BOCOUTURE 100 egység por oldatos injekcióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

BOCOUTURE 50 egység por oldatos injekcióhoz

BOCOUTURE 100 egység por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

BOCOUTURE 50 egység por oldatos injekcióhoz

50 egység A típusú botulinum toxint (150 kD) tartalmaz injekciós üvegenként, komplexképző fehérjéktől mentes*.

BOCOUTURE 100 egység por oldatos injekcióhoz

100 egység A típusú botulinum toxint (150 kD) tartalmaz injekciós üvegenként, komplexképző fehérjéktől mentes*.

* botulinum toxin, A típus, Clostridium Botulinum (Hall-törzs) tenyészetből tisztított.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz

Fehér por

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A BOCOUTURE a felső arcráncok megjelenésének ideiglenes javítására javallott 65 év alatti felnőtteknél, amikor e ráncok súlyossága fontos pszichológiai hatással van a betegre:

• közepesen súlyos vagy súlyos függőleges ráncok a szemöldök között, melyek a maximális ráncoláskor (glabella ránc) láthatóak és/vagy

• közepesen súlyos vagy súlyos lateralis periorbitalis ráncok, melyek a maximális mosolygáskor (szarkaláb ráncok) láthatóak és/vagy

• közepesen súlyos vagy súlyos vízszintes homlokráncok, melyek a maximális ráncoláskor láthatóak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Mivel a hatáserősség-vizsgálatokban különböztek az egységek, a BOCOUTURE és más A típusú botulinum toxin-készítmény egységben meghatározott dózisa egymással nem cserélhető fel.

A BOCOUTURE-t a hagyományos A típusú botulinum toxin komplexszel (900 kD) összehasonlító klinikai vizsgálatokra vonatkozó részletes információkat lásd az 5.1 pontban.

Általánosságban

A BOCOUTURE-t csak az A típusú botulinum toxin alkalmazásában jártas, megfelelő képzettségű orvos adhatja be.

Adagolás

A maximális ráncoláskor látható, szemöldök közötti függőleges ráncok (glabella ráncok)

Feloldás után 4 egységnyi BOCOUTURE-t injektálnak az 5 injekciózási helyre: két-két injekciót a két m. corrugatorba és egy injekciót a m. procerusba, ami megfelel a 20 egység standard dózisnak. Az adagot az orvos akár 30 egységre is emelheti, ha a betegek egyéni igényei megkövetelik, legalább 3 hónapos szünettel a kezelések között.

A maximális szemöldökráncoláskor látható szemöldök közötti függőleges ráncok (glabella ráncok) javulása általában 2-3 napon belül megy végbe, a maximális hatás a 30. napon figyelhető meg. A hatás az injekció beadása után legfeljebb 4 hónapig tart.

A maximális mosolygáskor látható lateralis periorbitalis ráncok (szarkaláb ráncok)

Feloldás után 4 egység BOCOUTURE-t injektálunk mindkét oldalra, 3-3 injekciózási helyre. Az egyik injekciót körülbelül 1 cm-re adjuk be lateralisan a csontos orbitalis peremtől. A másik két injekciót körülbelül 1 cm-re kell beszúrni az első injekció területe felett és alatt.

A kezelésenként ajánlott teljes standard adag 12 egység oldalanként (a teljes adag összesen: 24 egység).

A maximális mosolygáskor látható lateralis periorbitalis ráncok (szarkaláb ráncok) javulása többnyire az első 6 napon belül történik, a maximális hatás a 30. napon figyelhető meg. A hatás az injekció beadása után legfeljebb 4 hónapig tart.

A maximális ráncoláskor látható vízszintes homlokráncok

Az ajánlott teljes dózistartomány 10-20 egység a betegek egyéni igényeinek megfelelően, a kezelések között legalább 3 hónapos szünettel. Feloldás után a BOCOUTURE 10-20 egységnyi teljes adagját injektáljuk a m. frontalisba öt, vízszintesen elhelyezkedő injekciózási helyre, legalább 2 cm-rel az orbitalis perem felett. Injekciózási pontonként 2, 3 vagy 4 egységet alkalmazunk.

A maximális ráncoláskor látható vízszintes homlokráncok javulása általában 7 napon belül jelentkezik, a maximális hatás a 30. napon figyelhető meg. A hatás az injekció beadása után legfeljebb 4 hónapig tart.

