BILERGIN 20 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bilergin 20 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg bilasztint tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér vagy majdnem fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború, az egyik oldalán B20 felirattal és bemetszéssel ellátott tabletta.

A tablettán levő bemetszés csak a széttörés elősegítésére, és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Allergiás (szezonális és perenniális) rhinoconjunctivitis és urticaria tüneti kezelése.

A Bilergin felnőttek és legalább 12 éves gyermekek és serdülők számára javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és legalább 12 éves gyermekek és serdülők

20 mg bilasztin (1 db tabletta) naponta egyszer.

Gyermekek

A magas hatóanyagtartalom miatt ez a készítmény 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható.

A bilasztin biztonságosságát és hatékonyságát 2 éven aluli gyermekeknél még nem állapították meg, és kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre 2˗5 éves gyermekek esetében, ezért a bilasztin ebben a korcsoportban nem alkalmazható.

A kezelés időtartama

Allergiás rhinoconjunctivitis esetében a kezelésnek az allergén expozíció időtartamára kell korlátozódnia. Szezonális allergiás rhinitisnél a tünetek megszűnésekor a kezelést abba lehet hagyni, majd ismételt jelentkezésükkor újra lehet kezdeni. Perenniális allergiás rhinitis esetén folyamatos kezelés ajánlott a betegnek az allergén expozíciónak kitett időszakban. Urticaria esetén a kezelés időtartama a panaszok típusától, időtartamától és lefolyásától függ.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nincs szükség az adagolás módosítására idős betegeknél (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Felnőttek speciális kockázati csoportjában (vesekárosodásban szenvedő betegeknél) végzett vizsgálatok alapján felnőtteknél nincs szükség a bilasztin dózisának módosítására (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Nincsenek klinikai tapasztalatok a készítmény májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél történő alkalmazásáról. Azonban mivel a bilasztin nem metabolizálódik, és változatlan formában a vizelettel és a széklettel ürül, nem várható, hogy a májkárosodás a biztonságos szint fölé növelné a szisztémás expozíciót felnőtt betegeknél. Ezért nincs szükség az adagolás módosítására májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettát vízzel kell lenyelni. Javasolt a napi adagot egyszerre bevenni.

A tablettát étkezés vagy gyümölcslé ivása előtt egy órával, vagy két órával azt követően kell bevenni (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Elektrokardiogram QT-/QTc-szakasz megnyúlás

Bilasztint szedő betegeknél jelentettek olyan eseteket, amikor megnyúlt QT-szakasz ábrázolódott az EKG-n (lásd 4.8, 4.9 és 5.1 pont). A QT-/QTc-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek feltételezhetően növelik a torsade de pointes kialakulásának kockázatát.

Ezért a bilasztin csak kellő körültekintéssel adható olyan betegeknek, akiknél a QT-/QTc- szakasz megnyúlásának fokozott kockázata áll fenn. Ide tartoznak azok a betegek, akik anamnézisében cardialis arrhythmia szerepel; akiknél hypokalaemia, hypomagnesaemia, illetve hypocalcaemia áll fenn; akiknél a QT-szakasz megnyúlása eleve ismert, vagy akiknél a bradycardia jelentős mértékű; illetve azok a betegek, akik egyidejűleg más, QT-/QTc-megnyúlást esetlegesen előidéző gyógyszert is alkalmaznak.

Vesekárosodás

Közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a bilasztinnak P-glikoprotein-gátlókkal, így pl. ketokonazollal, eritromicinnel, ciklosporinnal, ritonavirrel vagy diltiazemmel való együttadásakor megemelkedhet a bilasztin plazmaszintje, és ezért fokozódhat a bilasztin okozta mellékhatások kialakulásának kockázata. Ezért a bilasztin P-glikoprotein-gátlókkal történő együttadása kerülendő közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében.

Segédanyag

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.

Táplálékkal való kölcsönhatás:

A táplálékbevitel jelentős mértékben, 30%-kal csökkenti a bilasztin orális biohasznosulását.

