1. A GYÓGYSZER NEVE

Bigetra 110 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

110 mg dabigatrán‑etexilátot tartalmaz (mezilát formájában) kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Sárgás színű pelleteket tartalmazó, „1”-es méretű (19,4 ± 0,3 mm) kemény kapszula, kék átlátszatlan felső résszel, rajta radiális, fekete „D110” felirattal, és kék, átlátszatlan alsó résszel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vénás thromboemboliás események (VTE) primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél.

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, mint például korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attak (TIA), életkor ≥ 75 év, szívelégtelenség (NYHA ≥ II. stádium), diabetes mellitus, hypertonia.

Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél.

VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése a legalább 8 éves korú és a betöltött 18 éves korúnál fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.

Az életkornak és testtömegnek megfelelő hatáserősségeket lásd a 4.2 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Bigetra kapszula azoknál a felnőtteknél és 8 éves, valamint idősebb gyermekeknél, illetve serdülőknél alkalmazható, akik képesek egészben lenyelni a kapszulákat.

A felírt dózist az adott gyógyszerforma adagolási táblázata alapján, a gyermek testtömegének és életkorának megfelelően kell megállapítani.

VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél

A dabigatrán-etexilát javasolt dózisai és a terápia időtartama a VTE primer prevenciója esetén ortopédiai műtéteknél az 1. táblázatban található.

1. táblázat: Adagolási javaslat és a terápia időtartama a VTE primer prevenciója esetén ortopédiai műtéteknél

	A kezelés elkezdése a műtét napján, a műtét befejezése után 1‑4 órával	Fenntartó dózis, adagolás a műtét utáni első napon elkezdve	A fenntartó dózis szedésének időtartama
Elektív térdízületi endoprotézis műtét utáni betegek	1 darab 110 mg-os dabigatrán‑etexilát kapszula	naponta egyszer 220 mg dabigatrán‑etexilát, 2 darab 110 mg‑os kapszula formájában	10 nap
Elektív csípőízületi endoprotézis műtét utáni betegek	28‑35 nap
Dóziscsökkentés javasolt
Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance [CrCl] 30‑50 ml/perc)	1 darab 75 mg‑os dabigatrán‑etexilát kapszula	naponta egyszer 150 mg dabigatrán‑etexilát, 2 darab 75 mg‑os kapszula formájában	10 nap (térdprotézis beültetés) vagy 28‑35 nap (csípőprotézis beültetés)
Egyidejűleg verapamilt*, amiodaront vagy kinidint szedő betegek
75 éves vagy annál idősebb betegek

*Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, egyidejűleg verapamil‑kezelésben részesülő betegek esetében lásd „Különleges betegcsoportok” bekezdést.

A kezelés elkezdését mindkét műtét esetében el kell halasztani, ha a haemostasis nem biztosított. Ha a kezelést nem kezdik el a műtét napján, a kezelést napi egyszer 2 darab kapszulával kell kezdeni.

A vesefunkció ellenőrzése a dabigatrán‑etexilát‑kezelés megkezdése előtt és a kezelés során

Minden betegnél, különösen a 75 év feletti idős betegeknél, mivel a vesekárosodás gyakorisága ebben a korosztályban nagyobb lehet:

• A dabigatrán‑etexilát‑kezelés elkezdése előtt a kreatinin‑clearance (CrCl) meghatározásával a vesefunkciót ellenőrizni kell, annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek azok a betegek, akik súlyos fokú vesekárosodásban szenvednek (vagyis akiknél a CrCl < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

• A veseműködést ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén).

A vesefunkció (ml/percben mért CrCl) becslésére a Cockcroft‑Gault módszert kell használni.

Kihagyott dózis

Az adagolást a dabigatrán‑etexilát változatlan napi dózisával javasolt folytatni a következő napon ugyanabban az időben.

Nem szabad kétszeres dózist bevenni az egyes kihagyott dózisok pótlására.

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés leállítása

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell kezelőorvosukat (lásd 4.8 pont).

Átállítás

Dabigatrán‑etexilát‑kezelésről parenterális antikoaguláns‑kezelésre:

A dabigatrán‑etexilátról parenterális antikoaguláns‑kezelésre történő átállításkor javasolt 24 órát várni az utolsó dabigatran‑etexilát dózis bevétele után (lásd 4.5 pont).

Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán‑etexilátra:

Az antikoaguláns-kezelés következő dózisának esedékessége előtt 0‑2 órával a parenterális antikoaguláns‑kezelést abba kell hagyni, és a dabigatrán‑etexilát-kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [Unfractionated Heparin, UFH]) esetén az antikoaguláns-terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán‑etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30 ml/perc alatti kreatinin‑clearance [CrCl]) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl: 30-50 ml/perc) szenvedő betegeknél dóziscsökkentés javasolt (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1 pont).

Dabigatrán‑etexilát egyidejű alkalmazása gyenge és közepesen erős P‑glikoprotein (P‑gp) inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal

A dózist csökkenteni kell az 1. táblázatban foglaltak szerint (lásd még a 4.4 és 4.5 pont). Ilyen esetben a dabigatrán‑etexilátot és ezeket a gyógyszereket egyidejűleg kell bevenni.

Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a verapamillal végzett egyidejű kezeléskor meg kell fontolni a dabigatrán‑etexilát napi dózisának 75 mg‑ra történő csökkentését (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek

Idős betegeknél (75 év felett) dóziscsökkentés javasolt (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1 pont).

Testtömeg

Nagyon kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a javasolt adagolást alkalmazó, 50 kg alatti és 110 kg feletti testtömegű betegekre vonatkozóan. A rendelkezésre álló klinikai és kinetikai adatok alapján a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de szoros klinikai megfigyelés javasolt (lásd 4.4 pont).

Nem

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán‑etexilátnak gyermekeknél és serdülőknél a VTE primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett betegeknél javallat esetén nincs releváns alkalmazása.

A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVAF) szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (stroke prevenciója atrialis fibrillációban - stroke prevention in atrial fibrillation, SPAF)

MVT és PE kezelése és az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE)

A dabigatrán-etexilát adagolási javaslata SPAF, MVT és PE esetén a 2. táblázatban található.

2. táblázat: Adagolási javaslat SPAF, MVT és PE esetén

	Javasolt dózis
A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF)	300 mg dabigatrán‑etexilát, naponta kétszer 1 darab 150 mg-os kapszula formájában
Az MVT és PE kezelése és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE)	300 mg dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 1 darab 150 mg-os kapszula formájában, legalább 5 napos parenterális antikoaguláns-kezelést követően
Dóziscsökkentés javasolt
80 éves és annál idősebb betegek	220 mg dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 1 darab 110 mg‑os kapszula formájában
Egyidejűleg verapamilt kapó betegek
Dóziscsökkentés megfontolandó
75-80 év közötti betegek	a dabigatrán‑etexilát napi dózisa 300 mg vagy 220 mg, amit egyénileg, a thromboemboliás kockázat és a vérzésveszély alapján kell meghatározni
Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek (CrCl 30‑50 ml/perc)
Gastritisben, oesophagitisben vagy gastrooesophagealis refluxban szenvedő betegek
További, fokozott vérzési kockázatú betegek

Az MVT/PE-s betegek esetén a dabigatrán‑etexilát 220 mg‑os napi dózisának napi kétszer 1 darab 110 mg-os kapszula formájában történő szedésére vonatkozó javaslat farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul, és klinikai körülmények között nem vizsgálták ezt az adagolási módot. Továbbiakat lásd lent, valamint a 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pontban.

A dabigatrán‑etexiláttal szembeni intolerancia esetében a betegeket utasítani kell, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, hogy az egy másik, megfelelő kezelésre válthasson a pitvarfibrillációval kapcsolatos stroke és szisztémás embolisatio megelőzése vagy az MVT/PE megelőzése érdekében.

A vesefunkció ellenőrzése a dabigatrán-etexilát-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során

Minden betegnél, különösen az idős betegeknél (75 éves kor felett), mivel a vesekárosodás gyakorisága ebben a korosztályban nagyobb lehet:

• A dabigatrán‑etexilát‑kezelés elkezdése előtt a kreatinin‑clearance (CrCl) meghatározásával a vesefunkciót ellenőrizni kell annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek azok a betegek, akik súlyos fokú vesekárosodásban szenvednek (azaz: CrCl < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

• A veseműködést ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén).

További követelmények enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, valamint 75 év feletti betegeknél:

• A dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegek veseműködését évente legalább egyszer, bizonyos klinikai helyzetekben pedig – amikor a veseműködés romlására vagy (további) rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén) – szükség szerint gyakrabban kell ellenőrizni.

A vesefunkció (ml/percben mért CrCl) becslésére a Cockcroft‑Gault módszert kell használni.

A kezelés időtartama

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés időtartamát SPAF, MVT és PE esetén a 3. táblázat ismerteti.

3. táblázat: A kezelés időtartama SPAF, MVT/PE esetén

Javallat	A kezelés időtartama
SPAF	A kezelést hosszú távon kell folytatni.
MVT/PE	A kezelés időtartamát egyénileg, a kezelés előnyeinek és a vérzés kockázatának gondos értékelését követően kell meghatározni (lásd 4.4 pont). A rövid időtartamú terápiának (legalább 3 hónap) az átmeneti rizikófaktorokon (pl. műtét a közelmúltban, trauma, immobilizáció), míg a hosszú távú kezelésnek a folyamatosan fennálló kockázati tényezőkön vagy idiopathiás MVT‑n, illetve PE‑n kell alapulnia.

Kihagyott dózis

A dabigatrán‑etexilát kimaradt dózisa pótolható legkésőbb 6 órával a következő esedékes dózis előtt. A következő esedékes dózis előtti 6 órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni.

Nem szabad kétszeres dózist bevenni az egyes kihagyott dózisok pótlására.

A dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell a kezelőorvosukat (lásd 4.8 pont).

Átállítás

Dabigatrán‑etexilát‑kezelésről parenterális antikoaguláns‑kezelésre:

A dabigatrán‑etexilát-kezelésről parenterális antikoaguláns‑kezelésre történő átállításkor javasolt 12 órát várni az utolsó dabigatrán‑etexilát-dózis bevétele után (lásd 4.5 pont).

Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán‑etexilátra:

Az antikoaguláns‑kezelés következő dózisának esedékessége előtt 0‑2 órával a parenterális antikoaguláns‑kezelést le kell állítani, és a dabigatrán‑etexilát‑kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [Unfractionated Heparin, UFH]) esetén az antikoaguláns‑terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán‑etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont).

Dabigatrán‑etexilátról K‑vitamin‑antagonistákra (KVA):

A KVA adagolásának elkezdését a következők szerint, a CrCl alapján kell időzíteni:

• CrCl ≥ 50 ml/perc, a KVA adagolását 3 nappal a dabigatrán‑etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.

• CrCl ≥ 30 - < 50 ml/perc, a KVA adagolását 2 nappal a dabigatrán‑etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.

Mivel a dabigatrán‑etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (International Normalised Ratio, INR), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán‑etexilát-kezelést már legalább 2 napja leállították. Addig az INR értékeket körültekintően kell értelmezni.

KVA‑ról dabigatrán‑etexilátra:

A KVA-kezelést le kell állítani. A dabigatrán‑etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR < 2,0.

Cardioversio (SPAF)

A betegek a cardioversio alatt folytathatják a dabigatrán‑etexilát szedését.

Katéteres ablatio pitvarfibrilláció esetén (SPAF)

Nincsenek rendelkezésre álló adatok napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilát‑kezelésről.

Percutan coronariaintervenció (PCI) stent alkalmazásával (SPAF)

A nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek esetén, akiknél stent alkalmazásával végeznek PCI‑t, a haemostasis elérése után a dabigatrán‑etexilát más thrombocita‑aggregáció‑gátlókkal együtt is alkalmazható (lásd 5.1 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az ezen betegpopulációt érintő dózismódosításokat lásd fent a 2. táblázatban.

Vérzés kockázatának kitett betegek

A fokozott vérzési kockázatú betegeket (lásd 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pont) klinikailag szorosan kell monitorozni (keresni kell a vérzés vagy anaemia jeleit). A dózis módosítását az orvos dönti el a potenciális előnyök és a kockázatok betegenként egyénileg történő mérlegelése után (lásd 2. táblázat fent). Az alvadási vizsgálat (lásd 4.4 pont) segíthet azonosítani a túlzott dabigatrán-expozíció miatt fokozott vérzési kockázatú betegeket. Ha túlzott dabigatrán‑expozíciót mutatnak ki nagy vérzési kockázatú betegnél, 220 mg-os csökkentett napi dózis adása javasolt napi kétszer egy darab 110 mg‑os kapszula formájában. Klinikailag jelentős vérzés jelentkezése esetén a kezelést meg kell szakítani.

Gastritis, oesophagitis vagy gastrooesophagealis reflux esetén a jelentős gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata miatt csökkentett dózis alkalmazása megfontolandó (lásd 2. táblázat fent és 4.4 pont).

Vesekárosodás

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] 30 ml/perc alatti) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A dózis módosítása enyhe (CrCl 50‑≤ 80 ml/perc) vesekárosodásban nem szükséges. Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl 30‑50 ml/perc) szenvedő betegek ajánlott dabigatrán‑etexilát dózisa szintén 300 mg (naponta kétszer egy darab 150 mg‑os kapszula formájában). Mindazonáltal a magas vérzési kockázatú betegeknél a dabigatrán-etexilát napi dózisának 220 mg‑ra (kétszer egy darab 110 mg‑os kapszula formájában) való csökkentése is megfontolandó (lásd 4.4 és 5.2 pont). A vesekárosodásban szenvedő betegek szoros klinikai megfigyelése javasolt.

A dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása gyenge és közepesen erős P-glikoprotein- (P-gp-) inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal

A dózis módosítása nem szükséges amiodaronnal vagy kinidinnel történő együttes alkalmazáskor (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

Dóziscsökkentés javasolt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg verapamilt is kapnak (lásd 2. táblázat fent, valamint 4.4 és 4.5 pont). Ebben az esetben a dabigatrán‑etexilátot és a verapamilt egyszerre kell bevenni.

Testtömeg

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de az 50 kg alatti testtömegű betegeknél szoros klinikai felügyelet javasolt (lásd 4.4 pont).

Nem

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán‑etexilátnak nincs releváns alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél a következő indikációban: stroke és szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél.

VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

VTE kezelésekor gyermekeknél és serdülőknél a kezelést legalább 5 napos parenterális antikoaguláns‑kezelést követően kell megkezdeni. A VTE kiújulásának megelőzése érdekében végzett kezelést a korábbi kezelés folytatásaként kell alkalmazni.

A dabigatrán‑etexilát kapszulát naponta kétszer kell bevenni, egy dózist reggel és egy dózist este, minden nap körülbelül azonos időben. A bevételek között eltelt időnek a lehető legközelebb kell lennie 12 órához.

A dabigatrán‑etexilát kapszula javasolt dózisa a beteg testtömegétől és életkorától függ, amint azt a 4. táblázat mutatja. A dózist a kezelés előrehaladtával testtömeg és életkor szerint módosítani kell.

Az adagolási táblázatban nem szereplő testtömeg‑ és életkor‑kombinációk esetén nem adható adagolási javaslat.

4. táblázat: A táblázatban a dabigatrán-etexilát egyszeri és teljes napi dózisa van feltüntetve, milligramm (mg) értékben meghatározva, a beteg kilogrammban megadott testtömege (kg) és évben megadott életkora alapján.

Testtömeg/életkor kombinációk		Egyszeri dózis (mg)	Teljes napi dózis (mg)
Testtömeg (kg)	Életkor (év)
11 – < 13	8 – < 9	75	150
13 – < 16	8 – < 11	110	220
16 – < 21	8 – < 14	110	220
21 – < 26	8 – < 16	150	300
26 – < 31	8 – < 18	150	300
31 – < 41	8 – < 18	185	370
41 – < 51	8 – < 18	220	440
51 – < 61	8 – < 18	260	520
61 – < 71	8 – < 18	300	600
71 – < 81	8 – < 18	300	600
> 81	10 – < 18	300	600

Több kapszula kombinálásával alkalmazható egyszeri dózisok:

300 mg: két 150 mg‑os kapszula vagy

négy 75 mg‑os kapszula

260 mg: egy 110 mg‑os és egy 150 mg‑os kapszula vagy

egy 110 mg‑os és két 75 mg‑os kapszula

220 mg: két 110 mg‑os kapszula

185 mg: egy 75 mg‑os és egy 110 mg‑os kapszula

150 mg: egy 150 mg‑os kapszula vagy

két 75 mg‑os kapszula.

