BETALOC ZOK 25 mg retard tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Betaloc ZOK 25 mg retard tabletta

Betaloc ZOK 50 mg retard tabletta

Betaloc ZOK 100 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Betaloc ZOK 25 mg retard tabletta: 19,52 mg metoprololt tartalmaz (23,75 mg metoprolol-szukcinát formájában, amely 25 mg metoprolol‑tartarátnak felel meg) retard tablettánként.

Betaloc ZOK 50 mg retard tabletta: 39,04 mg metoprololt tartalmaz (47,5 mg metoprolol-szukcinát formájában, amely 50 mg metoprolol‑tartarátnak felel meg) retard tablettánként.

Betaloc ZOK 100 mg retard tabletta: 78,08 mg metoprololt tartalmaz (95 mg metoprolol-szukcinát formájában, amely 100 mg metoprolol‑tartarátnak felel meg) retard tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta.

Betaloc ZOK 25 mg retard tabletta: ovális, 5,5 mm×10,5 mm méretű, fehér vagy törtfehér színű, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú retard tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel, egyik oldalán mélynyomású A/β jelöléssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Betaloc ZOK 50 mg retard tabletta: kerek, 9 mm átmérőjű, fehér vagy törtfehér színű, domború felületű, filmbevonatú retard tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán A/mO jelzéssel ellátva. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére, és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

Betaloc ZOK 100 mg retard tabletta: kerek, 10 mm átmérőjű, fehér vagy törtfehér színű, domború felületű, filmbevonatú retard tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán A/mS jelzéssel ellátva. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére, és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek:

• Hypertensio: a vérnyomás csökkentése, illetve a cardiovascularis és coronaria eredetű mortalitás (beleértve a hirtelen halált is) és morbiditás kockázatának csökkentése.

• Angina pectoris.

• Stabil, szimptómás, enyhe‑súlyos krónikus szívelégtelenség kiegészítő terápiája egyéb, a szívelégtelenség kezelésére alkalmazott terápiához: túlélés esélyének növelése, hospitalizáció csökkentése, balkamra‑funkció javítása, a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályba sorolás és az életminőség javítása.

• Szívritmuszavarok, főleg supraventricularis tachycardia.

• Szívinfarktus utáni állapotban fenntartó kezelésre, a szívhalál és a reinfarctus megelőzésére.

• Palpitatióval járó funkcionalis szívpanaszok.

• Migrén profilaxisa.

6 év feletti gyermekek és serdülők:

• Hypertensio kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A készítményt étkezéssel vagy attól függetlenül, naponta egyszer, leginkább reggel, folyadékkal kell bevenni.

A Betaloc ZOK 25 mg retard tabletta felezhető, ha kisebb egyszeri adag alkalmazása szükséges.

A tablettákat vagy a fél tablettákat nem szabad szétrágni vagy összetörni.

Dozírozás individuálisan, a bradycardia elkerülését figyelembe véve.

Hypertensio:

Enyhe és középsúlyos hypertensióban 50 mg naponta egyszer.

Azoknak a betegeknek, akik az 50 mg-os dózisra nem reagálnak megfelelően, a napi adagot 100‑200 mg‑ra lehet emelni, vagy a kezelés egyéb antihypertensiv gyógyszerekkel egészíthető ki (diuretikum, dihidropiridin‑típusú kalcium‑antagonista).

A metoprolollal, napi 100-200 mg adagban végzett hosszú távú antihypertensiv terápia, a hypertensiós betegekben az összmortalitás csökkenését eredményezte, beleértve a cardiovascularis hirtelen halált, a stroke-ot és a coronaria‑történéseket is.

Angina pectoris:

100‑200 mg naponta egyszer. Szükség esetén egyéb antianginás hatású szerekkel kombinálható.

Krónikus szívelégtelenség:

Egyéb kezeléssel stabilizált krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek (6 héten át akut szívelégtelenség nem lépett fel és legalább 2 hétig nem változtatott alapkezelés mellett) Betaloc ZOK retard tabletta adagját egyénileg kell megállapítani.

A NYHA II. osztályba sorolt betegeknél a kezelés első két hetében az ajánlott kezdő adag 25 mg, naponta egyszer. Két hét elteltével a dózis napi egyszeri 50 mg‑ra emelhető, azt követően minden második héten megduplázható az adag, egészen a napi 200 mg (illetve a legmagasabb tolerálható) Betaloc ZOK céldózis eléréséig.

