BIHART 5 mg/5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

BIHART 5 mg/5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg bizoprolol-fumarátot (megfelel 4,24 mg bizoprololnak) és 5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,395 mg perindoprilnek) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Halvány rózsaszínű, hosszúkás, 8,3×4,5 mm méretű, kétrétegű filmtabletta, az egyik oldalán bemetszéssel és 5/5 felirattal, a másik oldalán jelzéssel ellátva.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A BIHART a hypertonia és/vagy stabil coronaria-betegség (a beteg kórelőzményében myocardialis infarctussal és/vagy revaszkularizációval) és/vagy csökkent bal kamrai szisztolés funkcióval járó stabil krónikus szívelégtelenség kezelésére javasolt szubsztitúciós terápiaként, olyan felnőtt betegek számára, akik egyidejűleg adott, azonos dózisú bizoprolollal és perindoprillel megfelelően vannak beállítva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott adagolása egy tabletta naponta egyszer.

A betegeket minimum 4 hétig azonos dózisú bizoprolol és perindopril adagolás mellett stabilan kell tartani. A fix dózisú kombináció nem alkalmas bevezető kezelésre.

Azon betegek számára, akiket 2,5 mg bizoprolollal és 2,5 mg perindoprillel stabilizáltak: fél tabletta az 5 mg/5 mg dózisú tablettából naponta egyszer.

Ha az adagolás módosítása szükséges, a különálló komponensekkel kell a titrálását elvégezni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a BIHART 5 mg/5 mg ajánlott adagja a kreatinin‑clearance alapján az alábbi táblázat szerint számolható ki:

1. táblázat: dózismódosítás vesekárosodásban:

Kreatinin-clearance (ml/perc)	Ajánlott napi adag
ClKR ≥ 60	Egy tabletta BIHART 5 mg/5 mg
30 < ClKR < 60	Fél tabletta BIHART 5 mg/5 mg
ClKR < 30	Nem adható. A monokomponensekkel történő egyéni dózistitrálás szükséges.

Májkárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására.

Idősek

A BIHART a vesefunkciónak megfelelően adagolható.

Gyermekek és serdülők

A BIHART biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok, ezért gyermekeknél és serdülőknél az alkalmazása nem javasolt.

Az alkalmazás módja

A BIHART tablettát naponta egyszer, reggel, étkezés előtt kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy bármely más angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlóval szembeni túlérzékenység.

• Akut szívelégtelenség, vagy a szívelégtelenség azon dekompenzált epizódjai, ahol iv. inotróp szer adása szükséges.

• Cardiogen shock.

• II. vagy III. fokú AV-blokk (pacemaker nélkül).

• Sick sinus szindróma.

• Sinuatrialis blokk.

• Tünetekkel járó bradycardia.

• Tünetekkel járó hypotonia.

• Súlyos asthma bronchiale vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség.

• Perifériás érszűkület súlyos formái és Raynaud-szindróma súlyos formái.

• Kezeletlen phaeochromocytoma (lásd 4.4 pont).

• Metabolikus acidózis.

• Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema (lásd 4.4 pont).

• Örökletes vagy idiopathiás angiooedema.

• Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• A BIHART filmtabletta egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

• Szakubitril/valzartán-terápia egyidejű alkalmazása. A BIHART-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.5 pont).

• Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

• Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egy működő vese esetén (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A komponensekre külön-külön vonatkozó figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések a BIHART-ra is érvényesek.

Hypotonia

Az ACE-gátlók vérnyomásesést okozhatnak. Tüneteket okozó hypotonia ritkán látható komplikáció nélküli hypertoniában szenvedő betegeknél, valószínűbb kialakulása olyan betegek esetében, ahol diuretikus terápia, étrendi só-megszorítás, dialízis kezelés, hasmenés vagy hányás következtében volumenhiány áll fenn, vagy súlyos renindependens hypertoniában szenvednek (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akár veseelégtelenséggel együtt, akár anélkül, megfigyeltek tüneteket okozó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel súlyosabb fokú szívelégtelenségben fordul elő, amire a nagy adagban alkalmazott kacsdiuretikum, a hyponatraemia vagy a funkcionális vesekárosodás utal. Tüneteket okozó hypotonia kialakulásának szempontjából magas kockázatú betegeknél a kezelés megkezdését és a dózis módosítását szoros monitorozás mellett kell végezni. Hasonló megfontolások vonatkoznak ischaemiás szív- vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegekre, akiknél egy túlzott vérnyomásesés myocardialis infarctushoz vagy cerebrovascularis eseményhez vezethet.

Amennyiben hypotonia jelentkezik, a beteget fekvő helyzetbe kell hozni, és szükség szerint 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) intravénás nátrium-klorid infúziót kell adni. Egy átmeneti hipotenzív reakció nem képezi ellenjavallatát a további adagoknak, melyeket általában nehézség nélkül lehet adni, miután a volumenpótlást követően a vérnyomás emelkedett.

Egyes, pangásos szívelégtelenségben szenvedő, normál vagy alacsony vérnyomású betegek szisztémás vérnyomása a perindopril hatására tovább csökkenhet. Erre a hatásra számítani lehet, és általában nem is teszi szükségessé a kezelés leállítását. Amennyiben a hypotonia tüneteket okoz, szükségessé válhat a dózis csökkentése vagy a kezelés fokozatos abbahagyása, az egyes összetevők segítségével.

Túlérzékenység/Angiooedema

Ritkán az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, gégefedő és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be ACE-gátlóval (beleértve a perindoprillel) kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ez bármikor előfordulhat a terápia során. Ilyen esetekben a BIHART szedését azonnal fel kell függeszteni. A béta‑blokkoló-terápiát folytatni kell. Megfelelő ellenőrzést kell kezdeni és azt mindaddig folytatni kell, ameddig a tünetek teljesen meg nem szűnnek. Azok az esetek, amikor a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódott, általában kezelés nélkül rendeződtek, bár a tünetek enyhítésére hasznosnak bizonyultak az antihisztaminok.

A gégeödémával társult angiooedema fatális kimenetelű lehet. Amikor a folyamat kiterjed a nyelvre, a gégefedőre vagy a gégére, valószínűleg légúti obstrukciót okozva, azonnal sürgősségi terápiát kell alkalmazni. Ez magába foglalhatja adrenalin adását és/vagy a légút-biztosítást. A beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani mindaddig, amíg a tünetek teljesen és tartósan meg nem szűnnek.

Azon betegek, akiknél ACE-gátló-terápiához nem köthető angiooedema szerepel az anamnézisben, fokozott rizikójúak lehetnek ACE-gátló szedése kapcsán kialakuló angiooedema szempontjából (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlóval kezelt betegeknél ritkán intestinalis angiooedemát jelentettek. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel, hányással vagy anélkül) jelentkezett, néhány esetben nem volt előzőleg arcon angiooedema és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedemát hasi CT vagy ultrahang vizsgálattal, vagy sebészeti beavatkozás során diagnosztizálták, és a tünetek az ACE-gátló felfüggesztése után megszűntek. ACE-gátlót szedő betegek hasi fájdalmának differenciál diagnózisakor intestinalis angiooedemára is gondolni kell.

Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (pl. racekadotril), mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin)-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Májelégtelenség

ACE-gátlók alkalmazása során ritkán cholestaticus icterus-szal kezdődő és fulmináns májnekrózisig progrediáló szindróma kialakulását észlelték, amely (esetenként) halálos kimenetelű volt. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem ismert. Ha ACE-gátlót szedő beteg esetében icterus lép fel vagy jelentős mértékű májenzim emelkedés alakul ki, abba kell hagyni az ACE-gátló-kezelést, és a beteget megfelelő orvosi megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont).

Rassz

Feketebőrű betegeknél az ACE-gátlók nagyobb arányban okoznak angiooedemát, mint a nem‑feketebőrű betegeknél.

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást feketebőrű betegek esetében, mint nem-feketebőrű betegek esetében. Ennek feltételezhető oka az alacsony reninszintű állapot magasabb prevalenciája a feketebőrű hypertoniában szenvedő populációban.

Köhögés

ACE-gátlók szedésével összefüggésben beszámoltak köhögésről. A köhögés jellemzően improduktív, perzisztáló és a terápia felfüggesztésével megszűnik. A köhögés differenciáldiagnosztikája során az ACE-gátló-kezelés mellékhatásaként fellépő köhögést is számításba kell venni.

Hyperkalaemia

Egyes ACE-gátló- (így pl. perindopril) kezelésben részesülő betegeknél a szérum káliumszint emelkedését észlelték. Az ACE-gátlók az aldoszteron-felszabadulás gátlása révén hyperkalaemiát okozhatnak. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának rizikófaktorai közé tartozik a veseelégtelenség, a romló veseműködés, 70 év feletti életkor, diabetes mellitus, interkurrens történések, különösen dehidráció, akut szívelégtelenség, metabolikus acidózis; káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótlók, illetve káliumtartalmú sópótlók egyidejű alkalmazása; továbbá a szérum káliumszintjének emelkedésével járó gyógyszerek (pl. heparin, ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) és különösképpen az aldoszteron-antagonisták, illetve az angiotenzin-receptor-blokkolók. A káliumpótló szerek, a káliummegtakarító diuretikumok, illetve a káliumtartalmú sópótlók használata különösen a károsodott veseműködésű betegek esetében a szérum káliumszintjének jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha fatális szívritmuszavarokat okozhat. A káliummegtakarító diuretikumokat és az angiotenzin-receptor-blokkolókat elővigyázatossággal kell alkalmazni ACE-gátlókat szedő betegeknél, a szérum káliumszint és a vesefunkció ellenőrzése mellett. Amennyiben szükségesnek ítélik meg a fent említett szerek egyidejű használatát, akkor elővigyázatossággal és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni őket (lásd 4.5 pont).

Együttes alkalmazása lítiummal

A lítiumot és a perindoprilt általában nem ajánlott egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Együttes alkalmazása káliummegtakarító gyógyszerekkel, káliumpótló szerekkel vagy káliumtartalmú sópótlókkal

A perindopril alkalmazásának ideje alatt általában nem ajánlott káliummegtakarító gyógyszereket, káliumpótló szereket vagy káliumtartalmú sópótlókat szedni (lásd 4.5 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Kalcium‑antagonistákkal, I. osztályba tartozó antiaritmiás szerekkel és centrális hatású vérnyomáscsökkentő szerekkel alkalmazott kombináció

Általában a bizoprolol együttadása verapamil‑ vagy diltiazem‑típusú kalcium‑antagonistákkal, I. osztályba tartozó antiaritmiás szerekkel és centrális hatású vérnyomáscsökkentőkkel nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Kezelés leállítása

A béta‑blokkoló-kezelés hirtelen megszakítása kerülendő, különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek esetén, mivel ez a szív állapotának átmeneti romlásához vezethet. Az adagokat fokozatosan kell csökkenteni az egyes komponensek külön‑külön történő alkalmazásával, ideális esetben két hét alatt és amennyiben szükséges ezalatt helyettesítő terápiát kell elkezdeni.

Bradycardia

Amennyiben a kezelés alatt a nyugalmi pulzusszám 50‑55 ütés/perc alá süllyed és a beteg bradycardiára utaló tüneteket észlel, a BIHART dózisát csökkenteni kell az egyes komponensek külön‑külön történő alkalmazásával a megfelelő bizoprolol dózis eléréséig.

Elsőfokú AV‑blokk

Negatív dromotróp hatásukra tekintettel, a béta‑blokkolókat csak kellő körültekintéssel lehet alkalmazni elsőfokú AV‑blokkban szenvedő betegek esetén.

Az aorta- és a mitrális billentyű stenosisa/hypertrophiás cardiomyopathia

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril elővigyázatossággal adható olyan betegeknek, akiknél mitrálisbillentyű-stenosis vagy a bal kamrai kiáramlási obstrukció (mint pl. aortastenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia) áll fenn.

Prinzmetal angina

Koszorúér-vasospasmus eseteit figyelték meg. Az anginás rohamok nem zárhatók ki teljesen Prinzmetal-anginában szenvedő betegeknél bizoprolol adása esetén, a magas béta₁-szelektivitás ellenére sem.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén a BIHART napi adagját a kreatinin-clearance-érték alapján kell megállapítani (lásd 4.2 pont). A mindennapos orvosi gyakorlatnak megfelelően az ilyen betegek kálium- és kreatinin szintjét rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.8 pont).

Tünetekkel járó szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelés elkezdésekor fellépő hypotonia a veseműködés további romlását okozhatja. Ilyen esetben akut veseelégtelenség kialakulásáról is beszámoltak, ami általában reverzibilis volt.

Néhány betegnél, akinél kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete állt fenn, az ACE-gátló-kezelés mellett a vér karbamid- és a szérum kreatininszintje megemelkedett, ami a kezelés felfüggesztése után rendszerint helyreállt. Ez leginkább veseelégtelenségben fordul elő. Amennyiben renovascularis hypertonia is fennáll, úgy fokozott a súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának a kockázata. Ilyen betegeknél a kezelést gondos orvosi felügyelet mellett, alacsony dózissal, óvatos dózistitrálással szabad elkezdeni. Az egyidejű diuretikus kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet, ezért a kezelés első heteiben a diuretikus kezelést fel kell függeszteni, és a vesefunkciót monitorozni kell.

Egyes magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, akiknél a kezelést megelőzően a renovascularis betegségnek nem voltak látható jelei, a vér karbamid- és a szérum kreatinin szintjének – általában enyhe és átmeneti – emelkedését figyelték meg, különösen akkor, amikor perindoprillel egyidejűleg diuretikumot is adtak. Mindez nagyobb valószínűséggel fordul elő már a kezelés előtt fennálló vesekárosodás esetén. Ilyenkor szükség lehet a diuretikum és/vagy a perindopril adagjának csökkentésére és/vagy a terápia abbahagyására.

Renovascularis hypertonia

Kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés fokozza a hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának a kockázatát (lásd 4.3 pont). Az egyidejű diuretikus kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése előfordulhat a szérum kreatinin szintjének kismértékű változása mellett, egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő beteg esetében is.

Veseátültetés

A vesetranszplantáción közelmúltban átesett betegek körében nincs tapasztalat a perindopril‑arginin alkalmazásával kapcsolatban.

Hemodializált betegek

ACE-gátlót szedő és ún. „high-flux” membránnal végzett hemodialízissel kezelt betegeknél anaphylactoid reakciókat figyeltek meg. Ebben a betegcsoportban megfontolandó más típusú dializáló membrán használata, vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása.