A vesefunkció ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során

A kezelés megkezdése előtt a becsült glomeruláris filtrációs rátát (eGFR) a Schwartz‑formula segítségével kell meghatározni (a kreatinin vizsgálatára szolgáló módszert a helyi laboratóriumban kell ellenőrizni).

A dabigatrán-etexilát-kezelés az eGFR < 50 ml/perc/1,73m² értékkel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az eGFR ≥ 50 ml/perc/1,73m² értékkel rendelkező betegeket a 4. táblázat szerinti dózissal kell kezelni.

A kezelés alatt bizonyos klinikai helyzetekben ellenőrizni kell a vesefunkciót, amikor a vesefunkció romlását lehet gyanítani (pl. hypovolaemia, dehidráció, valamint bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása stb.).

A kezelés időtartama

A kezelés időtartamát az előny/kockázat arány mérlegelése után egyénenként kell meghatározni.

Kihagyott dózis

A dabigatrán‑etexilát kimaradt dózisa még bevehető legkésőbb 6 órával a következő esedékes dózis előtt. A következő esedékes dózis előtti 6 órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni.

Soha nem szabad kétszeres dózist bevenni az elfelejtett egyszeri dózis pótlására.

A dabigatrán‑etexilát-kezelés leállítása

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek vagy gondozóiknak gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell a kezelőorvost (lásd 4.8 pont).

Átállítás

Dabigatrán‑etexilát‑kezelésről parenterális antikoaguláns‑kezelésre:

A dabigatrán‑etexilát-kezelésről parenterális antikoaguláns‑kezelésre történő átállításkor javasolt 12 órát várni az utolsó dabigatrán‑etexilát-dózis bevétele után (lásd 4.5 pont).

Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán‑etexilátra:

Az antikoaguláns-kezelés következő dózisának esedékessége előtt 0‑2 órával a parenterális antikoaguláns‑kezelést abba kell hagyni, és a dabigatrán‑etexilát‑kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [UFH]) esetén az antikoaguláns-terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán‑etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont).

Dabigatrán‑etexilátról K‑vitamin-antagonistákra (KVA):

A betegeknél a KVA adagolását 3 nappal a dabigatrán‑etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.

Mivel a dabigatrán‑etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (International Normalised Ratio, INR), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán‑etexilát-kezelést már legalább 2 napja leállították. Addig az INR értékeket körültekintően kell értelmezni.

KVA‑ról dabigatrán‑etexilátra:

A KVA‑kezelést le kell állítani. A dabigatrán‑etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR < 2,0.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A kapszulák étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehetők. A kapszulákat egészben, a gyomorba jutás elősegítése érdekében egy pohár vízzel kell bevenni.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne nyissák fel a kapszulát, mivel ez fokozhatja a vérzés kockázatát (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• súlyos fokú vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc) felnőtt betegeknél;

• eGFR < 50 ml/perc/1,73m² gyermeknél és serdülőknél;

• aktív, klinikailag jelentős vérzés;

• a vérzés megnövekedett kockázatával járónak ítélt sérülések vagy egyéb állapotok. Ezek közé tartozhat a fennálló vagy közelmúltbeli gastrointestinalis fekélybetegség, nagy vérzésveszéllyel járó rosszindulatú daganat, közelmúltbeli agy‑ vagy gerincvelő-sérülés, közelmúltbeli agy‑, gerinc‑ vagy szemműtét, közelmúltbeli intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett nyelőcső varixok, arteriovenosus malformatiók, ér‑aneurizmák, vagy jelentős intraspinalis vagy intracerebralis érrendellenességek.

• más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), alacsony molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin‑származékokkal (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, apixabán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve bizonyos speciális eseteket. Ezek lehetnek az antikoaguláns‑terápia átállítási időszakai (lásd 4.2 pont), amikor az UFH‑t a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához szükséges dózisban adják vagy amikor az UFH adása szükséges katéteres ablatio alatt pitvarfibrilláció esetén (lásd 4.5 pont);

• májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre;

• egyidejű kezelés a következő, erős P‑gp‑inhibitorokkal: szisztémás ketokonazollal, ciklosporinnal, itrakonazollal, dronedaronnal vagy fix dózisú kombinációban alkalmazott glekaprevirral/pibrentaszvirral (lásd 4.5 pont);

• antikoaguláns-kezelést igénylő műbillentyű beültetés (lásd 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzésveszély

A dabigatrán‑etexilátot óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek fokozott vérzésveszéllyel járnak, vagy azokban az esetekben, amikor az egyidejűleg adott gyógyszerelés a thrombocyta‑aggregáció gátlásával befolyásolja a haemostasist. A vérzés a kezelés során bárhol jelentkezhet. A haemoglobinszint és/vagy a haematokritérték tisztázatlan csökkenése, vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni.

Felnőtt betegeknél az életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzések esetén, amikor a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség, specifikus antagonista szer, az idarucizumab áll rendelkezésre. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél.

A haemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására. Felnőtt betegeknél további választható lehetőségek a friss teljes vér vagy a friss fagyasztott plazma, az alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált), a rekombináns VIIa faktor vagy a thrombocyta-koncentrátum alkalmazása (lásd még 4.9 pont).

Klinikai vizsgálatokban a dabigatrán‑etexilát esetén nagyobb arányban észleltek jelentős gastrointestinalis (GI) vérzést időseknél (≥ 75 év) a napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát esetében. További kockázati tényezők (lásd 5. táblázat) többek között a thrombocytaaggregáció‑gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrel és az acetilszalicilsav (ASA) vagy a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID‑ok) egyidejű alkalmazása, valamint az oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux fennállása.

Kockázati tényezők

Az 5. táblázat összefoglalja a vérzésveszélyt fokozó tényezőket.

5. táblázat: A vérzésveszélyt fokozó tényezők

	Kockázati tényező
Farmakodinámiás és kinetikai tényezők	Életkor ≥ 75 év
A dabigatrán plazmaszintjét emelő tényezők	Jelentős: Felnőtt betegeknél közepesen súlyos fokú vesekárosodás (30‑50 ml/perc CrCl); Erős P‑gp‑inhibitorok (lásd 4.3 és 4.5 pont); Egyidejű gyógyszerelés gyenge és közepesen erős P‑gp‑inhibitorokkal (pl. amiodaron, verapamil, kinidin és tikagrelor, lásd 4.5 pont). Kisebb jelentőségű: Alacsony testtömeg (< 50 kg), felnőtt betegeknél.
Farmakodinámiás interakciók (lásd 4.5 pont)	ASA és egyéb thrombocyta‑aggregáció‑gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrel; NSAID‑ok; SSRI‑k vagy SNRI‑k; Egyéb, a haemostasist rontó gyógyszerek.
Speciális, vérzésveszéllyel járó betegségek / beavatkozások	Veleszületett vagy szerzett véralvadási zavarok; Thrombocytopenia vagy funkcionális thrombocyta-károsodások; Közelmúltban végzett biopszia vagy jelentős trauma; Bakteriális endocarditis; Oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux.

50 kg-nál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).

A dabigatrán‑etexilát és P‑gp‑inhibitorok együttes alkalmazását nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél, azonban esetükben is fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 4.5 pont).

Óvintézkedések és a vérzésveszély kezelése

A vérzéses szövődmények kezelését lásd még a 4.9 pontban.

Előny‑kockázat arány mérlegelése

Olyan károsodások, betegségek, eljárások és/vagy gyógyszeres kezelés (pl. NSAID-ok, thrombocyta-aggregáció-gátlók, SSRI-k és SNRI-k, lásd 4.5 pont) esetén, amelyek jelentős mértékben fokozzák a major vérzés kockázatát, az előny-kockázat arány gondos mérlegelésére van szükség. A dabigatrán‑etexilát csak akkor adható, ha az előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.

A kockázati tényezőkkel rendelkező gyermekekről és serdülőkről – beleértve az aktív meningitisben, encephalitisben és intracranialis abscessusban szenvedő betegeket (lásd 5.1 pont) – csak korlátozott klinikai adat érhető el. Ezeknek a betegeknek a dabigatrán‑etexilát csak akkor adható, ha a várt előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.

Szoros klinikai megfigyelés

A vérzés vagy anaemia jeleinek észlelése érdekében a beteg szoros megfigyelése javasolt a teljes kezelési időszakban, különösen a kockázati tényezők együttes fennállása esetén (lásd fent az 5. táblázat). Fokozott figyelem szükséges a dabigatrán‑etexilát, illetve a verapamil, az amiodaron, a kinidin vagy a klaritromicin (P-gp‑inhibitorok) egyidejű alkalmazásakor, különösen vérzés esetén, elsősorban vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 pont).

A vérzés jeleinek észlelése érdekében a beteg szoros megfigyelése javasolt a NSAID‑okkal egyidejűleg kezelt betegek esetében (lásd 4.5 pont).

A dabigatrán‑etexilát kezelés leállítása

Akut veseelégtelenség fellépése esetén a dabigatrán-etexilát-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont).

Súlyos vérzés jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani, meg kell keresni a vérzés forrását, és megfontolandó egy specifikus antidotum (idarucizumab) alkalmazása felnőtt betegeknél. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél. A haemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására.

Protonpumpa-inhibitorok alkalmazása

A gastrointestinalis vérzés megelőzésére mérlegelhető egy protonpumpa‑inhibitor (PPI) adása. Gyermekek és serdülők esetében a protonpumpa‑inhibitorokra vonatkozó helyi javaslatokat kell követni.

Laboratóriumi koagulációs paraméterek

Noha a gyógyszer általánosságban nem teszi szükségessé a rutinszerű antikoaguláns monitorozást, további kockázati tényezők jelenléte esetén a dabigatránnal összefüggő alvadásgátlás mérése segíthet észlelni a túlzott dabigatrán‑expozíciót.

Hasznos információval szolgálhat a hígított thrombin idő (diluted thrombin time, dTT, hTI), az ekarin alvadási idő (ecarin clotting time, ECT), és az aktivált parciális thromboplastinidő (activated partial prothrombin time, aPTT), de az eredményeket körültekintéssel kell értékelni a vizsgálatok közötti variabilitás miatt (lásd 5.1 pont).

A nemzetközi normalizált arány (INR) mérése a dabigatrán‑etexilátot kapó betegeknél nem megbízható és fals pozitív INR-emelkedésről számoltak be. Ezért INR-vizsgálatot nem szabad végezni.

A 6. táblázat a véralvadási vizsgálatok azon mélyponti küszöbértékeit mutatja felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelezhetnek. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó küszöbértékek nem ismertek (lásd 5.1 pont).

6. táblázat: A véralvadási vizsgálatok mélyponti küszöbértékei felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelezhetnek

Vizsgálat (mélyponti érték)	Indikáció
	VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél	SPAF és MVT/PE
dTT [ng/ml]	> 67	> 200
ECT [a normálérték felső határának x‑szerese]	nincs adat	> 3
aPTT [a normálérték felső határának x‑szerese]	> 1,3	> 2
INR	Nem szabad végezni	Nem szabad végezni

Fibrinolítikus hatású gyógyszerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

A fibrinolítikus hatású gyógyszerek alkalmazása mérlegelhető az akut ischaemiás stroke kezelésére, ha a beteg dTT‑, ECT‑ vagy aPTT-értéke nem haladja meg a helyi referencia tartomány szerinti normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN).

Műtét és egyéb beavatkozások

Dabigatrán‑etexilátot kapó betegeknél műtét vagy invazív beavatkozás esetén fokozott a vérzésveszély. Ezért a műtéti beavatkozás a dabigatrán‑etexilát-kezelés ideiglenes leállítását teheti szükségessé.

A betegek a cardioversio alatt folytathatják a dabigatrán‑etexilát szedését. Nincsenek rendelkezésre álló adatok napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilát‑kezelésről, a pitvarfibrilláció miatt katéteres ablatióban részesülő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Óvatosság szükséges, és az alvadásgátló hatás ellenőrzése elengedhetetlen, ha a kezelést valamilyen beavatkozás miatt ideiglenesen leállítják. A dabigatrán clearance‑e vesekárosodásban szenvedő betegeknél megnyúlhat (lásd 5.2 pont). Ezt minden beavatkozás előtt figyelembe kell venni. Ilyen esetben véralvadási vizsgálat (lásd 4.4 és 5.1 pont) segíthet eldönteni, hogy a haemostasis továbbra is károsodott‑e.

Akut műtét vagy sürgős beavatkozások

A dabigatrán‑etexilát adását átmenetileg le kell állítani. Ha az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztésére van szükség, rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere (idarucizumab) a felnőtt betegek számára. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél.

A haemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására.

A dabigatrán‑kezelés felfüggesztése a betegeket az alapbetegségük miatti thrombotikus kockázatnak teszi ki. A dabigatrán‑etexilát‑kezelés az idarucizumab adása után 24 órával újra elkezdhető, ha a beteg klinikailag stabil állapotban van, és a megfelelő haemostasis kialakult.

Szubakut műtét/beavatkozások

A dabigatrán‑etexilát adását átmenetileg le kell állítani. A műtétet/beavatkozást lehetőség szerint az utolsó dózis után legalább 12 óráig halasztani kell. Ha a műtét nem halasztható, fokozott vérzésveszélyre lehet számítani. A vérzésveszélyt és a beavatkozás sürgősségét mérlegelni kell egymással szemben.

Elektív műtét

Ha lehetséges, a dabigatrán‑etexilát-kezelést az invazív vagy műtéti beavatkozás előtt legalább 24 órával le kell állítani. Nagyobb vérzésveszély vagy nagy műtét esetén, amikor teljes haemostasisra lehet szükség, mérlegelni kell a dabigatrán‑etexilát-kezelés 2‑4 nappal a műtét előtt történő leállítását.

A 7. táblázat összefoglalja az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat felnőtt betegeknél.

7. táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok felnőtt betegeknél

Vesefunkció (CrCl ml/perc)	Becsült felezési idő (óra)	A dabigatrán‑etexilát-kezelést elektív műtét előtt le kell állítani
Nagy vérzési kockázat vagy nagy műtét	Átlagos kockázat
≥ 80	~ 13	2 nappal előtte	24 órával előtte
≥ 50 ‑ < 80	~ 15	2‑3 nappal előtte	1‑2 nappal előtte
≥ 30 ‑ < 50	~ 18	4 nappal előtte	2‑3 nappal előtte (> 48 óra)

Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat gyermekeknél és serdülőknél a 8. táblázat foglalja össze.

8. táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok gyermekeknél és serdülőknél

Vesefunkció (eGFR ml/perc/1,73m2 értékben)	Dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása elektív műtét előtt
> 80	24 órával előtte
50 ‑ 80	2 nappal előtte
< 50	Nem vizsgálták ezeket a betegeket (lásd 4.3 pont).

Spinalis anaesthesia /epiduralis anaesthesia /lumbalpunctio

Az olyan beavatkozások esetén, mint a spinalis anaesthesia, a haemostasis rendszer teljes működésére szükség lehet.

A spinalis vagy epidurális haematoma kockázata fokozott lehet traumás, vagy ismételt punctio, valamint epiduralis kanülök tartós alkalmazása esetén. A kanül eltávolítása után legalább 2 órának kell eltelnie a dabigatrán‑etexilát első dózisának a beadásáig. Ezen betegek állapotát gyakran kell ellenőrizni a spinalis vagy epiduralis haematoma neurológiai jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében.

Posztopertív időszak

Invazív eljárást vagy sebészi beavatkozást követően a dabigatrán‑etexilát‑kezelést olyan hamar újra kell kezdeni, amennyire a klinikai helyzet megengedi, illetve amikor a megfelelő haemostasis kialakult.