A NYHA funkcionális osztályozás szerinti III-IV. besorolású betegeknél az első két hétben naponta egyszer 12,5 mg a kezdő adag. Két hét elteltével a dózis napi egyszeri 25 mg-ra emelhető, azt követően minden második héten megduplázható az adag, egészen a napi 200 mg (illetve a legmagasabb tolerálható) Betaloc ZOK céldózis eléréséig.

A hosszú távú kezelés idején a napi egyszeri 200 mg (illetve a legmagasabb tolerálható) Betaloc ZOK adag elérése a cél.

A betegek állapotát a tolerabilitás tekintetében minden egyes dózisszinten körültekintően kell értékelni.

Hypotensio és/vagy bradycardia felléptekor, az egyidejűleg adott gyógyszerek illetve a Betaloc ZOK retard tabletta adagjának csökkentése válhat szükségessé. Kezdeti hypotensio, vagy a szívelégtelenség tüneteinek átmeneti rosszabbodása nem feltétlenül jelenti azt, hogy az adag a krónikus kezelés során nem tolerálható, de a beteget az alacsonyabb dózison kell tartani, amíg állapota nem stabilizálódik, a vesefunkciók szoros ellenőrzése mellett. Előfordulhatnak olyan esetek, amikor a dózis csökkentése vagy a kezelés felfüggesztése válik szükségessé.

Szívritmuszavarok:

100‑200 mg napi egy alkalommal.

Szívinfarctus utáni állapot, fenntartó kezelés:

A hosszú távon alkalmazott metoprolol‑kezelés, napi egyszeri 200 mg-os dózisban csökkentette a halál (beleértve a hirtelen halált is) és a reinfarctus kockázatát (diabetes mellitusban szenvedő betegekben is).

Palpitatióval járó funkcionális szívpanaszok:

100 mg naponta egyszer. Szükség esetén a dózis napi 200 mg-ra növelhető.

Migrén profilaxisa:

100-200 mg naponta egy alkalommal.

Vesekárosodás:

Nem szükséges dózismódosítás vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Májkárosodás:

Általában nem szükséges az adagot módosítani a májcirrhosisban szenvedő betegeknél, mivel a metoprolol fehérjekötődése alacsony (5‑10%). Súlyos májelégtelenség fennállásakor (pl. shunt-operált betegekben) a dózis csökkentése válhat szükségessé.

Idősek:

Nem szükséges adagmódosítás idős betegeknél.

Gyermekek és serdülők:

Az ajánlott kezdő adag 6 év feletti hypertensiós betegek számára naponta egyszer 0,5 mg/kg Betaloc ZOK (0,48 mg/kg metoprolol-szukcinát). Az alkalmazott, milligrammban kifejezett végső adag a mg/kg-ban számított dózishoz legjobban kell közelítsen. Azoknak a betegeknek, akik a 0,5 mg/kg-os dózisra nem reagálnak megfelelően, a napi adagot 1,0 mg/kg-ra (0,95 mg/kg metoprolol‑szukcinát) lehet emelni, nem meghaladva az 50 mg-ot (47,5 mg metoprolol-szukcinát). Azoknak a betegeknek, akik az 1,0 mg/kg-os dózisra nem reagálnak megfelelően, a maximális napi adagot 2,0 mg/kg-ra (1,9 mg/kg metoprolol-szukcinát) lehet emelni. A napi egyszeri 200 mg-os dózisnál magasabb adagokat nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében.

A biztonságosságot és a hatásosságot 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták. Ezért, a Betaloc ZOK alkalmazása nem javasolt ebben a korcsoportban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával (metoprolol, illetve származékai), valamint a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy egyéb béta‑blokkolókkal szembeni túlérzékenység.

• Másod- vagy harmadfokú atrioventricularis block.

• Dekompenzált szívelégtelenség (pulmonalis oedema, hypoperfusio vagy hypotensio) és béta‑receptor agonizmuson keresztül megvalósuló folyamatos vagy intermittáló inotrop‑kezelés.

• Klinikailag jelentős mértékű sinus bradycardia vagy hypotensio.

• Sick-sinus szindróma (kivéve, ha állandó pacemaker került beültetésre).

• Cardiogen shock.

• Súlyos perifériás artériás keringési zavar, ami gangraena kialakulásával fenyeget.

• A metoprolol akut myocardialis infarctus gyanúja esetén nem adható, amíg a pulzusszám kisebb 45/percnél, a PQ‑idő hosszabb mint 0,24 másodperc, valamint, ha a szisztolés vérnyomás értéke alacsonyabb 100 Hgmm-nél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Béta‑blokkolóval kezelt betegeknek verapamil‑típusú kalcium‑antagonista intravénásan nem adható.