Anaphylactoid reakciók kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során

Dextrán-szulfát adszorpcióval végzett kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során ACE-gátlót kapó betegeknél ritkán életveszélyes anaphylactoid reakciókat észleltek. Ezek a reakciók kivédhetők voltak, ha az ACE-gátló adását az aferezis előtt átmenetileg felfüggesztették.

Deszenzibilizáció alatt jelentkező anaphylactoid reakciók

ACE-gátlót szedő betegek deszenzibilizáló (pl. hymenoptera méreggel végzett) kezelése során anaphylactoid reakciókat észleltek. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók az ACE-gátló-kezelés átmeneti felfüggesztésével kivédhetők voltak, de a gyógyszer ismételt adagolása esetén újra jelentkeztek.

A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan a bizoprolol is fokozhatja az allergének iránti érzékenységet és az anaphylactoid reakciók súlyosságát. Előfordulhat, hogy az ilyenkor alkalmazott adrenalin nem minden esetben fejti ki a kívánt hatást.

Neutropenia/Agranulocytosis/Thrombocytopenia/Anaemia

ACE-gátló-kezelés során neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia kialakulásáról is beszámoltak. Ép veseműködés esetén és egyéb súlyosbító tényezők hiányában ritkán fordul elő neutropenia. A perindoprilt igen nagy körültekintéssel kell adni kollagén-érbetegségben szenvedő, immunszuppresszív kezelésben részesülő, allopurinol- vagy prokainamid-kezelés alatt álló betegeknél, illetve a fenti komplikáló tényezők együttes fennállása esetén, különösen károsodott vesefunkciójú betegeknél. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzés kialakulását észlelték, mely bizonyos esetekben nem reagált intenzív antibiotikus kezelésre. Ha ebben a betegcsoportban perindopril-kezelésre kerül sor, akkor ajánlatos a fehérvérsejtszámot időszakosan ellenőrizni. Emellett a beteget figyelmeztetni kell, hogy jelezze, ha a fertőzés bármely tünetét (pl. torokfájás, láz) észleli.

Bronchospasmus (Asthma bronchiale, obstruktív légúti betegségek)

Asthma bronchiale vagy egyéb, krónikus obstruktív tüdőbetegség tünetekkel járó esetében egyidejű bronchodilatátor kezelést kell alkalmazni. Asztmás betegekben alkalmanként előfordulhat a légúti ellenállás növekedése béta‑blokkoló szedése alatt, ilyenkor a béta₂‑stimuláns szer dózisának emelése válhat szükségessé.

Diabeteses betegek

Nagy vércukorszint‑ingadozásokkal kísért diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén a BIHART adagolása során elővigyázatosság ajánlott. A hypoglykaemia tüneteit a béta‑blokkolók elfedhetik.

Szigorú diéta

Elővigyázatosság ajánlott szigorú diétán levő betegek esetében.

Perifériás artériás érszűkület

A panaszok felerősödhetnek béta‑blokkoló-kezelés során, különösen a terápia megkezdésekor.

Anesztézia

Az általános anesztéziában részesülő betegeknél a béta‑blokád csökkenti a szívritmuszavarok előfordulási gyakoriságát és a myocardialis ischaemiát az anesztézia bevezetése és az intubáció alatt, valamint a posztoperatív időszakban. Jelenleg azt javasolják, hogy a béta‑blokádot a perioperatív időszakban is fenn kell tartani. Az aneszteziológusnak tudnia kell arról, hogy a beteg béta‑blokkolót kap, a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások miatt, amelyek bradyarrhythmiákat, a reflex tachycardia csökkenését, illetve a vérveszteség kompenzálását biztosító reflex gyengülését eredményezheti. Amennyiben indokolt a béta‑blokkoló-kezelést a műtét előtt felfüggeszteni, akkor erre fokozatosan kerüljön sor és a dózis megvonás mintegy 48 órával az anesztézia előtt fejeződjön be.

Nagyobb műtéti beavatkozás vagy hypotoniát okozó szerekkel végzett anesztézia esetén a perindopril gátolhatja a kompenzatorikus reninfelszabadulást követő angiotenzin II-képződést. A műtét előtt 1 nappal fel kell függeszteni a kezelést. Ha hypotonia alakul ki és azt feltételezhetően a fenti mechanizmus váltotta ki, akkor az állapot volumenpótlással rendezhető.

Psoriasis

Azoknak a betegeknek, akiknek psoriasisa van, vagy anamnézisükben psoriasis szerepel, béta‑blokkolókat (pl. a bizoprololt) csak az előny/kockázat gondos mérlegelését követően szabad adni.

Phaeochromocytoma

Ismert vagy feltételezett pheochromocytomában szenvedő betegek csak alfa‑receptor-blokkolóval együtt kaphatnak bizoprololt.

Thyreotoxicosis

A bizoprolol‑kezelés elfedheti a thyreotoxicosis tüneteit.

Primaer hyperaldosteronismus

Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a gyógyszernek az alkalmazása nem javasolt.

Terhesség

Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Szívelégtelenség

Szívelégtelenségben nincs a bizoprolollal terápiás tapasztalat olyan betegeknél, akiknél az alábbi betegségek és állapotok állnak fenn:

• inzulinfüggő diabetes mellitus (1-es típusú);

• súlyosan csökkent veseműködés;

• súlyosan csökkent májműködés;

• restriktív cardiomyopathia;

• congenitalis szívbetegség;

• hemodinamikailag jelentős, organikus szívbillentyű-betegség;

• a megelőző 3 hónapban bekövetkezett szívinfarktus.

Segédanyagok

Nátriumtartalom

A BIHART kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban nem figyeltek meg kölcsönhatást a bizoprolol és a perindopril között. Az alábbiakban csak az egyes hatóanyagok külön-külön ismert kölcsönhatásait ismertetjük egyéb készítményekkel.

Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek:

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril‑kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril‑kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin vildagliptin) az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek:

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, a BIHART-tal kezelt betegek egy részénél hyperkalaemia alakulhat ki. Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: aliszkirén, káliumtartalmú készítmények, káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszupresszív szerek, mint a ciklosporin vagy a takrolimusz, valamint a trimetoprim vagy a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), mivel a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumkhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Együttes alkalmazásuk növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a BIHART együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Együttadásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont):

Aliszkirén:

A BIHART és az aliszkirén együttes alkalmazása ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozódása miatt.

Extrakorporális kezelések:

Azoknál az extrakorporális kezeléseknél, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például bizonyos nagy átáramlású (high flux) membránokkal (pl. poliakril-nitril membránok) végzett dializis vagy hemofiltráció, valamint a dextrán‑szulfáttal végzett alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, fokozott a súlyos anaphylactoid reakciók kockázata (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Együttadásuk nem ajánlott:

A bizoprololhoz kapcsolódóan

Centrális hatású vérnyomáscsökkentő szerek, mint a klonidin és egyebek (pl. metildopa, moxonidin, rilmenidin):

A centrális hatású vérnyomáscsökkentő szerek együttes alkalmazása súlyosbíthatja a szívelégtelenséget azáltal, hogy csökkenti a centrális szimpatikus tónust (csökken a szívfrekvencia és a szívteljesítmény, értágulat jelentkezik). A hirtelen megvonás, különösen, ha az a béta-blokkoló abbahagyása előtt következik be, emelheti a „rebound hypertonia” kockázatát.

I. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. kinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon):

A pitvar-kamrai átvezetési időre gyakorolt hatás fokozódhat és a negatív inotróp hatás felerősödhet.

Verapamil-típusú, kisebb mértékben a diltiazem-típusú kalcium-antagonisták:

Negatív irányban befolyásolják a kontraktilitást és a pitvar-kamrai átvezetést. Béta‑blokkoló‑kezelésben részesülő betegeknél a verapamil intravénás adása súlyos hypotoniát és atrioventricularis blokkot okozhat.

A perindoprilhez kapcsolódóan:

Aliszkirén:

Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozott.

ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása:

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Atheroscleroticus betegségben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél, ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása esetén a szakirodalomban nagyobb gyakorisággal számoltak be hypotonia, ájulás, hyperkalaemia és romló vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget is) előfordulásáról, mint renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer monoterápia esetén. A kettős blokád (pl. egy ACE-inhibitor és egy angiotenzin II-receptor-antagonista kombinációja) alkalmazását az egyedi esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett.

Esztramusztin:

A mellékhatások, mint pl. angioneuroticus oedema (angiooedema) előfordulásának kockázata fokozódik.

Káliummegtakarító diuretikumok (pl. triamteren, amilorid), kálium (sók):

Hyperkalaemia (akár halálos kimenetellel), főleg károsodott veseműködés fennállása esetén (additív hyperkalaemiás hatás).

Nem javasolt a perindoprilt a fenti szerekkel kombinálni (lásd 4.4 pont). Amennyiben együttes adásuk indokolt, ez fokozott elővigyázatossággal és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett történjen. A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább.

Lítium:

Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a lítium szérumszintjének reverzibilis emelkedéséről és a toxicitás fokozódásáról számoltak be. A perindopril és a lítium együttes alkalmazása nem ajánlott, ám ha ez mégis elkerülhetetlen, akkor a lítium szérumszintjét gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Együttadásuk fokozott óvatosságot igényel

A bizoprololhoz és perindoprilhez kapcsolódóan

Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok):

Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint-csökkentő hatása és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség nagyobb valószínűséggel fordul elő a kombinált kezelés első heteiben, illetve vesekárosodásban szenvedő betegek esetén.

A vércukorszint-csökkentő hatás felerősödhet bizoprolol és inzulin, illetve orális antidiabetikumok együttes alkalmazása során. A béta-adrenerg-receptorok gátlása elfedheti a hypoglykaemia tüneteit.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) (ideértve az acetilszalicilsavat ≥ 3 g/nap):

BIHART és nem-szteroid gyulladáscsökkentők (pl. gyulladáscsökkentő dózisú acetilszalicilsav, COX‑2‑gátlók és nem-szelektív NSAID-ok) együttadása esetén a bizoprolol és perindopril vérnyomáscsökkentő hatása csökkenhet.

Ezen felül ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása fokozhatja a veseműködés romlásának kockázatát, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségét, valamint a szérum káliumszint emelkedését, főként már fennálló, elégtelen vesefunkcióval rendelkező betegek esetén. Ez a kombináció, különösen idős betegeknél fokozott körültekintéssel alkalmazható. A betegek megfelelő hidráltsági állapotát biztosítani kell, és mérlegelendő a veseműködés ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdése után, majd azt követően rendszeresen.

Vérnyomáscsökkentők és értágítók:

Vérnyomáscsökkentők, értágítók (mint a nitroglicerin, más nitrátkészítmények, illetve egyéb értágítók), illetve egyéb vérnyomáscsökkenést kiváltó szerek (pl. triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok, fenotiazinok) egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a perindopril és bizoprolol vérnyomáscsökkentő hatása.

Triciklusos antidepresszánsok/Antipszichotikumok/Anesztetikumok:

Az ACE-gátlók együttes alkalmazása bizonyos anesztetikumokkal, triciklusos antidepresszánsokkal és antipszichotikumokkal tovább fokozhatják a vérnyomáscsökkentő hatást.

Bizoprolol együttes alkalmazása anesztetikumokkal reflex tachycardia gyengüléséhez és a hypotonia kockázatának fokozódásához vezethet.

Szimpatomimetikumok:

Béta-szimpatomimetikumok (pl. izoprenalin, dobutamin): a bizoprolollal kombinálva mindkét szer hatása csökkenhet.

A béta- és alfa‑adrenoceptorokat egyaránt aktiváló szimpatomimetikumok (pl. noradrenalin, adrenalin): bizoprolollal kombinálva az alfa-adrenoceptor közvetítette vazokonstriktor hatás érvényesülhet, melynek következtében vérnyomás‑emelkedés jöhet létre és a claudicatio intermittens romolhat. Ilyen típusú interakció kialakulása valószínűbb nemszelektív béta‑blokkolók alkalmazása esetén.

A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

Dihidropiridin-típusú kalcium-antagonisták (pl. felodipin és amlodipin):

Együttes alkalmazásuk fokozhatja a hypotonia kockázatát és nem zárható ki a kamrai pumpafunkció további romlásának a kockázata szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. amiodaron):

A pitvar-kamrai átvezetési időre gyakorolt hatás felerősödhet.

Paraszimpatomimetikumok:

Együttadásuk során megnyúlhat a pitvar-kamrai átvezetési idő és fokozódhat a bradycardia kockázata.

Helyileg alkalmazott béta-blokkolók (pl. glaucoma kezelésére adott szemcseppek):

Együttadásuk során hatásuk összeadódhat és a bizoprolol szisztémás hatása fokozódhat.

Digitálisz glikozidok:

A szívfrekvencia csökkenése, a pitvar-kamrai átvezetési idő megnyúlása.

Perindoprilhez kapcsolódóan

Baklofén:

A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódhat. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges.

Nem-káliummegtakarító diuretikumok:

Diuretikus kezelés alatt álló betegeknél, különösen volumen- és/vagy elektrolithiány esetén, az ACE‑gátló-terápia megkezdésekor jelentős vérnyomásesés alakulhat ki. A hypotonia előfordulásának a valószínűsége csökkenthető, ha a kezelés előtt felfüggesztjük a diuretikus terápiát, megnöveljük a folyadék- vagy sóbevitelt a perindopril-kezelés alacsony és fokozatosan emelkedő dózisokkal történő megkezdése előtt.

Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia miatt volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn, vagy a diuretikum alkalmazását kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt és egy nem káliummegtakarító diuretikumra kell a beteget átállítani, vagy az ACE-gátlót kell alacsony kezdődózisban adni, majd később fokozatosan növelve adagolni.

Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátló-kezelést nagyon alacsony dózissal kell megkezdeni, miután lehetőség szerint lecsökkentették az alkalmazott nem káliummegtakarító diuretikum dózisát.

A vesefunkciót (kreatininszint) minden esetben monitorozni kell az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében.

Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton):

Napi 12,5 mg-50 mg eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátlók:

Az olyan II-IV. stádiumú (NYHA) szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelése során, akiknél az ejekciós frakció < 40%, és akiket korábban már kezeltek ACE-gátlókkal és kacsdiuretikumokkal, fennáll az akár halálos kimenetelű hyperkalaemia veszélye, különösen, ha nem tartják be a kombinációra vonatkozó adagolási útmutatásokat.

A kombinációs kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a hyperkalaemia és a vesekárosodás fennállását.