Óvatosan kell kezelni a vérzésveszélynek vagy a túlzott expozíciónak kitett (nevezetesen vesekárosodásban szenvedő) (lásd még 5. táblázat) betegeket (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Nagy műtéti mortalitási kockázatú és thromboemboliás eseményre hajlamosító intrinszik rizikófaktorral rendelkező betegek

Ezen betegekre vonatkozóan a dabigatrán‑etexilát hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért az ilyen betegek csak óvatosan kezelhetők.

Csípőtáji törés műtéti kezelése

Nincs adat a dabigatrán‑etexilát csípőtáji törés miatt műtétre kerülő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért ez a kezelés nem javasolt.

Májkárosodás

A fő vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a májenzimértékei a normálérték felső határának (ULN) kétszeresét meghaladták. Ebben a beteg alcsoportban nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalat, ezért a dabigatrán‑etexilát alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Ellenjavallatot jelent bármilyen májkárosodás vagy májbetegség, aminek várhatóan hatása lehet a túlélésre (lásd 4.3 pont).

Interakció P‑gp‑induktorokkal

A P‑gp‑induktorok egyidejű adása várhatóan csökkenti a dabigatrán plazmakoncentrációit, ezért együttadásuk kerülendő (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (direct oral anticoagulants, DOAC), köztük a dabigatrán‑etexilát, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen azon betegeknél, akik mindhárom antifoszfolipid vizsgálatra pozitívnak bizonyultak (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti‑béta‑2‑glikoprotein‑I antitestek) a DOAC‑terápia a thrombotikus események kiújulásának nagyobb gyakoriságával társulhat, összehasonlítva a K‑vitamin‑antagonista‑kezeléssel.

Myocardialis infarctus (MI)

A III. fázisú RE‑LY vizsgálatban (SPAF, lásd 5.1 pont) a MI éves abszolút aránya 0,82% volt a napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilátot, 0,81% a napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilátot és 0,64% a warfarint kapó betegeknél, ami a dabigatrán esetében 29, illetve 27%‑os relatív kockázatnövekedést jelent a warfarinhoz képest. A kezeléstől függetlenül a MI legmagasabb abszolút kockázatát találták a következő alcsoportokban, hasonló relatív kockázattal: korábban MI-on átesett betegek; 65 év feletti, diabeteses vagy koszorúér-betegségben szenvedő betegek; 40%‑nál alacsonyabb bal kamrai ejekciós frakciójú betegek; és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek. Továbbá nagyobb MI kockázatot találtak az egyidejűleg ASA‑t és klopidogrelt vagy klopidogrelt önmagában szedő betegeknél.

A három aktív kontrollos, MVT/PE III. fázisú vizsgálatban nagyobb gyakorisággal észlelték MI jelentkezését azoknál a betegeknél, akik dabigatrán‑etexilátot kaptak, mint azoknál, akiket warfarinnal kezeltek: 0,4% vs. 0,2% a rövid távú RE‑COVER és RE‑COVER II vizsgálatokban; és 0,8% vs. 0,1% a hosszú távú RE‑MEDY vizsgálatban. A növekedés ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,022).

A RE‑SONATE vizsgálatban, amelyben a dabigatrán‑etexilátot placebóval hasonlították össze, a MI gyakorisága 0,1% volt a dabigatrán‑etexilátot kapó, és 0,2% a placebót kapó betegeknél.

Aktív daganatos betegségben szenvedők (MVT/PE, VTE gyermekeknél és serdülőknél)

A hatásosságot és biztonságosságot nem igazolták MVT/PE kezelése során, aktív daganatos betegségben szenvedő betegeknél. Aktív daganatos betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan.

Gyermekek és serdülők

Néhány nagyon specifikus gyermek és serdülő esetében – pl. vékonybélbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a felszívódást érintheti – meg kell fontolni egy parenterálisan alkalmazott antikoaguláns készítmény alkalmazását.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Transzporter interakciók

A dabigatrán‑etexilát az efflux transzporter P‑gp szubsztrátja. A P‑gp‑inhibitorok egyidejű alkalmazása (lásd 9. táblázat) várhatóan emelkedett dabigatrán-plazmakoncentrációkat eredményez.

Hacsak a leírásban nem szerepel más, a dabigatrán és erős P‑gp‑inhibitor együttadása esetén szoros klinikai ellenőrzés (vérzés vagy anaemia jeleinek figyelése) szükséges. Egyes P‑gp‑inhibitorok együttadása esetén dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

9. táblázat: Transzporter interakciók

P-gp‑inhibitorok
Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Ketokonazol	A ketokonazol egyetlen 400 mg‑os per os dózisát követően 2,38‑szorosára emelkedett a dabigatrán AUC0‑∞ és 2,35‑szorosára a Cmax értéke, napi egyszer 400 mg ketokonazol ismételt per os adása esetén pedig a dabigatrán AUC0‑∞ 2,53‑szorosára a Cmax pedig 2,49‑szorosára nőtt.
Dronedaron	A dabigatrán‑etexilát és dronedaron együttes adása esetén 400 mg dronedaron ismételt, napi kétszeri adagolása mellett a dabigatrán AUC0‑∞ és Cmax értékei sorrendben kb. 2,4‑szeresére, illetve 2,3‑szeresére, 400 mg dronedaron egyszeri alkalmazása után pedig kb. 2,1‑szeresére, illetve 1,9‑szeresére nőttek.
Itrakonazol, ciklosporin	In vitro vizsgálatok eredményei alapján a ketokonazolhoz hasonló hatások várhatók.
Glekaprevir / pibrentaszvir	Megállapították, hogy a dabigatrán‑etexilát és a fix dózisú kombinációban alkalmazott, P-gp‑inhibitor glekaprevir/pibrentaszvir együttes adása esetén megnő a dabigatrán expozíciója és megnövekedhet a vérzés kockázata.
Az egyidejű alkalmazás nem javasolt
Takrolimusz	Megállapították, hogy a takrolimusz in vitro hasonló mértékű inhibitoros hatással van a P‑gp-re, mint amit az itrakonazol és a ciklosporin esetén észleltek. A dabigatrán‑etexilátot klinikailag nem vizsgálták takrolimusszal együtt. Ugyanakkor egy másik P‑gp szubsztráttal (everolimusz) nyert kevés klinikai adat arra utal, hogy a takrolimusszal történő P‑gp gátlás gyengébb, mint amit az erős P‑gp‑inhibitorok mellett észleltek.
Óvatosság szükséges az egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont)
Verapamil	Ha a dabigatrán‑etexilátot (150 mg) szájon át adagolt verapamillal adták együtt, a dabigatrán Cmax és AUC értékei megnövekedtek, a változás nagysága azonban a beadás idejétől és a verapamil gyógyszerformájától függően eltérő volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A dabigatrán‑expozíció legnagyobb mértékű növekedését akkor figyelték meg, amikor a verapamil azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformájának első dózisát a dabigatrán‑etexilát bevétele előtt 1 órával alkalmazták (a Cmax kb. 2,8‑szeresére, az AUC kb. 2,5‑szeresére növekedett). A hatás progresszíven csökkent retard gyógyszerforma alkalmazásakor (a Cmax kb. 1,9‑szeresére, az AUC kb. 1,7‑szeresére nőtt), illetve a verapamil ismételt adagolásakor (a Cmax kb. 1,6‑szeresére, az AUC kb. 1,5‑szeresére nőtt). Nem volt megfigyelhető számottevő kölcsönhatás, ha a dabigatrán‑etexilát alkalmazása után 2 órával később adták a verapamilt (a Cmax kb. 1,1‑szeresére, az AUC kb. 1,2‑szeresére növekedett). Ezt azzal magyarázzák, hogy a dabigatrán felszívódása 2 óra alatt lezajlik.
Amiodaron	Amikor a dabigatrán‑etexilátot 600 mg‑os egyszeri dózisú per os amiodaronnal adták együtt, az amiodaron és aktív metabolitja, a dezetil‑amiodaron (DEA) felszívódásának mértéke és sebessége gyakorlatilag változatlan maradt. A dabigatrán AUC‑je 1,6‑szeresére, Cmax értéke pedig 1,5‑szeresére nőtt. Az amiodaron hosszú felezési idejére való tekintettel a kölcsönhatás lehetősége még az amiodaron-kezelés leállítását követően több héttel is fennállhat (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Kinidin	A kinidint 200 mg‑os dózisban 2 óránként adták 1000 mg‑os összdózisig. A dabigatrán‑etexilátot naponta kétszer adták 3 egymást követő napon, a harmadik napon kinidinnel vagy anélkül. A dabigatrán AUCτ,ss értéke 1,53-szorosára, a Cmax.ss értéke pedig 1,56‑szorosára nőtt kinidin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Klaritromicin	Amikor egészséges önkénteseknek klaritromicint (naponta kétszer 500 mg‑os dózisban) adtak együtt dabigatrán‑etexiláttal, 1,19‑szoros AUC‑ és 1,15‑szoros Cmax növekedést mértek.
Tikagrelor	A dabigatrán‑etexilát 75 mg‑os egyszeri dózisát egyidejűleg alkalmazva tikagrelor 180 mg‑os telítő dózisával, a dabigatrán AUC 1,73‑szorosára, a Cmax 1,95‑szorosára nőtt. A tikagrelor napi kétszer 90 mg‑os dózisú ismételt adagolását követően a dabigatrán‑expozíció növekedéseként a Cmax 1,56‑szoros, az AUC 1,46‑szoros lett. 180 mg telítő dózisú tikagrelor és 110 mg dabigatrán‑etexilát egyidejű alkalmazása (dinamikus egyensúlyi állapotban) a dabigatrán AUCt.ss értékét 1,49‑szorosára, a Cmax.ss értéket 1,65‑szorosára emelte az önmagában adott dabigatrán‑etexiláthoz képest. Ha a tikagrelor 180 mg‑os telítő dózisát 2 órával a 110 mg dabigatrán‑etexilát után adták (dinamikus egyensúlyi állapotban), a dabigatrán AUCτ,ss értéke kisebb mértékben, 1,27‑szorosára, a Cmax.ss pedig 1,23‑szorosára nőtt, az önmagában adott dabigatrán‑etexiláttal összehasonlítva. Ez a lépcsőzetes terápia a javasolt adagolási mód a telítő dózisú tikagrelor‑terápia indításakor. Naponta kétszer 90 mg tikagrelor (fenntartó dózis) együttadása 110 mg dabigatrán‑etexiláttal a korrigált dabigatrán AUCt.ss értékét 1,26‑szorosára, a Cmax.ss értéket pedig 1,29-szorosára növelte az önmagában adott dabigatrán‑etexiláthoz képest.
Pozakonazol	A pozakonazol szintén gátolja bizonyos mértékben a P‑gp-t, de ezt klinikailag nem vizsgálták. Óvatosság szükséges, ha a dabigatrán‑etexilátot pozakonazollal egyidejűleg alkalmazzák.
P-gp‑induktorok
Az egyidejű alkalmazás kerülendő
pl. rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin, vagy fenitoin	Egyidejű adásuk várhatóan a dabigatrán-koncentrációk csökkenését eredményezi. A teszt‑induktor rifampicin 7 napon át napi egyszeri 600 mg dózisban alkalmazott előzetes (pre‑dose) adagolása a dabigatrán csúcskoncentrációját 65,5%‑kal, a teljes expozícióját pedig 67%‑kal csökkentette. A rifampicin‑kezelés leállítását követő 7. napra az indukáló hatás csökkent és a dabigatrán‑expozíció közel a referenciaszintet érte el. A biohasznosulás további növekedését a következő 7 napban nem figyelték meg.
Proteáz‑inhibitorok, pl. ritonavir
Az egyidejű alkalmazás nem javasolt
pl. ritonavir és annak más proteáz‑inhibitorokkal való kombinációi	Befolyásolják a P‑gp‑t (gátolják vagy indukálják). Ezeket nem vizsgálták és ezért egyidejű alkalmazásuk a dabigatrán‑etexiláttal nem javasolt.
P-gp szubsztrát
Digoxin	Egy, 24, egészséges önkéntesnél végzett vizsgálatban, melyben a dabigatrán‑etexilátot digoxinnal adták együtt, nem észleltek változást a digoxin, illetve klinikailag jelentős változást a dabigatrán‑expozícióban.

Antikoagulánsok és thrombocyta‑aggregáció‑gátló gyógyszerek

Nincs, vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a következő kezelésekről, melyek fokozhatják a vérzésveszélyt, ha dabigatrán‑etexiláttal egyidejűleg alkalmazzák őket: antikoagulánsok, pl. nem frakcionált heparin (UFH), alacsony molekulatömegű heparinok (low-molecular-weight heparin, LMWH) és heparin származékok (fondaparinux, dezirudin), thrombolytikus gyógyszerek és K‑vitamin‑antagonisták, rivaroxabán vagy egyéb orális antikoagulánsok (lásd 4.3 pont) és thrombocyta‑aggregáció‑gátló gyógyszerek, mint pl. GPIIb/IIIa‑receptor‑antagonisták, tiklopidin, prazugrel, tikagrelor, dextrán és szulfinpirazon (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú RE‑LY vizsgálatban gyűjtött adatokból (lásd 5.1 pont) azt figyelték meg, hogy mind a dabigatrán‑etexilát, mind a warfarin más orális vagy parenterális antikoagulánsokkal történő együttadása, melyre többnyire egyik antikoagulánsról a másikra történő átállítással kapcsolatban került sor, körülbelül 2,5‑szeresére növelte a major vérzések kockázatát (lásd 4.3 pont). Továbbá mind a dabigatrán‑etexilát, mind a warfarin véralvadásgátlókkal (ASA vagy klopidogrel) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzések arányát (lásd 4.4 pont).

Az UFH a szükséges dózisban adható a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához vagy pitvarfibrilláció esetén katéteres ablatio alatt (lásd 4.3 pont).

10. táblázat: Interakciók antikoagulánsokkal és thrombocyta‑aggregáció-gátló gyógyszerekkel

NSAID‑ok	Kimutatták, hogy a rövid távú fájdalomcsillapítás céljára adott NSAID‑ok nem fokozzák a vérzésveszélyt, ha dabigatrán‑etexiláttal adják együtt. Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban, amelyben a dabigatránt és a warfarint hasonlították össze a stroke megelőzésében, pitvarfibrilláló betegeknél (RE‑LY), a NSAID‑ok tartós szedése a vérzés kockázatát körülbelül 50%‑kal növelte dabigatrán‑etexilát és warfarin esetében is.
Klopidogrel	Fiatal egészséges férfi önkénteseknél végzett vizsgálatok szerint a dabigatrán-etexilát és a klopidogrel együttadása nem nyújtotta tovább a kapilláris vérzési időt a klopidogrel-monoterápiához viszonyítva. Ezenkívül a dabigatrán AUCτ,ss- és Cmax,ss- értéke, valamint a dabigatrán hatását vizsgáló alvadási vizsgálatok, illetve a klopidogrel hatását mutató thrombocytaaggregáció‑gátlás lényegében változatlan maradt a kombinált kezelés és a megfelelő monoterápiák összehasonlítása során. 300 mg vagy 600 mg klopidogrel telítő dózis esetén a dabigatrán AUCτ,ss- és Cmax,ss- értéke körülbelül 30‑40%‑kal nőtt (lásd 4.4 pont).
ASA	81 mg ASA és napi kétszeri 150 mg dabigatrán‑etexilát együttadása 12%‑ról 18%‑ra, 325 mg ASA együttadása 24%‑ra növelheti a bármilyen vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).
LMWH	Az LMWH‑k (például enoxaparin) és a dabigatrán‑etexilát egyidejű alkalmazását külön nem vizsgálták. Három napon keresztül, naponta egyszer sc. adott 40 mg enoxaparinról történő átállítás után, az enoxaparin utolsó dózisa után 24 órával a dabigatrán‑expozíció kicsivel alacsonyabb volt, mint az önmagában adott dabigatrán‑etexilát (egyszeri 220 mg-os dózis) után. Magasabb anti‑FXa/FIIa aktivitást figyeltek meg előzetes enoxaparin‑kezelést követő dabigatrán‑etexilát adása után az önmagában adott dabigatrán‑etexiláthoz viszonyítva. A feltételezések szerint ez az enoxaparin megmaradó hatásának következménye, és klinikailag nem tekintik relevánsnak. Más, dabigatránnal kapcsolatos antikoaguláns vizsgálatok eredményei nem változtak meg lényegesen előzetes enoxaparin-kezelést követően.