Amennyiben a metoprololt asthma bronchialéban szenvedő betegnél kell alkalmazni, béta₂‑agonista alkalmazása (tabletta és/vagy aeroszol) vagy a már korábban szedett béta₂‑stimuláns gyógyszerek dózisának módosítása (emelése) válhat szükségessé.

Annak az esélye, hogy a Betaloc ZOK retard tabletta a béta₂‑receptorokkal interferáljon kisebb, mint a szelektív béta₁‑blokkolók hagyományos tablettaformája esetén.

Valószínű, hogy a metoprolol‑kezelés kevésbé befolyásolja a szénhidrát‑anyagcserét, és kevésbé fedi el a hypoglycaemia tüneteit, mint a hagyományos tabletta formában adagolt β₁‑blokkolók, és még kevésbé, mint egyéb nem‑szelektív béta‑blokkolók alkalmazása.

Nagyon ritkán a fennálló enyhe AV‑vezetési zavar súlyosbodhat, AV‑block alakulhat ki.

Ha fokozódó bradycardia észlelhető, a Betaloc ZOK retard tabletta alacsonyabb dózisban adandó, vagy fokozatosan elhagyandó.

A metoprolol, a perifériás artériás keringési zavarok tüneteit fokozhatja.

Phaechromocytomában szenvedő beteg kezelése során csak alfa‑blokkolóval együtt adható.

Sebészi beavatkozás előtt az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, hogy a beteg metoprolol‑kezelés alatt áll. Nem ajánlott a műtét előtt álló beteg béta‑blokkoló‑kezelését felfüggeszteni. Ha mégis szükséges, akkor ez a műtét előtt legalább 48 órával történjen meg, kivéve az olyan speciális állapotokat, mint a thyreotoxicosis és a phaeochromocytoma.

A nagy dózisú metoprolol‑terápia akut beállítása az általános sebészi beavatkozás előtt álló betegek esetében kerülendő, mivel bradycardiát, alacsony vérnyomást és végzetes kimenetelű agyvérzést okozhat azoknál a betegeknél, akiknél nagy a szív‑ és érrendszeri megbetegedések kockázata.

Nem szabad a gyógyszeres kezelést hirtelen megszakítani, főleg a veszélyeztetett betegek esetében. A metoprololt csak fokozatosan, egyre csökkenő dózisok alkalmazásával vonjuk el, mintegy két héten keresztül. Minden egyes lépésben felére csökkentjük az adagot egészen az utolsó lépésig, amikor a teljes 25 mg‑os adagot 12,5 mg‑ra csökkentjük.

A sorban a legkisebb adagot legalább négy nappal a kezelés teljes felfüggesztése előtt alkalmazzuk. Tünetek jelentkezése esetén lassabb ütemben hagyjuk el a gyógyszerezést. A béta‑blokád hirtelen megvonása a krónikus szívelégtelenség súlyosbodásához vezethet, illetve fokozhatja a myocardialis infarctus és a hirtelen halál bekövetkeztének kockázatát.

Metoprolol‑terápiában részesülő betegek esetén az anaphylaxiás shock súlyosabb formában jelentkezhet. Normál dózisú adrenalin‑kezelés nem mindig váltja ki az elvárt terápiás hatást.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A metoprolol a citokróm P450 CYP 2D6 izoenzim metabolikus szubsztrátja. Enzimindukáló és enzimgátló hatást kifejtő anyagok hatással lehetnek a metoprolol plazmaszintjére. A metoprolol plazmakoncentrációja megemelkedhet a CYP 2D6 izoenzim által metabolizált szerek, például egyes antiarrhythmiás szerek (amiodaron, kinidin), antihisztaminok (difenhidramin), cimetidin, antidepresszánsok (klomipramin, szelektív szerotonin‑reuptake‑gátlók pl. paroxetin, fluoxetin, szertralin), antipszichotikumok (haloperidol), gombaellenes szerek (pl. terbinafin) és COX‑2‑inhibitorok (pl. celekoxib) együttes alkalmazása során. A rifampicin és a barbiturátok csökkenthetik, az alkohol és hidralazin pedig növelheti a metoprolol plazmakoncentrációját.

Gondos megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akik egyidejűleg szimpatikus ganglion‑blokkoló, egyéb béta‑blokkoló (pl. szemcsepp) vagy monoaminooxidáz (MAO)‑gátló szereket kapnak.

Amennyiben az egyidejű klonidin‑terápiát fel kell függeszteni, a béta‑blokkoló adását a klonidin‑terápia felfüggesztése előtt jó néhány nappal abba kell hagyni.