Grépfrútlével és az OATP1A2 egyéb szubsztrátjaival vagy gátlóival való kölcsönhatás:

A 20 mg-os bilasztin-tabletta és a grépfrútlé egyidejű bevitele 30%-kal csökkentette a bilasztin orális biohasznosulását. Ezt a hatást más gyümölcslevek is kiválthatják. A biohasznosulás csökkenése változó mértékű lehet a gyümölcs típusától és a termék gyártójától függően. Az interakció mechanizmusa egy felvevő transzporter, az OATP1A2 gátlásán alapul, amelynek a bilasztin egy szubsztrátja (lásd 5.2 pont). Azok a gyógyszerek, amelyek az OATP1A2 szubsztrátjai vagy gátlói, mint például a ritonavir vagy a rifampicin, szintén rendelkezhetnek a bilasztin plazmakoncentrációját csökkentő potenciállal.

Ketokonazollal vagy eritromicinnel és a P-gp egyéb szubsztrátjaival vagy inhibitoraival való kölcsönhatás:

Napi egyszer 20 mg bilasztin és napi egyszer 400 mg ketokonazol vagy napi háromszor 500 mg eritromicin egyidejű bevitelekor a bilasztin AUC-je 2-szeresére, a C_max értéke pedig 2-3-szorosára emelkedett. Ezek a változások az intestinalis efflux transzporterekkel való kölcsönhatással magyarázhatók, mivel a bilasztin a P-gp szubsztrátja, és nem metabolizálódik (lásd 5.2 pont). Ezek a változások valószínűleg nem befolyásolják sem a bilasztin, sem a ketokonazol vagy eritromicin biztonságossági profilját. Egyéb gyógyszerek, melyek a P-gp szubsztrátjai vagy inhibitorai, mint például a ciklosporin, szintén képesek növelni a bilasztin plazmakoncentrációját.

Diltiazemmal való kölcsönhatás:

Napi egyszer 20 mg bilasztin és napi egyszer 60 mg diltiazem egyidejű bevitelekor a bilasztin C_max értéke 50%-kal emelkedett. Ez a változás az intestinalis efflux transzporterekkel (lásd 5.2 pont) való kölcsönhatással magyarázható, és valószínűleg nem befolyásolja a bilasztin biztonságossági profilját.

Alkohollal való kölcsönhatás:

A psychomotoros teljesítmény alkohol és napi egyszer 20 mg bilasztin egyidejű bevitelét követően hasonló volt, mint alkohol és placebo együttadása esetén.

Lorazepámmal való kölcsönhatás:

8 napos, napi egyszer 20 mg bilasztinnal és napi egyszer 3 mg lorazepámmal történő egyidejű kezelés nem fokozta a lorazepám központi idegrendszeri depressziót okozó hatásait.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nincsenek adatok, illetve csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre bilasztin alkalmazására vonatkozóan terhes nők esetén. Az állatkísérletes vizsgálatok során nem mutattak ki közvetlen vagy közvetett reproduktív toxicitást, a szülésre vagy a postnatalis fejlődésre kifejtett kedvezőtlen hatásokat (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból azonban kerülendő a Bilergin alkalmazása terhesség idején.

Szoptatás

A bilasztin humán anyatejbe történő kiválasztódását nem vizsgálták. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során kapott farmakokinetikai adatok a bilasztin kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). A szoptatás abbahagyására/felfüggesztésére vagy a Bilergin alkalmazásának abbahagyására /felfüggesztésére vonatkozó döntéséhez figyelembe kell venni a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a bilasztin-terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Nincsenek adatok, illetve csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

A patkányokkal végzett vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen negatív hatást a termékenységre vonatkozóan (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Egy felnőttekkel végzett, a bilasztin gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatását elemző vizsgálatban a 20 mg-os bilasztin-tablettával történő kezelés nem befolyásolta a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban, mivel a gyógyszerre adott egyéni válasz különböző lehet, a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek vagy ne kezeljenek gépeket, amíg meg nem győződnek arról, hogyan reagál saját szervezetük a bilasztinra.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása felnőtt és serdülőkorú betegeknél

A klinikai vizsgálatok során a 20 mg bilasztinnal kezelt allergiás rhinoconjunctivitisben vagy krónikus idiopathiás urticariában szenvedő felnőtt és serdülőkorú betegeknél a nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága hasonló volt, mint a placebóval kezelt betegeken (12,7%, illetve 12,8%).