Egyéb interakciók

11. táblázat: Egyéb interakciók

Szelektív szerotoninvisszavétel‑gátlók (selective serotonin re-uptake inhibitor, SSRI) vagy szelektív szerotonin‑noradrenalin‑visszavétel‑gátlók (selective serotonin norepinephrine re-uptake inhibitor, SNRI)
SSRI‑k, SNRI‑k	Az SSRI‑k és az SNRI‑k valamennyi kezelési csoportban növelték a vérzés kockázatát egy, a pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél végzett III. fázisú vizsgálatban (RE‑LY), amelynek célja a dabigatrán és a warfarin stroke‑megelőző hatásának vizsgálata.
A gyomor pH-t befolyásoló egyéb gyógyszerek
Pantoprazol	Ha a dabigatrán‑etexilátot pantoprazollal adták együtt, a dabigatrán AUC értékének kb. 30%‑os csökkenését figyelték meg. Klinikai vizsgálatokban pantoprazolt és egyéb protonpumpa-inhibitorokat (PPI) adtak együtt dabigatrán‑etexiláttal: a párhuzamos PPI-kezelés során a dabigatrán-etexilát hatásosságát csökkentő hatást nem figyeltek meg.
Ranitidin	A ranitidin dabigatrán‑etexiláttal történő együttadásának nem volt klinikailag jelentős hatása a dabigatrán felszívódásának mértékére.

A dabigatrán‑etexilát és a dabigatrán metabolikus profiljával kapcsolatos interakciók

A dabigatrán‑etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a citokróm P450 rendszeren keresztül, és in vitro nincs hatásuk az emberi citokróm P450 enzimekre. Ezért ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbe esést a Bigetra-kezelés alatt.

Terhesség

A Bigetra terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert.

A Bigetra‑t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak ha egyértelműen szükséges.

Szoptatás

A dabigatrán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásaira vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A Bigetra‑kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre humán adatok.

Állatkísérletekben a nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg az implantáció csökkenése és a preimplantációs veszteség növekedése formájában, a 70 mg/ttkg dózis esetén (ez 5‑ször nagyobb plazmaexpozíciós szintet jelent, mint a betegeknél). Más, a nőstények termékenységére kifejtett hatást nem figyeltek meg. A hímek termékenységére kifejtett hatást nem találtak. Anyai toxikus dózisok esetén (ami 5‑10‑szer nagyobb plazmaexpozíciós szintet jelent, mint a betegeknél), a foetalis testtömeg és az embryofoetalis életképesség csökkenését, valamint a foetalis eltérések növekedését figyelték meg patkányoknál és nyulaknál. A pre‑ és postnatalis vizsgálatban a foetalis mortalitás növekedését észlelték az anyaállatokra toxikus dózisok esetén (a dózis olyan plazmaexpozíciós szintnek felel meg, ami 4‑szer nagyobb volt, mint amit a betegeknél megfigyeltek).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dabigatrán‑etexilát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A dabigatrán‑etexilátot összesen körülbelül 64 000 betegnél végzett klinikai vizsgálatokban értékelték; közülük körülbelül 35 000 beteg kapott dabigatrán‑etexilátot.

Az elektív csípő- vagy térdműtét miatt kezelt betegek 9%‑a (rövid távú kezelés legfeljebb 42 napig) és a stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója miatt kezelt pitvarfibrilláló betegek mintegy 22%‑a (tartós kezelés legfeljebb 3 évig), az MVT/PE miatt kezelt betegek 14%‑a, valamint az MVT/PE prevenció miatt kezelt betegek 15%‑a észlelt mellékhatásokat.

A leggyakrabban jelentett esemény a vérzés volt, amit a csípő‑ vagy térdprotézis műtét miatt rövid távon kezelt betegek körülbelül 14%‑ánál, a pitvarfibrillációval kapcsolatos stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója miatt hosszú távon kezelt betegek 16,6%‑ánál, és az MVT/PE miatt kezelt felnőtt betegek 14,4%‑ánál észleltek. Továbbá vérzés az MVT/PE prevenciós RE‑MEDY vizsgálat (felnőtt) betegeinek 19,4%‑ánál és az MVT/PE prevenciós RE‑SONATE vizsgálat (felnőtt) betegeinek 10,5%‑ánál jelentkezett.

Mivel a három indikációban kezelt betegpopuláció nem összehasonlítható, és a vérzéses események számos szervrendszert érintettek, a jelentős, illetve bármilyen vérzések összesített leírása indikáció szerint megadva alább, a 13‑17. táblázatokban található.

Bár a klinikai vizsgálatokban alacsony gyakoriságot mutattak, mégis előfordulhatnak jelentős vagy súlyos vérzések, amelyek lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 12. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket primer VTE prevenciós indikációban csípő‑ vagy térdprotézis műtétet követően, a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója során, valamint az MVT/PE kezelése és MVT/PE prevenciója során észleltek a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek ismertetésre: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

12. táblázat: Mellékhatások

	Gyakoriság
Szervrendszeri kategória / Preferált kifejezés	VTE primer prevenciója csípő- vagy térdprotézis műtét után	Stroke és szisztémás embolisatio prevenciója pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél	MVT/PE kezelése és MVT/PE prevenciója
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Anaemia	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Csökkent haemoglobinszint	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Thrombocytopenia	Ritka	Nem gyakori	Ritka
Csökkent haematokritérték	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Neutropenia	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
Agranulocytosis	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyógyszer-túlérzékenység	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Bőrkiütés	Ritka	Nem gyakori	Nem gyakori
Pruritus	Ritka	Nem gyakori	Nem gyakori
Anafilaxiás reakció	Ritka	Ritka	Ritka
Angiooedema	Ritka	Ritka	Ritka
Urticaria	Ritka	Ritka	Ritka
Bronchospasmus	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Intracranialis vérzés	Ritka	Nem gyakori	Ritka
Érbetegségek és tünetek
Haematoma	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Vérzés	Ritka	Nem gyakori	Nem gyakori
Seb vérzése	Nem gyakori	-	-
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Orrvérzés	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori
Haemoptoe	Ritka	Nem gyakori	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri vérzés	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori
Hasi fájdalom	Ritka	Gyakori	Nem gyakori
Hasmenés	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Dyspepsia	Ritka	Gyakori	Gyakori
Hányinger	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Rectalis vérzés	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
Aranyérvérzés	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve	Ritka	Nem gyakori	Nem gyakori
Gastrooesophagitis	Ritka	Nem gyakori	Nem gyakori
Gastrooesophagealis refluxbetegség	Ritka	Nem gyakori	Nem gyakori
Hányás	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Dysphagia	Ritka	Nem gyakori	Ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Kóros májfunkció/kóros májfunkciós vizsgálati eredmények	Gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Glutamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedése	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Glutamát-oxálacetát-transzamináz-szintjének emelkedése	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Májenzimszint‑emelkedés	Nem gyakori	Ritka	Nem gyakori
Hyperbilirubinaemia	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrvérzés	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori
Alopecia	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Haemarthrosis	Nem gyakori	Ritka	Nem gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Vérzés az injekció beadásának helyén	Ritka	Ritka	Ritka
Vérzés a kanül helyén	Ritka	Ritka	Ritka
Véres váladékozás	Ritka	-	-
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Traumás vérzés	Nem gyakori	Ritka	Nem gyakori
Vérzés a bemetszés helyén	Ritka	Ritka	Ritka
Beavatkozás utáni haematoma	Nem gyakori	-	-
Beavatkozás utáni vérzés	Nem gyakori	-	-
Posztoperatív anaemia	Ritka	-	-
Beavatkozás utáni váladékozás	Nem gyakori	-	-
Seb váladékozása	Nem gyakori	-	-
Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások
Seb váladékozása	Ritka	-	-
Beavatkozás utáni váladékozás	Ritka	-	-

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Vérzéses reakciók

Farmakológiai hatásmódjának köszönhetően a dabigatrán‑etexilát alkalmazása együtt járhat a szövetek vagy szervek rejtett vagy nyílt vérzésének fokozott kockázatával. Ennek jelei, tünetei és súlyossága (beleértve a halálos kimenetelt) függ a vérzés és/vagy az anaemia helyétől, mértékétől, illetve kiterjedésétől. A klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nyálkahártyavérzést (pl. gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzést) a hosszú távú dabigatrán‑etexilát-kezelés során, szemben a KVA-kezeléssel. Ezért a megfelelő klinikai megfigyelés mellett a haemoglobin/haematokrit mérése is fontos az okkult vérzés megállapításában. A vérzések kockázata magasabb lehet egyes betegpopulációkban, pl. közepesen súlyos fokú vesekárosodásban és/vagy a haemostasisra hatást kifejtő, egyidejű kezelésben részesülő, vagy erős P‑gp‑inhibitorokkal kezelt betegek esetében (lásd 4.4 pont, „Vérzésveszély”). A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy tisztázatlan eredetű duzzanat, dyspnoe valamint tisztázatlan eredetű sokk formájában jelenhetnek meg.

Ismert vérzéses szövődményeket, pl. kompartment szindrómát, és hypoperfusio okozta akut veseelégtelenséget, valamint a hajlamosító kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél antikoaguláns-terápiával összefüggő nephropathiát is jelentettek már dabigatrán‑etexiláttal összefüggésben. Ezért a vérzés lehetőségét mérlegelni kell antikoagulált betegek állapotának értékelésekor. Felnőtt betegeknél csillapíthatatlan vérzés esetén rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere, az idarucizumab (lásd 4.9 pont).

VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél

A 13. táblázat azoknak a betegeknek a számát (%) mutatja dózis szerinti megoszlásban, akiknél mellékhatásként a VTE prevenciós kezelési időszak alatt vérzéses esemény történt a két pivotális klinikai vizsgálatban.

13. táblázat: A betegek száma (%-ban), akiknél vérzéses mellékhatást észleltek

	Dabigatrán‑etexilát napi egyszer 150 mg N (%)	Dabigatrán‑etexilát napi egyszer 220 mg N (%)	Enoxaparin N (%)
Kezelt	1866 (100,0)	1825 (100,0)	1848 (100,0)
Jelentős vérzés	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Bármilyen vérzés	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél

A 14. táblázat a vérzéses eseményeket jelentős és bármilyen vérzésre lebontva mutatja a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és a szisztémás embolisatio prevencióját vizsgáló pivotális vizsgálatban.

14. táblázat: Vérzéses események előfordulása a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és szisztémás embolisatio prevencióját vizsgáló vizsgálatban

	Dabigatrán‑etexilát napi kétszer 110 mg	Dabigatrán‑etexilát napi kétszer 150 mg	Warfarin
Randomizált betegszám	6015	6076	6022
Jelentős vérzés	347 (2,92%)	409 (3,40%)	426(3,61%)
Intracranialis vérzés	27 (0,23%)	39 (0,32%)	91(0,77%)
Gastrointestinalis (GI) vérzés	134 (1,13%)	192 (1,60%)	128 (1,09%)
Fatális vérzés	26 (0,22%)	30 (0,25%)	42 (0,36%)
Kisebb vérzés	1566 (13,16%)	1787 (14,85%)	1931 (16,37%)
Bármilyen vérzés	1759 (14,78%)	1997 (16,60%)	2169 (18,39%)

A randomizáció alapján napi kétszer 110 mg vagy 150 mg dabigatrán‑etexilátot kapó betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az életveszélyes vérzések és intracranialis vérzés kockázata, mint a warfarin esetében [p < 0,05]. A dabigatrán‑etexilát mindkét dózisa esetében statisztikailag szignifikáns mértékben kisebb volt az összes vérzés aránya is. A randomizáció alapján napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilátot kapó betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a jelentős vérzés kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd [hazard ratio] 0,81 [p = 0,0027]). A randomizáció alapján napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilátot kapó betegeknél szignifikánsan magasabb volt a jelentős gastrointestinalis vérzések kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd 1,48 [p = 0,0005]). Ezt a hatást elsősorban a 75 éves, vagy annál idősebb betegeknél észlelték.

A dabigatrán klinikai haszna a stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója vonatkozásában, valamint az intracerebralis vérzés (intracerebral hemorrhage, ICH) kisebb kockázata a warfarinnal összehasonlítva megmarad az egyes alcsoportok esetén is, pl. vesekárosodás, életkor, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer pl. thrombocyta‑aggregáció‑gátlókkal vagy P‑gp‑inhibitorokkal. Míg bizonyos betegcsoportokban fokozott a jelentős vérzés kockázata antikoaguláns‑kezelés esetén, a dabigatrán esetében a nagyobb vérzésveszély többletét döntően a GI vérzés jelenti, ami jellemzően a dabigatrán‑etexilát‑kezelés elkezdését követő első 3‑6 hónapon belül észlelhető.

Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE kezelés)

A 15. táblázat a RE‑COVER és RE‑COVER II, összesített pivotális vizsgálatokban észlelt vérzéses eseményeket mutatja az MVT és PE kezelése során. Az összesített vizsgálatokban az elsődleges biztonságossági végpontok, mint major vérzés, major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordultak elő, mint a warfarin esetében (névleges alfa‑érték 5%).

15. táblázat: A RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban az MVT és PE kezelése során észlelt vérzéses események.

	Dabigatrán‑etexilát napi kétszer 150 mg	Warfarin	Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os konfidencia intervallum)
A biztonságossági elemzésbe bevont betegek száma	2456	2462
Major vérzéses esemény	24 (1,0%)	40 (1,6%)	0,60 (0,36, 0,99)
Intracranialis vérzés	2 (0,1%)	4 (0,2%)	0,50 (0,09, 2,74)
Major GI vérzés	10 (0,4%)	12 (0,5%)	0,83 (0,36, 1,93)
Életet veszélyeztető vérzés	4 (0,2 %)	6 (0,2%)	0,66 (0,19, 2,36)
Major vérzéses esemény /klinikailag releváns vérzés	109 (4,4%)	189 (7,7%)	0,56 (0,45, 0,71)
Bármilyen vérzés	354 (14,4%)	503 (20,4%)	0,67 (0,59, 0,77)
Bármilyen GI vérzés	70 (2,9%)	55 (2,2%)	1,27 (0,90, 1,82)

A vérzéses eseményeket mindkét kezelés esetében a parenterális kezelés leállítását követően, a dabigatrán-etexilát, illetve a warfarin első bevételétől számolták (csak per os kezelési periódus). Ide tartozik minden, a dabigatrán-etexilát-kezelés alatt előforduló vérzéses esemény. A warfarin-kezelés alatt előforduló minden vérzéses esemény bekerült az összesítésbe, kivéve azokat, amelyek a warfarin és parenterális kezelés átfedő periódusában jelentkeztek.

A 16. táblázat a pivotális RE-MEDY, az MVT és PE prevenciós vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A vérzéses események (mint a major- vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés) szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordultak elő a dabigatrán-etexilát-kezelés mellett, mint a warfarin esetében (névleges alfa‑érték 5%).

16. táblázat: A RE-MEDY – MVT és PE prevenciós vizsgálatban észlelt vérzéses események.

	Dabigatrán‑etexilát napi kétszer 150 mg	Warfarin	Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os konfidencia intervallum)
Kezelt betegek	1430	1426
Major vérzéses esemény	13 (0,9%)	25 (1,8%)	0,54 (0,25, 1,16)
Intracranialis vérzés	2 (0,1%)	4 (0,3%)	Nem számítható *
Major GI vérzés	4 (0,3%)	8 (0,5%)	Nem számítható *
Életet veszélyeztető vérzés	1 (0,1%)	3 (0,2%)	Nem számítható *
Major vérzéses esemény /klinikailag releváns vérzés	80 (5,6%)	145 (10,2%)	0,55 (0,41, 0,72)
Bármilyen vérzés	278 (19,4%)	373 (26,2%)	0,71 (0,61, 0,83)
Bármilyen GI vérzés	45 (3,1%)	32 (2,2%)	1,39 (0,87, 2,20)

*A relatív hazárd nem becsülhető meg, mert egyik csoportban/kezelésnél sem volt esemény.

A 17. táblázat az MVT és PE prevencióját vizsgáló pivotális RE-SONATE vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordult elő a placebo esetén, mint a dabigatrán‑etexilát‑kezelés mellett (névleges alfa‑érték 5%).