A verapamil- vagy diltiazem‑típusú kalcium‑antagonisták egyidejű alkalmazásakor a lehetséges negatív inotrop és kronotrop hatás veszélye miatt elővigyázatosság szükséges (additív hatás). A béta‑blokkoló‑kezelés alatt álló betegeknél nem szabad verapamil‑típusú kalcium‑antagonistát intravénásan alkalmazni.

A béta‑blokkolók felerősíthetik az (amiodaron vagy kinidin‑típusú) antiarrhythmiás szerek negatív inotrop és negatív dromotrop hatását (hypotensio, bradycardia, AV‑block veszélye). Az interakció legjobban dizopiramiddal dokumentált. A propafenon okozta interakció hasonló a kinidinhez, a citokróm P450 2D6 enzimen keresztül gátolja a metoprolol metabolizmusát. Így ezen kombináció alkalmazásakor, nehéz a propafenon béta‑receptor‑blokkoló hatását kivédeni.

A digitálisz‑glikozidok és a béta‑blokkolók együttadása növelheti az atrioventricularis vezetési időt és bradycardiát idézhet elő.

A béta‑blokkoló‑kezelés alatt álló betegeknél az inhalációs anesztetikumok fokozzák a cardiodepressiv hatást.

Indometacin, vagy más prosztaglandinszintézist gátló gyógyszer egyidejű adása csökkentheti a béta‑blokkolók antihypertensiv hatását. Bizonyos körülmények között, amikor a béta‑blokkolók mellett adrenalint kap a beteg, a cardioselectiv béta‑blokkolók kisebb mértékben befolyásolják a vérnyomást, mint a nem‑szelektív béta‑blokkolók.

Adrenalint, illetve nagy dózisú fenilpropanolamint szedő betegeknél egyidejű metoprolol adásával paradox hypertensiv reakció jelentkezhet.

Az orális antidiabetikum dózismódosítása válhat szükségessé béta‑blokkoló‑kezelés alatt álló betegeknél.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Hasonlóan a legtöbb gyógyszerhez, a Betaloc ZOK retard tabletta alkalmazása sem javasolt a terhesség és a szoptatás ideje alatt, kivéve, ha alkalmazása kellő megfontolás után is egyértelműen szükségszerű. Általánosságban, a béta‑blokkolók csökkentik a placenta perfúzióját, amelyhez a magzati növekedés visszamaradása, méhen belüli elhalálozás, vetélés és koraszülés társul. Ezért, metoprolol-kezelésben részesülő terhes nőknél megfelelő materno‑foetalis monitorozás javasolt. Mint más vérnyomáscsökkentő szerek, a béta‑blokkolók is okozhatnak mellékhatásokat (pl. bradycardia) a magzatban, az újszülöttben és az anyatejjel táplált csecsemőben egyaránt.

A csecsemőre gyakorolt béta‑blokkoló hatást tekintve, az anyatejjel a csecsemő szervezetébe jutó metoprolol mennyisége elhanyagolhatónak mondható, ha az anya a szokásos terápiás mennyiségben kapja a metoprololt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A metoprolol‑kezelés alkalmanként szédülést, fáradtságot okozhat, ezért befolyásolhatja a gépjárművezetéshez szükséges képességet és a baleseti veszéllyel járó munka végzését. Ennek megfelelően, egyénileg kell meghatározni, hogy a gyógyszer milyen mennyisége mellett szabad járművet vezetni és/vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Betaloc ZOK retard tabletta jól tolerálható készítmény, mellékhatásai általában enyhék és átmenetiek.

A következő mellékhatásokat a klinikai vizsgálatok vagy a mindennapos alkalmazás során észlelték, elsősorban a hagyományos metoprolol (metoprolol‑tartarát) kezelések során. Számos esetben a mellékhatások előfordulása és a metoprolol‑kezelés között nem állapítottak meg összefüggést.

A következő meghatározások az alábbi előfordulási gyakoriságot jelentik:

Nagyon gyakori: ≥ 1/10

Gyakori: ≥ 1/100 ‑ < 1/10

Nem gyakori: ≥ 1/1000 ‑ < 1/100

Ritka: ≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000

Nagyon ritka: < 1/10 000

Nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Gyakori: bradycardia, posturalis hypotensio (esetenként syncopéval), hideg végtagok és palpitatio.

Nem gyakori: szívelégtelenség tüneteinek rosszabbodása, cardiogen shock az akut myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél*, I. fokú AV‑block, oedema, gyomortáji/mellkasi fájdalom.

Ritka: ingerületvezetési zavarok, arrhythmiák.

Nagyon ritka: korábban fennálló súlyos perifériás keringési zavarok esetén gangraena.

