BISOBLOCK PLUS 5 mg/100 mg kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bisoblock Plus 5 mg/100 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg bizoprolol‑fumarátot és 100 mg acetilszalicilsavat tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: 0,12 mg szójalecitint tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Fehér, 1‑es méretű kapszula, 5/100 felirattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Bisoblock Plus olyan betegeknek adható, akik hypertonia vagy angina pectoris miatt bizoprolol-kezelésben részesülnek, továbbá acetilszalicilsavat is kapnak instabil angina pecitoris, másodlagos szívinfarktus-prevenció, graft-occlusio prevenciója (CABG vagy koronária-angioplasztika után), másodlagos TIA-prevenció vagy ischaemiás cerebrovaszkuláris esemény másodlagos prevenciója céljából. A Bisoblock Plus ezeknek a betegeknek a külön-külön alkalmazott gyógyszerekkel azonos dózisszinten adható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Kapszula szájon át történő alkalmazásra.

Naponta egy kapszulát kell bevenni.

Különleges betegcsoportok

Idős betegek:

Általában nem szükséges az adagolás módosítása, de a betegek egy részénél elegendő lehet a napi 5 mg bizoprolol.

Vese‑ vagy májkárosodás:

Az acetilszalicilsav komponens miatt a Bisoblock Plus kapszula ellenjavallt súlyos máj‑ vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Kellő körültekintés szükséges enyhe vagy közepesen súlyos máj‑, illetve vesekárosodásban (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők:

A bizoprolol biztonságosságát és hatásosságát gyermekek, illetve serdülők esetében nem igazolták. Ezért a Bisoblock Plus kapszula nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél.

A terápia időtartama:

A bizoprolol‑kezelés rendszerint hosszú távú terápiát jelent.

A bizoprolollal végzett kezelést nem lehet hirtelen leállítani, mivel ez a beteg állapotának átmeneti romlásához vezethet. A kezelést főként az ischaemiás szívbetegek esetében tilos hirtelen megszakítani. A napi dózis fokozatos csökkentése javasolt.

4.3 Ellenjavallatok

Ez a gyógyszer az alábbi betegségekben/állapotokban ellenjavallt:

• bizoprolollal szembeni túlérzékenység;

• szalicilsav összetevőkkel vagy prosztaglandin‑szintetáz‑gátlókkal szembeni túlérzékenység (pl. bizonyos asztmás betegeknél, akiknél roham következhet be vagy elájulhatnak és bizonyos betegeknél, akik bronchospasmusban, rhinitisben és csalánkiütésben szenvednek), és bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység;

• akut szívelégtelenségben vagy a szívelégtelenség iv. inotróp kezelést igénylő dekompenzált epizódjai alatt;

• cardiogen sokk;

• sinoatrialis blokk;

• sick sinus szindróma;

• másod‑ vagy harmadfokú AV‑blokk (pacemaker nélkül);

• tünetekkel járó bradycardia;

• tünetekkel járó hypotonia;

• súlyos asthma bronchiale, vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség;

• perifériás érszűkület súlyos formái és Raynaud-szindróma;

• kezeletlen phaeochromocytoma (lásd 4.4 pont);

• metabolikus acidózis;

• gyomortünetek esetén, illetve azon betegeknél, akik a gyógyszer szedése során gyomorfájdalomat tapasztaltak;

• peptikus fekély vagy az anamnézisben előforduló peptikus fekély és/vagy gyomor‑/bélvérzés vagy más vérzéses esemény, pl. cerebrovascularis vérzés;

• súlyos máj‑ vagy vesekárosodás;

• haemorrhagiás diathesis vagy koagulációs zavarok, pl. haemophilia, illetve hypoprothrombinaemia és egyidejű antikoaguláns kezelés;

• glükóz‑6‑foszfát‑dehidrogenáz hiány (G6PD-hiány);

• 15 mg/hét feletti dózisú metotrexát alkalmazása (lásd 4.5 pont);

• mogyoró‑ vagy szójaallergia;

• köszvény;

• szoptatás;

• a terhesség 3. trimeszterében naponta több mint 100 mg/nap dózisban alkalmazott acetilszalicilsav (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bizoprolol

A bizoprolol óvatossággal alkalmazandó:

• a vércukor‑értékek nagymértékű fluktuációjával járó diabetes mellitusban; a bizoprolol elfedheti a hypoglykaemia tüneteit (pl. tachycardia, palpitatio vagy verejtékezés);

• szigorú diéta alatt;

• folyamatban lévő deszenzibilizáló‑kezelés során. Egyéb béta‑blokkolókhoz hasonlóan a bizoprolol is fokozhatja mind az allergénekkel szembeni érzékenységet, mind az anaphylaxiás reakciók súlyosságát. Az adrenalin‑kezelés nem mindig éri el a kívánt terápiás hatást.

• elsőfokú AV‑blokkban;

• Prinzmetal anginában;

• perifériás artériás okkluzív érbetegségben. A tünetek súlyosbodása következhet be, különösen a kezelés elindításakor.

A bizoprolol csak kellő körültekintés mellett alkalmazható hypertoniában vagy angina pectorisban és az ezekhez társuló szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Psoriasisban szenvedő betegeknek, illetve azoknak, akiknek anamnézisében psoriasis szerepel, a béta‑blokkolók (pl. a bizoprolol) kizárólag az előny‑kockázat alapos mérlegelését követően adhatók.

A bizoprolol‑kezelés elfedheti a thyreotoxicosis tüneteit.

Phaeochromocytomában szenvedő betegeknek a bizoprolol kizárólag alfa‑receptor‑blokád után adható.

