1. A GYÓGYSZER NEVE

Bezalip 400 mg retard filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

400 mg bezafibrát retard filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

54,75 mg laktóz-monohidrát

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, retard filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "D9" jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Bezalip adjuváns kezelésként javasolt diéta vagy egyéb nem gyógyszeres kezelés (pl. testmozgás, súlycsökkentés) kiegészítéseként:

• Súlyos hypertrigliceridaemia kezelésére alacsony HDL-koleszterin-szinttel vagy anélkül

• Kevert hyperlipidaemia kezelésére, amikor a sztatin‑kezelés ellenjavallt vagy nem tolerálható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Bezalip 400 mg retard filmtabletta ajánlott adagja naponta 1 filmtabletta.

Vesekárosodás

Vesebetegek adagját a kreatinin szintnek vagy a kreatinin clearance-nek megfelelően kell meghatározni a következő adagolási séma szerint:

Szérum kreatinin	Kreatinin-clearance	Bezalip 400 mg módosított retard filmtabletta adagja
1,5 mg/100 ml-ig ; 135 mikromol/l-ig	≥ 60 ml/perc	1 retard filmtabletta naponta
1,6‑6 mg/100 ml felett; 136‑530 mikromol/l felett	≤ 60 ml/perc	ellenjavallt

Figyelembe kell venni, hogy a kreatinin‑clearance megbízhatóbb paraméter, mint a szérum kreatinin (különösen idős betegek esetében). A kreatinin‑clearance a következő egyenlettel számítható ki (Cockroft és Gault egyenlet), de csak felnőtteknél alkalmazható:

(140-kor [évek]) × ttkg

Férfiak Cl_Kr =-------------------------------- ml/perc

72 × C_Kr (mg/dl)

Cl_Kr = kreatinin‑clearance

C_Kr = szérum kreatinin

Nőknél az egyenlettel számolt érték 85%‑át kell venni.

Gyermekek és serdülők

Gyermekkorban való alkalmazását nagyon meg kell fontolni. Gyermekek számára nincs az adagolásra vonatkozó javallat.

Az alkalmazás módja

A filmtablettát reggel vagy este, étkezés közben vagy után, egészben, kevés vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, a bezafibráttal vagy más fibrátokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

• Májbetegségek (kivéve a zsírmájat, ami a hypertriglyceridaemia gyakori következménye),

• Epehólyag megbetegedések epekövességgel és anélkül (mivel májelváltozás nehezen zárható ki),

• Terhesség és szoptatás (megfelelő adatok hiányában) (lásd 4.6 pont).

• Vesekárosodott betegek, akik szérum kreatinin szintje > 1,5 mg/100 ml (> 135 mikromol/l) vagy a kreatinin‑clearance‑e < 60 ml/perc és dializált betegek.

• Ismert fotoallergiás vagy fototoxikus reakciók fibrátokra.

• Bezafibrát és HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók kombinált alkalmazása myopathiára hajlamos, pl. károsodott veseműködésű, súlyos fertőzésben szenvedő, traumán, sebészeti beavatkozáson átesett, valamint a hormon‑, illetve elektrolit-háztartás zavarában szenvedő betegeknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A diéta és a lipidzavarokat javító intézkedések (mint pl. fizikai aktivitás, súlycsökkentés) betartása és az egyéb metabolikus zavarok (pl. diabetes, köszvény) kezelése rendkívül fontos.

• Hypoalbuminaemiában, pl. nephroticus szindrómában, és vesekárosodásban szenvedő betegeknél a bezafibrát retard tablettát csökkentett dózisban alkalmazott bezafibrát tablettával kell helyettesíteni és a vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell. A fennálló vesekárosodásban szenvedő betegeknél akut veseelégtelenség fejlődhet ki, ha a szérum kreatinin és kreatinin‑clearance értékek alapján előírt adagolási utasítást nem követik szigorúan.

• A beteg terápiára adott válaszát rendszeresen ellenőrizni kell, és a kezelést abba kell hagyni, ha 3‑4 hónap alatt nem érnek el terápiás eredményt.