* Egy 46 000 fős, akut myocardialis infarctusban szenvedő, alacsony sokk kockázatú betegcsoporton végzett vizsgálatban, placebóval történt összehasonlításban, 0,4% frekvenciatöbblet jelentkezett. A metoprololt szedő csoportban a cardiogen shock aránya 2,3%, míg a placebo‑csoportban ez az érték 1,9% volt. A shock rizikó indexet a shock kialakulásának abszolút kockázata alapján egyénenként állapították meg az életkor, a nem, az eltelt idő, a Killip klasszifikáció, a vérnyomás, a szívfrekvencia, az EKG‑eltérések és korábbi magas vérnyomás‑betegség meglétéből. Az alacsony shock rizikó index csoportba tartozó betegeknél akut myocardialis infarctus esetén ajánlott a metoprolol használata.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori: fáradtság.

Gyakori: szédülés, fejfájás.

Nem gyakori: paraesthesia és izomgörcsök.

Nagyon ritka: az ízérzés zavarai.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: hányinger, hasi fájdalom, hasmenés, székrekedés.

Nem gyakori: hányás.

Ritka: szájszárazság.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon ritka: thrombocytopenia.

Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek:

Ritka: májfunkció‑eltérések.

Nagyon ritka: hepatitis.

Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek:

Nem gyakori: testtömeg-növekedés.

A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Nagyon ritka: arthralgia.

Pszichiátriai kórképek:

Nem gyakori: depresszió, a koncentrálóképesség csökkenése, somnolentia vagy insomnia, rémálmok.

Ritka: idegesség, szorongás, impotencia/szexuális diszfunkció.

Nagyon ritka: amnesia/memóriazavarok, confusio, hallucinatio.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Gyakori: effort dyspnoe.

Nem gyakori: bronchospasmus.

Ritka: rhinitis.

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

Ritka: látászavarok, szemszárazság és/vagy a szem irritációja, conjunctivitis.

A fül és az egyensúly‑érzékelő szerv betegségei és tünetei:

Nagyon ritka: tinnitus.

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei:

Nem gyakori: bőrkiütés (psoriasiform urticaria és dystrophiás bőrlaesiók formájában), fokozott izzadás.

Ritka: hajhullás.

Nagyon ritka: fényérzékenységi reakciók, psoriasis súlyosbodása.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A túladagolás tüneteihez tartozhat a hypotensio, a szívelégtelenség, a bradycardia és a bradyarrhythmia, a szív ingerületvezetési zavarai és a bronchospasmus.

Kezelés

Az ellátást megfelelő támogató kezelésre, megfigyelésre és ellenőrzésre alkalmas létesítményben kell biztosítani.

Ha kellően megalapozott, gyomormosás és/vagy orvosi szén alkalmazható.

A bradycardia és az ingerületvezetési zavarok kezelésére atropin, szimpatomimetikumok adhatók vagy pacemaker alkalmazható.

A hypotensiót, az akut szívelégtelenséget és a shock‑ot a plazmatérfogat megfelelő növelésével, glukagon injekcióval (ha szükséges, ezt követően iv. glukagon infúzióval), iv. szimpatomimetikumok, mint pl. dobutamin adásával, vasodilatatio fennállásakor alfa₁‑receptor‑agonista szerekkel kiegészítve kell kezelni. Kalcium intravénás alkalmazása szintén megfontolható.

A bronchospasmus bronchodilatatorokkal általában oldható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta‑receptor‑blokkolók önmagukban

ATC kód: C07A B02

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

A metoprolol szelektív béta₁‑blokkoló, így a béta₁‑receptorokat sokkal kisebb dózisban blokkolja, mint ami a béta₂‑receptorok blokkolásához szükséges.

A metoprolol membránstabilizáló hatása elhanyagolható, valamint részleges agonista hatása sincs.

A metoprolol csökkenti vagy gátolja a fizikai és mentális stressz alatt felszabaduló katekolaminok szívre kifejtett agonista hatását. Ez annyit jelent, hogy a metoprolol csökkenti a hirtelen felszaporodott katekolamin‑mennyiség hatására megemelkedett szívösszehúzódások számát, a szív által kilökött megnövekedett vérmennyiséget, a szív megnövekedett összehúzódó képességét és a megemelkedett vérnyomást.

Amíg az endogén adrenalin szintje magas, a metoprolol sokkal kevésbé hat a vérnyomás szabályozásra, mint a nem szelektív béta‑blokkolók.

A Betaloc ZOK retard tabletta 24 órán keresztül egyenletes plazmakoncentráció‑idő profilt és (béta₁‑blokkoló) hatást biztosít, a szelektív béta₁‑blokkolók (beleértve a metoprolol‑tartarátot is) hagyományos tablettaformáival szemben.

