliumcsatornák.

A fenoterol‑hidrobromid ellazítja a hörgők és az erek simaizomzatát, továbbá gátolja a hörgőszűkítő ingerek, pl. hisztamin, metakolin, hideg levegő és allergének (a korai reakció során) hatásainak érvényesülését. Gátolja a gyulladáskeltő és hörgőszűkítő hatású mediátorok felszabadulását a hízósejtekből. Ezen kívül a fenoteroldózis (0,6 mg) a légúti mucociliaris clearance-et is fokozza.

Az oralis, vagy még inkább intravénás alkalmazással elérhető magasabb plazmaszintek esetén a fenoterol gátolja az uterus összehúzódását. Nagyobb adagok alkalmazásakor ezen kívül metabolikus hatást is kifejt, fokozza a lipolysist, a glycogenolysist, hyperglycaemiát és hypokalaemiát idéz elő (utóbbi elsősorban a vázizmok fokozott K⁺‑felvételének következménye).

A szívműködésen érvényesülő béta-adrenerg hatások (pl. tachycardia, pozitív inotrop hatás) a fenoterol vascularis hatásaira, a myocardialis béta₂‑receptorok (illetve a terápiás tartományt meghaladó dózisok alkalmazásakor béta₁‑receptorok) ingerlésére vezethetők vissza. A többi béta-adrenerg hatású anyaghoz hasonlóan a QT-intervallum megnyúlását figyelték meg. A fenoterol inhalációs aeroszolok esetében a megnyúlás kismértékű volt és az ajánlott adagoknál nagyobb adagokkal észlelték. Mindazonáltal a porlasztós adagolás után magasabb volt a szisztémás expozíció, mint az ajánlott aeroszolos dózisok alkalmazása után. Ennek klinikai jelentősége ismeretlen. A béta‑agonisták gyakran okoznak tremort. A hörgők simaizomzatára kifejtett hatással ellentétben a béta‑agonisták vázizmokon kifejtett szisztémás hatásaival szemben idővel tolerancia alakul ki.

A két hatóanyag különböző hatásmechanizmussal tágítja a hörgőket, azaz a hörgőizomzatra kifejtett görcsoldó hatásaik kiegészítik egymást. E sajátossága következtében a Berodual számos, hörgőgörccsel járó bronchopulmonalis betegség kezelésére alkalmazható. Az egymás hatásait kiegészítő hatóanyagok alkalmazása révén rendkívül csekély mennyiségű béta‑adrenerg összetevő elegendő a kívánt hatás eléréséhez, ez megkönnyíti a készítmény egyénre szabott adagolását és minimálisra csökkenti a mellékhatások veszélyét.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Asztmás, illetve COPD-ben szenvedő betegeken a kombinált készítmény hatékonysága felülmúlja a monoterápiaként adott ipratropiumét vagy fenoterolét. Két vizsgálatban (az egyiket asztmás, a másikat COPD-ben szenvedő betegeken végezték) a Berodual hatáserőssége az ipratropium nélkül adott fenoterol adag kétszeresének alkalmazásakor észlelhetőnek felelt meg, ugyanakkor jobban tolerálhatóak bizonyult annál.

Heveny bronchospasmus esetén a belélegzett adag hatása rövid idő alatt kialakul, ezért a Berodual heveny asztmás rohamok kezelésére is alkalmazható.

A fenoterol túladagolása hypokalaemia kialakulásához vezethet, ezért a szérum káliumszintet ellenőrizni kell.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ipratropium‑bromid és fenoterol‑hidrobromid kombináció helyileg, a légutakban fejti ki terápiás hatását. Ennek megfelelően, a fellépő hörgőtágulat farmakodinamikai jellemzőit nem befolyásolják a hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságai.

A készítmény formulációjától, az inhalálás módjától és eszközétől függően az inhalált dózis 10-39%-a általában a tüdőben rakódik le, míg a leadott dózis fennmaradó hányada a szájfeltétben, a szájüregben és a légutak felső szakaszában (az orrgaratban) deponálódik. Az adag hasonló mennyisége rakódik le a légutakban a HFA hajtógázas aeroszol inhalálása után. A vizes oldatot RESPIMAT inhalátorral belélegezve, kísérleti körülmények között több mint kétszer nagyobb intrapulmonalis lerakódást figyeltek meg az inhalációs aeroszolhoz viszonyítva. Ennek megfelelően csökkent az orrgarati lerakódás mértéke, ami RESPIMAT inhalátor használatakor szignifikánsan alacsonyabb, mint az inhalációs aeroszol alkalmazása esetén. A gyógyszer tüdőben lerakódó hányada gyorsan (perceken belül) bejut a vérkeringésbe. Az orrgaratban lerakódott hatóanyag-mennyiség lassanként lenyelésre kerül és végighalad a gyomor‑bélcsatornán. Ennél fogva a szisztémás expozíció egyaránt függ a peroralis és a pulmonalis biohasznosulástól.