• A bezafibrát gyermekeknél történő alkalmazását igen alaposan meg kell fontolni. Pontos adagolási javaslatok gyermekek számára nem adhatók.

• Mivel az ösztrogének a lipidszintek emelkedését idézhetik elő, az ösztrogéneket vagy ösztrogéntartalmú fogamzásgátlót szedő betegeknél a bezafibrát felírásáról rendkívüli körültekintéssel, egyénenként kell dönteni.

• A gyakran jelentős kreatinin‑kináz (CK) emelkedéssel járó izomgyengeség, myalgia és izomgörcs előfordulhat. Izolált esetekben súlyos izomkárosodást (rhabdomyolysis) figyeltek meg. Az esetek többségében ez a szindróma a bezafibrát túladagolása vagy a bezafibrát retard tabletta nem megfelelő alkalmazása miatt alakult ki, leggyakrabban fennálló vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

• A rhabdomyolysis kockázata miatt bezafibrát HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókkal csak kivételes esetekben, egyértelműen szükséges javallatra adható. A kombinációval kezelt betegeket teljes körűen tájékoztatni kell a myopathia tüneteiről és szoros monitorozás alatt kell tartani. A kombinált terápiát a myopathia első jeleire azonnal fel kell függeszteni (lásd 4.5. pont).

• A bezafibrát megváltoztatja az epe összetételét. Izolált esetekben epekőképződést is megfigyeltek. Nem biztos, hogy az epekövek előfordulásának növekedése a tartós bezafibrát‑kezelés eredménye - lehet, hogy a már meglévő epekövek nagyobbodnak a kezelés során.

Mivel a cholelithiasist, mint a bezafibrát lehetséges mellékhatását nem lehet kizárni, ezért megfelelő diagnosztikai eljárásokat kell alkalmazni, ha a cholelithiasis jelei és tünetei lépnek fel (lásd. 4.8 pont).

• Amikor a bezafibrátot anioncserélő gyantákkal (pl. kolesztiraminnal) alkalmazzák együtt, a két készítmény beadása között legalább 2 órának kell eltelnie.

Segédanyagok

Laktóz-monohidrát

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Bezafibrát és egyéb gyógyszerek vagy hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor az alábbi kölcsönhatásokat kell figyelembe venni:

• A bezafibrát fokozhatja a kumarin típusú antikoagulánsok hatását, ezért az antikoagulánsok dózisát 30‑50%‑kal csökkenteni kell a bezafibrát‑kezelés megkezdésekor, majd a dózisokat a véralvadási paramétereknek megfelelően kell titrálni.

• A szulfonilureák és az inzulin hatását a bezafibrát fokozhatja. Ez a javuló glükózfelhasználás következménye lehet, amivel egyidejűleg csökken az inzulinigény .

• A HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók (sztatinok) és fibrátok között létrejövő interakciók természete és intenzitása az alkalmazott gyógyszerektől függően változhat. A két gyógyszerosztály közötti farmakodinámiás kölcsönhatás egyes esetekben hozzájárulhat a myopathia fokozott kockázatához. Ez a kombinációs terápia nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknél myopathiára hajlamosító tényezők vannak jelen (vesekárosodás, súlyos fertőzés, trauma, műtét, a hormon- vagy elektrolit-egyensúly zavara).

• Immunszuppresszív terápia mellett bezafibrát-kezelésben is részesülő szervátültetésen átesett betegeknél néhány esetben kifejezett, bár reverzibilis vesekárosodást (megfelelő szérum kreatinin-emelkedéssel kísérve) észleltek. Ezen betegek esetén a veseefunkciót szigorúan ellenőrizni kell, és ha szignifikáns változások történtek a laboratóriumi paraméterekben, a bezafibrát‑kezelést szükség esetén abba kell hagyni.

• Ösztrogént vagy ösztrogéntartalmú fogamzásgátlókat szedő nőknél a bezafibrát adagolást meg kell fontolni, egyénileg kell elbírálni, mivel az ösztrogének emelhetik a lipidszinteket.

• Perhexilin maleáttal (vazodilatátor) és monoaminooxidáz-bénítókkal a hepatotoxicitás veszélye miatt nem adható együtt a bezafibrát.