A kifejezett plazmakoncentráció‑csúcsok elmaradásának köszönhetően, a Betaloc ZOK retard tablettával fokozottabb a klinikai béta₁‑szelektivitás, mint a szelektív béta₁‑blokkolók hagyományos tablettaformáival. Továbbá kisebb az esélye a plazma csúcskoncentráció mellett jelentkező lehetséges mellékhatásoknak (mint pl. bradycardia, lábfáradás).

Szükség esetén a metoprolol adható béta₂‑agonistával kombinálva obstructiv tüneteket mutató tüdőbetegeknek. Béta₂‑agonistával történő együttadása esetén a terápiás adagban alkalmazott metoprolol kevésbé befolyásolja a béta₂‑agonisták okozta bronchodilatatiót, mint a nem‑szelektív béta‑blokkolók.

A metoprolol kevésbé befolyásolja az inzulin‑felszabadulást és a szénhidrát‑anyagcserét, mint a nem‑szelektív béta‑blokkolók. Így diabetes mellitusban szenvedő betegeknek szintén adható.

A metoprolol kevésbé befolyásolja a hypoglycaemiára kialakuló cardiovascularis válaszreakciót (tachycardia), és a vércukorszint normalizálódása is gyorsabb, mint a nem‑szelektív béta‑blokkolók esetében.

Rövidebb időtartamú vizsgálatok szerint a metoprolol a triglyceridszint emelkedését és a szabad zsírsavszint csökkenését okozhatja a vérben. Néhány esetben megfigyelték a magas denzitású lipoprotein (HDL)‑szint enyhe emelkedését, habár ez kisebb mértékű volt, mint nem‑szelektív béta‑blokkolók esetén. Ugyanakkor, egy több éven át végzett vizsgálat szerint a metoprolol‑kezelést követően a teljes szérum koleszterinszint jelentősen csökkent.

Metoprolol‑kezelés időtartama alatt az életminőség nem romlott, illetve javult.

Metoprolol‑kezelés után az életminőség javulása volt megfigyelhető myocardialis infarctuson átesett betegeknél.

Továbbá a Betaloc ZOK retard tablettával történő kezelés a szívelégtelenségben szenvedő betegek életminőségének javulását eredményezte.

A hypertensióra kifejtett hatása

A metoprolol több mint 24 órán át csökkenti a megemelkedett vérnyomást mind fekvő, mind pedig álló helyzetben, csakúgy mint testmozgás végzése közben. Előfordul, hogy a metoprolol‑kezelés megkezdésekor a perifériás ellenállás rövid ideig tartó (néhány óra) és klinikai szempontból jelentéktelen emelkedése figyelhető meg. A hosszú távú kezelés ideje alatt a teljes perifériás ellenállás csökkenhet, mivel az artériás rezisztenciaerekben kialakult hypertrophia visszafejlődik. Bebizonyosodott, hogy a metoprolollal végzett hosszú távú antihypertensiv‑terápia a bal kamra hypertrophiáját is csökkenti, valamint javítja a bal kamrai diasztolét és a bal kamrai töltődést.

144, elsősorban esszenciális hypertensióban szenvedő gyermek (6‑16 éves) esetében, egy 4‑hetes vizsgálatban a Betaloc ZOK 0,2 mg/kg adagja 5,2 Hgmm‑rel (p= 0,145), 1,0 mg/kg adagja 7,7 Hgmm‑rel (p= 0,027) és 2,0 mg/kg adagja (200 mg/nap maximális dózisig) 6,3 Hgmm‑rel (p= 0,049) csökkentette a szisztolés vérnyomást, a placebo esetében tapasztalt 1,9 Hgmm csökkenéshez viszonyítva. A diasztolés vérnyomásnál ez a csökkenés sorrendben 3,1 (p= 0,655), 4,9 (p= 0,280), 7,5 (p= 0,017) és 2,1 Hgmm volt. A vérnyomás‑csökkenésben nem figyeltek meg nyilvánvaló különbséget az életkor, a Tanner‑skála vagy a rassz alapján.

Az enyhe‑közepes vérnyomás‑emelkedésben szenvedő férfiakban a metoprolol bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis betegségből eredő halálozást, nagyrészt a cardiovascularis hirtelen halál veszélyének csökkentésével. Továbbá bizonyítottan csökkenti a halálos vagy nem‑halálos kimenetelű myocardialis infarctus valamint a stroke kialakulásának kockázatát.

Az angina pectorisra kifejtett hatása

Az angina pectorisban szenvedő betegekben a metoprolol bizonyítottan csökkenti az anginás rohamok és az ún. silent ischaemiás epizódok gyakoriságát, időtartamát és súlyosságát, valamint növeli a fizikai munkavégzéshez szükséges kapacitást.