A klinikai fejlesztés során végzett II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban 2525 felnőtt vagy serdülőkorú beteget kezeltek a bilasztin különböző adagjaival, akik közül 1697 beteg kapott 20 mg bilasztint. Ezekben a vizsgálatokban 1362 beteg kapott placebokezelést. A 20 mg bilasztinnal kezelt allergiás rhinoconjunctivitisben vagy krónikus idiopathiás urticariában szenvedő betegeknél észlelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fejfájás, álmosság, szédülés és fáradtságérzet. Ezek a mellékhatások hasonló gyakorisággal fordultak elő a placebót szedő betegeknél is.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása felnőtt és serdülőkorú betegeknél

Az alábbi táblázat azokat a bilasztin-kezeléssel legalább potenciálisan összefüggésbe hozható mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a klinikai fejlesztés során a 20 mg bilasztinnal kezelt betegek (n=1697) több mint 0,1%-ánál jelentettek.

MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák:

Nagyon gyakori ( 1/10)

Gyakori ( 1/100 – < 1/10)

Nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100)

Ritka ( 1/10 000 – < 1/1000)

Nagyon ritka (< 1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az alábbi táblázat nem tartalmazza a ritka, nagyon ritka és a nem ismert gyakorisággal előforduló mellékhatásokat:

MedDRA szervrendszeri kategória		20 mg bilasztin n=1697	Az összes bilasztin dózis n=2525			Placebo n=1362
Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori	Orális herpes fertőzés	2 (0,12%)		2 (0,08%)		0 (0,0%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori	Fokozott étvágy	10 (0,59%)	11 (0,44%)			7 (0,51%)
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori	Szorongás	6 (0,35%)	8 (0,32%)			0 (0,0%)
Álmatlanság	2 (0,12%)	4 (0,16%)			0 (0,0%)
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Álmosság	52 (3,06%)		82 (3,25%)		39 (2,86%)
Fejfájás	68 (4,01%)		90 (3,56%)		46 (3,38%)
Nem gyakori	Szédülés	14 (0,83%)		23 (0,91%)		8 (0,59%)
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	Tinnitus	2 (0,12%)			2 (0,08%)	0 (0,0%)
Vertigo	3 (0,18%)			3 (0,12%)	0 (0,0%)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori	Jobb Tawara-szárblokk	4 (0,24%)			5 (0,20%)	3 (0,22%)
	Sinus arrhythmia	5 (0,30%)			5 (0,20%)	1 (0,07%)
	QT-megnyúlás az EKG-n*	9 (0,53%)			10 (0,40%)	5 (0,37%)
	Egyéb EKG eltérések	7 (0,41%)			11 (0,44%)	2 (0,15%)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek
Nem gyakori	Dyspnoe	2 (0,12%)			2 (0,08%)	0 (0,0%)
Orrtáji diszkomfort érzés	2 (0,12%)			2 (0,08%)	0 (0,0%)
Orrnyálkahártya szárazsága	3 (0,18%)			6 (0,24%)	4 (0,29%)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Gyomortáji fájdalom	11 (0,65%)			14 (0,55%)	6 (0,44%)
Hasi fájdalom	5 (0,30%)			5 (0,20%)	4 (0,29%)
Hányinger, émelygés	7 (0,41%)			10 (0,40%)	14 (1,03%)
Hasi diszkomfort érzés	3 (0,18%)			4 (0,16%)	0 (0,0%)
Hasmenés	4 (0,24%)			6 (0,24%)	3 (0,22%)
Szájszárazság	2 (0,12%)			6 (0,24%)	5 (0,37%)
Dyspepsia	2 (0,12%)			4 (0,16%)	4 (0,29%)
Gastritis	4 (0,24%)			4 (0,16%)	0 (0,0%)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	Pruritus	2 (0,12%)			4 (0,16%)	2 (0,15%)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori	Fáradtságérzet	14 (0,83%)			19 (0,75%)	18 (1,32%)
Szomjúság	3 (0,18%)			4 (0,16%)	1 (0,07%)
A korábbi állapot javulása	2 (0,12%)			2 (0,08%)	1 (0,07%)
Láz	2 (0,12%)			3 (0,12%)	1 (0,07%)
Asthenia	3 (0,18%)			4 (0,16%)	5 (0,37%)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem gyakori	Gamma-glutamiltranszferáz (Gamma-GT) szintjének emelkedése	7 (0,41%)		8 (0,32%)		2 (0,15%)
Glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALAT) szintjének emelkedése	5 (0,30%)		5 (0,20%)		3 (0,22%)
Glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT) szintjének emelkedése	3 (0,18%)		3 (0,12%)		3 (0,22%)
Szérum kreatininszintjének emelkedése	2 (0,12%)		2 (0,08%)		0 (0,0%)
Trigliceridek szérumszintjének emelkedése	2 (0,12%)		2 (0,08%)		3 (0,22%)
Testtömeg-növekedés	8 (0,47%)		12 (0,48%)		2 (0,15%)