Ajánlott a kálium- és kreatininszint szoros monitorozása, a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta.

Az egyidejű alkalmazásnál figyelembe kell venni

A bizoprololhoz kapcsolódóan

Meflokin:

Fokozott a bradycardia kockázata.

Monoaminooxidáz-gátlók (kivéve MAO-B-gátlók):

A béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatása, de emellett a hipertenzív krízis kockázata is fokozódik.

A perindoprilhez kapcsolódóan

Arany:

Ritkán nitritoid reakciókról (melynek tünetei az arc kipirulása, émelygés, hányás, hypotonia) számoltak be injekciós aranykészítmények (nátrium-aurotiomaleát) és ACE-gátlók (köztük a perindopril) együttes adagolása esetén.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Tekintettel az egyes összetevők meglévő adataira, a BIHART alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem ajánlott, a második és a harmadik trimeszterben pedig ellenjavallt.

Bizoprolol

A bizoprolol olyan farmakológiai hatásokkal rendelkezik, melyek károsan befolyásolhatják a terhességet, és/vagy a magzatot/újszülöttet [csökkentik a placenta-perfúziót, mely összefüggésbe hozható a növekedés visszamaradásával, az intrauterin halálozással, a spontán abortusszal és a koraszüléssel, illetve előfordulhatnak nemkívánatos mellékhatások (pl. hypoglykaemia és bradycardia) a magzatban vagy az újszülöttben]. Ha béta-adrenerg receptor-blokkoló alkalmazása szükséges, béta₁‑szelektív adrenerg-receptor-blokkoló választandó.

Bizoprolol alkalmazása terhességben nem javasolt, hacsak nem egyértelműen indokolt. Amennyiben bizoprolol adása szükséges, az uteroplacentaris véráramlást és a magzat növekedését monitorozni kell. Alternatív terápia alkalmazása megfontolandó, amennyiben bármilyen – a terhességre vagy a magzatra – káros hatás jelentkezik. Az újszülött állapotát gondosan monitorozni kell.

Rendszerint a születés utáni első 3 napon várható hypoglykaemia és bradycardia előfordulása.

Perindopril

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg és szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy az ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

BIHART alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott.

Nincs arra vonatkozó adat, hogy a bizoprolol kiválasztódik-e az anyatejbe. Ennél fogva, a bizoprolol alkalmazása alatt a szoptatás nem ajánlott.

Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a perindopril adása nem javasolt, ezért szoptatás alatt – különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Termékenység

Nincsenek klinikai adatok a BIHART alkalmazásának termékenységre gyakorolt hatásáról.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A BIHART nem fejt ki közvetlen hatást a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre, de az alacsony vérnyomáshoz köthető egyéni reakciók előfordulhatnak néhány betegnél, főleg a terápia kezdeti szakaszában vagy a kezelés megváltoztatásakor, valamint alkohol együttes fogyasztása mellett.

Fentiek eredményeképpen a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A bizoprolol leggyakoribb mellékhatásai a következők: fejfájás, szédülés, szívelégtelenség rosszabbodása, hypotonia, hidegérzés a végtagokban, hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés, székrekedés, asthenia, fáradtság.

A perindoprillel kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során jelentett és megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők: fejfájás, szédülés, vertigo, paraesthesia, látászavarok, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés, székrekedés, az ízérzés zavara, dyspepsia, bőrkiütés, pruritus, izomgörcsök és asthenia.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő külön-külön megadott nemkívánatos hatásokat észlelték bizoprolollal és perindoprillel kapcsolatban a klinikai vizsgálatok alatt és a forgalomba hozatalt követően, melyek MedDRA szerint szervrendszerenként és az alábbi gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra:

Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA Szervrendszer	Nemkívánatos hatások	Gyakoriság
Bizoprolol	Perindopril
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Rhinitis	Ritka	Nagyon ritka
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Eosinophilia	-	Nem gyakori*
	Agranulocytosis (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
	Pancytopenia	-	Nagyon ritka
	Leukopenia	-	Nagyon ritka
	Neutropenia (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
	Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
	Haemolyticus anaemia congenitalis G‑6PDH‑hiányban szenvedő betegekben	-	Nagyon ritka
Endokrin betegségek és tünetek	Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH)	-	Ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont)	-	Nem gyakori*
Hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont)	-	Nem gyakori*
Hyponatraemia	-	Nem gyakori*
Pszichiátriai kórképek	Hangulatzavarok	-	Nem gyakori
	Alvászavarok	Nem gyakori	Nem gyakori
	Depresszió	Nem gyakori	Nem gyakori*
	Rémálmok, hallucinációk	Ritka	-
	Zavartság	-	Nagyon ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás**	Gyakori	Gyakori
	Szédülés**	Gyakori	Gyakori
	Vertigo	-	Gyakori
	Dysgeusia	-	Gyakori
	Paraesthesia	-	Gyakori
	Somnolentia	-	Nem gyakori*
	Syncope	Ritka	Nem gyakori*
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavarok	-	Gyakori
Csökkent könnytermelés (figyelembe kell venni, ha a beteg kontaktlencsét visel)	Ritka	-
Conjunctivitis	Nagyon ritka	-
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus	-	Gyakori
Hallászavarok	Ritka	-
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	-	Nem gyakori*
Tachycardia	-	Nem gyakori*
Bradycardia	Nagyon gyakori	-
Szívelégtelenség rosszabbodása	Gyakori	-
Pitvar-kamrai átvezetési zavarok	Nem gyakori	-
Arrhythmia	-	Nagyon ritka
Angina pectoris	-	Nagyon ritka
Myocardialis infarctus, a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia és hypotonia okozta következmények	Gyakori	Gyakori
Hidegérzés vagy zsibbadás a végtagokban	Gyakori	-
Orthostaticus hypotonia	Nem gyakori	-
Vasculitis	-	Nem gyakori*
Kipirulás	-	Ritka*
Stroke a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
	Raynaud-jelenség	-	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés	-	Gyakori
Dyspnoe	-	Gyakori
Bronchospasmus	Nem gyakori	Nem gyakori
Eosinophil pneumonia	-	Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom	Gyakori	Gyakori
Székrekedés	Gyakori	Gyakori
Hasmenés	Gyakori	Gyakori
Hányinger	Gyakori	Gyakori
Hányás	Gyakori	Gyakori
Dyspepsia	-	Gyakori
Szájszárazság	-	Nem gyakori
Pancreatitis	-	Nagyon ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Cytolyticus vagy cholestaticus hepatitis (lásd 4.4 pont)	Ritka	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés	-	Gyakori
	Pruritus	-	Gyakori
Az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy gége angiooedemája (lásd 4.4 pont).	-	Nem gyakori
Urticaria	-	Nem gyakori
Fényérzékenységi reakciók	-	Nem gyakori*
Pemphigoid	-	Nem gyakori*
Túlzott verejtékezés	-	Nem gyakori
Túlérzékenységi reakciók (viszketés, kipirulás, bőrkiütés és angioödéma)	Ritka	-
A psoriasis súlyosbodása	-	Ritka*
Erythema multiforme	-	Nagyon ritka
Alopecia	Nagyon ritka	-
Béta-blokkolók a psoriasist kiválthatják vagy ronthatják, vagy psoriasis-szerű bőrkiütést okozhatnak	Nagyon ritka	-
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök	Nem gyakori	Gyakori
	Izomgyengeség	Nem gyakori	-
	Arthralgia	-	Nem gyakori*
	Myalgia	-	Nem gyakori*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Veseelégtelenség	-	Nem gyakori
	Akut veseelégtelenség	-	Ritka
	Anuria/Oliguria	-	Ritka*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Erectilis dysfunctio	Ritka	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Gyakori	Gyakori
	Fáradtság	Gyakori	-
	Mellkasi fájdalom	-	Nem gyakori*
	Rossz közérzet	-	Nem gyakori*
	Perifériás ödéma	-	Nem gyakori*
	Láz	-	Nem gyakori*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	A karbamidszint emelkedése a vérben	-	Nem gyakori*
A kreatininszint emelkedése a vérben	-	Nem gyakori*
Májenzimszint emelkedés	Ritka	Ritka
A bilirubinszint emelkedése a vérben	-	Ritka
A trigliceridszint emelkedése	Ritka	-
A hemoglobinszint és a hematokrit-érték csökkenése (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Elesés	-	Nem gyakori*

* A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva.