Az általános anesztéziában részesülő betegeknél a béta‑blokád csökkenti az arrhythmiák, illetve a myocardialis ischaemia előfordulási gyakoriságát az indukció, illetve az intubáció alatt, valamint a posztoperatív periódusban. A jelenlegi ajánlások szerint a béta‑blokádot a perioperatív időszak alatt is fenn kell tartani. Az aneszteziológusnak tudnia kell a béta‑blokádról a más gyógyszerekkel létrejövő potenciális interakciók miatt, amelyek bradyarrhythmiát okozhatnak, illetve a reflex tachycardia gyengülését, valamint a vérvesztés kompenzálását szolgáló reflextevékenység csökkenését eredményezhetik. Amennyiben a sebészeti beavatkozás előtt szükségesnek tartják a béta‑blokkolóval végzett terápia leállítását, ezt fokozatosan kell végrehajtani és az anesztézia előtt megközelítőleg 48 órával be kell fejezni.

A kardioszelektív (béta₁) béta-blokkolóknak kisebb hatása lehet a légzésfunkcióra, mint a nem szelektív béta-blokkolóknak, ugyanakkor az összes béta-blokkoló kerülendő obstruktív légúti betegségek esetén, kivéve ha a klinikai tünetek ezt sürgősen nem indokolják. Ezek miatt a Bisoblock Plus 5 mg/100 mg kemény kapszula körültekintéssel alkalmazható. Obstruktív légúti betegségekben szenvedő betegek esetén a bizoprolol-kezelést a legkisebb dózissal kell elkezdeni, és folyamatosan monitorozni az új tünetek észlelése érdekében (pl.: dyspnoe, erősen korlátozott terhelhetőség, köhögés).

Asthma bronchialéban vagy más, tüneteket okozó, krónikus obstruktív légúti megbetegedésben egyidejű bronchodilatátor‑kezelés javasolt. Asztmás betegeknél esetenként a légúti ellenállás fokozódása következhet be, ezért a béta₂‑stimulánsok dózisának emelésére lehet szükség.

A bizoprolol és verapamil‑, illetve diltiazem-típusú kalciumantagonisták vagy centrálisan ható antihipertenzív gyógyszerek kombinációja általában nem javasolt, a részleteket kérjük, olvassa el 4.5 pontban.

Sportolók: A sportolóknak figyelembe kell venniük, hogy ez a készítmény olyan hatóanyagot tartalmaz, ami a doppingtesztek során pozitív eredményt adhat.

Acetilszalicilsav

Az antikoagulánsokkal (kumarin‑származékok, heparin) és egyéb gyógyszerekkel, melyek megváltoztatják a haemostasist (pl. vérlemezke-aggregációt gátló szerek, gyulladáscsökkentő szerek és szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók) végzett egyidejű kezelés nem ajánlott, és ha lehet, kerülendő. Amennyiben a kombinált terápia elkerülhetetlen, az INR (International Normalisation Ratio) gyakori ellenőrzése indokolt, továbbá a beteget figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljen a vérzésre, főként az emésztőrendszeri vérzésre utaló jelekre.

Az acetilszalicilsav elősegítheti a bronchospasmus és asztmás roham vagy egyéb túlérzékenységi reakciók kialakulását. Kockázati tényezők a meglévő asztma, szénanátha, orrpolip vagy krónikus légúti megbetegedések. Ugyanez vonatkozik azokra a betegekre is, akik allergiás tüneteket mutatnak más anyagokra (pl. bőrreakciókat, viszketést vagy csalánkiütést).

Azok a betegek, akiknek anamnézisében peptikus fekély és/vagy gastrointestinalis vérzés szerepel, kerüljék az acetilszalicilsav alkalmazását (ami a gyomornyálkahártya irritációját és vérzését idézheti elő). Amennyiben az acetilszalicilsav összetevő által okozott vérzésre utaló jelek és tünetek folyamatosan jelen vannak, a kezelőorvos leállíthatja a gyógyszerrel végzett kezelést.

Fokozott óvatosság javasolt az olyan betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek növelik a fekély kockázatát, pl. orális kortikoszteroidok, szelektív szerotonin‑visszavétel‑gátlók és a deferazirox (lásd 4.5 pont).

Nagyon ritkán súlyos bőrreakciókat, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát is, jelentettek acetilszalicilsav alkalmazásával kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A Bisoblock Plus kapszula-kezelést abba kell hagyni a bőrkiütés, nyálkahártya-elváltozások vagy a túlérzékenység bármely más jelének első megjelenésekor.

Az idős betegek különösen érzékenyek a nem szteroid gyulladáscsökkentők – beleértve az acetilszalicilsavat is – káros hatásaival szemben, különösen a gastrointestinalis vérzés és perforáció tekintetében, mely halálos kimenetelű is lehet. Amennyiben hosszan tartó kezelés szükséges, a betegeket rendszeresen ellenőrizni kell.

Kellő körültekintés szükséges a májkárosodásban szenvedő betegeknél (mivel az acetilszalicilsav főként a májon keresztül metabolizálódik, lásd 5.2 pont), illetve a veseelégtelenségben szenvedők esetében. Rendszeres májfunkció-ellenőrzést kell végezni az olyan betegek esetében, akik enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvednek.

A kis dózisban szedett acetilszalicilsav csökkenti a húgysavkiválasztást. Emiatt azok a betegek, akik hajlamosak a csökkent húgysavkiválasztásra, vagy akiket egyidejűleg urikozuriás szerekkel (pl. benzbromaron, probenecid, szulfinpirazon) kezelnek, köszvényes rohamokat tapasztalhatnak (lásd 4.5 pont).