17. táblázat: A RE-SONATE – MVT és PE prevenciós vizsgálatban észlelt vérzéses események

	Dabigatrán‑etexilát napi kétszer 150 mg	Placebo	Relatív hazárd vs. placebo (95%‑os konfidencia intervallum)
Kezelt betegek	684	659
Major vérzéses esemény	2 (0,3%)	0	Nem számítható*
Intracranialis vérzés	0	0	Nem számítható*
Major GI vérzés	2 (0,3%)	0	Nem számítható*
Életet veszélyeztető vérzés	0	0	Nem számítható*
Major vérzéses esemény /klinikailag releváns vérzés	36 (5,3%)	13 (2,0%)	2,69 (1,43, 5,07)
Bármilyen vérzés	72 (10,5%)	40 (6,1%)	1,77 (1,20, 2,61)
Bármilyen GI vérzés	5 (0,7%)	2 (0,3%)	2,38 (0,46, 12,27)

*A relatív hazárd nem becsülhető meg, mert valamelyik kezelési csoportban nem volt esemény.

Agranulocytosis és neutropenia

Agranulocytosist és neutropeniát nagyon ritkán jelentettek a dabigatrán‑etexilát engedélyezését követő alkalmazás alatt. Mivel a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során a mellékhatásokat meghatározatlan nagyságú populációból jelentették, nem lehetséges ezek gyakoriságát megbízhatóan meghatározni. A becsült jelentési arány az agranulocytosis esetében 7 esemény/1 millió betegév, és a neutropenia esetén 5 esemény/1 millió betegév volt.

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán‑etexilát biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél VTE kezelésében és VTE kiújulásának megelőzésében két, III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták (DIVERSITY és 1160.108). Összesen 328 gyermeket és serdülőt kezeltek dabigatrán‑etexiláttal. A betegek az életkornak és testtömegnek megfelelően korrigált dózist kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformájú dabigatrán‑etexilát-készítményből.

Összességében a gyermekeknél és serdülőknél várható biztonságossági profil megegyezik a felnőttek esetén jellemzővel.

A dabigatrán‑etexilátot kapó, VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekeknek és serdülőknek összesen 26%-a tapasztalt mellékhatásokat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 18. táblázat a VTE miatt és kiújuló VTE megelőzése érdekében kezelt gyermekek és serdülők vizsgálataiban azonosított mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatások szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerinti felosztásban kerülnek ismertetésre, az alábbi konvenciók szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑< 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

18. táblázat: Mellékhatások

	Gyakoriság
Szervrendszeri kategória/Preferált kifejezés	VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Anaemia	Gyakori
Csökkent haemoglobinszint	Nem gyakori
Thrombocytopenia	Gyakori
Csökkent haematokritérték	Nem gyakori
Neutropenia	Nem gyakori
Agranulocytosis	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyógyszer-túlérzékenység	Nem gyakori
Bőrkiütés	Gyakori
Pruritus	Nem gyakori
Anafilaxiás reakció	Nem ismert
Angiooedema	Nem ismert
Urticaria	Gyakori
Bronchospasmus	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Intracranialis vérzés	Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek
Haematoma	Gyakori
Vérzés	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Orrvérzés	Gyakori
Haemoptoe	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri vérzés	Nem gyakori
Hasi fájdalom	Nem gyakori
Hasmenés	Gyakori
Dyspepsia	Gyakori
Hányinger	Gyakori
Rectalis vérzés	Nem gyakori
Aranyérvérzés	Nem ismert
Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve	Nem ismert
Gastrooesophagitis	Nem gyakori
Gastrooesophagealis refluxbetegség	Gyakori
Hányás	Gyakori
Dysphagia	Nem gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Kóros májfunkció/kóros májfunkciós vizsgálati eredmények	Nem ismert
Glutamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedése	Nem gyakori
Glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének emelkedése	Nem gyakori
Májenzimszint-emelkedés	Gyakori
Hyperbilirubinaemia	Nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrvérzés	Nem gyakori
Alopecia	Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Haemarthrosis	Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Vérzés az injekció beadásának helyén	Nem ismert
Vérzés a kanül helyén	Nem ismert
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Traumás vérzés	Nem gyakori
Vérzés a bemetszés helyén	Nem ismert

Vérzéses reakciók

A két, III. fázisú vizsgálatban, VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél indikációban összesen 7 beteg (2,1%) tapasztalt egy major vérzéses eseményt, 5 beteg (1,5%) egy klinikailag jelentős, nem major vérzéses eseményt és 75 beteg (22,9%) egy kisebb vérzéses eseményt. A vérzéses események gyakorisága összességében magasabb volt a legidősebb korcsoportban (12 ‑ < 18 évesek: 28,6%), mint a fiatalabb korcsoportokban (születés – < 2 évesek: 23,3%; 2 – < 12 évesek: 16,2%). A major vagy súlyos vérzések lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ajánlottnál nagyobb dabigatrán‑etexilát dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki.

Túladagolás gyanúja esetén alvadási vizsgálat segíthet meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kalibrált kvantitatív dTT (hTI) vizsgálat vagy az ismételt dTT (hTI) mérések lehetővé teszik egy bizonyos dabigatrán-szint kialakulási idejének előjelzését (lásd 5.1 pont) abban az esetben is, ha kiegészítő beavatkozást, pl. dialízist kezdtek.

A túlzott alvadásgátlás a dabigatrán‑etexilát‑kezelés megszakítását teheti szükségessé. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mivel fehérjekötődése alacsony, a dabigatrán dializálható. Csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen lehetőség alkalmazhatóságával kapcsolatban (lásd 5.2 pont).

A vérzéses szövődmények kezelése

Vérzéses szövődmény esetén a dabigatrán‑etexilát-kezelést le kell állítani, és a vérzés forrását ki kell deríteni. A klinikai szituációtól függően a gyógyszert rendelő orvos megítélése szerint megfelelő szupportív kezelést, pl. sebészi vérzéscsillapítást és vérpótlást kell végezni.

Azokban a helyzetekben, amikor felnőtt betegeknél a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztése szükséges, specifikus antidotum (idarucizumab) áll rendelkezésre, mely a dabigatrán farmakodinámiás hatását antagonizálja. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 pont).

Mérlegelni lehet alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa faktor adását is. Van néhány olyan kísérletes bizonyíték, ami alátámasztja ezen gyógyszerek szerepét a dabigatrán antikoaguláns hatásának felfüggesztésében. Ezek klinikai használhatóságára és az esetleges rebound thromboembolia kialakulásának kockázatára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az alvadási vizsgálatok a javasolt alvadási faktor koncentrátumok adását követően megbízhatatlanná válhatnak. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni ezen vizsgálatok eredményének értékelésekor. Megfontolandó a thrombocyta-koncentrátum adása thrombocytopenia, illetve hosszú hatású thrombocyta‑aggregáció-gátló gyógyszerek alkalmazását követően. A tüneti kezelést a kezelőorvos döntése alapján kell végezni.

Major vérzések esetén megfontolandó egy, a véralvadással kapcsolatos betegségek kezelésében jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen a helyi intézményben.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt thrombin‑inhibitorok, ATC-kód: B01AE07.

Hatásmechanizmus

A dabigatrán‑etexilát egy kismolekulájú prodrug, amelynek nincs semmilyen farmakológiai aktivitása. Per os adást követően a dabigatrán‑etexilát gyorsan felszívódik és dabigatránná alakul a plazmában és a májban, egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzibilis direkt thrombin-inhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában.

Mivel a thrombin (szerin proteáz) teszi lehetővé a fibrinogén fibrinné történő átalakulását az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad thrombint, a fibrinhez kötött thrombint és a thrombin által kiváltott thrombocyta‑aggregációt.

Farmakodinámiás hatások

Az in vivo és ex vivo állatkísérletekben antithrombotikus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán‑etexilát per os adását követően, számos thrombosisos állatmodellben.

A II. fázisú vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán-koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán megnyújtja a thrombin időt (thrombin time, TT), az ecarin alvadási időt (ECT) és az aktivált parciális thromboplasztinidőt (aPTT).

A kalibrált kvantitatív hígított TT (dTT, hTI) vizsgálattal megbecsülhető a dabigatrán plazmakoncentrációja, amit össze lehet hasonlítani a várt dabigatrán-plazmakoncentrációkkal. Amikor a dTT, hTI teszttel mért dabigatrán-plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás határértékénél vagy az alatt van, megfontolandó további véralvadási próbák, pl. TT, ECT vagy aPTT elvégzése.

Az ECT a direkt thrombin-inhibitorok aktivitásának közvetlen mérését teszi lehetővé.

Az aPTT vizsgálat széles körben elérhető és megközelítően jelzi a dabigatránnal elért alvadásgátlás intenzitását. Az aPTT érzékenysége azonban korlátozott és nem alkalmas az antikoaguláns hatás precíz mérésére, különösen magas dabigatrán-plazmakoncentrációk esetén. Jóllehet a magas aPTT‑értékeket körültekintően kell értelmezni, a magas aPTT‑érték azt jelzi, hogy a beteg antikoagulált állapotban van.

Általánosságban feltételezhető, hogy az antikoaguláns aktivitás ezen mérései tükrözhetik a dabigatrán-szinteket és iránymutatók lehetnek a vérzésveszély megbecslésekor, pl. a dabigatrán mélyponti koncentrációjának 90-es percentilisét meghaladó értékek, vagy az aPTT-hez hasonló koagulációs vizsgálatok mélyponton mért értékei (az aPTT küszöbértékeket lásd a 4.4 pont alatt, a 6. táblázatban), melyeket a fokozott vérzésveszéllyel összefüggő tényezőkként kell figyelembe venni.

VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél

A dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotban (3 nap elteltével), 220 mg dabigatrán‑etexilát adása után nagyjából 2 órával mért maximális plazmakoncentrációjának mértani átlaga 70,8 ng/ml, tartománya 35,2–162 ng/ml (25‑ös és 75‑ös percentilis közötti tartomány) volt. A dabigatrán adagolási intervallum végén (azaz 220 mg dabigatrán-dózis adása után 24 órával) mért mélyponti koncentrációjának mértani átlaga 22,0 ng/ml, tartománya 13,0–35,7 ng/ml (25‑ös és 75‑ös percentilis közötti tartomány) volt.

Egy célzott, kizárólag közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance [CrCl] 30‑50 ml/perc) szenvedő, 150 mg/nap dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegeknél elvégzett vizsgálatban, az adagolási intervallum végén mért mélyponti koncentráció mértani átlaga átlagosan 47,5 ng/ml volt (tartomány: 29,6‑72,2 ng/ml [25‑ös és 75‑ös percentilis közötti tartomány]).

Csípő‑ vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220 mg dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegeknél:

• a dabigatrán‑koncentrációk 90-es percentilis értéke 67 ng/ml volt a mélyponton mérve (20‑28 órával a megelőző dózis után) (lásd 4.4 és 4.9 pont),

• az aPTT 90-es percentilis értéke a mélyponton (20‑28 órával a megelőző dózis után) 51 másodperc volt, ami a normálérték felső határának 1,3‑szerese.

Az ECT értékét nem mérték a csípő‑ vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220 mg dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegeknél.

A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF)

A dabigatrán plazma csúcskoncentrációinak dinamikus egyensúlyi állapotú mértani átlagértéke a naponta kétszer adott 150 mg dabigatrán beadását követően 2 órával mérve 175 ng/ml volt, 117–275 ng/ml közötti tartománnyal (25‑ös és 75‑ös percentilis közötti tartomány). A dabigatrán mélyponti koncentrációjának mértani átlagértéke a mélyponton, reggel, az adagolási intervallum végén mérve (azaz 12 órával a 150 mg-os dabigatrán esti dózis után) átlagosan 91,0 ng/ml volt, 61,0–143 ng/ml közötti tartománnyal (25‑ös és 75‑ös percentilis közötti tartomány).

Nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és a szisztémás embolisatio prevenciójára adott napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát esetén:

• a dabigatrán‑koncentrációk 90‑es percentilis értéke a mélyponton mérve (10‑16 órával a megelőző dózis után) 200 ng/ml volt,

• az ECT esetében a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának háromszorosára emelkedett érték felelt meg az ECT megnyúlás 90-es percentilisét jelentő 103 másodpercnek,

• az aPTT a normálérték felső határának kétszeresére történő megnyúlása (aPTT megnyúlás körülbelül 80 másodperc), a mélyponton (10‑16 órával a megelőző dózis után) felelt meg a megfigyelt 90-es percentilis értéknek.

Az MVT és PE kezelése és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE)

MVT és PE miatt napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegeknél a dabigatrán adagolás után 10-16 órával, az adagolási intervallum végén (azaz 12 órával a 150 mg‑os dabigatrán esti dózisa után) mért mélyponti koncentráció mértani átlaga 59,7 ng/ml volt, a mért értékek 38,6 és 94,5 ng/ml között voltak (25‑ös és 75‑ös percentilis közötti tartomány). Az MVT és PE kezelése során a napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát adása esetén:

• a dabigatrán-koncentrációk 90-es percentilis értéke a mélyponton mérve (10-16 órával a megelőző dózis után) 146 ng/ml volt,

• az ECT esetében a mélyponton (10‑16 órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának 2,3-szorosára emelkedett érték felelt meg az ECT megnyúlás 90-es percentilisét jelentő 74 másodpercnek,

• az aPTT a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után) mért 90-es percentilis értéke 62 másodperc volt, ami a kiindulási érték 1,8-szerese.

Az MVT és PE kiújulásának prevenciója miatt napi kétszer 150 mg dabigatránnal kezelt betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Etnikai származás

Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a kaukázusi, afroamerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között.

Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis-műtéteket követő VTE megelőzésére

Két nagy, randomizált, parallel csoportos, kettős vak, dózismeghatározó vizsgálatban az elektív ortopédiai nagyműtétre kerülő betegek (az egyikben térd-, a másikban csípőízületi endoprotézis beültetés történt) – miután haemostasisuk biztosítottá vált – 75 mg vagy 110 mg dabigatrán‑etexilátot kaptak a műtét után 1‑4 órával, majd azt követően 150 mg‑ot vagy 220 mg‑ot naponta egyszer, vagy 40 mg enoxaparint a műtét előtti napon, majd azt követően naponta.

A RE‑MODEL vizsgálatban (térdprotézis beültetés) a kezelés 6‑10 napig, a RE‑NOVATE vizsgálatban (csípőprotézis beültetés) pedig 28‑35 napig tartott. Összesen 2076 beteget kezeltek térd‑, és 3494‑et csípőprotézis beültetést követően.

Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja az összes VTE (beleértve a pulmonalis embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális és disztális mélyvénás thrombosist [MVT] is) és az összes mortalitás eredője volt. A másodlagos végpont a jelentős VTE (beleértve a pulmonális embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális MVT-t is) és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás eredője volt, és ezt tartják klinikailag relevánsabbnak.

Mindkét vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy a 220 mg és a 150 mg dabigatrán‑etexilát antithrombotikus hatása statisztikailag nem volt rosszabb az enoxaparinnál az összes VTE és az összes mortalitás tekintetében. A jelentős VTE incidenciájának és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás pontbecslésének értéke a 150 mg‑os dózis esetében valamivel rosszabb volt, mint az enoxaparin esetében (19. táblázat). Jobbak voltak az eredmények a 220 mg‑os dózissal, ahol a jelentős VTE incidenciájának pontbecslés értéke valamivel jobb volt az enoxaparinénál (19. táblázat).

A klinikai vizsgálatokat 65 év feletti átlagéletkorú betegpopulációnál végezték.

A III. fázisú klinikai vizsgálatok során a nők és férfiak között nem volt különbség a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok tekintetében.

A RE‑MODEL és a RE‑NOVATE vizsgálatokban a betegek (5539 kezelt beteg) 51%‑a szenvedett egyidejűleg hypertoniában, 9%‑a diabetesben, 9%‑a egyidejű koszorúér betegségben, és 20%‑uk anamnézisében szerepelt vénás elégtelenség. A felsorolt betegségek egyike sem befolyásolta a dabigatrán VTE prevencióra kifejtett hatását vagy a vérzés gyakoriságát.