* A forgalomba hozatalt követően is jelentettek olyan eseteket, amikor megnyúlt QT-szakasz ábrázolódott az EKG-n.

Gyakorisága nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): palpitatio, tachycardia, túlérzékenységi reakciók (mint az anaphylaxia, angiooedema, dyspnoe, bőrkiütés, lokalizált ödéma/helyi duzzanat és erythema) és hányás eseteit észlelték a gyógyszer forgalomba kerülését követő időszakban.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása felnőtteknél és serdülőknél

Álmosságot, fejfájást, szédülést és fáradtságérzetet egyaránt észleltek a 20 mg bilasztinnal és a placebóval kezelt betegeknél. A gyakoriság az álmosságra vonatkozóan: 3,06%, illetve 2,86%, a fejfájásra vonatkozóan: 4,01%, illetve 3,38%; a szédülésre: 0,83%, illetve 0,59%, és a fáradtságérzetre: 0,83%, illetve 1,32% volt.

A posztmarketing mellékhatás megfigyelés során összegyűjtött információk megerősítették a klinikai fejlesztés során megfigyelt biztonságossági profilt.

A biztonságossági profil összefoglalása gyermekeknél és serdülőknél

A klinikai fejlesztés során a (12-17 éves) gyermekeknél és serdülőknél észlelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága a felnőtteknél tapasztaltakkal azonos volt. Az ebben a betegcsoportban (gyermekeknél és serdülőknél) a posztmarketing mellékhatás megfigyelés során összegyűjtött információk megerősítik a klinikai vizsgálatok megállapításait.

Azoknak az allergiás rhinoconjunctivitis vagy krónikus idiopathiás urticaria miatt 10 mg bilasztinnal kezelt, 12 hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő (2-11 éves) gyermekeknek az aránya, akiknél mellékhatást jelentettek, hasonló volt a placebót kapó betegekéhez (68,5%, illetve 67,5%). A bilasztinnal (szájban diszpergálódó tablettával) végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban, 291^# (2-11 éves) gyermek által jelentett mellékhatások a fejfájás, allergiás conjunctivitis, rhinitis és abdominalis fájdalom voltak (^#ebből 260 gyermeket a klinikai biztonságossági vizsgálatokban, 31 gyermeket a farmakokinetikai vizsgálatokban kezeltek). Ezek a kezeléssel összefüggésbe hozható nemkívánatos események hasonló gyakorisággal fordultak elő a 249 placebót kapó betegnél is.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A bilasztin akut túladagolására vonatkozó információk a gyógyszerfejlesztés során végzett klinikai vizsgálatok tapasztalataiból és a posztmarketing mellékhatás megfigyelésből származnak.