Az acetilszalicilsavat megfelelő óvatossággal kell alkalmazni nagyon intenzív menstruációs vérzések alatt.

A megnyúlt vérzési idő vagy a vérzés súlyosbodásának kockázata miatt a sebészeti beavatkozások előtt (beleértve ebbe a foghúzást is), ajánlott az acetilszalicilsav alkalmazásának felfüggesztése. A kezelés felfüggesztésének időtartama általában egy hét, de egyedileg kell meghatározni.

Kapcsolat lehetséges a gyermekeknek adott acetilszalicilsav és a Reye-szindróma között. A Reye‑szindróma egy nagyon ritka betegség, amely befolyásolja az agy és a máj működését és halálos lehet. Ennek megfelelően az acetilszalicilsav nem adható 16 évesnél fiatalabb gyermeknek és serdülőknek, hacsak ez kifejezetten nem indokolt.

Ez a gyógyszer szójalecitint tartalmaz és ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek mogyoró‑ vagy szójaallergiájuk van.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Bizoprolol

Nem javasolt kombinációk

Verapamil‑típusú, és kisebb mértékben diltiazem‑típusú kalciumantagonistákkal való egyidejű alkalmazáskor: a kontraktilitásra és az atrioventricularis vezetésre gyakorolt negatív hatás. Béta‑blokkoló‑kezelésben részesülő betegeknél az intravénásan adott verapamil nagyfokú hypotoniát és atrioventricularis blokkot idézhet elő.

Centrálisan ható antihipertenzív gyógyszerek (pl. klonidin, metildopa, moxonidin, rilmenidin): centrálisan ható antihipertenzív gyógyszerek egyidejű alkalmazása tovább csökkentheti a centrális szimpatikus tónust, ami ezen keresztül a szívfrekvencia és a perctérfogat csökkenéséhez, valamint vazodilatációhoz vezethet. A hirtelen megvonás – főként, ha ez a béta‑blokkoló-kezelés leállítása előtt következik be – fokozhatja az úgynevezett „rebound hypertensio” kialakulását.

Óvatossággal alkalmazandó kombinációk

I. osztályba tartozó antiaritmiás gyógyszerek (pl. kinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon): fokozódhat az atrioventricularis vezetési időre gyakorolt, illetve a negatív inotróp hatás.

Dihidropiridin‑típusú kalciumantagonisták, pl. felodipin és amlodipin: egyidejű alkalmazásuk fokozhatja a hypotonia kockázatát, illetve nem zárható ki a kamrai pumpafunkció további romlásának kockázata a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

III. osztályba tartozó antiaritmikumok (pl. amiodaron): markánsabb lehet az atrioventricularis vezetési időre gyakorolt hatás.

Paraszimpatomimetikumok: egyidejű alkalmazásuk megnyújthatja az atrioventricularis vezetési időt, és fokozhatja a bradycardia kockázatát.

A lokális béta‑blokkolók (pl. zöldhályog kezelésére szolgáló szemcseppek) hatása hozzáadódhat a bizoprolol szisztémás hatásához.

Inzulin és orális antidiabetikumok: fokozódhat a vércukorszint‑csökkentő hatás. A béta‑adrenoreceptorok blokádja elfedheti a hypoglykaemia tüneteit.

Anesztetikumok: fennáll a reflex tachycardia gyengülése és a hypotonia kockázatának fokozódása (az általános anesztéziára vonatkozó további információkat lásd a 4.4 pontban).

Szívglikozidok (pl. digoxin): szívfrekvencia-csökkenés, megnyúlt atrioventricularis vezetési idő.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑ok): A NSAID‑ok csökkenthetik a bizoprolol antihipertenzív hatását.

Béta‑szimpatomimetikumok (pl. izoprenalin, dobutamin): a bizoprolollal történő kombináció csökkentheti mindkét gyógyszer hatását.

A béta‑ és alfa‑adrenoreceptorokat egyaránt aktiváló szimpatomimetikumok (pl. noradrenalin, adrenalin): a bizoprolollal való kombináció elfedheti az ilyen gyógyszerek alfa‑adrenoreceptorok által közvetített vazokonstriktor hatását, ami vérnyomás‑emelkedéshez és a claudicatio intermittens súlyosbodásához vezethet. Az ilyen interakciók nagyobb valószínűséggel következnek be a nem szelektív béta‑blokkolók esetében.

Antihipertenzív készítményekkel, illetve egyéb, vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező szerekkel (pl. triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok, fenotiazinok) történő egyidejű alkalmazás fokozhatja a hypotonia kockázatát.

Megfontolást igénylő kombinációk

Meflokin: bradycardia fokozott kockázata.

Monoaminooxidáz‑gátlók (kivéve a MAO‑B‑gátlókat): a béta‑blokkolók vérnyomáscsökkentő hatása fokozódhat, ugyanakkor a hypertoniás krízis kockázata is fennáll.

Rifampicin: a bizoprolol felezési ideje kismértékben csökkenhet a hepaticus gyógyszer‑metabolizáló enzimek indukciója miatt. Általában nem szükséges dózismódosítás.

Ergotamin‑származékok: súlyosbodhatnak a perifériás keringési zavarok.

Acetilszalicilsav

Több thrombocyta‑aggregáció‑gátló, pl. acetilszalicilsav, NSAID‑ok, tiklopidin, klopidogrel, tirofibán, eptifibatid, egyidejű alkalmazása fokozza a vérzés kockázatát, csakúgy, mint a heparinnal és származékaival (hirudin, fondaparinux), orális antikoagulánsokkal és trombolitikumokkal való kombinált alkalmazás. A haemostasis klinikai és biológiai paramétereit rendszeresen ellenőrizni kell.