Nem bizonyított, hogy a kombinált készítményben adott hatóanyagok farmakokinetikai jellemzői különböznének a monoterápiás alkalmazás esetén észlelhetőktől.

Fenoterol-hidrobromid

Felszívódás

A szájon át adott fenoterol abszolút biohasznosulása csekély mértékű (kb. 1,5%).

A fenoterol abszolút biohasznosulása inhalálást követően 18,7%. A tüdőből történő abszorpció kétfázisú. A fenoterol‑bromid 30%-a gyorsan abszorbeálódik 11 perces felezési idővel, és 70%-a lassan abszorbeálódik 120 perces felezési idővel.

Eloszlás

A fenoterol nagymértékben eloszlik a szervezetben

A fenoterol eloszlását leíró kinetikai paramétereket az iv. alkalmazást követően mért plazmakoncentrációkból számították ki. Az intravénás alkalmazás után kialakuló plazmakoncentráció‑idő profilok háromrekeszes modellel írhatók le, miáltal a terminális felezési idő kb. 3 óra.

A gyógyszer 40%-a plazmaproteinhez kötődik. Ebben a háromkompartmentes modellben, a steady state állapotban, kb. 189 liter (~2,7 l/kg) a fenoterol eloszlási térfogata (V_dSS).

A preklinikai, patkányokkal végzett vizsgálatok alapján a fenoterol nem megy át a vér-agy gáton.

Biotranszformáció

A fenoterol főként glükuronid- és szulfátkonjugáció révén metabolizálódik az emberben. A szájon át történő adagolást követően a fenoterol főként szulfátkötődés révén metabolizálódik. Ezen (anyavegyület) komponens metabolikus inaktiválódása már a bélfalban megkezdődik.

Elimináció

A Berodual inhalációs aeroszolból inhalálva, a belélegzett adag kb. 1%-a ürült szabad fenoterolként a 24 órán keresztül gyűjtött vizeletben. Ezen adatok alapján 7%-ra becsülhető a fenoterol-hidrobromid inhalált adagjainak teljes szisztémás biohasznosulása.

Peroralis alkalmazás után a vizeletben, illetve a székletben 48 óra alatt kiürített összes radioaktivitás (sorrendben) a dózis kb. 39%-a, illetve 40,2%-a volt.

A fenoterol teljes clearence-e 1,8 l/perc, a vese-clearence-e 0,27 l/perc.

Ipratropium-bromid

Felszívódás

Az ipratropium (natív vegyület) kumulatív renalis kiválasztása (0‑24 óra alatt) a szájon át adott dózis kevesebb mint 1%-ának, és a Berodual inhalációs aeroszollal belélegzett adag kb. 3–13%-ának felelt meg. Ezen adatok alapján az ipratropium‑bromid teljes, szisztémás biohasznosulása oralis alkalmazás után 2%, inhalálás után 7–28%. Ezt figyelembe véve az ipratropium‑bromid lenyelt hányada nem járul hozzá lényegesen a szisztémás expozícióhoz.

Eloszlás

Az ipratropium eloszlását leíró kinetikai paramétereket az iv. alkalmazás után mért plazmakoncentrációkból számították ki. A plazmakoncentrációk gyors, kétfázisú csökkenését figyelték meg. Az állandó plazmaszint kialakulása után mért látszólagos eloszlási térfogat (V_dSS) kb. 176 liter (~2,4 l/kg). A gyógyszer alig (< 20%) kötődik plazmafehérjékhez. A patkányokon és kutyákon elvégzett preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kvaterner amin ipratropium nem jut át a vér-agy gáton.

A vizelettel távozó metabolitok muszkarin‑receptorokhoz kötődése jelentéktelen, ezért a metabolitok hatástalanoknak tekinthetők.

Biotranszformáció

Intravénás alkalmazás után a dózis kb. 60%‑a metabolizálódik, nagyobb része elsősorban a májban, oxidáció révén.

Elimináció

A terminális elimináció féléletideje kb. 1,6 óra. Az ipratropium teljes clearence-e 2,3 l/perc, a vese‑clearence‑e 0,9 l/perc.

Egy exkréciós egyensúlyi vizsgálatban a gyógyszerfüggő radioaktivitás – vagyis a natív vegyület és összes metabolitjának – 6 nap alatt mért renalis kiválasztása per os alkalmazás után 9,3%-nak és inhaláció után 3,2%-nak felelt meg. A székletben kiürített összes radioaktivitás a dózis 88,5%-a per os és 69,4%-a az inhalációs alkalmazás után.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egyszeri adagolású dózistoxicitás

Az ipratropium‑bromid és fenoterol‑hidrobromid 1:2,5 arányú kombináció egyszeri dózisainak toxicitását értékelő vizsgálatok egérben és patkányban, peroralis, intravénás és inhalációs alkalmazás után alacsony akut toxicitást tártak fel. Az egyes komponensekével összevetve a kombináció LD₅₀ értéke nagyobb mértékben függött az ipratropium‑bromid összetevőtől, mint a fenoterol‑hidrobromidtól – semmi sem utalt potencírozó hatásra.