** Leginkább a kezelés első időszakában előforduló tünetek. Legtöbbször enyhék, és általában 1‑2 héten belül megszűnnek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincsenek a BIHART túladagolására vonatkozó humán adatok.

Bizoprolol

Tünetek:

A béta-blokkolóval történt túladagolás során a leggyakrabban bradycardiára, hypotoniára, bronchospasmusra, akut szívelégtelenségre és hypoglykaemiára lehet számítani. Mindezidáig csak néhány bizoprolol-túladagolási esetről (legfeljebb 2000 mg) tudunk magas vérnyomásban és/vagy coronaria-betegségben szenvedő betegeknél: ezekben az esetekben bradycardia és/vagy hypotonia volt tapasztalható; minden esetben rendeződött az állapot. A bizoprolol egyszeri nagy adagjával szembeni érzékenység nagyfokú egyéni eltérést mutat, a szívelégtelenségben szenvedők valószínűleg nagyon érzékenyek.

Kezelés:

Túladagoláskor a bizoprolol-terápiát meg kell szakítani és szupportív és tüneti terápiát kell alkalmazni. Korlátozott számú adat arra utal, hogy a bizoprolol alig dializálható. A béta-blokkolókra jellemző várható farmakológiai hatások és ajánlások alapján a következő általános intézkedések tehetők, amennyiben ez klinikailag indokolt:

Bradycardia: atropin adása intravénásan. Megfelelő hatás hiányában óvatosan izoprenalin vagy egyéb pozitív kronotróp hatású szer adható. Bizonyos körülmények között vénán keresztüli pacemaker beültetése válhat szükségessé.

Hypotonia: intravénás folyadékpótlást és vazopresszor hatású szereket kell alkalmazni. Glükagon intravénás alkalmazása hasznos lehet.

AV-blokk (II. vagy III. fokú): a betegeket gondosan monitorozni kell és izoprenalin-infúzióval vagy vénán keresztüli pacemaker behelyezésével kell kezelni.

Szívelégtelenség akut romlása: iv. diuretikumok, inotróp szerek, vazodilatátor-hatású szerek alkalmazása válhat szükségessé.

Bronchospasmus: bronchodilatátor-terápia alkalmazása, mint az izoprenalin, béta₂‑szimpatomimetikumok és/vagy aminofillin.

Hypoglykaemia: iv. glükóz alkalmazása.

Perindopril

Tünetek:

A túladagolásra vonatkozóan kevés humán adat áll rendelkezésre. Az ACE-gátló-túladagolással kapcsolatos tünetek a következők lehetnek: hypotonia, keringési shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.

Kezelés:

A javasolt kezelés túladagolás esetén 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldat intravénás infúziója. Ha hypotonia lép fel, akkor a beteget anti-shock pozícióba kell helyezni, és amennyiben rendelkezésre áll, angiotenzin II-infúzió és/vagy intravénás katekolamin adása is mérlegelendő.

A perindopril a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker kezelés alkalmazandó. A vitális funkciókat, a szérum elektrolitok- és a kreatinin koncentrációját folyamatosan ellenőrizni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlók, egyéb kombinációk, ATC kód: C09BX02

Hatásmechanizmus

Bizoprolol

A bizoprolol magas béta₁‑szelektivitással rendelkező adrenoreceptor‑blokkoló, ami sem intrinsic szimpatomimetikus aktivitással (ISA), sem pedig klinikailag jelentős membránstabilizáló hatással nem rendelkezik. Igen csekély affinitással rendelkezik mind a bronchusok, mind az erek simaizomzatában található, mind az anyagcsere szabályozásban szereplő béta₂‑receptorokhoz. Mindezek eredményeként általánosan elmondható, hogy a bizoprolol esetében nem várható a légúti ellenállásra, a béta₂‑mediált anyagcsere‑folyamatokra kifejtett hatás. Béta₁‑szelektivitása túlnyúlik a terápiás dózistartományon.

Perindopril

A perindopril annak az enzimnek az egyik gátlószere, amely az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé alakítja át. A konvertáló enzim vagy kináz egy olyan exopeptidáz, amely elősegíti az angiotenzin I átalakulását a vazokonstriktor hatású angiotenzin II-vé, valamint a vazodilatátor bradikinin lebomlását inaktív heptapeptiddé. Az ACE-gátlás révén csökken az angiotenzin II plazmakoncentrációja, amely fokozott plazma reninaktivitáshoz (gátlódik a reninfelszabadulás negatív feed-back-je) és csökkent aldoszteronszekrécióhoz vezet. Mivel az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE-gátlás mellett fokozódik a keringő és a lokális kallikrein-kinin rendszer aktivitás (és ezzel párhuzamosan a prosztaglandin rendszer aktivitása). Lehetséges, hogy ez utóbbi mechanizmus is hozzájárul az ACE‑gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, és részben bizonyos mellékhatásokért is felelős (például köhögés).

A perindopril hatását aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül fejti ki. A többi metabolitnak in vitro nincs ACE-gátló aktivitása.

Farmakodinámiás hatások

Bizoprolol

A bizoprololnak nincs kifejezett negatív inotróp hatása.

A bizoprolol maximális hatását a bevételtől számított 3‑4 óra múlva éri el. Felezési ideje 10‑12 óra, ennek köszönhetően 24 órás hatástartammal rendelkezik.

Maximális vérnyomáscsökkentő hatását a bizoprolol általában 2 hét után éri el.

Amennyiben olyan coronaria-betegségben szenvedő betegeknek, akiknek nincs krónikus szívelégtelensége, akutan adják, a bizoprolol csökkenti a szívfrekvenciát és a pulzustérfogatot, ebből eredően pedig a perctérfogatot és az oxigénfogyasztást. A krónikus kezelés során a kezdetben emelkedett perifériás rezisztencia csökken. Többek között a plazma reninaktivitás csökkentésével is magyarázzák a béta‑blokkolók antihipertenzív hatását.

A bizoprolol a szív béta-receptorainak blokádján keresztül gátolja a szimpatiko-adrenerg aktivációra adott választ. Ez a szívfrekvencia és a kontraktilitás csökkenését, ezen keresztül pedig a szívizomzat oxigénfogyasztásának csökkenését eredményezi, ami kívánatos hatás a koszorúér‑betegség talaján kialakult angina pectoris kezelése esetén.