A klinikai vizsgálatokban 26 egészséges önkéntesnél a bilasztin terápiás dózisának 10‑11-szeresét (220 mg egyszeri dózisban, illetve 7 napig 200 mg/nap dózisban) alkalmazva a kezelést igénylő mellékhatások gyakorisága kétszer nagyobb volt, mint placebo esetén. A leggyakoribb mellékhatások a szédülés, fejfájás és hányinger, émelygés voltak. Nem jelentettek sem súlyos mellékhatást, sem a QTc intervallum szignifikáns megnyúlását.

A posztmarketing mellékhatás megfigyelésből származó információk összhangban vannak a klinikai vizsgálatok során jelentettekkel.

A bilasztin ismételt adagjainak (4 napon át 100 mg) a ventriculáris repolarizációra kifejtett hatását egy 30 egészséges felnőtt önkéntessel végzett “mélyreható QT/QTc keresztezett elrendezésű klinikai vizsgálat” elemzésének elbírálásakor nem volt kimutatható a QTc intervallum szignifikáns megnyúlása.

Nincsenek túladagolásra vonatkozó adatok gyermekeknél.

Túladagolás esetén tüneti és támogató kezelés javasolt.

A bilasztinnak nincs specifikus antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antihisztaminok, Egyéb szisztémás antihisztaminok, ATC-kód: R06AX29

Hatásmechanizmus

A bilasztin egy nem szedatív, tartós hatású hisztaminantagonista, amely szelektív perifériás H₁ receptor-antagonista affinitással rendelkezik, és nem mutat affinitást a muszkarinreceptorok iránt.

A bilasztin egyszeri dózisai 24 órán át gátolták a hisztamin által kiváltott “wheal and flare” bőrreakciót.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A szezonális és perenniális allergiás rhinoconjunctivitisben szenvedő felnőtteknél és serdülőknél végzett klinikai vizsgálatok során a 14-28 napon át naponta egyszer adagolt 20 mg bilasztin hatékonynak bizonyult az alábbi tünetek enyhítésében: tüsszögés, orrfolyás, nyálkahártya-irritáció, orrdugulás, szemviszketés, könnyezés és a szem vörössége. A bilasztin 24 órán át kedvezően befolyásolta a tüneteket.

Két klinikai vizsgálatban, amelyet krónikus idiopathiás urticariában szenvedő betegek körében végeztek, a 28 napon át 20 mg dózisban adott bilasztin hatékonyan csökkentette a viszketés intenzitását és a bőrkiütések számát és méretét, valamint a betegek urticariának tulajdonítható rossz közérzetét. A betegek jobban tudtak aludni, és életminőségük is javult.

A bilasztinnal végzett klinikai vizsgálatokban nem észleltek sem klinikailag szignifikáns QTc intervallum megnyúlást, sem egyéb cardiovasculáris hatást; még 9 betegnek 7 napig napi 200 mg‑ot (a terápiás dózis 10-szeresét) alkalmazva sem, vagy akkor sem, ha egyidejűleg adták P-gp-inhibitorokkal, pl. ketokonazollal (24 személynek) és eritromicinnel (24 személynek). A 30 egészséges önkéntes bevonásával végzett mélyreható QT vizsgálatok is negatív eredménnyel jártak.

A kontrollos klinikai vizsgálatokban a javasolt napi egyszeri 20 mg adag mellett a bilasztin központi idegrendszeri biztonságossági profilja a placebohoz hasonló volt, és az álmosság előfordulása statisztikailag nem mutatott eltérést a placebótól. A bilasztin naponta egyszer, maximálisan 40 mg adagban alkalmazva a klinikai vizsgálatok során nem befolyásolta a pszichomotoros teljesítményt, és egy standard gépjárművezetési teszten vizsgálva nem befolyásolta a gépjárművezetési képességet.