A súlyos VTE‑re és VTE‑vel kapcsolatos mortalitási végpontra vonatkozó adatok homogének voltak az elsődleges hatékonysági végpont tekintetében, és az adatok a 19. táblázatban láthatók.

Az összes VTE és az összes mortalitás végpontra vonatkozó adatok a 20. táblázatban láthatók.

A megállapított jelentős vérzéses végpontokra vonatkozó adatok a 21. táblázatban, alább találhatók.

19. táblázat: A súlyos VTE és VTE-vel kapcsolatos mortalitás elemzése a RE-MODEL és RE‑NOVATE ortopédiai műtéti vizsgálatok kezelési periódusa alatt

Vizsgálat	Dabigatrán‑etexilát napi egyszer 220 mg	Dabigatrán‑etexilát napi egyszer 150 mg	Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE (csípő)
N	909	888	917
Incidencia (%)	28 (3,1)	38 (4,3)	36 (3,9)
Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben	0,78	1,09
95%‑os CI	0,48, 1,27	0,70, 1,70
RE-MODEL (térd)
N	506	527	511
Incidencia (%)	13 (2,6)	20 (3,8)	18 (3,5)
Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben	0,73	1,08
95%‑os CI	0,36, 1,47	0,58, 2,01

20. táblázat: Az összes VTE és az összes mortalitás elemzése a RE-NOVATE és a RE-MODEL ortopéd sebészeti vizsgálatok kezelési időszaka alatt

Vizsgálat	Dabigatrán‑etexilát napi egyszer 220 mg	Dabigatrán‑etexilát napi egyszer 150 mg	Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE (csípő)
N	880	874	897
Incidencia (%)	53 (6,0)	75 (8,6)	60 (6,7)
Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben	0,9	1,28
95%‑os CI	(0,63, 1,29)	(0,93, 1,78)
RE-MODEL (térd)
N	503	526	512
Incidencia (%)	183 (36,4)	213 (40,5)	193 (37,7)
Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben	0,97	1,07
95%‑os CI	(0,82, 1,13)	(0,92, 1,25)

21. táblázat: Kezelés mellett jelentkező jelentős vérzéses események (MVE) az egyes RE- MODEL és RE‑NOVATE vizsgálatokban

Vizsgálat	Dabigatrán‑etexilát napi egyszer 220 mg	Dabigatrán‑etexilát napi egyszer 150 mg	Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE (csípő)
Kezelt betegek N	1146	1163	1154
Az MVE‑k száma N (%)	23 (2,0)	15 (1,3)	18 (1,6)
RE-MODEL (térd)
Kezelt betegek N	679	703	694
Az MVE‑k száma N (%)	10 (1,5)	9 (1,3)	9 (1,3)

A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél

A dabigatrán‑etexilát hatásosságának klinikai bizonyítéka a RE‑LY vizsgálatból (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy) származik, ami egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, paralell vizsgálati csoportos, kettős vak vizsgálat volt, amelyben a dabigatrán‑etexilát két dózisát (naponta kétszer 110 mg és 150 mg) hasonlították össze a nyílt módon adott warfarinnal olyan pitvarfibrilláló betegeknél, akiknél közepes vagy magas volt a stroke és a szisztémás embolisatio kockázata. A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy bizonyítsa, a dabigatrán‑etexilát nem rosszabb (non‑inferior) a warfarinnál a stroke és a szisztémás embolisatio mint összetett végpont előfordulásának csökkentésében. A statisztikai szuperioritást szintén elemezték.

A RE‑LY vizsgálatban összesen 18 113 beteget randomizáltak a dabigatrán-etexilát-csoportba, az átlagéletkor 71,5 év, az átlagos CHADS₂ (Congestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke, pangásos szívelégtelenség, hypertonia, életkor, diabetes, stroke) pontszám 2,1 volt. A betegpopuláció 64%‑a volt férfi, 70%‑a fehér bőrű és 16%‑a ázsiai. A warfarin-csoportba randomizált betegek között a terápiás tartomány eléréshez szükséges idő (time to therapeutic range [TTR] [INR 2‑3]) százalékos aránya 64,4% volt (medián TTR 67%).

A RE‑LY vizsgálat kimutatta, hogy a dabigatrán‑etexilát napi kétszer 110 mg‑os dózisban nem rosszabb (non‑inferior) a warfarinnál a stroke és a szisztémás embolisatio prevenciójában a pitvarfibrilláló betegeknél, és alkalmazása csökkent ICH, összvérzés és jelentős vérzés kockázattal jár. A napi kétszer 150 mg-os dózis szignifikáns mértékben csökkenti az ischaemiás és vérzéses stroke, éreredetű halálozás, ICH és összes vérzés kockázatát a warfarinhoz viszonyítva. A jelentős vérzések aránya ennél a dózisnál a warfarin esetében észlelthez hasonló volt.

A myocardialis infarctus előfordulási aránya kissé nagyobb volt a dabigatrán-etexilát napi kétszeri 110 mg‑os (relatív hazárd 1,29; p = 0,0929), vagy 150 mg-os dózisa (relatív hazárd 1,27; p = 0,1240) esetén a warfarinhoz képest. Az INR gyakoribb monitorozásával a dabigatrán-etexilátnak warfarinhoz képest tapasztalt előnyei csökkennek.

A 22‑24. táblázatok a kulcsfontosságú eredmények részleteit mutatják a teljes populációban:

22. táblázat: A stroke vagy a szisztémás embolisatio első megjelenésének elemzése (elsődleges végpont) a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában

	Dabigatrán‑etexilát napi kétszer 110 mg	Dabigatrán‑etexilát napi kétszer 150 mg	Warfarin
Randomizált vizsgálati alanyok	6015	6076	6022
Stroke és/vagy szisztémás embolisatio
Incidencia (%)	183 (1,54)	135 (1,12)	203 (1,72)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os CI)	0,89 (0,73; 1,09)	0,65 (0,52; 0,81)
p-érték szuperioritás	p = 0,2721	p = 0,0001

A % az éves eseménygyakoriságra vonatkozik

23. táblázat: Az ischaemiás vagy vérzéses stroke első megjelenésének analízise a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában

	Dabigatrán‑etexilát napi kétszer 110 mg	Dabigatrán‑etexilát napi kétszer 150 mg	Warfarin
Randomizált vizsgálati alanyok	6015	6076	6022
Stroke
Incidencia (%)	171 (1,44)	123 (1,01)	187 (1,59)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os CI)	0,91 (0,74, 1,12)	0,64 (0,51, 0,81)
p-érték	0,3553	0.0001
Szisztémás embolisatio
Incidencia (%)	15 (0,13)	13 (0,11)	21 (0,18)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os CI)	0,71 (0,37, 1,38)	0,61 (0,30, 1,21)
p-érték	0,3099	0,1582
Ischaemiás stroke
Incidencia (%)	152 (1,28)	104 (0,86)	134 (1,14)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os CI)	1,13 (0,89, 1,42)	0,76 (0,59, 0,98)
p-érték	0,3138	0,0351
Haemorrhagiás stroke
Incidencia (%)	14 (0,12)	12 (0,10)	45 (0,38)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os CI)	0,31 (0,17, 0,56)	0,26 (0,14, 0,49)
p‑érték	0,0001	< 0,0001

A % az éves eseménygyakoriságra vonatkozik

24. táblázat: A bármely okú és kardiovaszkuláris halálozás elemzése a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában

	Dabigatrán-etexilát napi kétszer 110 mg	Dabigatrán-etexilát napi kétszer 150 mg	Warfarin
Randomizált vizsgálati személyek	6015	6076	6022
Összhalálozás
Incidencia (%)	446 (3,75)	438 (3,64)	487 (4,13)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os CI)	0,91 (0,80, 1,03)	0,88 (0,77, 1,00)
p-érték	0,1308	0,0517
Éreredetű halálozás
Incidencia (%)	289 (2,43)	274 (2,28)	317 (2,69)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os CI)	0,90 (0,77, 1,06)	0,85 (0,72, 0,99)
p‑érték	0,2081	0,0430

A % az éves eseménygyakoriságra vonatkozik

A 25‑26. táblázatok az elsődleges hatásossági és biztonságossági végpont eredményeit mutatják:

Az elsődleges végpont, a stroke és a szisztémás embolisatio esetén nem találtak alcsoportonként (pl. életkor, testtömeg, nem, vesefunkció, etnikai származás stb.) eltérő relatív hazárdokat a warfarinhoz hasonlítva.

25. táblázat: A stroke/szisztémás embolisatiora vonatkozó relatív hazárd és 95%‑os CI alcsoportok szerint

Végpont	Dabigatrán‑etexilát napi kétszer 110 mg vs. warfarin	Dabigatrán‑etexilát napi kétszer 150 mg vs. warfarin
Életkor (év)
< 65	1,10 (0,64, 1,87)	0,51 (0,26, 0,98)
65 ≤ és < 75	0,86 (0,62, 1,19)	0,67 (0,47, 0,95)
≥ 75	0,88 (0,66, 1,17)	0,68 (0,50, 0,92)
≥ 80	0,68 (0,44, 1,05)	0,65 (0,44, 1,02)
CrCl (ml/perc)
30 ≤ és < 50	0,89 (0,61, 1,31)	0,47 (0,30, 0,74)
50 ≤ és < 80	0,91 (0,68, 1,20)	0,65 (0,47, 0,88)
≥ 80	0,81 (0,51, 1,28)	0,69 (0,43, 1,12)

A jelentős vérzés elsődleges biztonsági végpontja esetében interakció volt a kezelési hatás és az életkor között. A vérzés relatív kockázata dabigatrán esetében a warfarinhoz viszonyítva nőtt az életkorral. A relatív kockázat a 75 éves kor feletti betegeknél volt a legnagyobb. Mind a dabigatrán‑etexilát, mind a warfarin thrombocyta-aggregáció-gátlókkal (ASA vagy klopidogrel) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzések arányát. Nem volt szignifikáns interakció a kezelési hatások és a veseműködés és CHADS₂ pontszám alapján létrehozott alcsoportok között.

26. táblázat: Jelentős vérzés relatív hazárd és 95%‑os CI alcsoportok szerint

Végpont	Dabigatrán‑etexilát napi kétszer 110 mg vs. warfarin	Dabigatrán‑etexilát napi kétszer 150 mg vs. warfarin
Életkor (év)
< 65	0,32 (0,18, 0,57)	0,35 (0,20, 0,61)
65 ≤ és < 75	0,71 (0,56, 0,89)	0,82 (0,66, 1,03)
≥ 75	1,01 (0,84, 1,23)	1,19 (0,99, 1,43)
≥ 80	1,14 (0,86, 1,51)	1,35 (1,03, 1,76)
CrCl (ml/perc)
30 ≤ és < 50	1,02 (0,79, 1,32)	0,94 (0,73, 1,22)
50 ≤ és < 80	0,75 (0,61, 0,92)	0,90 (0,74, 1,09)
≥ 80	0,59 (0,43, 0,82)	0,87(0,65, 1,17)
ASA-kezelés	0,84 (0,69, 1,03)	0,97 (0,79, 1,18)
Klopidogrel-kezelés	0,89 (0,55, 1,45)	0,92 (0,57, 1,48

RELY-ABLE (a RE-LY vizsgálatot befejező, dabigatránnal kezelt pitvarfibrilláló betegek hosszú távú multicentrikus kiterjesztett vizsgálata)

A RE‑LY kiterjesztett vizsgálata (a RELY‑ABLE) további biztonságossági információt szolgáltatott a betegek egy csoportjáról, akik a RE‑LY vizsgálatban alkalmazott dózisban folytatták tovább a dabigatrán‑etexilát szedését. A betegek akkor kerülhettek a RELY‑ABLE vizsgálatba, ha nem hagyták abba végleg a vizsgálati gyógyszer szedését a RE‑LY vizsgálat végső vizitjénél. A bevont betegek folytatták ugyanannak a dabigatrán-etexilát dózisnak a szedését (kettős vak elrendezésben), amelyet a RE-LY vizsgálatban randomizációt követően szedtek, a RE-LY vizsgálatot követő 43 hónapos követéses időszakban (teljes átlagos követés a RE-LY + RELY-ABLE vizsgálatban 4,5 év). 5897 beteget vontak be, ami a RE‑LY vizsgálatban az eredetileg dabigatrán‑etexilát-csoportba randomizált betegek 49%‑át, és a RELY‑ABLE vizsgálatra alkalmas betegek 86%‑át jelentette.

A RELY‑ABLE vizsgálat alatti további 2,5 éves kezelés, ami maximálisan 6 éves expozíciót jelentett (a teljes expozíció a RE‑LY és RELY‑ABLE vizsgálatokban) a dabigatrán‑etexilát hosszú távú biztonsági profilját megerősítette a napi kétszeri 110 mg‑os és napi kétszeri 150 mg‑os vizsgált dózisok esetében is. Új biztonságossági vonatkozást nem találtak.

A kimeneteli események, köztük a major vérzés vagy egyéb vérzéses események gyakorisága megfelelt a RE‑LY vizsgálatban észleltnek.

A beavatkozással nem járó vizsgálatokból származó adatok

Egy, beavatkozással nem járó vizsgálatban (GLORIA‑AF), prospektíven (a második fázisban) adatokat gyűjtöttek a dabigatrán‑etexilát valós körülmények közötti biztonságosságáról és hatásosságáról, újonnan diagnosztizált nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A vizsgálatba 4859, dabigatrán‑etexilátot szedő beteget vontak be (55%‑uk naponta kétszer 150 mg‑ot kapott, 43%‑uk naponta kétszer 110 mg‑ot, 2%-uk pedig naponta kétszer 75 mg‑ot). A betegek állapotát 2 évig követték nyomon. A CHADS₂ pontszám átlagértéke 1,9, a HAS‑BLED (hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding history or predisposition, labile INR, elderly, drugs/alcohol concomitantly, hypertonia, kóros vese-/májműködés, stroke, vérzési kórtörténet vagy hajlam, labilis INR, idős kor, gyógyszerek/alkohol együtt) pontszám átlagértéke 1,2 volt. A követési idő alatt a kezelés ideje átlagosan 18,3 hónap volt. Major vérzéses esemény 0,97/100 betegév gyakorisággal fordult elő. Életveszélyes vérzés előfordulása 0,46 esemény/100 betegév, intracranialis vérzésé 0,17 esemény/100 betegév, míg gastrointestinalis vérzésé 0,60 esemény/100 betegév volt. Stroke 0,65 esemény/100 betegév gyakorisággal fordult elő.

Továbbá, egy beavatkozással nem járó vizsgálatban (Graham DJ és mtsai., Circulation 2015;131:157‑164) az Egyesült Államokban, több mint 134 000 idős, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegnél (több mint 37 500 betegévnyi terápiás utánkövetési időt szolgáltatva) a warfarinnal összehasonlítva, a dabigatrán‑etexilátot (a betegek 84%‑a napi kétszer 150 mg‑ot, 16%‑a napi kétszer 75 mg‑ot kapott) összefüggésbe hozták az ischaemiás stroke (relatív hazárd: 0,80, 95%‑os konfidencia intervallum, [CI]: 0,67, 0,96), intracranialis vérzés (relatív hazárd: 0,34, CI: 0,26, 0,46) és a mortalitás (relatív hazárd: 0,86, CI: 0,77, 0,96) csökkent kockázatával, valamint a gastrointestinalis vérzések kockázatának megnövekedésével (relatív hazárd: 1,28, CI: 1,14, 1,44). A major vérzéses események számában nem volt különbség (relatív hazárd: 0,97, CI: 0,88, 1,07).

Ezek a valós körülmények közül származó megfigyelések összhangban állnak a dabigatrán-etexilát RE‑LY vizsgálatban meghatározott hatásossági és biztonságossági profiljával ezen indikáció esetében.