Perindopril

Hypertonia:

A perindopril a hypertonia összes fokozatában (enyhe, középsúlyos és súlyos) hatékony: a szisztolés és a diasztolés vérnyomást mind fekvő, mind álló testhelyzetben csökkenti.

Hatására csökken a perifériás érellenállás, ami vérnyomáscsökkenést okoz. Ezáltal fokozódik a perifériás vérátáramlás, a szívfrekvenciára viszont nincs hatással.

Hatására általában a vese vérátáramlása növekszik, de a glomerulus filtrációs ráta (GFR) rendszerint nem változik.

Szívelégtelenség:

A perindopril az előterhelés és az utóterhelés csökkentése révén csökkenti a szív terhelését.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Bizoprolol

A CIBIS II vizsgálatba összesen 2647 beteg került bevonásra, 83% (n = 2202) tartozott a NYHA III. stádiumba és 17% (n = 445) a NYHA IV. stádiumba. Minden beteg stabil, tüneteket okozó szisztolés szívelégtelenségben szenvedett (echocardiographiával mért ejekciós frakció ≤ 35%). A teljes halálozás 17,3%-ról 11,8%-ra csökkent (34%-os relatív csökkenés). Megfigyelték a hirtelen halálozás csökkenését (3,6% vs. 6,3%, 44%-os relatív csökkenés) és a szívelégtelenség rosszabbodása miatti kórházi felvétel gyakoriságának csökkenését (12% vs. 17,6%, 36%-os relatív csökkenés). Végül a NYHA stádiumbeosztás szerinti funkcionális állapot jelentős javulást mutatott. A bizoprolol-kezelés elkezdése és az adagemelés során a betegek bradycardia (0,53%), hypotonia (0,23%) vagy akut dekompenzáció (4,97%) miatt kerültek kórházi beutalásra, azonban nem jelentkeztek gyakrabban, mint a placebocsoportban (0%, 0,3%, 6,74%). A halálos vagy maradandó károsodást okozó stroke a vizsgálat teljes időtartama alatt a bizoprololcsoportban 20 esetben, a placebocsoportban 15 esetben fordult elő.

A CIBIS III vizsgálat 1010, legalább 65 éves, enyhe vagy középsúlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő (CHF, NYHA II. vagy III. stádium) és 35% vagy az alatti ejekciós frakcióval rendelkező beteget vizsgált, akiket még nem kezeltek ACE-gátlóval, béta-blokkolóval vagy angiotenzin‑receptor‑blokkolóval. A betegeket 6-24 hónapig kezelték a bizoprolol és enalapril kombinációjával egy kezdeti, hat hónapig tartó, vagy bizoprolollal vagy enalaprillal végzett kezelés után.

Tendenciaszerűen a krónikus szívelégtelenség rosszabbodása gyakoribb volt akkor, ha bizoprololt alkalmaztak a 6 hónapos bevezető kezelés során. A protokoll szerinti betegek adatainak az elemzése alapján az, hogy a „bizoprolol először” kezelés nem rosszabb az „enalapril először” kezelésnél, nem volt bizonyítható, bár a krónikus szívelégtelenség kezelésének kétféle bevezetése során a halálozás és kórházi kezelés alapján képzett elsődleges összetett végpont gyakorisága a vizsgálat végén hasonló volt (32,4% a „bizoprolol először” csoportban vs. 33,1% az „enalapril először” csoportban, a protokoll szerint kezelt populációban). A vizsgálat azt is kimutatta, hogy a bizoprolol használható időskorú, enyhe vagy középsúlyos szívelégtelenségben szenvedőknél is.

Perindopril

Hypertonia:

A perindopril a hypertonia valamennyi fokozatában (enyhe, középsúlyos és súlyos) hatékony; a szisztolés és a diasztolés vérnyomást mind fekvő, mind álló testhelyzetben csökkenti.

A perindopril csökkenti a perifériás érellenállást, ami vérnyomáscsökkenéshez vezet. Ezáltal fokozódik a perifériás vérátáramlás, a szívfrekvenciára viszont nincs hatással.

A vese vérátáramlása rendszerint növekszik, de a glomerulus filtrációs ráta (GFR) általában változatlan marad.

Az antihipertenzív hatás maximuma az egyszeri dózis bevételét követően 4-6 óra múlva alakul ki, amely hatás legalább 24 órán át fennáll, a maradékhatás a csúcshatás 87-100%-a.

A vérnyomáscsökkenés gyorsan kialakul. Kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik és ez az állapot tachyphylaxis előfordulása nélkül fennmarad.

A kezelés megszakítása nem vezet rebound hatáshoz.

A perindopril csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

A perindopril vazodilatátor hatása igazolódott férfiaknál. Javítja a nagy artériák elaszticitását és csökkenti a kisartértiák media/lumen arányát.

Tiazid-típusú diuretikumokkal történő együttes adása additív típusú szinergizmust hoz létre. Az ACE‑gátló és a tiazid diuretikum kombinációja csökkenti továbbá a diuretikum okozta hypokalaemia kockázatát.

Szívelégtelenség:

Szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett tanulmányok során a perindopril:

• csökkentette a bal- és jobbkamrai töltőnyomást;

• csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát;

• növelte a perctérfogatot és a cardialis indexet.

Összehasonlító vizsgálatok eredményei szerint enyhe vagy középsúlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a perindopril-arginin 2,5 mg–os kezdő dózisa nem okozott szignifikáns vérnyomásesést a placebóhoz képest.

Egyensúlyban lévő koszorúérbetegek:

Az EUROPA vizsgálat egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt.

Tizenkétezer-kétszáztizennyolc (12 218) 18 éven felüli beteget randomizáltak a 8 mg perindopril‑terc‑butil-amin (megfelel 10 mg perindopril‑argininnek) (n = 6 110) vagy a placebo (n = 6 108) csoportba.

A vizsgált populáció tagjai igazolt coronaria-betegségben szenvedtek, akik szívelégtelenség klinikai jeleit nem mutatták. Összességében a betegek 90%-ának szerepelt myocardialis infarctus és/vagy coronaria-revaszkularizáció az anamnézisében. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerrel egyidejűleg más, ilyenkor szokásos gyógyszereket (thrombocyta-aggregáció gátló, lipid-csökkentő, béta-blokkoló) is szedett.

A hatásosság legfőbb kritériuma az alábbiakból tevődött össze: cardiovascularis mortalitás, nem‑halálos myocardialis infarctus és/vagy szívmegállás sikeres resuscitatióval. A napi egyszeri 8 mg perindopril‑terc‑butil-amin (10 mg perindopril-argininnel egyenértékű) az elsődleges végpont tekintetében 1,9%-os szignifikáns abszolút csökkenést eredményezett (20%-os relatív rizikócsökkenés, 95% CI: 9,4-28,6; p < 0,001).

Azon betegek körében, akiknek az anamnézisében myocardialis infarctus és/vagy revaszkularizáció szerepelt, az elsődleges végpont tekintetében 2,2%-os abszolút csökkenést eredményezett, amely 22,4%-os relatív rizikócsökkenésnek felel meg a placebocsoporthoz képest (95% CI: 12,0‑31,6; p < 0,001).