• Anioncserélő gyantákkal (pl. kolesztiramin) együtt adva a két gyógyszer bevétele között legalább 2 óra szünetet kell tartani, mert a bezafibrát felszívódása csökkenhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Elegendő klinikai tapasztalat hiányában a bezafibrát ellenjavallt terhességben és szoptatás idején (lásd 4.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a bezafibrát olyan mértékben csökkentheti a reakciókészséget, ami károsan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ez az olyan, lehetséges mellékhatások miatt következik be, mint a szédülés, vagy izomgyengeség.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A bezafibrát összesített biztonságossági profilja a volt Boehringer Mannheim‑től származó klinikai adatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok kombinációján alapszik.

Összesen 3581 beteget vontak be, mintegy 48 klinikai vizsgálatba. A klinikai vizsgálatok és az azt követő klinikai gyakorlat során megfigyelt mellékhatások többnyire átmeneti jellegű emésztőrendszeri zavarok voltak, amelyek ritkán vezettek a gyógyszer alkalmazásának felfüggesztéséhez. Myopathiát (rhabdomyolysis) többnyire akkor észleltek, amikor nem csökkentették a dózisokat a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A mellékhatások egyike sem befolyásolhatta a hosszú távú biztonságosságot, mivel ezek rendszerint a terápia első néhány hónapjában következtek be, és átmenetiek voltak, vagy megszűntek a gyógyszer leállítását követően.

A MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosított gyógyszer‑mellékhatások az alábbi táblázatban kerülnek felsorolásra: gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori ( ≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon ritka: pancytopenia, thrombocytopenia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciókat is.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

Gyakori: étvágycsökkenés.

Pszichiátriai kórképek:

Ritka: depresszió, insomnia.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Nem gyakori: szédülés, fejfájás

Ritka: perifériás neuropathia, paraesthesia.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Nagyon ritka: interstitialis tüdőbetegség.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: emésztőrendszeri zavarok,

Nem gyakori: hasi disztenzió, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, dyspepsia, hányinger.

Ritka: pancreatitis.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

Nem gyakori: cholestasis.

Nagyon ritka: cholelithiasis (lásd 4.4 pont)

Nem ismert: abnormális májfunkció

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Nem gyakori: pruritus, urticaria, fényérzékenységi reakció, alopecia, bőrkiütés

Nagyon ritka: thrombocytopeniás purpura, erythema multiforme, Stevens‑Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Nem gyakori: izomgyengeség, myalgia, izomgörcs

Nagyon ritka: rhabdomyolysis (az esetek többségében kóros veseműködésű betegeknél)

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:

Nem gyakori: akut veseelégtelenség.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Nem gyakori: (másként nem meghatározott) merevedési zavarok

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

Nem gyakori: a vér emelkedett kreatinin-foszfokináz szintje, emelkedett kreatininszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint.

Nagyon ritka: csökkent hemoglobinszint, csökkent fehérvérsejtszám, májenzimszintek emelkedése (emelkedett gamma‑glutamil-transzferáz‑szint, transzaminázszint-emelkedés).

Laboratóriumi eltérések:

A laboratóriumi vizsgálatok alábbi eltéréseit figyelték meg a klinikai vizsgálatok során, illetve jelentették a forgalomba hozatalt követően:

Nem gyakori: hematokritcsökkenés, csökkent alkalikus foszfatázszint.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A rhabdomyolysis kivételével a bezafibrát túladagolásának specifikus tünetei nem ismertek.