A II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokba bevont idős betegeknél (≥65 éves) nem volt kimutatható eltérés a hatásosság és biztonságosság tekintetében a fiatalabb betegekhez viszonyítva. A forgalomba hozatal után végzett vizsgálatban 146 idős beteg esetében nem volt kimutatható eltérés a biztonságossági profil tekintetében a fiatalabb betegekhez viszonyítva.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeket és serdülőket (12-17 éves) vontak be a klinikai fejlesztés folyamatába. A klinikai vizsgálatok során 128 serdülő kapott bilasztint (81 serdülő allergiás rhinoconjunctivitisben végzett kettős vak vizsgálatban). További 116 serdülőt véletlenszerűen választottak be az aktív komparátort vagy a placebót kapó csoportokba. Nem találtak különbséget a felnőttek és serdülők között hatékonyság és biztonságosság tekintetében.

A szakmai irányelvek szerint, a bilasztin felnőtteknél és serdülőknél igazolt hatékonyságát extrapolálni lehet gyermekekre is, bizonyítva, hogy a 6-11 éves, legalább 20 kilogramm testtömegű gyermekek esetén a szisztémásan alkalmazott 10 mg bilasztin expozíciója ekvivalens felnőttek 20 mg bilasztin expozíciójával (lásd 5.2 pont). A felnőtteknél és serdülőknél nyert adatok extrapolációja megfelelőnek tekinthető erre a készítményre, mivel az allergiás rhinoconjunctivitis és az urticaria patofiziológiája azonos valamennyi korcsoportban.

Egy 12 hetes, 2-11 éves gyermekeknél végzett kontrollos klinikai vizsgálatban (összesen 509 gyermek bevonásával, 260 fő 10 mg bilasztinnal kezelt: ebből 58 fő 2 és < 6 év közötti, 105 fő 6 és < 9 év közötti, és 97 fő 9 és < 12 év közötti, valamint 249 placebóval kezelt: ebből 58 fő 2 és < 6 év közötti, 95 fő 6 és < 9 év közötti és 96 fő 9 és <12 év közötti), az ajánlott gyermekgyógyászati adag 10 mg naponta egyszer történő alkalmazása mellett, a bilasztin biztonságossági profilja (n=260) hasonló volt a placebóval (n=249) kezelt csoportéhoz: gyógyszer-mellékhatást a 10 mg bilasztinnal kezelt betegek 5,8%-ánál és a placebót kapók 8,0%-ánál jelentettek. Mind a 10 mg bilasztin-, mind a placebocsoportban az aluszékonyság és szedáltság pontszámok kismértékű csökkenést mutattak a Gyermekgyógyászati Alvás Kérdőív (Paediatric Sleep Questionnaire) alapján a vizsgálat ideje alatt, a két csoport között azonban nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. A 2-11 éves gyermekeknél nem volt szignifikáns különbség a QTc tekintetében a napi 10 mg bilasztint kapó csoportban a placebóhoz viszonyítva. A kifejezetten allergiás rhinoconjunctivitisben vagy krónikus urticariában szenvedő gyermekek számára kifejlesztett Életminőség Kérdőív (Quality of Life) általános pontszám növekedést mutatott 12 héten át: nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a bilasztin- és a placebokar között. A vizsgált 509 gyermek közül 479 szenvedett allergiás rhinoconjunctivitisben, és 30 vizsgálati alanynál diagnosztizáltak krónikus urticariát. 260 gyermek kapott bilasztint, ebből 252 fő (96,9%) allergiás rhinoconjunctivitisre és 8 fő (3,1%) krónikus urticariára. 249 gyermek kapott placebót, ebből 227 (91,2%) allergiás rhinoconjunctivitisre és 22 (8,8%) krónikus urticariára.