Az EUROPA vizsgálatból egy post-hoc analízis során egy olyan alcsoportot határoztak meg, ahol a betegeket béta-blokkolóval kezelték. A béta-blokkoló perindoprillel való kiegészítése során (n = 3789) a cardiovascularis mortalitás, a nem-halálos myocardialis infarctus és/vagy a szívmegállást követő sikeres resuscitatio tekintetében szignifikáns, 2,2%-os abszolút csökkenést (24%-os relatív rizikócsökkenés, 95%CI: 9,5‑36,4) figyeltek meg a béta-blokkoló perindopril nélküli (n = 3745) alkalmazásához képest.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok:

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők

A BIHART gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a BIHART vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a hypertonia, az ischaemiás coronaria-betegség, stabil és krónikus szívelégtelenség kezelését illetően (lásd 4.2 pont – Gyermekek és serdülők).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A bizoprolol és a perindopril felszívódásának sebessége és mértéke a BIHART esetében nem különbözik szignifikánsan a bizoprolol és perindopril önmagában történő alkalmazásának felszívódási sebességétől és mértékétől.

Bizoprolol

Felszívódás

A bizoprolol közel teljes mértékben (> 90%) felszívódik a gastrointestinalis rendszerből és mivel a „first-pass” metabolizmus kisfokú (körülbelül 10%), az abszolút biohasznosulása orális alkalmazás után körülbelül 90%.

Eloszlás

Megoszlási térfogata 3,5 l/ttkg. A bizoprolol a plazmafehérjékhez körülbelül 30%-ban kötődik.

Biotranszformáció és elimináció

A bizoprolol két úton választódik ki a szervezetből: 50%-ban a májban inaktív metabolitokká alakul, melyeket azután a vesék választanak ki. A fennmaradó 50% a veséken keresztül változatlan formában ürül. A teljes clearance értéke kb. 15 l/óra. A 10-12 órás plazmafelezési idő a napi egyszeri adagolásnak 24 órás hatást biztosít.

Különleges betegcsoportok

A bizoprolol kinetikája lineáris és életkortól független.

Mivel a kiválasztás aránya a májban és a vesékben hasonló, csökkent májfunkciójú vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén az adag módosítására nincs szükség. Krónikus szívelégtelenségben szenvedő és károsodott máj- vagy vesefunkciójú betegekben a farmakokinetikát nem vizsgálták. Krónikus szívelégtelenségben szenvedő (NYHA III. stádiumú) betegekben a bizoprolol plazmaszintjei magasabbak és a felezési ideje megnyúlt az egészséges önkéntesekéhez képest. Dinamikus egyensúlyi állapotban napi 10 mg-os adag mellett a legmagasabb plazmakoncentráció 64 ± 21 ng/ml és a felezési idő 17 ± 5 óra.

Perindopril

Felszívódás

A perindopril per os adagolását követően gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció 1 órán belül alakul ki. A perindopril plazmafelezési ideje 1 órával egyenlő.

Eloszlás

A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata kb. 0,2 l/kg. A perindoprilát 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin-konvertáló enzimhez, de ez koncentrációfüggő.

Biotranszformáció

A perindopril egy „prodrug”. A bevett perindopril dózis 27%-a éri el a vérkeringést az aktív metabolit, perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilnek öt további metabolitja van – mindegyik inaktív. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3-4 óra alatt alakul ki.

Mivel a táplálék bevitele csökkenti a perindopriláttá való átalakulást, és így a biohasznosulást, a perindopril-arginint naponta egy alkalommal, reggel étkezés előtt javasolt bevenni.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, a steady‑state állapot 4 napon belül alakul ki.

Linearitás

Lineáris összefüggést igazoltak a perindopril dózisa és a plazmába jutott mennyiség között.

Különleges betegcsoportok:

A perindoprilát eliminációja időskorban, valamint szívelégtelenségben és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél is csökken.

Veseelégtelenségben az adagolást a vesekárosodás mértékéhez (kreatinin-clearance) kell igazítani.

A perindoprilát dialízis clearance-e 70 ml/perc.

Májcirrózisban szenvedő betegek esetén a perindopril kinetikája változik: az anyavegyület hepaticus clearance-e a felére csökken. Ugyanakkor a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Bizoprolol

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok során a bizoprolol nem befolyásolta a fertilitást vagy az általános reprodukciós képességet.

A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan nagy dózisban a bizoprolol is mutatott anyai (csökkent táplálékbevitel és a testtömeg-gyarapodás elmaradása) és embrionális/magzati toxicitást (a felszívódás fokozott előfordulása, az utód csökkent születési súlya, lassult fizikális fejlődés), de teratogenitást nem észleltek.

Perindopril

A krónikus orális toxicitási vizsgálatok (patkányon, majmon) eredményei szerint a célszerv a vese, ahol reverzibilis vesekárosodás alakult ki.

Az in vitro és in vivo vizsgálatokban nem észleltek mutagén hatást.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok (patkányok, egerek, nyulak és majmok) nem mutattak direkt embriotoxicitást vagy teratogenitást. Ugyanakkor az ACE-gátlókról, mint terápiás osztályról kimutatták, hogy károsan befolyásolják a magzati fejlődés késői szakaszát, ami rágcsálókban és nyúlban magzatelhalással vagy congenitalis rendellenességekkel járt együtt: veseléziókat, továbbá fokozott peri- és postnatalis mortalitást észleltek. A termékenységet nem károsította sem hím, sem nőstény patkányoknál.

Egereken és patkányokon a hosszú távú vizsgálatok során nem észleltek karcinogenitást.

Környezeti kockázatbecslés

A BIHART ismert hatóanyagokat tartalmaz, a bizoprololt és a perindoprilt. A BIHART-ot a bizoprolol és perindopril külön-külön adagolásának közvetlen helyettesítésére rendelik, ezért a környezeti expozíció nem növekszik.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz PH 102 (E460)

kalcium-karbonát (E170)

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

karboximetilkeményítő-nátrium (A típusú) (E468)

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E551)

magnézium-sztearát (E572)

kroszkarmellóz-nátrium (E468)

Tabletta filmbevonat:

glicerin (E422)

hipromellóz (E464)

makrogol 6000

magnézium-sztearát (E572)

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A 10 db filmtablettát tartalmazó PP tablettatartály esetén: 2 év.

A 28 db vagy 30 db filmtablettát tartalmazó PP tablettatartály esetén: 30 hónap.

A 100 db filmtablettát tartalmazó HDPE tablettatartály esetén: 30 hónap.

A 10 db filmtablettát tartalmazó tablettatartály esetén: felnyitás után a BIHART 20 napig használható fel.

A 28 db vagy 30 db filmtablettát tartalmazó tablettatartály esetén: felnyitás után a BIHART 60 napig használható fel.

A 100 db filmtablettát tartalmazó tablettatartály esetén: felnyitás után a BIHART 100 napig használható fel

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, 28 db vagy 30 db filmtabletta: LDPE mozgáscsillapító betéttel és nedvességkötő betéttel ellátott fehér, átlátszatlan kupakkal lezárt fehér polipropilén tablettatartályban.

100 db filmtabletta: nedvességkötő betéttel ellátott polipropilén kupakkal lezárt HDPE tablettatartályban.

1 db tartályt tartalmazó doboz 10 db, 28 db, 30 db vagy 100 db filmtablettával.

3 db tartályt tartalmazó doboz, egyenként 28 db vagy 30 db filmtablettával.

4 db tartályt tartalmazó doboz, egyenként 30 db filmtablettával.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest

Keresztúri út 30-38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22945/01 30× polipropilén tartály

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. március 27.