Specifikus antidotum nincs, ezért tüneti kezelést kell adni túladagolás esetén szükség szerint. Rhabdomyolysis esetén a bezafibrát‑kezelést azonnal le kell állítani és a vesefunkció fokozott ellenőrzése szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Koleszterin‑ és trigliceridszint-csökkentő szerek

ATC kód: C10A B02

A bezafibrát csökkenti az emelkedett lipidszinteket (trigliceridek és koleszterin). Az emelkedett VLDL‑ és LDL‑szintek csökkennek bezafibrát-kezelés hatására, míg a HDL‑szint nő. A lipoprotein‑lipáz aktivitása nő bezafibrát hatására, ami részt vesz a trigliceridekben gazdag lipoproteinek lebontásában. A trigliceridekben gazdag lipoproteinek (kilomikronok, VLDL) fokozott bomlása során a HDL-képződés prekurzorai képződnek, ami magyarázza a HDL-emelkedést. A koleszterin-bioszintézis is csökken bezafibrát hatására, mellyel együtt jár az LDL‑receptor által mediált lipoprotein-bomlás stimulációja.

A hyperlipoproteinaemia, dohányzás és hypertonia mellett az emelkedett fibrinogénszint is fontos rizikófaktora az atheroma kifejlődésének. A fibrinogén fontos szerepet játszik a viszkozitásban és így a véráramlásban, a trombusképződésben és a trombus oldhatóságában. A bezafibrát hat a trombogén faktorokra, szignifikánsan csökkenti az emelkedett fibrinogénszintet. Ennek következménye egyebek között a vér és a plazma viszkozitásának csökkenése.

A thrombocyta-aggregációt is gátolja.

Diabeteses betegeknél csökkent a vércukor‑koncentráció a glükóztolerancia növekedésének köszönhetően. Ugyanezen betegeknél az éhezési és posztprandiális szabad zsírsav-koncentrációt is csökkentette a bezafibrát.

Bizonyított, hogy a fibrátokkal történő kezelés csökkentheti a szívkoszorúér-betegségek előfordulását, azonban a kardiovaszkuláris betegségek elsődleges és másodlagos megelőzésében nem csökkentették valamennyi halálok előfordulását.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás

A 400 mg‑os retard filmtabletta beadása után a 6 mg/l csúcskoncentráció 3‑4 óra múlva alakul ki. A bezafibrát 94–96%‑ban kötődik a humán szérum fehérjékhez, a megoszlási térfogat kb. 17 l.

Biotranszformáció és elimináció

Gyorsan eliminálódik, csaknem kizárólag a vesén keresztül, a ¹⁴C‑jelölt gyógyszer aktivitásának 95%‑a a vizeletből nyerhető vissza és 3% a faecesből, 48 órán belül. A beadott adag 50%‑a változatlan formában jelenik meg a vizeletben és 20% glükuronid formájában.

A vese-clearance sebessége 3,4–6,0 l/óra. A bezafibrát retard filmtabletta felezési ideje kb. 2–4 óra.

Vesekárosodott betegeknél a bezafibrát eliminációja csökken, ezért alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a szérum kreatininszintje > 1,5 mg/100 ml illetve > 135 mikromol/l vagy a kreatinin‑clearance‑e < 60 ml/perc. Összefüggés van a kreatinin‑clearance és a bezafibrát eliminációs felezési ideje között, ha csökken a clearance, az eliminációs felezési idő nő.

Időseken végzett farmakokinetikai vizsgálatok szerint májkárosodás esetén csökkenhet az elimináció. Májbetegségben (kivéve a zsírmájat) ellenjavallt. A bezafibrát nem dializálható (kuprofán filter).

A bezafibrát retard filmtabletta ellenjavallt dializált betegeknek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Krónikus toxicitási vizsgálatokban a bezafibrát nőstény patkányokon májtumor képződést váltott ki.

A dózis 30–40‑szerese volt a humán dózisnak. Ilyen hatást nem észleltek alacsonyabb dózisokkal, melyek közelebb állnak a humán lipidszint csökkentő dózishoz.

Embriotoxikus és teratogén hatást nem figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

kolloid szilícium‑dioxid,

magnézium‑sztearát,

nátrium‑lauril‑szulfát,

povidon,

laktóz-monohidrát (54,75 mg),

hipromellóz,

nátrium‑citrát,

poliszorbát 80,

etilakrilát-metilmetakrilát kopolimer,

makrogol 10 000,

titán‑dioxid,

talkum.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db retard filmtabletta PVC/ALU buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

IS-220 Hafnarfjordur

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-2028/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1992. január 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. március 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. augusztus 23.