Ismételt adagolású dózistoxicitás

Az ipratropium-bromid és fenoterol-hidrobromid kombináció ismételt dózisainak toxicitását értékelő vizsgálatok kimutatták, hogy a HFA és a hagyományos CFC formulációk toxikológiai jellemzői hasonlóak.

Az ipratropium‑bromid és fenoterol‑hidrobromid kombináció ismételt dózisainak toxicitását patkányban per os és inhalációs, míg kutyában intravénás és inhalációs alkalmazás után értékelték, legfeljebb 13 héten keresztül. A humán alkalmazásra javasoltnál legfeljebb néhány százszor nagyobb koncentrációknál csupán csekély toxikus hatásokat figyeltek meg. A kutyákon elvégzett 4 hetes, intravénás vizsgálat során csupán egyetlen, a legmagasabb dózisszinten (84 mikrogramm/kg/nap) kezelt csoportba tartozó állat esetében észleltek hegeket a bal kamra myocardiumában. A 13 hetes, per os kezelést patkányokon értékelő, és a 13 hetes, kutyákon elvégzett inhalációs vizsgálat az egyes összetevőkkel arányosakon kívül nem mutatott ki további toxikológiai elváltozásokat.

A kombináció esetében semmi sem utalt arra, hogy potencírozás lépne fel az egyes összetevők alkalmazásához képest. Az összes nemkívánatos hatás a fenoterol‑hidrobromid és az ipratropium‑bromid jól ismert mellékhatása volt.

Reproduktív toxicitás

Az ipratropium‑bromid és fenoterol‑hidrobromid kombinációt patkányokon és nyulakon inhalációban alkalmazva nem jelentkeztek teratogén hatások. Úgyszintén nem észleltek teratogén hatásokat ipratropium‑bromid adása után, továbbá fenoterol‑hidrobromid inhalációja után sem. A fenoterol‑hidrobromid nyulaknak > 25 mg/kg/nap, egereknek > 38,5 mg/kg/nap dózisban, szájon át adva, a fejlődési rendellenességek gyakoriságának növekedését idézte elő.

A megfigyelt fejlődési rendellenességeket a béta‑agonisták csoportjának egészére jellemző elváltozásoknak tekintik. Az ipratropium‑bromid legfeljebb 90 mg/kg/nap, a fenoterol‑hidrobromid legfeljebb 40 mg/kg/nap dózisban, szájon át adva nem károsította a patkányok nemző-/fogamzóképességét.

Genotoxicitás

A kombinációval nem végeztek gentoxicitási vizsgálatokat. Az in vitro és in vivo tesztek kimutatták, hogy sem a fenoterol‑hidrobromidnak, sem az ipratropium‑bromidnak nincs mutagén potenciálja.

A kombinációval nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.

Karcinogenitás

Az ipratropium-bromiddal kutyákon és patkányon vagy egéren és patkányon elvégzett hosszú távú vizsgálatok során nem bizonyítottak daganat- vagy rákkeltő hatásokat. A fenoterol‑hidrobromid karcinogenitását oralis alkalmazás után egérben 18 hónapon keresztül, patkányban 24 hónapon keresztül, míg az inhalációs alkalmazását patkányban, 24 hónapon keresztül értékelték. A szájon át adott, 25 mg/kg/nap dózisok alkalmazása során egérben változó mitotikus aktivitású méh leiomyomák, patkányban mesovarialis leiomyomák gyakoribb előfordulását figyelték meg. Mindezeket a béta‑adrenerg szereknek a méh simaizomzatán egérben és patkányban lokálisan érvényesülő, ismert hatása idézte elő. A kutatás jelenlegi szintjét figyelembe véve, ezek az eredmények nem vonatkoztathatók emberre. Minden egyéb, kimutatott tumort a felhasznált törzsekben spontán előforduló daganatképződés gyakori válfajainak minősítettek; jelentkezésük nem tükrözött biológiai szempontból számottevően fokozott, a fenoterol‑hidrobromid kezelésből eredő gyakoriságot.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Benzalkónium‑klorid,

Dinátrium‑edetát,

Tömény sósav (pH-beállításhoz),

Nátrium‑klorid,

Tisztított víz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Felbontás után: 6 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Nem fagyasztható.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Műanyag (PE) cseppentő feltéttel ellátott, műanyag (PP) csavaros kupakkal lezárt, barna színű üvegbe töltött, 20 ml töltettérfogatú tiszta, színtelen vagy csaknem színtelen, részecskéktől mentes oldat.

1 üveg dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-8049/02

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. június 17.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. augusztus 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. november 1.