Az Európai Gyógyszerügynökség a 2 éves kor alatti gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a bilasztin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A bilasztin orális alkalmazást követően gyorsan felszívódik, és kb. 1,3 óra múlva éri el a maximális plazmakoncentrációt. Akkumuláció nem volt megfigyelhető. A bilasztin orális biohasznosulásának átlagos értéke 61%.

Eloszlás

In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a bilasztin a P-gp szubsztrátja (lásd a 4.5 pontot: kölcsönhatások ketokonazollal, eritromicinnel és diltiazemmel), valamint az OATP szubsztrátja (lásd a 4.5 pontot: kölcsönhatások grépfrútlével). A bilasztin nem szubsztrátja a BCRP transzporternek vagy a renális OCT2, OAT1 és OAT3 transzportereknek. Az in vitro vizsgálatok alapján nem várható, hogy a bilasztin gátolja a következő transzportereket a szisztémás keringésben: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 és NTCP, mivel csak enyhe gátlás volt kimutatható a P-gp-re, az OATP2B1-re és az OCT1-re, becsült IC₅₀ ≥ 300μM mellett, mely sokkal magasabb, mint a számolt klinikai plazma C_max, és ezért ezek az interakciók klinikailag nem relevánsak. Ugyanakkor ezen eredmények alapján a bilasztin egyéb, az intestinalis mucosában jelenlévő transzporterekre, mint pl. a P-gp-re kifejtett gátló hatását nem lehet kizárni.

Terápiás adagok esetén a bilasztin 84-90%-ban kötődik a plazma proteinekhez.

Biotranszformáció

A bilasztin in vitro vizsgálatokban nem indukálta, és nem gátolta a CYP450 izoenzimek aktivitását.

Elimináció

Egészséges felnőtt önkénteseknél végzett tömeg egyensúly (“mass balance”) vizsgálatban 20 mg ¹⁴C-jelzett bilasztin egyszeri adagolását követően, a bevitt dózis csaknem 95%-a változatlan formában ürült a vizelettel (28,3%) és a széklettel (66,5%), megerősítve, hogy a bilasztin embernél nem metabolizálódik jelentős mértékben. Az egészséges önkéntesek esetén a számított átlagos eliminációs felezési idő 14,5 óra volt.

Linearitás

A bilasztin lineáris farmakokinetikát mutat a vizsgált dózishatárokon belül (5-220 mg), alacsony egyéni szórással.

Vesekárosodás

Egy vesekárosodásban szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatban az átlagos (SD) AUC_0‑ az egészséges veseműködésű (GFR: > 80 ml/perc/1,73 m²) betegek 737,4 (±260,8) ng×óra/ml értékéhez viszonyítva az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő (GFR: 50-80 ml/perc/1,73 m²) betegeknél 967,4 (±140,2) ng×óra/ml-re, a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (GFR: 30 - < 50 ml/perc/1,73 m²) 1384,2 (±263,23) ng×óra/ml-re, és a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél (GFR: < 30 ml/perc/1,73 m²) 1708,5 (±699,0) ng×óra/ml-re emelkedett. A bilasztin átlagos (SD) felezési ideje 9,3 óra (±2,8) volt az egészséges veseműködésű betegeknél, 15,1 óra (±7,7) az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, 10,5 óra (±2,3) a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és 18,4 óra (±11,4) a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A vizelettel történő kiválasztódás 48-72 órát követően lényegében teljes volt valamennyi betegnél. Ezek a farmakokinetikai változások várhatóan nincsenek klinikailag releváns hatással a bilasztin biztonságossági profiljára, mivel a bilasztin plazmaszintjei a vesekárosodásban szenvedő betegeknél is a biztonságos bilasztin szinteken belül maradnak.

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok májkárosodásban szenvedő betegeknél. A bilasztin nem metabolizálódik embernél. Mivel a vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok eredményei azt bizonyítják, hogy a renális eliminációnak döntő szerepe van a bilasztin kiválasztásában, a bilasztin eliminációjában az epével történő kiválasztás várhatóan csak csekély jelentőségű. A májfunkcióban bekövetkező változásoknak feltehetően nincs klinikailag releváns hatása a bilasztin farmakokinetikájára.