Az összes indikációra

Ha az első injekciót követően egy hónapon belül nem észlelhető kezelési eredmény, a következőket kell tenni:

• A válaszelmaradás okainak elemzése, pl. túl kis dózis, rossz injekciós technika, a neurotoxint neutralizáló antitestek lehetséges kialakulása.

• Az adag módosítása a legutóbbi terápiás sikertelenség elemzése alapján.

• Az A típusú botulinum neurotoxinnal végzett kezelés mint adekvát kezelés felülvizsgálata.

• Ha az első kezelés során nem jelentkezett mellékhatás, további kezelés végezhető. Az első és az ismételt kezelés közötti 3 hónap minimális időintervallumot be kell tartani.

Különleges betegcsoportok

Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a BOCOUTURE III. fázisú vizsgálataiban részt vevő 65 évesnél idősebb betegekről. Amíg további adatok nem állnak rendelkezésre ebben a korcsoportban, a BOCOUTURE alkalmazása nem ajánlott 65 év feletti betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A BOCOUTURE biztonságosságát és hatásosságát a maximális ráncoláskor látható szemöldök közötti függőleges ráncok, a maximális mosolygáskor látható lateralis periorbitalis ráncok (szarkaláb ráncok) és a maximális ráncoláskor látható vízszintes homlokráncok kezelésében nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél (18 éves életkor alatt). A BOCOUTURE alkalmazása ezért nem ajánlott gyermekeknél és serdülőknél.

Az alkalmazás módja

Minden indikációra vonatkozóan

A feloldott BOCOUTURE intramuscularis injekciós beadásra szolgál.

Feloldást követően a BOCOUTURE-t azonnal fel kell használni, és egy injekciózás alkalmával, egy betegnél szabad csak felhasználni.

Az elkészített BOCOUTURE-t vékony, steril tűvel injektálják (pl. 30-33 G / 0,20-0,30 mm átmérőjű / 13 mm hosszú tű). Injekciózási helyenként körülbelül 0,04–0,1 ml mennyiség javasolt.

A készítmény beadás előtti feloldására, illetve az injekciós üveg megsemmisítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A kezelések közötti időköz nem lehet rövidebb, mint 3 hónap. Ha a kezelés sikertelen, vagy a hatás az ismételt injekciókkal csökken, más kezelési módszeret kell alkalmazni.

A maximális ráncoláskor látható, szemöldök közötti függőleges ráncok (glabella ráncok)

Az injekció beadása előtt és alatt a hüvelykujjal vagy a mutatóujjal erős nyomást kell gyakorolni a szemüreg széle alatt, hogy megakadályozzuk az oldat diffúzióját ezen a területen. Az injekciózáskor a tűt felfelé és a középvonal felé kell irányítani. A blepharoptosis kockázatának csökkentése érdekében kerülni kell az injekció beadását a m. levator palpebrae superioris közelébe és a m. orbicularis oculi cranialis részébe. Az injekciót a m. corrugator medialis részébe és az izom hasának középső részébe kell beadni, legalább 1 cm-rel a szemüreg csontos széle felett.

A maximális mosolygáskor látható lateralis periorbitalis ráncok (szarkaláb ráncok)

Az injekciót intramuscularisan kell beadni a m. orbicularis oculiba, közvetlenül a bőr alá, hogy elkerüljük a BOCOUTURE diffúzióját. Az ajak ptosisának megelőzése érdekében kerülni kell a m. zygomaticus majorhoz túl közeli injekciózást.

A maximális ráncoláskor látható vízszintes homlokráncok

A szemöldök ptosisának megelőzése érdekében kerülni kell az alsó izomrostok bénítását – tehát a BOCOUTURE-t nem szabad az orbitalis perem közelébe injektálni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Az izomtevékenység generalizált zavarai (pl. myasthenia gravis, Lambert–Eaton-szindróma).

• Infekció vagy gyulladás a tervezett injekció helyén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általánosságban

A BOCOUTURE beadása előtt az orvosnak meg kell ismernie a beteg anatómiáját, és tisztában kell lennie az anatómia bármilyen, a korábbi sebészeti beavatkozások miatti elváltozásával.

Figyelni kell arra, hogy a BOCOUTURE-t ne vérérbe injektálják.

Figyelembe kell venni, hogy a vízszintes homlokránc nem csak dinamikusan alakulhat ki, hanem a bőr rugalmasságának csökkenése is okozhatja (pl. öregedés vagy fotokárosodás miatt). Ezekben az esetekben a betegek lehet, hogy nem fognak javulást mutatni a botulinum toxin-készítményekre.