A szívelégtelenségre kifejtett hatása

Szívelégtelenségben (NYHA II‑IV.) szenvedő betegekben és csökkent ejekciós frakciójú ( 0,40) betegekben a Betaloc ZOK retard tabletta növelte a túlélés esélyét és csökkentette a szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizációk számát. A Betaloc ZOK‑terápia továbbá javította az ejekciós frakció értékét, csökkentette a bal kamrai szisztolés végtérfogatot és a diasztolés végtérfogatot, javított a NYHA funkcionális osztályba soroláson és növelte az életminőséget.

A MERIT‑HF (Metoprolol retard/XL Randomizált Interventios Vizsgálat szívelégtelenségben) vizsgálatban az enyhétől a súlyosig terjedő szívelégtelenség tüneteit mutató és csökkent LVEF‑fel bíró betegeknél a standard ACE‑inhibitort és diuretikumot tartalmazó kezeléshez metoprolol retardot adva csökkent:

‑ 34%‑kal az összes mortalitás (p= 0,0062 (igazítva); p= 0,00009 (névleges).

‑ 19%‑kal (p =0,00012) az összes mortalitás kombinált végpontja és az összes kórházi felvétel (az első eseményig eltelt idő).

‑ 31%‑kal (p=< 0,00001) az összes mortalitásból és az összes szívelégtelenség rosszabbodása miatti kórházi felvételekből (az első eseményig eltelt idő) származó kombinált végpont.

‑ 32%‑kal (p= 0,0002) a halálesetek és szívtranszplantációk összesített végpontja.

‑ 38%‑kal (p= 0,00003) a cardiovascularis halálesetek.

‑ 41%‑kal (p= 0,0002) a hirtelen halál előfordulása.

‑ 49%‑kal (p= 0,0023) a szívelégtelenség súlyosbodásából eredő halál.

‑ 39%‑kal (p=< 0,00001) a cardialis halál és a nem‑fatális akut myocardialis infarctusok összesített előfordulása.

‑ 32%‑kal (p=< 0,00001) az összes mortalitásból, a cardialis elégtelenség súlyosbodásából fakadó sürgősségi ellátásokból és kórházi felvételekből (az első eseményig eltelt idő) származó kombinált végpont.

‑ 30%‑kal a szívelégtelenség súlyosbodása miatti, és 15%‑kal (p= 0,0003) a cardiovascularis okokból bekövetkező kórházi felvételek száma.

A szívritmusra kifejtett hatása

Supraventricularis tachycardiában vagy pitvarfibrillációban, valamint ventricularis extrasystolék jelentkezésekor a metoprolol hatékonyan szabályozza a szívfrekvenciát.

Tachyarrhytmiákban a Betaloc ZOK retard tabletta a megnövekedett szimpatolitikus aktivitást blokkolja. Elsődlegesen úgy csökkenti a szívfrekvenciát, hogy a pacemaker sejtek autonóm működését csökkenti, ugyanakkor növeli a supraventricularis vezetési időt.

A myocardialis infarctusra kifejtett hatása

Diagnosztizált myocardialis infarctus vagy annak gyanúja esetén a metoprolol csökkenti a halálozások számát, nagyrészt a hirtelen halál kockázatának csökkentésével. Ennek oka feltehetően részben a ventricularis fibrilláció kialakulásának megelőzése.

Az antifibrillációs hatásának kialakulásában két mechanizmusnak tulajdonítanak jelentőséget. Egyrészt a vér‑agy gáton belül a vagus‑hatás pozitívan befolyásolja a szív elektromos működését. Másrészt, közvetlenül a szívre ható, szimpatikus, antiischaemiás hatás hatékonyan befolyásolja a szív összehúzódó képességét, az összehúzódások számát és a vérnyomást.

Mind a korai, mind a késői alkalmazás esetén csökkent a mortalitás a magas rizikófaktorú, korábban már valamilyen cardiovascularis betegségen átesett betegeknél és a diabetes mellitusban szenvedőknél is.

A metoprolol bizonyítottan csökkenti a nem‑halálos kimenetelű myocardialis reinfarctus kialakulásának valószínűségét.

A palpitatióval járó szívbetegségekre kifejtett hatása

A metoprolol hatékony a palpitatióval járó szívműködési rendellenességek kezelésében.

A migrénre kifejtett hatása

A metoprolol alkalmas a migrén profilaktikus kezelésére.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás

Per os adagolást követően a metoprolol a tápcsatornából teljes mértékben felszívódik.