Idősek

Csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésre 65 éven felüli betegek esetén. Nem voltak megfigyelhetők statisztikailag szignifikáns eltérések a bilasztin farmakokinetikájában a 65 év feletti időseknél a 18-35 éves felnőtt populációhoz viszonyítva.

Gyermekek és serdülők

Gyermekekre és serdülőkre (12-17 évesek) vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre, mivel erre a készítményre a felnőtt adatokból történő extrapolációt megfelelőnek ítélték.

A gyermekekre vonatkozó farmakokinetikai adatok egy II. fázisú farmakokinetikai vizsgálatból származnak, amelybe 31 fő 4-11 éves, allergiás rhinoconjunctivitisben vagy krónikus urticariában szenvedő gyermeket vontak be, akik naponta egyszer 10 mg bilasztint kaptak, szájban diszpergálódó tabletta formájában. A plazmakoncentrációs adatok farmakokinetikai modellezése azt mutatta, hogy a gyermekgyógyászati adag, a naponta egyszeri 10 mg bilasztin azonos mértékű szisztémás expozíciót eredményez, mint a 20 mg-os dózis felnőtteknél és serdülőknél, mivel az átlagos AUC érték 1014 ng×óra/ml volt 6 és 11 év közötti gyermekeknél. Ezek az eredmények nagymértékben a biztonságossági határ alatt vannak, amely felnőtteknél a napi egyszeri 80 mg-os dózis alkalmazásával nyert adatokon alapul, a gyógyszer biztonságossági profiljával összhangban. Ezek az eredmények megerősítették, hogy a naponta egyszer per os alkalmazott 10 mg bilasztin megfelelő terápiás dózis választás a 6 és 11 év közötti, legalább 20 kg-os testtömegű gyermekpopuláció számára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A bilasztinnal végzett hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a bilasztin magzati hatásai (pre- és post-implantációs veszteség patkányokban, valamint a craniális csontok, a sternum és a végtagok tökéletlen csontosodása nyulakban) csak az anyára nézve toxikus dózisok alkalmazásakor voltak megfigyelhetőek.

A NOAEL (No Observable Adverse Effect Level, vagyis az a terhelési küszöb, melynél káros hatás még nem figyelhető meg) expozíciós szintek jóval (> 30-szor) magasabbak a javasolt humán terápiás adag bevitelekor kialakuló expozíciónál.

Egy szoptatási tanulmányban bilasztint azonosítottak laktáló patkányok tejében, egyszeri (20 mg/ttkg) orális beadás után. A tejben lévő bilasztin koncentrációja megközelítőleg az anyai plazmában lévő fele volt. Ezen eredmények relevanciája humán esetekben nem ismert.

Patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban az orálisan adagolt bilasztin még napi 1000 mg/ttkg adagban sem gyakorolt hatást a hím és a nőstény ivarszervekre. Nem befolyásolta a párzási, a termékenységi és a vemhességi indexeket.

Mint a patkányokon végzett, a gyógyszer koncentrációját autoradiográfiával meghatározó eloszlási vizsgálatból látható, a bilasztin nem akkumulálódik a központi idegrendszerben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz (Emcocel 90M)

karboxilkeményítő-nátrium (A típusú)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát (növényi eredetű)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Alumínium//poliamid/alumínium/PVC buborékcsomagolás esetén 3 év.

Alumínium//PVC/PE/PVDC(90) buborékcsomagolás esetén 2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A 20 mg bilasztint tartalmazó készítmény alumínium//poliamid/alumínium/PVC buborékcsomagolásban vagy alumínium//PVC/PE/PVDC(90) buborékcsomagolásban, a betegtájékoztatóval együtt kerül a dobozba.

30 db tabletta dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

1. Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

Budapest, 1103

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23879/01 30× alumínium//poliamid/alumínium/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23879/02 30× alumínium//PVC/PE/PVDC (90) buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. május 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. július 8.