A BOCOUTURE-t elővigyázatosan kell alkalmazni a következő esetekben:

• bármilyen vérzészavar fennállása esetén;

• ha a beteg antikoaguláns kezelést kap vagy bármilyen más készítményt, ami antikoaguláns hatást fejthet ki nála.

A toxin hatásának helyi és tovaterjedése

A rossz helyre beadott A típusú botulinum toxin injekció miatt olyan nemkívánatos hatás alakulhat ki, mint az átmeneti bénulás a beadási hellyel szomszédos izomcsoportban.

Az A típusú botulinum toxin terjedésével kapcsolatos mellékhatások előfordulását jelentették a beadás helyétől távoli területeken (lásd 4.8 pont).

A terápiás dózisokkal kezelt betegek nagyfokú izomgyengeséget észlelhetnek.

A betegeket vagy gondozóikat figyelmeztetni kell arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a betegnél nyelési, beszéd-, vagy légzészavar fordul elő.

Fennálló neuromuscularis zavarok

Nem ajánlott a BOCOUTURE alkalmazása azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében dysphagia vagy aspiráció szerepel.

A BOCOUTURE-t elővigyázatosan kell alkalmazni a következő esetekben:

• amyotrophiás lateralsclerosisban szenvedő betegeknél;

• egyéb perifériás neuromuscularis rendellenességet okozó betegségben szenvedőknél;

• kifejezett gyengeséget vagy atrófiát mutató célzott izmoknál.

Túlérzékenységi reakciók

Az A típusú botulinum toxin-tartalmú készítményekkel kapcsolatban túlérzékenységi reakciókat írtak le. Amennyiben súlyos (pl. anaphylaxiás reakciók) és/vagy azonnali túlérzékenységi reakciók jelentkeznek, megfelelő orvosi kezelést kell indítani.

Ellenanyag-képződés

A botulinum toxin túl gyakori adagolása növelheti az antitestképződés kockázatát, ami terápiás kudarchoz vezethet (lásd 4.2 pont).

Az ellenanyag-képződés lehetősége csökkenthető, ha a klinikai indikációnak megfelelő legkisebb hatásos dózist adják a legrövidebb, kezelések közötti intervallummal.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Elméletileg a botulinum neurotoxin hatását fokozhatják az aminoglikozid antibiotikumok vagy más, a neuromuscularis transzmissziót befolyásoló gyógyszerek, pl. a tubokurarin típusú izomrelaxánsok.

Ezért a BOCOUTURE együttadása aminoglikozidokkal vagy spektinomicinnel fokozott odafigyelést igényel. A perifériás izomlazítókat elővigyázatossággal kell alkalmazni: ha szükséges, csökkenteni kell a relaxáns kezdő dózisát, vagy közepes hatástartamú vegyületet, például vekuróniumot vagy atrakuriumot javasolt alkalmazni a hosszabb hatástartamú szerek helyett.

A 4‑aminokinolinok csökkenthetik a BOCOUTURE hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok az A típusú botulinum neurotoxin terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális kockázat ember esetében nem ismert. Ezért a BOCOUTURE terhesség alatt nem alkalmazható – kivéve, ha erre egyértelműen szükség van, és ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az A típusú botulinum neurotoxin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ezért a BOCOUTURE a szoptatás alatt nem alkalmazható.

Termékenység

Nincsenek az A típusú botulinum neurotoxin alkalmazására vonatkozó adatok. Nyulaknál nem tapasztaltak a hímek vagy a nőstények fertilitására kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A BOCOUTURE kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek javasolt, hogy fáradtság, izomgyengeség, szédülés, látászavar vagy szemhéjgyengeség esetén kerüljék az autóvezetést és más, potenciálisan kockázatos tevékenységeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások rendszerint a kezelést követő első héten jelentkeznek és átmenetiek. A mellékhatások a hatóanyaggal, az injekciós eljárással, vagy mindkettővel összefüggésbe hozhatók.

Az indikációval nem összefüggő mellékhatások

A beadással összefüggő mellékhatások

Lokális fájdalom, gyulladás, paraesthesia, hypaesthesia, érzékenység, duzzanat/ödéma, erythema, viszketés, lokális infekció, haematoma, vérzés és/vagy véraláfutás jelentkezhet az injekcióval összefüggésben.