Ellenjavallt kombinációk

Metotrexát (15 mg/hét feletti dózisokban alkalmazva): az acetilszalicilsav csökkenti a metotrexát renalis clearance‑ét, ezért metotrexát és acetilszalicilsav kombinált alkalmazásakor fokozódik a metotrexát hematológiai toxicitása. Ebből következően a metotrexáttal való egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Nem javasolt kombinációk

Urikozuriás készítmények (benzbromaron, probenecid és szulfinpirazon): mivel mind az acetilszalicilsav, mind az urikozuriás gyógyszerek renalis tubularis elimináció útján is távoznak a szervezetből, a kompetíció miatt csökken a húgysav‑kiválasztás. Ezért e készítmény és az urikozuriás szerek kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Elővigyázatos alkalmazást igénylő kombinációk

Az NSAID-ok csökkenthetik a diuretikumok és más antihipertenzív gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatását. Egyéb NSAID-hoz hasonlóan az ACE-gátlóval történő egyidejű alkalmazása növeli az akut veseelégtelenség kockázatát.

Diuretikumok: a csökkent renalis prosztaglandin‑szintézis által okozott csökkent glomerularis filtráció miatt fennáll az akut veseelégtelenség kockázata. A betegek hidrálása és a vesefunkció monitorozása ajánlott a kezelés elindításakor.

Az acetilszalicilsav antagonizálja a spironolakton diuretikus hatását.

Kortikoszteroidok: szteroidok egyidejű alkalmazása fokozhatja az emésztőrendszeri vérzés és fekélyképződés kockázatát.

Metotrexát (15 mg/hét alatti dózisokban alkalmazva): az acetilszalicilsav csökkenti a metotrexát renalis clearance‑ét, ezért metotrexát és acetilszalicilsav kombinált alkalmazásakor fokozódik a metotrexát hematológiai toxicitása. A kombináció alkalmazásának első heteiben a vérképet hetente ellenőrizni kell. Enyhe vesekárosodásban, illetve idősebb betegeknél is szükséges a fokozott monitorozás.

Terápiás dózisú vagy idősebb betegeknél alkalmazott heparin: fokozódik a vérzés kockázata, ha az acetilszalicilsavat terápiás dózisban alkalmazott vagy idősebb betegeknek adott heparinnal egyidejűleg alkalmazzák. Az INR, az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) és/vagy a vérzési idő szoros monitorozása szükséges a két készítmény egyidejű alkalmazásakor.

Szívglikozidok (pl. digoxin): A NSAID‑ok (beleértve az acetilszalicilsavat is) súlyosbíthatják a szívelégtelenséget, csökkenthetik a GFR‑t, és növelhetik szívglikozid szintjét a plazmában.

Lítium: Az acetilszalicilsav gátolja a lítium-kiválasztást a vesén keresztül, ami növeli a lítium plazmakoncentrációját. A digoxin és a lítium plazmakoncentrációjának monitorozása ajánlott a bizoprolol+acetilszalicilsav-kezelés megkezdésekor és befejezésekor. A dózis módosítása válhat szükségessé.

Karboanhidráz-gátló (acetazolamid): Súlyos acidózist és fokozott központi idegrendszeri toxicitást eredményezhet.

Ciklosporin, takrolimusz: A NSAID-ok és ciklosporin vagy takrolimusz egyidejű alkalmazása növelheti a ciklosporin és a takrolimusz vesekárosító hatását. A vesefunkciót monitorozni kell ezen szerek és az acetilszalicilsav együttes alkalmazása esetén.

Valproát: Az acetilszalicilsavval kapcsolatban leírták, hogy csökkenti a valproát szérum albuminhoz való kötődését, ezáltal növelve annak szabad plazmakoncentrációját a dinamikus egyensúlyi állapotban.

Fenitoin: A szalicilát csökkenti a fenitoin szérum albuminhoz való kötődését. Ez eredményezheti a teljes fenitoinszint csökkenését a plazmában, de a szabad fenitoin frakció növekedéséhez vezethet. A nem kötött frakció koncentrációja, és ezáltal a terápiás hatás úgy tűnik, hogy nem változik meg jelentősen.

Ibuprofén: Vizsgálati adatok alapján feltételezik, hogy együttadáskor az ibuprofén gátolhatja a kis dózisú acetilszalicilsav thrombocyta-aggregáció-gátló hatását. Azonban ezen adatok korlátai és az ex vivo adatok klinikai körülményekre történő bizonytalan extrapolálhatóságának köszönhetően nem lehet határozott következtetéseket levonni a rendszeres ibuprofén alkalmazás esetére, klinikailag releváns hatás pedig nem valószínűsíthető az alkalomszerű alkalmazás esetén (lásd 5.1 pont).

A metamizol csökkentheti az acetilszalicilsav trombocitaaggregációra kifejtett hatását együttes alkalmazás esetén. Ezért ez a kombináció óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akik kardioprotekció céljából kis dózisú acetilszalicilsavat kapnak.

Megfontolást igénylő kombinációk

Egyéb antikoagulánsok (kumarinszármazékok, preventív dózisban adott heparin), más thrombocyta‑aggregáció‑gátlók és egyéb trombolitikumok, valamint a szelektív szerotonin‑visszavétel-gátlók (SSRI-ok, mint pl. a szertralin vagy a paroxetin): fokozódik a vérzés kockázata.

NSAID‑ok: fokozott a vérzések és a gastrointestinalis mucosa károsodásának kockázata, nő a vérzési idő további megnyúlásának rizikója.

Antacidok: az antacidok a vizelet alkalizálásán keresztül fokozhatják az acetilszalicilsav renalis kiválasztását.