A metoprolol a szisztémás keringésbe való belépés előtt már a májban nagymértékben metabolizálódik (first‑pass effektus).

A kontrollált hatóanyagleadású készítmény (ZOK) biohasznosíthatósága 30‑40%.

A plazmában a metoprolol fehérjekötő képessége kicsi, kb. 5‑10%.

A kontrollált hatóanyagleadású tabletta több száz metoprolol‑szukcinát szemcsét tartalmaz. Minden egyes szemcse polimer membránbevonattal van ellátva, ami a metoprolol‑felszabadulás sebességét szabályozza.

A bevételt követően a tabletták gyorsan szétesnek, a szemcsék eloszlanak a gyomor‑béltraktusban és a metoprolol kb. 20 órán át folyamatosan szabadul fel a szemcsékből. A metoprolol eliminációs felezési ideje átlagosan 3,5 óra (lásd „Metabolizmus és elimináció” fejezet). Ily módon egyenletes metoprolol plazmakoncentráció alakul ki a 24 órás adagolási perióduson belül. A hatóanyagleadás mértéke független a fiziológiás faktoroktól, azaz a pH‑tól, az étkezéstől és a perisztaltikától.

Metabolizmus és elimináció

A metoprolol oxidatív típusú metabolizmus útján bomlik le a májban. Három fő metabolitját határozták meg, azonban egyik sem bír klinikai szempontból jelentős béta‑blokkoló hatással.

Általában a per os adag több mint 95%‑a jelenik meg a vizeletben. A dózis 5%‑a változatlan formában választódik ki a vizeletbe, bár egyes esetekben ez az érték 30%‑ra is emelkedhet. A plazmában lévő metoprolol kiürülésének átlagos felezési ideje 3,5 óra (szélsőértékek: 1 és 9 óra). A teljes clearance értéke megközelítőleg 1 liter/perc.

A fiatalabb betegekkel összehasonlítva, az idősekben a metoprolol farmakokinetikája klinikai szempontból jelentősen nem változik. A metoprolol szisztémás biohasznosíthatósága és eliminációja csökkent vesefunkciójú betegekben sem változik, ugyanakkor a metabolitok kiválasztása csökken. Jelentős metabolit‑akkumulációt figyeltek meg olyan betegeknél, akiknél a glomerulus filtrációs ráta értéke (GFR) kevesebb volt, mint 5 ml/perc. A metabolitok akkumulációja azonban nem növeli a béta‑blokkoló hatást.

Alacsony fehérjekötő képessége miatt a metoprolol farmakokinetikáját a csökkent májműködés kismértékben befolyásolja. Ugyanakkor súlyos májcirrhosis és portocavalis‑shunt esetén a metoprolol biohasznosíthatósága növekedhet, és a teljes clearance értéke csökkenhet. Portocavalis‑anastomosis fennállása esetén a beteg teljes clearance értéke megközelítőleg 0,3 liter/perc, és a plazmakoncentráció‑idő görbe alatti terület (AUC) értéke hatszor nagyobb volt, mint egészséges egyénekben.

A metoprolol farmakokinetikai profilja a 6–17 éves hypertensiós gyermekeknél és serdülőknél hasonló a felnőtteknél előzőekben leírt farmakokinetikához. A metoprolol látszólagos orális clearance (Cl/F) értéke a testtömeggel lineárisan növekedett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nincsenek releváns adatok.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szilícium‑dioxid

hidroxipropilcellulóz

etilcellulóz

nátrium‑sztearil‑fumarát

mikrokristályos cellulóz

szintetikus paraffin

titán‑dioxid (E 171)

makrogol 6000

hipromellóz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Betaloc ZOK 25 mg retard tabletta: 2×14 db retard tabletta színtelen, átlátszó PVC//Al vagy PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Betaloc ZOK 50 mg retard tabletta: 30 db retard tabletta garanciazáras, fehér, csavaros PE kupakkal lezárt, fehér HDPE tartályba töltve, dobozban.

Betaloc ZOK 100 mg retard tabletta: 30 db retard tabletta garanciazáras, fehér, csavaros PE kupakkal lezárt, fehér HDPE tartályba töltve, dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East, Ringaskiddy, Cork, P43 KD30

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI‑T‑4235/01 (50 mg 30×, HDPE tartály)

OGYI‑T‑4235/03 (100 mg 30×, HDPE tartály)

OGYI‑T‑4235/04 (25 mg 28×, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolás)

OGYI‑T‑4235/05 (25 mg 28×, PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1994. november 21. (50 mg, 100 mg); 2001. május 15. (25 mg)

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. január 11. (25 mg),

2010. szeptember 15. (50 mg, 100 mg)

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. június 25.