A tűvel kapcsolatos fájdalom és/vagy szorongás vasovagalis reflexet eredményezhet, ami tüneteket okozó hypotoniával, hányingerrel, fülzúgással és syncopéval járhat.

Az A típusú botulinum toxin gyógyszercsoport mellékhatásai

A helyi izomgyengeség az A típusú botulinum toxin várt farmakológiai hatása. A blepharoptosis, amelyet az injekciós technika okozhat, a BOCOUTURE farmakológiai hatásával kapcsolatos.

A toxin tovaterjedése

Egyéb indikációban alkalmazott botulinum toxin-kezeléskor, nagyon ritkán, a toxin – a beadás helyétől távoli helyekre – terjedése miatti mellékhatások alakulnak ki, melyek az A típusú botulinum toxinnal összefüggésbe hozható tünetek (nagyfokú izomgyengeség, nyelészavar és néhány esetben végzetes kimenetelű aspirációs pneumonitis) (lásd a 4.4 pontot). Az ilyen nemkívánatos hatások nem kerülhetőek el teljesen a BOCOUTURE alkalmazása során.

Túlérzékenységi reakciók

Ritkán súlyos és/vagy közepesen súlyos túlérzékenységi reakciót jelentettek, többek között: anaphylaxiát, szérumbetegséget, urticariát, lágyszöveti oedemát és nehézlégzést. Néhány esetben ezek a reakciók a hagyományos A típusú botulinum toxin komplex egyedüli vagy olyan hatóanyaggal kombinációban történő beadása után jelentkeztek, amely ismerten hasonló reakciókat okoz.

Mellékhatások a klinikai tapasztalatok alapján

A következő mellékhatásokról számoltak be a BOCOUTURE alkalmazásával kapcsolatban. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/10 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000).

A maximális ráncoláskor látható, szemöldök közötti függőleges ráncok (glabella ráncok)

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Bronchitis, Nasopharyngitis, Influenza-szerű megbetegedés	Nem gyakori
Pszichiátriai kórképek	Álmatlanság	Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Szemhéjödéma, Blepharoptosis, Homályos látás	Nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Viszketés, Bőrkiütés, A szemöldök ptosisa	Nem gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Mephisto-jel (a szemöldök lateralis megemelkedése)	Gyakori
Izomrángás, Izomgörcs, Az arc aszimmetriája (szemöldök-aszimmetria)	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Vérömleny az injekció beadásának helyén, Fájdalom az injekció beadásának helyén, (helyi) érzékenység, Fáradtság, Diszkomfort (a szemhéj/szemöldök nehéznek érzése)	Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	Vérömleny	Nem gyakori

A maximális mosolygáskor látható lateralis periorbitalis ráncok (szarkaláb ráncok)

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Szemhéjödéma, Szemszárazság	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Vérömleny az injekció beadásának helyén	Gyakori

Felső arcráncok

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás,	Gyakori
Hypaesthesia	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Vérömleny az injekció beadásának helyén	Gyakori
Diszkomfort (a homloktájék nehéznek érzése)	Nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Szemhéjduzzanat, Blepharoptosis, Szemszárazság	Nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	A szemöldök ptosisa,	Nem gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Az arc aszimmetriája, Mephisto-jel (a szemöldök lateralis megemelkedése)	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger	Nem gyakori

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

A következő nem ismert gyakoriságú mellékhatásokról számoltak be a BOCOUTURE-rel kapcsolatban indikációtól függetlenül a forgalomba hozatalt követően:

Szervrendszer	Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi reakciók, mint duzzanat, ödéma (az injekció beadásának helyétől távol), erythema, viszketés, kiütés (lokalizált és általános) és légszomj
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomatrófia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Influenzaszerű betegség

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás tünetei:

A nagy dózisú A típusú botulinum neurotoxin kifejezett neuromuscularis paralysist okozhat az injekció helyétől távol is, változatos tüneteket okozva. A tünetek a következők lehetnek: általános gyengeség, ptosis, diplopia, légzési nehézség és a beszéd nehezítettsége, a légzőizmok bénulása vagy nyelési nehezítettség, amely aspirációs pneumoniához vezethet.