Alap inkompatibilitás van az acetilszalicilsav és a vassók, a karbonátok valamint az alkálifém‑hidroxidok között.

Alkohol: fokozódik a gastrointestinalis vérzés kockázata.

Antidiabetikumok, pl. szulfonilureák: az acetilszalicilsav fokozhatja a hypoglykaemiás hatást.

Metoklopramid: a metoklopramid potencírozza az acetilszalicilsav hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Bisoblock Plus kapszula terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve ha feltétlenül szükséges.

Terhesség

A Bisoblock Plus kapszula terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok.

A bizoprolol olyan farmakológiai hatásokkal rendelkezik, amelyek károsan befolyásolhatják mind a terhességet, mind a magzatot és/vagy az újszülöttet (lásd 5.3 pont). A béta‑receptor-blokkolók általában csökkentik a méhlepény perfúzióját, ami késleltetett növekedéssel, méhen belüli elhalással, spontán abortusszal vagy koraszüléssel hozható összefüggésbe. Mellékhatások (pl. hypoglykaemia és bradycardia) jelentkezhetnek a magzatnál és az újszülöttnél. Amennyiben a béta‑receptor‑blokkoló‑kezelés szükséges, akkor elsősorban szelektív béta₁‑receptor-blokkolót kell választani.

Bizoprolol nem alkalmazható a terhesség alatt, csak akkor, ha ez egyértelműen szükséges.

Amennyiben a bizoprolol‑kezelést elengedhetetlennek tartják, monitorozni kell az uteroplacentalis véráramlást és a magzat növekedését. Ha a terhességre, vagy a magzatra káros hatások jelentkeznek, meg kell fontolni az átállást egy másik kezelésre. Az újszülöttet szoros monitorozás alatt kell tartani. A hypoglykaemia és bradycardia tünetei általában az első 3 napon belül jelentkeznek.

Acetilszalicilsav: a prosztaglandinszintézis gátlása negatívan befolyásolhatja a terhességet és/vagy az embrionális/magzati fejlődést. Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok a vetélés és szívfejlődési rendellenességek és gastroschisis kockázatának növekedését jelzik a korai terhesség során alkalmazott prosztaglandinszintézis-gátló adását követően. A cardiovascularis malformatio abszolút kockázata a kevesebb mint 1%-ról körülbelül a legfeljebb 1,5%-ra emelkedett. A kockázat valószínűleg nő a dózis és a kezelés hosszának növekedésével. Azoknál az állatoknál, amelyek prosztaglandinszintézis-gátló-kezelést kaptak fokozott volt a pre- és posztimplantációs veszteség és az embrionális és magzati halálozás. Továbbá fokozott volt az előfordulása a különböző fejlődési rendellenességeknek, beleértve a cardiovascularis rendellenességeket is, azon állatok esetében, amelyek prosztaglandinszintézis-gátlót kaptak a szervfejlődés időszakában.

A terhesség első és második trimeszterében acetilszalicilsav nem adható, hacsak nem egyértelműen szükséges. Amennyiben acetilszalicilsav alkalmazására kerül sor olyan nőnél, aki teherbe kíván esni, vagy a terhessége első vagy második trimeszterében van, a lehető legkisebb dózist kell alkalmazni és a kezelés időtartama is a lehető legrövidebb kell legyen.

A terhesség harmadik trimesztere alatt a prosztaglandinszintézis-gátlók növelhetik az alábbiak kockázatát a magzatnál:

• cardiopulmonaris toxicitás (a ductus arteriosus idő előtti záródása és pulmonalis hypertensio),

• vesekárosodás, mely oligohydramniosissal járó veseelégtelenséghez vezethet.

Továbbá a terhesség végén a prosztaglandinszintézis-gátlókkal végzett kezelés mind az anyát mind pedig a magzatot kiteheti a következők kockázatának:

• a vérzési idő lehetséges megnövekedése, antiaggregációs hatás, mely nagyon kis dózisok alkalmazását követően is előfordulhat,

• a méhkontrakciók gátlása, mely késői vagy elhúzódó vajúdást eredményezhet.

Ennek megfelelően az acetilszalicilsav 100 mg/nap illetve ennél nagyobb dózisokban kontraindikált a terhesség harmadik trimeszterében.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bizoprolol kiválasztódik‑e a humán anyatejbe. A szalicilátok és metabolitjaik kis mennyiségben kiválasztódnak a humán anyatejbe. Ezért a szoptatás nem javasolt a készítmény alkalmazása alatt.

Termékenység

A gyógyszer férfi és női termékenységre gyakorolt hatásairól nincsenek adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásait nem vizsgálták. Egy coronaria betegek bevonásával elvégzett klinikai vizsgálat során a bizoprolol nem károsította a gépjárművezetői teljesítményt. A gyógyszerre adott eltérő egyéni reakciók miatt azonban gyengülhetnek a gépjárművezetéshez, vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességek. Ezt figyelembe kell venni, főként a kezelés kezdetekor és gyógyszerváltás alkalmával, valamint alkohol egyidejű fogyasztásakor.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások gyakoriság és szervrendszer szerint kerülnek osztályozásra.

Az alábbi meghatározások a továbbiakban alkalmazott gyakorisági kategóriákra vonatkoznak:

Nagyon gyakori ( 1/10)

Gyakori ( 1/100 ‑ < 1/10)

Nem gyakori ( 1/1000 ‑ < 1/100)

Ritka ( 1/10 000 ‑ < 1/1000)

Nagyon ritka (< 1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Bizoprolol

Az alábbi adatok a bizoprololra vonatkoznak:

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

Ritka: emelkedett trigliceridszint, emelkedett májenzim-értékek (ALAT, ASAT).