Betegek, akiknél stent alkalmazásával percutan coronariaintervenciót (PCI) végeztek

Egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, vak végpontú (PROBE) vizsgálatot (IIIb. fázisú) 2725 olyan beteg bevonásával végeztek, akiknek nem billentyű eredetű pitvarfibrillációjuk volt és akiknél stent alkalmazásával percutan coronariaintervenciót (RE‑DUAL PCI) végeztek. A vizsgálat célja a kettős terápia és a hármas terápia összehasonlító értékelése volt: kettős terápia: dabigatrán‑etexilát (napi kétszer 110 mg vagy 150 mg) plusz klopidogrellel vagy tikagrelorral (P2Y12 antagonista) és a hármas terápia: warfarin (2,0‑3,0‑s INR‑értékhez igazított dózissal) klopidogrellel vagy tikagrelorral és ASA-val összehasonlítva. A betegeket az alábbi csoportok egyikébe randomizálták: kettős terápia napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexiláttal, kettős terápia napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexiláttal vagy hármas terápia warfarinnal. Az Amerikai Egyesült Államokon kívüli idős betegeket (Japán esetén 70 év felett, más országok esetén 80 év felett) randomizált módon osztották be vagy a napi kétszeri 110 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportba vagy a warfarin hármas terápiás csoportba. Az elsődleges végpont egy kombinált végpont volt: a Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság (International Society on Thrombosis & Haemostasis, ISTH) definíciója szerinti major vérzések vagy klinikailag releváns, nem major vérzéses események.

Az elsődleges végpont incidenciája 15,4% volt (151 beteg) a 110 mg‑os dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 26,9% (264 beteg) a warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,52; 95%‑os CI 0,42, 0,63; non-inferior p< 0,0001 és szuperior p< 0,0001) és 20,2% (154 beteg) a 150 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 25,7% (196 beteg) a megfelelő warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,72; 95%‑os CI 0,58, 0,88; non-inferior p<0,0001 és szuperior p = 0,002). A leíró elemzés részeként, a TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction, Thrombolysis Myocardiális Infarctus esetén) szerinti major vérzéses események száma alacsonyabb volt mindkét dabigatrán-etexiláttal kezelt kettős terápiás csoportban, mint a warfarin hármas terápiás csoportban: 14 esemény (1,4%) a napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 37 esemény (3,8%) a warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,37; 95%‑os CI 0,20, 0,68; p = 0,002) és 16 esemény (2,1%) a napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 30 esemény (3,9%) a megfelelő warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,51; 95%‑os CI 0,28, 0,93; p = 0,03). Mindkét dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban alacsonyabb volt az intracraniális vérzések előfordulása, mint a megfelelő warfarin hármas terápiás csoportokban: 3 esemény (0,3%) a napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban ezzel szemben 10 esemény (1,0%) a warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,30; 95%‑os CI 0,08, 1,07; p = 0,06) és 1 esemény (0,1%) a napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 8 esemény (1,0%) a megfelelő warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,12; 95%‑os CI 0,02 0,98; p = 0,047). Az összetett végpontként megjelölt halálozás, thromboemboliás események (myocardialis infarctus, stroke vagy szisztémás embolisatio) vagy nem tervezett revascularisatio a két dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban együtt nem volt rosszabb (non‑inferior), mint a warfarin hármas terápiás csoportnál (13,7% és 13,4%, HR 1,04; 95%‑os CI 0,84, 1,29; non‑interferior p = 0,0047). Nincs statisztikai különbség a hatásossági végpontok komponensei között sem a dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, sem a warfarin hármas terápiás csoportban.

A vizsgálat megmutatta, hogy a kettős terápia, melyben dabigatrán‑etexilátot és P2Y12‑antagonistát alkalmaztak, szignifikánsan csökkenti a vérzések kockázatát (szuperior) a warfarin hármas terápiás csoporttal szemben, és a thromboemboliás események komponensei esetén nem rosszabb (non‑inferior) olyan betegek esetén, akiknek pitvarfibrillációjuk volt és akiknél stent alkalmazásával percutan coronariaintervenciót végeztek.

Az MVT és a PE kezelése felnőtt betegeknél (MVT/PE kezelés)

A hatásosságot két multicentrikus, randomizált, kettős vak, parallel csoportos ismételt vizsgálatban, a RE‑COVER és RE‑COVER II vizsgálatokban elemezték. Ezek a vizsgálatok a dabigatrán‑etexilátot (naponta kétszer 150 mg) a warfarinnal hasonlították össze (cél INR 2,0‑3,0) akut MVT‑ben és/vagy PE‑ben szenvedő betegeknél. Ezeknek a vizsgálatoknak az volt az elsődleges célja, hogy igazolják, a dabigatrán‑etexilát nem rosszabb (non-inferior) a warfarinnál az elsődleges összetett végpont előfordulásának csökkentésében; ami a tünetekkel járó MVT és/vagy PE ismételt jelentkezése és az ebből eredő halálozás volt a 6 hónapos kezelési periódusban.

Az összesített RE‑COVER és RE‑COVER II vizsgálatokban összesen 5153 beteget randomizáltak és 5107 beteget kezeltek.

A fix dózisú dabigatrán‑etexilát-kezelés időtartama 174 nap volt, az alvadási státuszt nem monitorozták. A warfarint kapó betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0‑3,0) töltött medián időtartam 60,6% volt.

Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexilát-kezelés nem volt rosszabb (non-inferior) a warfarin-kezelésnél (a non-inferioritásra vonatkozó határ a RE‑COVER és RE‑COVER II esetén: 2,75 a relatív hazárd és 3,6 a kockázat különbsége esetén).

27. táblázat: Az elsődleges és a másodlagos hatásossági végpontok (a VTE, az MVT és/vagy PE együtt) a kezelés utáni időszak végéig a RE-COVER és RE-COVER II vizsgálat összesítésében

	Dabigatrán‑etexilát napi kétszer 150 mg	Warfarin
Kezelt betegek	2553	2554
Visszatérő szimptómás VTE és VTE‑vel összefüggő halál	68 (2,7%)	62 (2,4 %)
Relatív hazárd a warfarinhoz képest (95%‑os konfidencia intervallum)	1,09 (0,77, 1,54)
Másodlagos hatásossági végpontok
Szimptómás VTE kiújulása és összhalálozás	109 (4,3%)	104 (4,1%)
95%‑os konfidencia intervallum	3,52, 5,13	3,34, 4,91
Szimptómás MVT	45 (1,8%)	39 (1,5%)
95%‑os konfidencia intervallum	1,29, 2,35	1,09, 2,08
Szimptómás PE	27 (1,1%)	26 (1,0%)
95%‑os konfidencia intervallum	0,70, 1,54	0,67, 1,49
VTE-vel összefüggő halál	4 (0,2%)	3 (0,1%)
95%‑os konfidencia intervallum	0,04, 0,40	0,02, 0,34
Összhalálozás	51 (2,0%)	52 (2,0%)
95%‑os konfidencia intervallum	1,49, 2,62	1,52, 2,66

MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE prevenció)

Két randomizált, parallel csoportos, kettős vak vizsgálatot végeztek a korábban antikoaguláns-kezelésben részesülő betegeknél. A RE‑MEDY, warfarin-kontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiket már 3‑12 hónapja kezeltek, és további antikoaguláns-kezelésre volt szükségük, a RE‑SONATE placebokontrollos vizsgálatba pedig olyan betegeket, akik 6‑18 hónapja már K‑vitamin‑antagonista‑kezelést kaptak.

A RE‑MEDY vizsgálat célja az volt, hogy összehasonlítsa a per os dabigatrán-etexilátnak (naponta kétszer 150 mg) a warfarinhoz képest (INR célérték: 2,0‑3,0) a hosszú távú kezelésben és a szimptómás MVT és/vagy PE kiújulásának megelőzésében mutatott biztonságosságát és hatásosságát. Összesen 2866 beteget randomizáltak és 2856 beteget kezeltek. A dabigatrán‑etexilát‑kezelés időtartama 6 és 36 hónap között volt (medián időtartam 534 nap). A warfarin-csoportba randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR érték 2,0‑3,0) töltött medián időtartam 64,9% volt.

A RE‑MEDY vizsgálat kimutatta, hogy a naponta kétszer adott 150 mg dabigatrán‑etexilát‑kezelés nem volt rosszabb (non‑inferior) a warfarinnál (a non‑interferitásra vonatkozó határ: 2,85 a relatív hazárd és 2,8 a kockázat különbsége esetén).

28. táblázat: Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok elemzése (a VTE, az MVT és/vagy PE együtt) a kezelés utáni időszak végéig a RE-MEDY vizsgálatban

	Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 150 mg	Warfarin
Kezelt betegek	1430	1426
Szimptómás VTE és VTE kiújulásával összefüggő halál	26 (1,8%)	18 (1,3%)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os konfidencia intervallum)	1,44 (0,78, 2,64)
non‑inferioritási határérték	2,85
18 hónapnál valamilyen eseményt mutató betegek	22	17
Kumulatív kockázat 18 hónapnál (%)	1,7	1,4
Kockázat különbség a warfarinhoz képest (%)	0,4
95%‑os konfidencia intervallum
non‑inferioritási határérték	2,8
Másodlagos hatásossági végpontok
Szimptómás VTE kiújulása és összhalálozás	42 (2,9%)	36 (2,5%)
95%‑os konfidencia intervallum	2,12, 3,95	1,77, 3,48
Szimptómás MVT	17 (1,2%)	13 (0,9%)
95%‑os konfidencia intervallum	0,69, 1,90	0,49, 1,55
Szimptómás PE	10 (0,7%)	5 (0,4%)
95%‑os konfidencia intervallum	0,34, 1,28	0,11, 0,82
VTE-vel összefüggő halál	1 (0,1%)	1 (0,1%)
95%‑os konfidencia intervallum	0,00, 0,39	0,00, 0,39
Összhalálozás	17 (1,2%)	19 (1,3%)
95%‑os konfidencia intervallum	0,69, 1,90	0,80, 2,07

A RE‑SONATE vizsgálat célja a dabigatrán‑etexilátnak a szimptómás MVT és/PE kiújulásának prevenciójában mutatott szuperioritásának értékelése a placebóhoz képest olyan betegeknél, akik már legalább 6‑18 hónapja K‑vitamin‑antagonista‑kezelésben részesülnek. A tervezett kezelés napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát volt 6 hónapon át, monitorozás szükségessége nélkül.

A RE‑SONATE vizsgálat igazolta a dabigatrán‑etexilát placebóhoz viszonyított, a szimptómás MVT/PE kiújulásának prevenciójában mutatott szuperioritását, beleértve az ismeretlen okú haláleseteket is, a kezelési időszak alatt a kockázat 5,6%‑ról 0,4%‑ra csökkent (a relatív hazárdon alapuló relatív kockázatcsökkenés 92% (p< 0,0001). Az elsődleges végpontok másodlagos és szenzitivitási elemzése és minden másodlagos végpont a dabigatrán‑etexilát placebóhoz viszonyított szuperioritását igazolta.

A vizsgálat magában foglalt egy 12 hónapos megfigyeléses utánkövetést a kezelés befejezését követően. A vizsgálati gyógyszer szedésének leállítását követően a hatás a megfigyelési időszak végéig fennmaradt, ami arra utal, hogy a kezdeti dabigatrán‑etexilát-kezelés hatása tartós volt. Rebound hatást nem figyeltek meg. A követés végére a VTE események a dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegek 6,9%‑ánál, míg a placebót kapók 10,7%‑ánál voltak észlelhetők (relatív hazárd 0,61 [95%‑os CI 0,42, 0,88], p = 0,0082).

29. táblázat: Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok elemzése (a VTE, az MVT és/vagy PE együtt) a kezelés utáni időszak végéig a RE-SONATE vizsgálatban

	Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 150 mg	Placebo
Kezelt betegek	681	662
Szimptómás VTE kiújulása és azzal összefüggő halál	3 (0,4%)	37 (5,6%)
Relatív hazárd vs. placebo (95%‑os konfidencia intervallum)	0,08 (0,02, 0,25)
A szuperioritásra vonatkozó p‑érték	< 0,0001
Másodlagos hatásossági végpontok
Szimptómás VTE kiújulása és összhalálozás	3 (0,4%)	37 (5,6%)
95%‑os konfidencia intervallum	0,09, 1,28	3,97, 7,62
Szimptómás MVT	2 (0,3%)	23 (3,5%)
95%-os konfidencia intervallum	0,04, 1,06	2,21, 5,17
Szimptómás PE	1 (0,1%)	14 (2,1%)
95%‑os konfidencia intervallum	0,00, 0,82	1,16, 3,52
VTE‑vel összefüggő halál	0 (0)	0 (0)
95%‑os konfidencia intervallum	0,00, 0,54	0,00, 0,56
Ismeretlen okú halál	0 (0)	2 (0,3%)
95%‑os konfidencia intervallum	0,00, 0,54	0,04, 1,09
Összhalálozás	0 (0)	2 (0,3%)
95%‑os konfidencia intervallum	0,00, 0,54	0,04, 1,09

A thromboembolia megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatok műbillentyű-beültetett betegeknél

Egy II. fázisú vizsgálat a dabigatrán‑etexilátot és a warfarint vizsgálta összesen 252, a közelmúltban (pl. az aktuális kórházi kezelés során) mechanikus műbillentyű-beültetésen átesett, valamint mechanikus műbillentyű-beültetésen több mint három hónappal korábban átesett betegeknél. Több thromboemboliás eseményt (főként stroke‑ot és szimptomatikus/aszimptomatikus műbillentyű‑thrombosist) és több vérzéses eseményt figyeltek meg a dabigatrán‑etexilát esetében, mint a warfarinnál. A korai posztoperatív szakban lévő betegeknél a jelentős vérzéses események döntően véres pericardialis folyadékgyülem formájában jelentkeztek, különösen azoknál a betegeknél, akik a billentyűbeültetés után korán (a 3. napon) megkezdték a dabigatrán‑etexilát szedését (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis-műtéteket követő VTE megelőzésére

A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a dabigatrán‑etexilát vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a VTE primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett betegeknél, valamint stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél javallatok esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

A DIVERSITY vizsgálatot azért végezték, hogy bizonyítsák a dabigatrán‑etexilát hatásosságát és biztonságosságát a standard ellátással (standard of care, SOC) összehasonlítva, VTE kezelésében gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a betöltött 18. életév betöltéséig. A vizsgálat nyílt elrendezésű, randomizált, parallel csoportos, non‑inferioritási vizsgálat volt. A bevont betegeket 2:1 arányban randomizálták a dabigatrán‑etexilát életkornak megfelelő gyógyszerformájára (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat) (a dózist az életkorhoz és a testtömeghez igazították) vagy a standard ellátásra (SOC), amely alacsony molekulatömegű heparin (low molecular weight heparins, LMWH) vagy K-vitamin-antagonista (KVA) vagy fondaparinux volt (egy 12 éves betegnél). Az elsődleges végpont egy összetett végpont volt, ami a thrombus teljes megszűnését, a VTE kiújulásának hiányát és a VTE miatti mortalitás hiányát foglalta magába. Az aktív meningitis, encephalitis és intracranialis abscessus kizáró tényezők voltak.

Összesen 267 beteget randomizáltak. Közülük 176 beteget kezeltek dabigatrán‑etexiláttal és 90 beteget a standard ellátás szerint (1 randomizált beteget nem kezeltek). 168 beteg volt 12 ‑ < 18 éves, 64 beteg 2 ‑ < 12 éves és 35 beteg volt 2 évesnél fiatalabb.

A 267 randomizált beteg közül a dabigatrán‑etexilát-csoportból 81 beteg (45,8%) és a standard ellátási csoportból 38 beteg (42,2%) felelt meg az összetett elsődleges végpontnak (thrombus teljes megszűnése, VTE kiújulásának hiánya és VTE miatti mortalitás hiánya). A megfelelő arányok különbsége bizonyította a dabigatrán‑etexilát non‑inferioritását, a standard ellátással szemben. Általánosságban konzisztens eredményeket figyeltek meg az alcsoportokban: nem volt szignifikáns különbség a kezelési hatásosságban az életkor, nem, régió és bizonyos kockázati tényezők megléte szerinti alcsoportokban. A 3, különböző életkor szerinti rétegnél az elsődleges hatásossági végpontot elért betegek aránya a dabigatrán‑etexilát és a standard ellátási csoportban sorrendben a következő volt: születéstől < 2 éves korig 13/22 (59,1%) és 7/13 (53,8%), 2 évtől < 12 éves korig 21/43 (48,8%) és 12/21 (57,1%), illetve 12 évtől < 18 éves korig 47/112 (42,0%) és 19/56 (33,9%).