Teendők túladagolás esetén:

Túladagolás esetén a betegnél orvosilag monitorozni kell a fokozott izomgyengeség súlyosbodását vagy az izombénulás tüneteit. Tüneti kezelés szükségessé válhat. Légzéstámogatásra lehet szükség a légzőizmok bénulása esetén.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb izomrelaxánsok, perifériás hatású szerek,

ATC-kód: M03AX01

Az A típusú botulinum neurotoxin blokkolja a kolinerg transzmissziót a neuromuscularis junctióban az acetilkolin-felszabadulás gátlásán keresztül. A neuromuscularis junctio idegvégződései nem reagálnak az idegimpulzusokra, és a motoros véglemezen nem jön létre a neurotranszmitterek szekréciója (kémiai denerváció). Az impulzustranszmisszió visszatérése új idegvégződések kialakulásával és a motoros véglemezek ismételt kapcsolódásával következik be.

Hatásmechanizmus

Az A típusú botulinum neurotoxin kolinerg idegvégződésre kifejtett hatásának hatásmechanizmusa egy négylépéses folyamatként írható le, amely a következő lépéseket tartalmazza:

• Kötődés: Az A típusú botulinum neurotoxin nehéz lánca különösen nagy szelektivitással és affinitással kötődik a kizárólag kolinerg végződéseken található receptorokhoz.

• Internalizáció: Az idegvégződés membránjának összehúzódása és a toxin idegvégződésbe történő felszívódása (endocytosis).

• Transzlokáció: A neurotoxin nehéz láncának aminoterminális szegmentuma pórust képez a vesiculum membránján, a diszulfid-kötés felhasad, és a neurotoxin könnyű lánca átjut a póruson keresztül a citoszolba.

• Hatás: Miután a könnyű lánc felszabadult, nagyon specifikusan hasítja a célfehérjét (SNAP 25), ami alapvető fontosságú az acetilkolin felszabadulásához.

A véglemezműködés/impulzusátvitel teljes helyreállása az intramuscularis injekciót követően 3‑4 hónap alatt következik be, amikor az idegvégződések kialakulnak és csatlakoznak a motoros véglemezhez.

A klinikai vizsgálatok eredményei

A maximális ráncoláskor látható, szemöldök közötti függőleges ráncok (glabella ráncok)

A BOCOUTURE-rel végzett vizsgálatokban összesen 994 vizsgálati alany vett részt, akiknek közepesen súlyos vagy súlyos fokú glabella ráncuk volt maximális ráncolás mellett. Ezek közül 169 alanyt (18 év) kezeltek a BOCOUTURE-rel a pivotális III. fázisú kettős vak, placebokontrollos vizsgálat fő periódusában, és 236 alanyt kezeltek a vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében (OLEX). A kezelést akkor tekintették sikeresnek, ha a maximális ráncoláskor „semmilyen” vagy „enyhe” értéket állapított meg a vizsgáló egy 4 pontos arcránc skálán, a 4. héten. A vizsgálat a 20 egység BOCOUTURE statisztikailag szignifikáns és klinikailag releváns hatásosságát mutatta a placebóhoz képest. Az összes terápiás siker aránya 51,5% volt a BOCOUTURE-csoportban, míg 0% a placebocsoportban. A pivotális vizsgálatban a BOCOUTURE-rel kezelt vizsgálati alanyoknál nem észleltek súlyosbodást. Ezt igazolta a kezelésre reagáló alanyok nagyobb száma a maximális ráncolás arcránc skálán történő vizsgálói és beteg általi 30 napos értékelésnél: a 20 egység BOCOUTURE-t kapó betegek között a kezelésre reagálók aránya lényegesen nagyobb volt a placebóhoz képest.

Az alcsoportelemzés azt mutatta, hogy az 50 évesnél idősebb betegeknél a hatásosság alacsonyabb, mint a fiatalabb betegeknél. Közülük 113 alany 50 éves vagy annál fiatalabb, 56 alany 50 évesnél idősebb volt. A férfiaknál a hatásosság rosszabb, mint a nőknél. Az alanyok közül 33 volt férfi és 136 volt nő.

A BOCOUTURE terápiás egyenértékűségét az A típusú botulinum toxin komplexet (botulinum toxin, A típus, 900 kD) tartalmazó konvencionális komparátor készítménnyel összehasonlítva két összehasonlító, prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban (n = 631) alkalmazták egyszeri adagokban (20, illetve 24 egység). A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a BOCOUTURE és a komparátor készítmény hasonló hatásosssági és biztonságossági profillal rendelkezik a közepesen súlyos vagy súlyos glabella ráncok miatt kezelt betegeknél, ha 1:1 adagolási konverziós aránnyal alkalmazzák őket (lásd 4.2 pont).