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Nem gyakori: bradycardia, meglévő szívelégtelenség súlyosbodása, AV‑átvezetési zavarok.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:

Ritka: hallászavarok.

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

Ritka: csökkent könnyáramlás (amit figyelembe kell venni, ha a beteg kontaktlencsét visel).

Nagyon ritka: conjunctivitis.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: olyan emésztőrendszeri panaszok, mint az émelygés, hányás, hasmenés, székrekedés.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Gyakori: kimerültség*.

Nem gyakori: asthenia.

Máj- és epebetegségek illetve tünetek:

Ritka: hepatitis.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: szédülés*, fejfájás*.

Ritka: ájulás.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Ritka: potenciazavarok.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Nem gyakori: bronchospasmus asthma bronchialéban szenvedő betegeknél vagy azoknál, akiknek anamnézisében obstruktív légúti megbetegedés szerepel.

Ritka: allergiás rhinitis.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Ritka: túlérzékenységi reakciók (például viszketés, kipirulás, bőrkiütés).

Nagyon ritka: a béta‑blokkolók kiválthatják vagy súlyosbíthatják a psoriasist, illetve psoriasis‑szerű bőrelváltozást okozhatnak, alopecia.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Nem gyakori: izomgyengeség és izomgörcsök.

Érbetegségek és tünetek:

Gyakori: végtagokban hidegérzés vagy zsibbadás.

Nem gyakori: hypotonia.

Pszichiátriai kórképek:

Nem gyakori: alvászavarok, depresszió.

Ritka: rémálmok, hallucinációk.

* Ezek a tünetek leginkább a kezelés első időszakában fordulnak elő, többnyire enyhék, és általában 1‑2 héten belül megszűnnek.

Acetilszalicilsav

A mellékhatások gyakran dózisfüggők és az acetilszalicilsav farmakokinetikai hatásainak következményei (lásd 5.1 pont). A legtöbb mellékhatás általában az emésztőrendszert érinti. Az igazoltan allergiában vagy asztmában szenvedő betegeknél nagyobb a túlérzékenységi reakciók bekövetkeztének kockázata. Egyéb NSAID‑okkal szemben kialakulhatnak kereszt‑túlérzékenységi reakciók.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: megnövekedett vérzési hajlam.

Nem gyakori: vér megjelenése a vizeletben.

Ritka: haemorrhagiás szindróma (orrvérzés, ínyvérzés, véres hányás és vérvesztés a székleten keresztül stb.), thrombocytopenia, agranulocytosis, aplasticus anaemia.

Nem ismert: vérzési események megnyúlt vérzési idővel, pl. epistaxis, fogínyvérzés és erősebb menstruációs vérzés. A tünetek fennállhatnak az acetilszalicilsav szedésének abbahagyása után 4‑8 napig. Ennek következtében fokozott lehet a vérzés kockázata a műtéti beavatkozások során.

Meglévő (haematemesis, melaena) vagy okkult gastrointestinalis vérzés vashiányos vérszegénységhez vezethet (gyakrabban fordul elő nagyobb dózisok alkalmazása esetén).

Endokrin betegségek és tünetek:

Nagyon ritka: hypoglykaemia.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

Nem ismert: hyperuricaemia.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: intracranialis vérzés, szédülés.

Nem ismert: vertigo, fejfájás.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Nem gyakori: rhinitis, dyspnoe.

Ritka: bronchospasmus, asztmás roham.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:

Nem ismert: hallásromlás, tinnitus.

Érbetegségek és tünetek:

Ritka: haemorrhagiás vasculitis.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Ritka: menorrhagia.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: gastritis, dyspepsia, enyhe vagy közepesen súlyos emésztőrendszeri vérzés. Tartós vagy ismételt alkalmazás során ez a vérvesztés anaemiához vezethet.

Ritka: súlyos gastrointestinalis vérzés, hányinger, hányás.

Nem ismert: gyomor-/nyombélfekély és -perforáció, hasmenés.

Máj- és epebetegségek illetve tünetek:

Nagyon ritka: májkárosodás.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Nem gyakori: urticaria.

Ritka: Stevens–Johnson-szindróma, Lyell-szindróma, purpura, erythema nodosum, erythema multiforme.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:

Nem ismert: akut veseelégtelenség, elsősorban azoknál a betegeknél, akiknél már fennáll vesekárosodás, cardialis decompensatio vagy nephrosis szindróma vagy egyidejű diuretikum‑kezelés. Só- és folyadékretenció.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: túlérzékenységi reakciók, angiooedema, allergiás ödéma, anaphylaxiás reakciók, beleértve a sokkot is.

Nagyon ritka: az ételallergiás tünetek súlyosbodása.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Bizoprolol

A béta‑blokkolók túladagolásakor várható leggyakoribb jelek: bradycardia, hypotonia, bronchospasmus, akut szívelégtelenség és hypoglykaemia. Mindezidáig csak néhány bizoprolol‑túladagolásról (maximum 2000 mg) számoltak be. Ezekben az esetekben bradycardia és/vagy hypotonia volt tapasztalható. Minden beteg felépült. Az egyszeri nagy dózisú bizoprolollal szembeni egyéni érzékenység igen nagy szórást mutat, de a szívelégtelenségben szenvedő betegek valószínűleg nagyon érzékenyek.

Túladagoláskor a bizoprolol‑kezelést rendszerint le kell állítani és szupportív, illetve tüneti terápiát kell alkalmazni. A rendelkezésre álló korlátozott adatok szerint a bizoprolol csak elenyésző mértékben dializálható. Az egyéb béta‑blokkolókra jellemző várható farmakológiai hatások és ajánlások alapján a következő általános intézkedéseket kell megfontolni, amennyiben ez klinikailag indokolt.