Major vérzésnek minősített eseteket 4 betegnél (2,3%) jelentettek a dabigatrán‑etexilát-csoportban és 2 betegnél (2,2%) a standard ellátási csoportban. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az első major vérzéses eseményig eltelt időben. A dabigatrán‑etexilát-karon 38 beteg (21,6%) és a standard ellátási karon 22 beteg (24,4%) tapasztalt minősített vérzéses eseményt, ezek többségét minornak sorolták be. A minősített major vérzéses események (MVE) vagy a klinikailag releváns nem major (clinically relevant non-major, CRNM) vérzések (a kezelésben) összetett végpontját a dabigatrán‑etexilát-csoportban 6 betegnél (3,4%) és a standard ellátási csoportban 3 betegnél (3,3%) jelentették.

Egy nyílt elrendezésű, egykaros, biztonságossági prospektív kohorszos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatot (1160.108) végeztek a dabigatrán‑etexilát biztonságosságának felmérésére a VTE kiújulásának prevenciójában gyermekeknél és serdülőknél, a születéstől a 18. életév betöltéséig. Az igazolt VTE elsődleges kezelésének teljesítése után klinikai kockázati tényezők megléte miatt további antikoagulálást (legalább 3 hónapig) igénylő betegek, valamint a DIVERSITY vizsgálatot teljesítő betegek voltak bevonhatók a vizsgálatba.

Az alkalmas betegek az életkoruk és testtömegük alapján korrigált dózisban dabigatrán‑etexilátot kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformában (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat), amíg a klinikai kockázati tényező meg nem szűnt, vagy legfeljebb 12 hónapig. A vizsgálat elsődleges végpontjai közé tartoztak a VTE kiújulása, a major és a minor vérzéses események, valamint a mortalitás (teljes és a thrombotikus vagy thromboemboliás eseményekkel összefüggő) a 6. és a 12. hónapra. A kimenet eseményeit egy független, az alkalmazott kezelést nem ismerő értékelőbizottság minősítette.

Összesen 214 beteg lépett be a vizsgálatba, köztük 162 beteg az életkor szerinti 1. rétegbe (12 – < 18 éves kor), 43 beteg az életkor szerinti 2. rétegbe (2 – < 12 éves kor) és 9 beteg az életkor szerinti 3. rétegbe (születés – < 2 éves kor) tartozott. A kezelési időszakban, a kezelés kezdete utáni első 12 hónapban 3 betegnél (1,4%) alaklult ki újra a VTE, amit a bizottság is megerősített.

A kezelési időszakban 48 betegnél (22,5%) jelentettek megerősített vérzéses eseményt az első 12 hónapban. A vérzéses események többsége minor volt. 3 betegnél (1,4%) egy megerősített major vérzéses esemény jelentkezett az első 12 hónapban. 3 betegnél (1,4%) jelentkezett megerősített CRNM vérzés az első 12 hónapban. A kezelés alatt nem következett be haláleset. A kezelési időszakban 3 betegnél (1,4%) alakult ki post-thrombotikus szindróma (post thrombotic syndrome, PTS) vagy rosszabbodott a PTS az első 12 hónapban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Per os adást követően a dabigatrán‑etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, ami a plazmában az aktív forma. Az elsődleges metabolikus út a dabigatrán‑etexilát prodrug észteráz által katalizált hidrolízisen keresztüli hasítása aktív dabigatránná. A dabigatrán‑etexilát per os alkalmazását követően a dabigatrán abszolút biohasznosulása körülbelül 6,5%.

A dabigatrán‑etexilát egészséges önkénteseknek történő per os adása után a dabigatrán farmakokinetikai profilját a plazmában a plazmakoncentrációk gyors emelkedése jellemzi, a C_max a bevételt követően 0,5‑2 órán belül kialakul.

Felszívódás

Egy, a dabigatrán‑etexilát posztoperatív, a műtét után 1‑3 órával történő felszívódását értékelő vizsgálat viszonylag lassú felszívódást mutatott az egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, a plazmakoncentráció-idő profil egyenletes volt, magas plazma csúcskoncentrációk nélkül. A plazma csúcskoncentrációk – függetlenül a per os gyógyszerformától – a következő tényezők miatt 6 órával a beadást követően alakultak ki a posztoperatív időszakban: anesztézia, gastrointestinalis paresis és a műtét hatásai. Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy lassú és elhúzódó felszívódás általában csak a műtét napján észlelhető. A további napokon a dabigatrán felszívódása gyors, és a plazma csúcskoncentrációk 2 órával a gyógyszer beadását követően kialakulnak.

Az étkezés nem befolyásolja a dabigatrán‑etexilát biohasznosulását, de 2 órával megnyújtja a plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt.

^{A Cmax és az AUC arányos volt a beadott dózissal.}

A referencia kapszulához viszonyítva az orális biohasznosulás egyszeri dózis után 75%‑kal, dinamikus egyensúlyi állapotban 37%‑kal nőhet, ha a pelleteket a hidroxi‑propilmetil‑cellulóz (HPMC) kapszulahéj nélkül veszik be. Ezért a klinikai alkalmazás során a HPMC kapszulák épségét mindig meg kell őrizni annak érdekében, hogy elkerüljék a dabigatrán‑etexilát biohasznosulásának nem tervezett fokozódását (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A dabigatrán emberi plazmafehérjékhez való alacsony (34‑35%), koncentrációjú kötődését figyelték meg. A dabigatrán 60‑70 l-es megoszlási térfogata meghaladja a test teljes víztartalmát, ami a dabigatrán közepes mértékű szöveti megoszlására utal.

Biotranszformáció

A dabigatrán metabolizmusát és kiválasztódását egy intravénásan beadott, radioizotóppal jelölt dabigatrán-dózis beadását követően vizsgálták egészséges férfiaknál. Egyetlen intravénás dózis után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel ürült (85%). A beadott dózis 6%‑a ürült a széklettel. A beadott dózis 88‑94%‑ának megfelelő teljes radioaktivitás volt kinyerhető a beadást követően 168 órával.

A dabigatrán farmakológiailag aktív acilglükuronidekké konjugálódik. Négy pozicionális izomer, 1‑O‑, 2-O‑, 3-O‑, 4-O-acilglükuronid létezik, amelyek az összes dabigatrán kevesebb mint 10%‑át teszik ki a plazmában. Egyéb metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel voltak kimutathatók. A dabigatrán elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100 ml/perc sebességgel, ami megfelel a glomeruláris filtrációs rátának.

Elimináció

A dabigatrán plazmakoncentrációi biexponenciális csökkenést mutattak, az átlagos terminális felezési idő 11 óra volt egészséges, idős személyeknél. Több dózist követően 12‑14 órás terminális felezési időt figyeltek meg. A felezési idő a dózistól független volt. A felezési idő megnyúlt, ha vesekárosodás állt fenn, amint azt a 30. táblázat mutatja.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az I. fázisú vizsgálatokban a dabigatrán‑expozíció (AUC) a dabigatrán‑etexilát per os adását követően körülbelül 2,7‑szer nagyobb közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30‑50 ml/perc) szenvedő felnőtt önkénteseknél, mint azoknál, akik nem szenvednek vesekárosodásban.

A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 10‑30 ml/perc) szenvedő felnőtt önkéntesek kis részénél a dabigatrán‑expozíció (AUC) körülbelül 6‑szor nagyobb, a felezési idő pedig 2‑szer hosszabb volt, mint a vesekárosodásban nem szenvedő populációnál megfigyelt értékek (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

30. táblázat: Az össz-dabigatrán felezési ideje egészséges és vesekárosodásban szenvedő személyeknél

glomerulus filtrációs ráta (CrCl,) [ml/perc]	mértani átlag (gCV%; tartomány) felezési idő [óra]
≥ 80	13,4 (25,7%; 11,0‑21,6)
≥ 50 ‑ < 80	15,3 (42,7%;11,7‑34,1)
≥ 30 ‑ < 50	18,4 (18,5 %;13,3‑23,0)
< 30	27,2 (15,3%; 21,6‑35,0)

Ezenkívül egy prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált farmakokinetikai vizsgálatban értékelték a dabigatrán‑expozíciót (mélyponti érték és csúcsérték) nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, súlyos vesekárosodásban szenvedő (a meghatározás szerint 15‑30 ml/perc közötti kreatinin‑clearance‑ű [CrCl]) betegek bevonásával, akik 75 mg dabigatrán‑etexilátot kaptak naponta kétszer.

Ez a kezelési séma 155 ng/ml‑es (gCV: 76,9%) mértani átlagú mélyponti koncentrációt eredményezett, amelyet közvetlenül a következő dózis beadása előtt mértek, valamint 202 ng/ml-es (gCV: 70,6%) mértani átlagú csúcskoncentrációt, amelyet az utolsó dózis beadása után két órával mértek.

A dabigatrán haemodialízissel történő ürülését 7, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő, nem pitvarfibrilláló felnőtt betegnél vizsgálták. A dialízist 700 ml/perc dializáló oldat áramlási sebességgel végezték 4 órán át, a véráramlás sebessége 200 ml/perc vagy 350‑390 ml/perc volt. Ez a dabigatrán‑koncentrációt 200 ml/perc esetén 50%‑kal, 350-390 ml/perc esetén pedig 60%‑kal csökkentette. A dialízissel eltávolított gyógyszer mennyisége 300 ml/perces véráramlási sebességig arányos a véráramlás sebességével. A dabigatrán antikoaguláns aktivitása a plazmakoncentráció csökkenésével csökkent és a PK/PD arányt az eljárás nem befolyásolta.

A kreatinin‑clearance medián értéke a RE‑LY vizsgálatban 68,4 ml/perc volt. A RE‑LY betegeinek csaknem felének (45,8%) volt a kreatinin‑clearance‑e > 50 – < 80 ml/perc. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl 30 és 50 ml/perc között) a dabigatrán plazmakoncentrációja a beadás előtt 2,29‑szer, a beadás után pedig 1,81‑szer volt magasabb, a normális veseműködésű betegekkel összehasonlítva (CrCl ≥ 80 ml/perc).

A RE‑COVER vizsgálatban a kreatinin‑clearance medián értéke 100,4 ml/perc volt. A betegek 21,7%‑ának volt enyhe (CrCl > 50 ‑ < 80 ml/perc), és 4,5%‑ának közepesen súlyos (CrCl 30‑50 ml/perc közötti) vesekárosodása. Az enyhe vesekárosodásban 1,8‑szer, a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél pedig 3,6‑szer magasabbak voltak a dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációi, mint azoknál a betegeknél, akiknél 80 ml/percnél magasabb volt a kreatinin‑clearance. Hasonló CrCl értékeket kaptak a RE‑COVER II vizsgálatban is.

A RE‑MEDY és RE‑SONATE vizsgálatokban az átlagos kreatinin‑clearance érték 99,0 ml/perc, illetve 99,7 ml/perc volt. A kreatinin‑clearance a betegek 22,9%‑ánál illetve 22,5%‑ánál volt 50‑ 80 ml/perc között, és 4,1%‑ánál illetve 4,8%‑ánál volt 30 és 50 ml/perc között a RE‑MEDY és a RESONATE vizsgálatokban.

Idősek

Az idős egyénekkel végzett I. fázisú, specifikus farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ^{AUC 40‑60%‑kal, és a Cmax több mint 25%‑kal növekedett a fiatal egyénekhez képest.}

Az életkor hatását a dabigatrán‑expozícióra a RE‑LY vizsgálatban erősítették meg, körülbelül 31%‑kal magasabb mélyponti koncentrációkat találtak a 75 éves vagy annál idősebb vizsgálati személyeknél, és körülbelül 22%‑kal alacsonyabb mélyponti koncentrációkat mértek 65 év alatti vizsgálati személyeknél a 65 és 75 év közötti korú személyeknél mérthez képest (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Nem észleltek változást a dabigatrán expozíciójában 12, közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child‑Pugh B) szenvedő felnőtt betegnél, a 12 kontrollal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Testtömeg

A dabigatrán mélyponti koncentrációi körülbelül 20%‑kal alacsonyabbak voltak a 100 kg‑nál nagyobb testtömegű felnőtt betegeknél, mint az 50‑100 kg közöttieknél. A vizsgálati személyek többsége (80,8%) az ≥ 50 kg és < 100 kg kategóriába esett, közöttük egyértelmű különbséget nem mutattak ki (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az 50 kg‑nál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozó klinikai adatok korlátozottak.

Nem

A hatóanyag‑expozíció a primer VTE prevenciós vizsgálatokban nőknél körülbelül 40‑50%‑kal magasabb, de a dózis módosítása nem javasolt. Pitvarfibrilláló betegeknél a nőknél átlagosan 30%-kal voltak magasabbak a mélyponti és dózis bevétele utáni koncentrációk. A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Etnikai származás

Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a dabigatrán farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően a kaukázusi, afroamerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között.

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán‑etexilát protokollban meghatározott adagolási szabályok szerinti per os alkalmazása az MVT/PE miatt kezelt felnőtteknél tapasztalt tartománynak megfelelő expozíciót eredményezett. A DIVERSITY és az 1160.108 vizsgálat összesített farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a megfigyelt mélyponti expozíció mértani átlagértéke a 0 ‑ < 2 éveseknél 53,9 ng/ml, a 2 ‑ < 12 éveseknél 63,0 ng/ml és a 12 ‑ < 18 éveseknél 99,1 ng/ml volt a gyermek- és serdülőkorú VTE‑betegek körében.

Farmakokinetikai interakciók

Az in vitro interakciós vizsgálatok nem igazolták a citokróm P450 fő izoenzimeinek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették az egészséges önkénteseknél végzett in vivo vizsgálatok, amelyekben nem észleltek interakciót a kezelés és a következő hatóanyagok adását követően: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (P-gp transzporter interakció) és diklofenák (CYP2C9).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban megfigyelt hatások a dabigatrán felerősödött farmakodinámiás hatásának következtében alakultak ki.

Nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg csökkent implantációs arány és a preimplantációs veszteség növekedésének formájában a 70 mg/ttkg‑os dózisoknál (a betegeknél megfigyelt plazma expozíciós szintnél 5‑ször nagyobb értékek). Az anyára nézve toxikus dózisok (a betegeknél megfigyelt plazma expozíció 5‑10‑szerese) esetén patkányoknál és nyulaknál a magzati testtömeg és életképesség csökkenését, valamint a foetalis elváltozások számának növekedését figyelték meg. A pre- és posztnatális vizsgálatban fokozott magzati mortalitást észleltek az anyára nézve toxikus dózisok esetén (ez a dózis a betegeknél megfigyeltnél 4‑szer nagyobb plazma‑expozíciónak felel meg).

Egy juvenilis toxicitási vizsgálatban, amelyet Han Wistar patkányokon végeztek, a mortalitást összefüggésbe hozták azon vérzéses eseményekkel, amelyek ahhoz hasonló expozíciós szinteken történtek, amelyek esetén a felnőtt állatoknál vérzést tapasztaltak.

Felnőtt és juvenilis patkányoknál is a mortalitást a dabigatrán felerősödött farmakológiai hatásának tulajdonították, ami a beadással és kezeléssel összefüggő mechanikai erőhatásokkal állt összefüggésben. A juvenilis toxicitási vizsgálatok adatai nem utaltak a toxicitásra való fokozott érzékenységre, sem pedig juvenilis állatokra specifikusan jellemző toxicitásra.

Patkányokkal és egerekkel végzett, élethosszig tartó toxikológiai vizsgálatokban, maximum 200 mg/ttkg dózisig nem találtak bizonyítékot a dabigatrán karcinogén potenciáljára.

A dabigatrán, a dabigatrán‑etexilát-mezilát aktív része a környezetben nem bomlik le.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet:

borkősav;

akáciamézga;

hipromellóz;

dimetikon;

talkum;

hidroxipropilcellulóz.

Kapszulahéj:

karragenán;

kálium‑klorid;

titán-dioxid (E171);

indigókármin (E132);

víz;

hipromellóz.

Fekete jelölőfesték

sellak;

fekete vas-oxid (E172);

kálium-hidroxid.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Poliamid/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

10, 30, 60, 100 vagy 180 kemény kapszulát tartalmazó kiszerelésben kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A

05-152 Czosnów,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24395/03 10×

OGYI-T-24395/04 30×

OGYI-T-24395/05 60×

OGYI-T-24395/06 100×

OGYI-T-24395/07 180×

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. május 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. május 31.