A glabella ráncok ismétlődő dózisú (20 egység) kezelésének hosszú távú biztonságosságát egy III. fázisú vizsgálat igazolta, legfeljebb kétéves kezelési időszak alatt, legfeljebb 8 egymást követő injekciós ciklussal (MRZ 60201-0609, n = 796) [Rzany et al., 2013].

A maximális mosolygáskor látható lateralis periorbitalis ráncok (szarkaláb ráncok)

Egy III. fázisú vizsgálatban 111 vizsgálati alanyt – akik maximális mosolygáskor közepesen súlyos vagy súlyos lateralis periorbitalis ráncokkal (szarkaláb ránc) rendelkeztek – kezeltek oldalanként (jobb/bal szem környéke) 1 ciklus, 12 egység BOCOUTURE-rel vagy placebóval, 3 pontos vagy 4 pontos injekciós séma összehasonlításával. A terápiás sikert úgy határozták meg, hogy az állapot javulása – a kiinduláshoz viszonyítva, a szemtájékokon – legalább egy ponttal egy 4 pontos skálán, amelyet egy független értékelő értékelt a 4. héten, az alanyról maximális mosolygáskor készült, standardizált digitális fényképek felhasználásával. A 3 pontos és a 4 pontos injekciós séma is szuperioritást mutatott a placebóval szemben. A 3 pontos injekciós séma esetében a terápiás siker aránya 69,9% volt a BOCOUTURE-csoportban, szemben a placebocsoportbeli 21,4% -kal, a 4 pontos injekciós séma esetében pedig az arány 68,7% volt a 14,3%-kal szemben. A BOCOUTURE-rel kezelt betegeknél nem észleltek súlyosbodást. Ezt igazolta a kezelésre reagáló alanyok nagyobb száma a maximális mosolygáskor, 4 pontos skálán történő vizsgálói és beteg általi 30 napos értékelésnél: a 12‑12 egység BOCOUTURE-t kapó betegek között a válaszadók aránya szignifikánsan nagyobb volt a placebóhoz képest.

Felső arcráncok

54–64 egység BOCOUTURE hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták a felső arcráncok (glabella ráncok, lateralis periorbitalis ráncok és vízszintes homlokráncok) kombinált kezelésében egy placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban 156 alany bevonásával. A kezelésre reagálók azok a betegek voltak, akiknek a maximális izomösszehúzódásakor „nincs” vagy „enyhe” pontszámuk volt az 5 pontos Merz-féle esztétikai skála szerint, a vizsgáló értékelése alapján. Az elemzés statisztikailag szignifikáns kezelési különbséget és magas válaszadási arányt mutatott a BOCOUTURE-kezeléskor a glabella ráncok, lateralis periorbitalis ráncok és vízszintes homlokráncok egyenkénti, valamint az összes terület együttes értékelése során.

A BOCOUTURE-rel kezelt összes alany 82,9%-ának glabella ráncainál mutatkozott javulás, míg a placebóra egyik alany sem mutatott javulást. A lateralis periorbitalis ráncok esetében a BOCOUTURE-rel kezelt alanyok összesen 63,8%-ánál figyeltek meg javulást, szemben a 2,0% -kal, amit a placebóval kezelt alanyoknál értek el. A BOCOUTURE-rel kezelt egyének 71,4%-a mutatott javulást a homlok vízszintes ráncait tekintve, míg a placebóval kezeltek közül csak egy (2,0%) javult. A három terület együttes értékelésekor a BOCOUTURE-csoport alanyainak többségénél (54,3%), míg a placebocsoport alanyainak egyikénél sem (0,0%) tapasztaltak javulást.

A BOCOUTURE 54–64 egységének hosszú távú biztonságosságát és tolerálhatóságát egy prospektív, nyílt elrendezésű, ismétlődő dózisú III. fázisú vizsgálatban bizonyították, több mint egyéves kezelési időszak alatt, 4 egymást követő injekciós ciklussal, összesen 125, közepesen súlyos vagy súlyos felső arcráncokkal rendelkező alany esetében.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a BOCOUTURE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az izomműködésből eredő ráncok kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A hatóanyag általános jellemzői

Klasszikus kinetikai és eloszlási vizsgálatok nem végezhetők az A típusú botulinum neurotoxinnal, mivel a hatóanyagot nagyon kis (injekciónként pikogrammos) mennyiségben alkalmazzák , és az gyorsan és irreverzibilisen kötődik a kolinerg idegvégződésekhez.