Bradycardia: atropin intravénás adása szükséges. Amennyiben a terápiás válasz nem megfelelő, kellő körültekintés mellett izoprenalin vagy egyéb pozitív kronotróp hatású szer adható. Bizonyos körülmények között transzvénás pacemaker beültetése válhat szükségessé.

Hypotonia: intravénás folyadékpótlás és vazopresszor hatású szerek adása szükséges. Glükagon intravénás alkalmazása hasznos lehet.

AV‑blokk (másod‑ vagy harmadfokú): a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani és izoprenalin‑infúzióval vagy transzvénás pacemaker beültetésével kell kezelni.

Szívelégtelenség akut rosszabbodása: iv. diuretikumok, inotróp szerek, vazodilatátor‑hatású szerek adandók.

Bronchospasmus: bronchodilatátor‑terápia, pl. izoprenalin, béta₂‑szimpatomimetikumok és/vagy aminofillin alkalmazása javasolt.

Hypoglykaemia: iv. glükóz adása javasolt.

Acetilszalicilsav

A készítményben lévő kis acetilszalicilsav dózis miatt nem valószínű, hogy túladagolás következik be. A nagyon fiatal gyermekeknél bekövetkező mérgezés (véletlen túladagolás) vagy az idősebb betegeknél esetleg jelentkező terápiás túladagolás azonban a következőkben nyilvánulhat meg: az alábbiak a közepesen súlyos mérgezés tünetei: szédülés, fejfájás, tinnitus, zavartság, vertigo, süketség, verejtékezés, meleg végtagok peckelő pulzussal, megnövekedett légzésszám, hyperventilatio és emésztőrendszeri tünetek (émelygés, hányás és gyomorfájdalom).

Súlyos mérgezésben a sav‑bázis egyensúly nagyfokú zavara következik be. A kezdeti hyperventilatio respiratoricus alkalosishoz vezet. Ezt követően, a légzőközpontot elnyomó hatás miatt respiratoricus acidosis következik be. A szalicilát jelenléte miatt metabolikus acidózis is kialakul. Az acidózis megnövelheti a szalicilát átjutását a vér-agy gáton. Mivel a gyermekek, csecsemők és kisgyermekek gyakran csak a mérgezés késői stádiumában kerülnek orvoshoz, ekkor legtöbbjük már eléri az acidózis állapotát. Ezeken kívül jelentkezhet még: hyperthermia, dehidrációhoz vezető verítékezés, nyugtalanság, görcsroham, hallucináció és hypoglykaemia. A központi idegrendszer depressziója kómához, a szív‑érrendszer összeomlásához és légzésleálláshoz vezethet. Az acetilszalicilsav halálos dózisa 25‑30 gramm. A 300 mg/l (1,67 mmol/l) feletti szalicilát plazmakoncentráció mérgezésre utal.

Toxikus dózis bevételét követően a beteget hospitalizálni kell. Közepesen súlyos mérgezésben meg lehet próbálni a beteg hánytatását; amennyiben ez sikertelen, gyomormosást kell végezni. Ezt követően aktív szenet (abszorbens) és nátrium‑szulfátot (laxatívum) kell adni. Javasolt a vizelet alkalizálása (250 mmol NaHCO₃, három órán keresztül), a vizelet pH értékének ellenőrzése mellett.

Súlyos intoxikáció kezelésekor a haemodialysist kell előnyben részesíteni. A mérgezés egyéb jeleinek tüneti kezelése javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: béta‑blokkoló készítmények, bizoprolol kombinációk;

ATC kód: C07FX04

A bizoprolol nagyfokú béta₁-szelektivitással rendelkező, hatékony adrenoreceptor‑blokkoló. A hypertoniában mutatott hatásmechanizmus nem tisztázott, de ismert, hogy a bizoprolol jelentősen csökkenti a plazma renin‑aktivitását. Anginában szenvedő betegeknél a béta₁‑receptorok blokádja csökkenti a szívműködést és ezzel az oxigénigényt. Ebből következően a bizoprolol hatásos a tünetek megszüntetésében, illetve csillapításában.

Az acetilszalicilsav gátolja a thrombocyták aktiválódását: a thrombocyta‑ciklooxigenáz acetilációjával gátolja tromboxán-A₂-szintézist, amely a vérlemezkékből felszabaduló, az atheromatosus léziók szövődményeinek kialakulásában szerepet játszó, fiziológiás aktiváló vegyület.

A 20‑325 mg közötti, ismételt dózisok az enzimaktivitás 30‑95%‑os csökkenését idézik elő.

A kötődés irreverzibilis természetéből adódóan a gátlás a thrombocyta teljes élettartama (7‑10 nap) alatt fennmarad. A gátló hatás tartós kezelés során nem merül ki, és az enzimaktivitás fokozatosan a vérlemezkék megújulásával együtt újraindul, mintegy 24‑48 órával a kezelés leállítása után.

Az acetilszalicilsav a vérzési időt átlagosan, megközelítőleg 50‑100%‑kal nyújtja meg, bár egyéni eltérések megfigyelhetők.