A natív A típusú botulinum toxin olyan nagy molekulasúlyú komplex, ami a neurotoxinon (150 kD) kívül, egyéb nem toxikus fehérjéket, például hemagglutinineket és nem hemagglutinineket tartalmaz. A hagyományos A típusú botulinum toxin komplex készítményekkel szemben a BOCOUTURE tiszta (150 kD) neurotoxint tartalmaz, mert mentes a proteinkomplextől, és így alacsony az idegenfehérje-tartalma. A beadott idegenfehérje-tartalmat tartják a szekunder terápiás sikertelenség egyik okának.

Az A típusú botulinum neurotoxin is retrográd axonális transzporton megy keresztül az intramuscularis injekciót követően. A terápiás szempontból releváns dózisoknál azonban nem észlelték az aktív A típusú botulinum neurotoxin retrográd transzszinaptikus átjutását a központi idegrendszerbe.

A receptorhoz kötött A típusú botulinum neurotoxin endocytosisra kerül az idegvégződésben, mielőtt elérné a célját (SNAP 25), és aztán lebomlik a sejten belül. A szabadon keringő A típusú botulinum neurotoxin molekulák, amelyek nem kötődnek a preszinaptikus kolinerg idegvégződések receptoraihoz, fagocitózisra vagy pinocitózisra kerülnek, és lebomlanak, mint a többi szabadon keringő fehérje.

A hatóanyag eloszlása a betegek szervezetében

Humán farmakokinetikai vizsgálatokat a fent részletezett okok miatt nem végeztek a BOCOUTURE-rel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – cardiovascularis és intestinalis farmakológiai biztonságossági – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A BOCOUTURE szisztémás toxicitására irányuló, állatokkal végzett, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok eredményei főleg a farmakodinámiás hatással voltak kapcsolatosak (pl. atonia, paresis és az injekció beadási helyén fellépő izomatrófia).

Lokális intolerabilitást nem észleltek. A BOCOUTURE-rel nyulak esetén végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek nemkívánatos hatást sem a hím, sem nőstény fertilitást illetően, és nem észleltek az embryofoetalis fejlődésre vagy a pre- és postnatalis fejlődésre gyakorolt direkt hatást patkányok és/vagy nyulak esetén sem. Azonban embriotoxicitási vizsgálatokban anyai testtömegcsökkenést okozó dózisokat különböző intervallumokban (naponta vagy még gyakrabban) adva a BOCOUTURE növelte a vetélések számát nyulaknál, és mérsékelten csökkentette a magzati súlyt patkányoknál. Az anyaállatok folyamatos szisztémás expozíciója az organogenezis (ismeretlen) szenzitív fázisában – avagy a teratogén hatások előidézése – nem feltétlenül kivitelezhető ezen vizsgálatokban. Így a klinikai terápia biztonságossági határértékei általában alacsonyak voltak nagy klinikai dózisok esetén.

Sem genotoxicitási, sem karcinogenicitási vizsgálatot nem végeztek a BOCOUTURE-rel.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

humán albumin

szacharóz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Elkészített oldat:

Fizikai-kémiai stabilitása 2 °C és 8 °C között 24 órán keresztül igazolt.

Mikrobiológiai okok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolási ideje és a tárolás körülményei a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 ºC és 8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Brómbutil dugóval és biztonsági záras alumínium védőkupakkal lezárt I-es típusú injekciós üveg.

Kiszerelés: 1, 2, 3 vagy 6 darab I-es típusú injekciós üveg, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Feloldás

A BOCOUTURE-t a felhasználás előtt 9 mg/ml-es (0,9 %) nátrium-klorid injekciós oldattal kell feloldani. A feloldás és a hígítást a helyes klinikai gyakorlat (GCP) irányelveinek megfelelően, az aszepszis betartásával kell elvégezni.