Vizsgálati adatok alapján feltételezik, hogy együttadáskor az ibuprofén gátolhatja a kis dózisú acetilszalicilsav thrombocyta-aggregációt gátló hatását. Egy vizsgálatban egyszeri 400 mg dózisú ibuprofént adtak a 81 mg azonnal oldódó acetilszalicilsav adása előtt 8 órán belül illetve azután 30 percen belül. Azt találták, hogy csökkent az acetilszalicilsav tromboxán‑képződést, illetve thrombocyta-aggregációt gátló hatása. Azonban ezen adatok korlátai és az ex vivo adatok klinikai körülményekre történő bizonytalan extrapolálhatóságának köszönhetően nem lehet határozott következtetéseket levonni a rendszeres ibuprofén-alkalmazás esetére, klinikailag releváns hatás pedig nem valószínűsíthető az alkalomszerű alkalmazás esetén.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Bisoblock Plus kapszula vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől essentialis (primaer) hypertonia, másodlagos hypertonia és angina pectoris indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Bizoprolol

A bizoprolol felszívódásának mértéke, illetve biohasznosulása per os beadást követően kb. 90%. Plazmafehérje kötődése megközelítőleg 30%. Az eloszlási térfogat 3,5 l/ttkg. A teljes clearance kb. 15 l/óra. A plazmában a felezési idő 10‑12 óra, ami 24 órás hatásosságot biztosít, napi egyszeri adagolás mellett.

A bizoprolol két útvonalon keresztül eliminálódik a szervezetből. 50% a májban metabolizálódik inaktív metabolitokká, amelyek azután a vesén keresztül választódnak ki. A fennmaradó 50%‑ot a vesék választják ki változatlan formában. Mivel az elimináció hasonló arányban megy végbe a vesékben és a májban, májkárosodásban vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A farmakokinetikát stabil, krónikus szívelégtelenségben, illetve máj‑ vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

A bizoprolol kinetikája lineáris, és kortól független.

Krónikus szívelégtelenségben (NYHA III. stádium) szenvedő betegeknél a bizoprolol plazmaszintje magasabb, felezési ideje pedig hosszabb, mint az egészséges betegeknél. A maximális plazmakoncentráció dinamikus egyensúlyi állapotban 64±21 ng/ml napi 10 mg dózis mellett, a felezési idő 17±5 óra.

Acetilszalicilsav

Felszívódás

A maximális plazmakoncentrációt (c_max) körülbelül 50 perc (t_max) alatt éri el. A felszívódás elsődleges helye a vékonybél felső szakasza. A dózis jelentős hányada azonban már a felszívódás folyamata alatt szalicilsavvá hidrolizálódik a bélfalban.

A hidrolízis mértéke a felszívódás sebességétől függ.

Étel egyidejű bevitele késlelteti az acetilszalicilsav felszívódását (alacsonyabb plazmakoncentráció), de nem csökkenti annak mértékét.

Eloszlás

Az acetilszalicilsav eloszlási térfogata körülbelül 0,16 l/ttkg. Az acetilszalicilsav átalakulásból keletkező első vegyület, a szalicilsav több mint 90%‑ban kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz. A szalicilsav lassan behatol a synovialis folyadékba. Átjut a placentán, és bejut az anyatejbe.

Biotranszformáció

Az acetil‑szalicilát elsődlegesen hidrolizáció útján alakul át szalicilsavvá.

Az acetilszalicilsav felezési ideje rövid, kb. 15‑20 perc.

A szalicilsav ezt követően glicinné, glükoronsavas konjugátumokká és nyomokban gentizinsavvá konvertálódik. Nagyobb terápiás dózisok mellett, amikor a szalicilsav a konverziós kapacitást meghaladja, a farmakokinetika már nem lineáris.

Ennek eredményeként a szalicilsav látszólagos eliminációs felezési ideje néhány óráról megközelítőleg huszonnégy órás periódusra nyúlik.

Elimináció

Az elimináció főként a vesékben zajlik. Az acetilszalicilsav tubuláris reabszorpciója pH‑függő. A vizelet alkalizálása miatt a változatlan formájú acetilszalicilsav aránya a vizeletben kb. 10%‑ról, megközelítőleg 80%‑ra nőhet.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Bizoprolol

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egyéb béta‑blokkolókhoz hasonlóan, a nagy dózisban alkalmazott bizoprolol is előidézett anyai toxicitást (csökkent táplálékbevitel és testtömeg‑csökkenés), illetve embrionális/magzati toxicitást (nagyobb arányban előforduló reszorpció, csökkent születési testtömeg, lassult fizikális fejlődés), de teratogenitás nem mutatkozott.

Acetilszalicilsav

Patkányokkal végzett vizsgálatokban foetotoxicitást és teratogén hatásokat figyeltek meg az acetilszalicilsav anyai toxicitást előidéző dózisai mellett. Ezek klinikai jelentősége nem ismert, mivel a nem klinikai vizsgálatokban alkalmazott dózis sokkal (legalább 7‑szer) nagyobb volt, mint az adott cardiovascularis indikációkban javasolt maximális dózis.

Egereknél és patkányoknál nem figyeltek meg karcinogén hatásokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Acetilszalicilsavat tartalmazó tabletta:

kukoricakeményítő;

mikrokristályos cellulóz;

sztearinsav.

Filmbevonat:

hidrolizált poli(vinil‑alkohol);

titán‑dioxid (E 171);

talkum;

(szója) lecitin (E322);

xantán gumi.

Bizoprolol por:

mikrokristályos cellulóz;

magnézium‑sztearát;

Kapszula:

zselatin;

titán‑dioxid (E 171).

Jelölőfesték:

shellak, fekete vas‑oxid (E 172), propilén-glikol, ammónium‑hidroxid.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó.

6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése

Poliklorotrifluoroetilén/PVC buborékcsomagolás, alumínium/PVC fóliával.

Kiszerelés: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 és 100 kapszula.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZTALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1,

220 Hafnarfjordur

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22095/03

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. április 3.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. november 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. július 27.