Helyes gyakorlat az injekciós üveg tartalmának feloldását és a fecskendő előkészítését egy műanyag fóliával bevont papírtörlőn végezni, hogy a kicsöppenő oldatot felszívja. A megfelelő mennyiségű nátrium-klorid oldatot fel kell szívni egy fecskendőbe. A feloldáshoz a 20-27 G-s rövid lándzsahegyű tű javasolt. A tűt függőlegesen a gumidugóba szúrva az oldószert óvatosan az üvegbe kell fecskendezni, elkerülve a felhabosodást. Ha a vákuum nem szívja be az oldószert a fecskendőből, az injekciós üveget meg kell semmisíteni. A fecskendőt el kell távolítani az üvegről, és a BOCOUTURE-t az oldószerrel óvatos körkörös és hosszanti forgatással / fel-le fordítással kell elegyíteni – az oldatot nem szabad erősen felrázni. Ha szükséges, a feloldáshoz használt tűt benne hagyhatja az üvegben, és az oldat szükséges mennyiségét kiszívhatja egy megfelelő steril fecskendőbe az injekciózáshoz.

A feloldott BOCOUTURE tiszta, színtelen oldat.

A BOCOUTURE-t tilos felhasználni, ha az elkészített oldat zavaros, pelyhesedés vagy részecskék láthatók benne.

A BOCOUTURE 50 és 100 egység lehetséges hígításait az alábbi táblázat mutatja:

Kapott dózis (egység/0,1 ml)	Hozzáadott oldószer (nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) oldatos injekcióhoz)
50 egység üvegenként	100 egység üvegenként
5 egység	1 ml	2 ml
4 egység	1,25 ml	2,5 ml

A 24 óránál hosszabb ideig tárolt injekciós oldatot, valamint a fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni.

Az injekciós üvegek, fecskendők és a felhasznált anyagok biztonságos megsemmisítése

Bármely fel nem használt injekciós üveget vagy a maradék oldatot és/vagy fecskendőt autoklávozni kell. Alternatívaként a maradék BOCOUTURE inaktiválható valamely következő oldószer hozzáadásával: 70% etanol, 50% izopropanol, 0,1% SDS (anionos detergens), hígított NaOH oldat (0,1 N NaOH) vagy hígított Na-hipoklorit oldat (legalább 0,1% NaOCl).

Az inaktiválást követően a használt injekciós üveget, fecskendőt és a felhasznált anyagokat nem szabad kiüríteni, a megfelelő tartályba kell helyezni, és az előírásnak megfelelően kell megsemmisíteni.

Javaslatok az A típusú botulinum toxin injekció elkészítése/alkalmazása során történt balesetek esetére

• A kifolyt készítményt fel kell törölni: a fent felsorolt oldatok egyikével átitatott felszívó anyaggal por esetén, vagy száraz felszívó anyaggal a feloldott készítmény esetén.

• A kontaminált felületeket a fent felsorolt oldatok egyikével átitatott felszívó anyaggal kell megtisztítani, majd megszárítani.

• Ha az injekciós üveg eltört, a fentiek szerint kell eljárni, gondosan össze kell gyűjteni a törött üvegdarabokat, és fel kell törölni a készítményt, vigyázva arra, hogy a bőrt ne vágja el.

• Ha a készítmény bőrre kerül, az érintett területet vízzel alaposan le kell öblíteni.

• Ha a készítmény a szembe kerül, alaposan ki kell öblíteni nagy mennyiségű vízzel vagy szemészeti mosófolyadékkal.

• Ha a készítmény sebes, vágott vagy hámhiányos bőrre kerül, le kell öblíteni nagy mennyiségű vízzel. A szükséges orvosi lépéseket meg kell tenni az injektált dózisnak megfelelően.

A kezelésre és megsemmisítésre vonatkozó utasításokat szigorúan be kell tartani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-nak ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstraße 100

60318 Frankfurt am Main

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Bocouture 50 egység por oldatos injekcióhoz

OGYI-T-23804/01 1×1

OGYI-T-23804/02 1×1 (mintacsomag)

OGYI-T-23804/03 2×1

OGYI-T-23804/04 3×1

OGYI-T-23804/05 6×1

OGYI-T-23804/06 6×1 (kórházi csomag)

Bocouture 100 egység por oldatos injekcióhoz

OGYI-T-23804/07 1×1

OGYI-T-23804/08 1×1 (mintacsomag)

OGYI-T-23804/09 2×1

OGYI-T-23804/10 3×1

OGYI-T-23804/11 6×1

OGYI-T-23804/12 6×1 (kórházi csomag)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. január 7.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. július 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 23.